• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Montelukast als Montelukast-Natrium.
• -Hilfsstoffe: Excip. pro compresso obducto.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Die Filmtabletten enthalten 10 mg Montelukast als Montelukast-Natrium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Chronisches Bronchialasthma bei Erwachsenen.
• -Linderung von Symptomen der allergischen Rhinitis (saisonale und perenniale allergische Rhinitis bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 15 Jahren).
• -Dosierung/Anwendung
• -Montelukast Spirig HC sollte einmal täglich eingenommen werden. Für die Behandlung von Asthma sollte die Dosis am Abend vor der Bettruhe eingenommen werden. Für die Behandlung der allergischen Rhinitis kann das Präparat entweder morgens oder abends eingenommen werden.
• -Patienten mit Asthma und allergischer Rhinitis sollten nur eine Tablette täglich am Abend einnehmen.
• -Die Dosierung für Erwachsene von 15 Jahren oder älter mit Asthma und/oder allergischer Rhinitis beträgt eine 10 mg Tablette pro Tag.
• -Allgemeine Empfehlungen
• -Eine therapeutische Wirkung von Montelukast Spirig HC auf die Parameter der Asthmakontrolle kann innerhalb eines Tages auftreten. Montelukast Spirig HC Filmtabletten können mit oder ohne gleichzeitige Nahrung eingenommen werden. Den Patienten sollte angeraten werden, mit der Einnahme von Montelukast Spirig HC fortzufahren, sowohl wenn ihr Asthma unter Kontrolle ist als auch während Perioden mit Verschlechterung des Asthmas.
• -Für Kinder unter 15 Jahren sind Montelukast Spirig HC Filmtabletten nicht geeignet. Für ältere Patienten oder für Patienten mit Niereninsuffizienz oder milder bis mässiggradiger Leberinsuffizienz oder für Patienten beiderlei Geschlechts ist keine Dosisanpassung nötig.
• -Behandlung mit Montelukast Spirig HC in Verbindung mit anderen Asthmatherapien
• -Montelukast Spirig HC kann zu einer bestehenden Asthmatherapie mit inhalativen Steroiden oder β-Agonisten nach Bedarf hinzugefügt werden.
• -Reduktion der gleichzeitigen Therapie
• -Bronchodilatator Therapie: Montelukast Spirig HC kann zu einer bestehenden Asthmatherapie des Patienten hinzugefügt werden, wenn dieser nur mit einem Bronchodilatator ungenügend therapiert ist. Wenn eine klare klinische Verbesserung eingetreten ist (gewöhnlich nach der ersten Dosis), kann die Bronchodilatatortherapie des Patienten je nach Toleranz schrittweise reduziert werden.
• -Inhalative Kortikosteroide: Die Behandlung mit Montelukast Spirig HC bringt einen zusätzlichen klinischen Nutzen für Patienten, welche mit inhalativen Kortikosteroiden behandelt werden. Eine Reduktion der Kortikosteroiddosis kann je nach klinischem Verlauf vorgenommen werden. Die Dosis sollte stufenweise und unter ärztlicher Aufsicht reduziert werden. Bei einigen Patienten kann die Dosis der inhalativen Kortikosteroide vollständig ausgeschlichen werden. Montelukast Spirig HC sollte nicht als plötzlichen Ersatz für inhalative Kortikosteroide zur Anwendung kommen.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber einem der Bestandteile dieses Produkts.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Die Wirkung von Montelukast bei Patienten mit akutem Asthma (rasche Verschlechterung des FEV1) ist nicht untersucht worden. Montelukast Spirig HC sollte nicht zur Behandlung von akuten Asthmaanfällen eingesetzt werden. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, die geeignete Notmedikation bereit zu halten.
• -Obwohl die Dosis von gleichzeitigen inhalativen Kortikosteroiden unter ärztlicher Aufsicht stufenweise reduziert werden kann, sollte Montelukast Spirig HC nicht als plötzlicher Ersatz für inhalative oder orale Kortikosteroide eingenommen werden.
• -Die Patienten sollten angewiesen werden, dass bei Anwendung von Montelukast Spirig HC ärztlicher Rat eingeholt werden sollte, wenn kurz wirkende inhalierte Bronchodilatatoren häufiger als gewöhnlich benötigt werden oder wenn mehr als die maximale Anzahl von Inhalationen bei einer kurz wirkenden Bronchodilatator-Therapie über 24 Stunden benötigt werden.
• -Über neuropsychiatrische Ereignisse wurde bei Patienten unter Einnahme von Montelukast berichtet. Entsprechende Meldungen nach Markteinführung bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen umfassen abnormes Träumen, Halluzinationen, Agitiertheit einschliesslich aggressives oder ablehnendes Verhalten, psychomotorische Hyperaktivität (einschliesslich Reizbarkeit, Ruhelosigkeit und Tremor),Ängstlichkeit, Depression, Desorientierung, Störung der Aufmerksamkeit, Gedächtnisschwäche, Suizidgedanken und suizidales Verhalten, Somnambulismus und Schlaflosigkeit. Da möglicherweise andere Faktoren an diesen Ereignissen beteiligt waren, ist nicht bekannt, ob sie einen kausalen Zusammenhang mit Montelukast haben. Patienten und/oder Bezugspersonen sollten angewiesen werden, ihren Arzt/ihre Ärztin zu informieren, wenn solche Veränderungen auftreten. In einem solchen Fall sollten die Risiken und Nutzen einer Fortführung der Behandlung erneut beurteilt werden.
• -In seltenen Fällen trat bei Patienten unter Antiasthmatika, einschliesslich Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten, eines oder mehrere der folgenden Anzeichen auf: Eosinophilie, Hautausschlag in Verbindung mit Vaskulitis, Verschlechterung der Lungensymptome, kardiale Komplikationen und/oder Neuropathie, manchmal diagnostiziert als Churg-Strauss Syndrom, eine systemische mit Eosinophilie einhergehende Vaskulitis. Diese Fälle waren manchmal mit einer Reduktion oder dem Absetzen einer oralen Kortikosteroidtherapie assoziiert.Obwohl ein kausaler Zusammenhang mit dem Leukotrien-Rezeptor-Antagonismus nicht festgestellt worden ist, werden Vorsicht und angemessene klinische Überwachung bei Patienten unter Montelukast Spirig HC empfohlen.
• -Interaktionen
• -Montelukast Spirig HC kann gleichzeitig mit anderen Substanzen, welche routinemässig in der Prophylaxe und in der chronischen Behandlung des Asthmas und der Behandlung der allergischen Rhinitis zur Anwendung kommen, verabreicht werden. In Arzneimittel-Interaktions-Studien mit Montelukast hatte die empfohlene klinische Dosis von Montelukast keine wesentliche Wirkung auf die Pharmakokinetik der folgenden Arzneimittel: Prednisolon, orale Antikonzeptiva (Ethinylöstradiol/Norethindrone 35/1), Terfenadin, Digoxin und Warfarin. Interaktionsstudien mit Montelukast und den in der Schweiz gebräuchlichen Antikoagulantien (Acenocoumarol, Phenprocoumon) sind nicht durchgeführt worden.
• -Die Fläche unter der Plasmakonzentrationszeitkurve (AUC) für Montelukast war um ungefähr 40% vermindert bei Personen mit gleichzeitiger Phenobarbitalverabreichung. Für Montelukast Spirig HC wird keine Dosisanpassung empfohlen.
• -In vitro Studien haben gezeigt, dass Montelukast ein Inhibitor von CYP 2C8 ist. Daten einer klinischen Arzneimittel-Interaktions-Studie mit Montelukast und Rosiglitazon, einem Testsubstrat welches hauptsächlich durch CYP 2C8 metabolisiert wird, haben gezeigt, dass Montelukast die Rosiglitazon-Exposition in therapeutischen Dosen bei gesunden Probanden nicht beeinflusst. Es kann angenommen werden, dass Montelukast in vivo den CYP2C8-vermittelten Metabolismus nicht in einem entscheidenden Ausmass hemmt.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Reproduktionsstudien bei Tieren haben keine Risiken für die Fertilität, sowie die Embryonen und Föten gezeigt, aber man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Die Anwendung von Montelukast bei schwangeren Frauen wurde nicht überprüft.
• -In Postmarketing-Berichten wurde selten über kongenitale Missbildungen der Extremitäten bei Kindern berichtet, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Montelukast behandelt wurden. Die meisten dieser Mütter nahmen während der Schwangerschaft zusätzliche Arzneimittel zur Asthmabehandlung ein. Ein kausaler Zusammenhang zwischen diesen Ereignissen und Montelukast konnte nicht nachgewiesen werden.
• -Montelukast Spirig HC sollte deshalb während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
• -Anwendung während der Stillzeit
• -Montelukast erscheint in der Muttermilch von Tieren und sollte deshalb während der Stillzeit nicht verwendet werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Der Einfluss von Montelukast Spirig HC auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen wurde nicht speziell untersucht.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Unerwünschte Wirkungen von meist geringem Ausmass erforderten im Allgemeinen keinen Abbruch der Therapie. Die Gesamtinzidenz von unter Montelukast aufgetretenen Nebenwirkungen war mit Placebo vergleichbar.
• -Montelukast wurde in klinischen Studien bei etwa 2600 Patienten mit Asthma im Alter von 15 Jahren oder älter geprüft. In zwei ähnlich angelegten, placebokontrollierten klinischen Studien von 12 Wochen Dauer wurde bei mit Montelukast behandelten Patienten lediglich über arzneimittelbedingte Dyspepsie, Bauchschmerzen und Kopfschmerzen berichtet. Zusätzlich wurde auch über Zahnschmerzen berichtet; ein Kausalzusammenhang mit dem Arzneimittel wurde nicht nachgewiesen. Die Inzidenzrate dieser Erscheinungen war in den beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant unterschiedlich. In klinischen Studien mit längerer Behandlungsdauer von bis zu 2 Jahren trat keine Änderung im Profil der unerwünschten Wirkungen auf.
• -Erwachsene von 15 Jahren und älter mit saisonaler allergischer Rhinitis
• -Montelukast wurde im Rahmen von klinischen Studien bei 2199 Patienten im Alter von 15 Jahren und älter zur Behandlung von saisonaler allergischer Rhinitis untersucht. Montelukast, einmal täglich am Morgen oder am Abend verabreicht, war im Allgemeinen gut verträglich mit einem Sicherheitsprofil ähnlich demjenigen von Placebo. In placebokontrollierten klinischen Studien wurden bei ≥1% der mit Montelukast behandelten Patienten – und mit einer höheren Inzidenz als bei Patienten unter Placebo – keine arzneimittelbedingten unerwünschten Wirkungen beobachtet. In einer 4-wöchigen, placebokontrollierten klinischen Studie war das Sicherheitsprofil übereinstimmend mit demjenigen in 2-wöchigen Studien. Das Auftreten von Schläfrigkeit war in allen Studien mit Placebo vergleichbar.
• -Erwachsene von 15 Jahren und älter mit perennialer allergischer Rhinitis
• -Montelukast wurde in zwei 6-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studien bei 3235 erwachsenen und jugendlichen Patienten von 15 Jahren oder älter zur Behandlung von perennialer allergischer Rhinitis untersucht. Montelukast, einmal täglich verabreicht, war im Allgemeinen gut verträglich, mit einem Sicherheitsprofil ähnlich demjenigen bei Patienten mit saisonaler allergischer Rhinitis. Eine Studie mit wiederholter routinemässiger Kontrolle der Laborwerte zeigte während der 6-wöchigen Behandlung unter Montelukast bei 8 von 619 Patienten erhöhte ALT-Werte versus 0 von 599 Patienten unter Placebo. In diesen beiden Studien wurden bei ≥1% der mit Montelukast behandelten Patienten – und mit einer höheren Inzidenz als bei Patienten unter Placebo – keine arzneimittelbedingten unerwünschten Wirkungen beobachtet. Die Häufigkeit von Schläfrigkeit unter Montelukast war gleich derjenigen unter Placebo.
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden nach Markteinführung gemeldet:
• -Infektionen und Infestationen
• -Infektionen des oberen Respirationstrakts.
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• -Erhöhte Blutungsneigung, Thrombozytopenie.
• -Störungen des Immunsystems
• -Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Anaphylaxie und sehr selten Infiltration der Leber mit Eosinophilen). Über sehr seltene Fälle von Churg-Strauss Syndrom (CSS) während der Behandlung von asthmatischen Patienten mit Montelukast wurde berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Psychiatrische Störungen
• -Abnormes Träumen, Halluzinationen, Reizbarkeit, Agitiertheit, einschliesslich aggressives oder ablehnendes Verhalten, psychomotorische Hyperaktivität (einschliesslich Reizbarkeit, Ruhelosigkeit und Tremor), Ängstlichkeit, Depression, Desorientierung, Störung der Aufmerksamkeit, Gedächtnisschwäche, Suizidgedanken und suizidales Verhalten, Somnambulismus, Schlaflosigkeit.
• -Störungen des Nervensystems
• -Schläfrigkeit, Schwindel, Parästhesie/Hypoästhesie und sehr selten Krampfanfälle.
• -Funktionsstörungen des Herzens
• -Herzklopfen.
• -Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)
• -Epistaxis, pulmonale Eosinophilie.
• -Gastrointestinale Beschwerden
• -Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie, Durchfall.
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• -Erhöhte ALT und AST, sehr selten Hepatitis (einschliesslich cholestatische, hepatozelluläre und «mixed-pattern» Leberschädigung).
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Angioödem, Erythema multiforme, Erythema nodosum, Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria, Hämatome.
• -Funktionsstörungen des Bewegungsapparates
• -Arthralgie, Myalgie einschliesslich Muskelkrämpfe.
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Asthenie/Müdigkeit, Ödeme, Fieber.
• -Überdosierung
• -Zur Behandlung einer Überdosierung von Montelukast sind keine spezifischen Informationen verfügbar. In Studien bei chronischem Asthma wurde Montelukast in einer Dosierung von bis zu 200 mg/Tag während 22 Wochen von Patienten eingenommen, und in Kurzzeitstudien in einer Dosierung von bis zu 900 mg/Tag während ungefähr einer Woche an Patienten abgegeben, ohne dass erhebliche klinische Nebenwirkungen aufgetreten wären.
• -Nach Markteinführung und aus klinischen Studien gab es Berichte über akute Überdosierung bei Kindern mit Montelukast. Diese schliessen Berichte ein, bei denen Erwachsene und Kinder Dosen bis zu 1000 mg einnahmen. Die dabei beobachteten klinischen und labortechnischen Befunde unterschieden sich nicht vom Sicherheitsprofil bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten. In der Mehrheit der Berichte über Überdosierung gab es keine unerwünschten Wirkungen. Die am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen waren entsprechend dem Sicherheitsprofil von Montelukast und schlossen Abdominalschmerzen, Schläfrigkeit, Durst, Kopfschmerzen, Erbrechen, und psychomotorische Hyperaktivität ein.
• -Es ist nicht bekannt, ob Montelukast durch eine Peritoneal- oder Hämodialyse dialysierbar ist.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: R03DC03
• -Die Cysteinyl-Leukotriene (LTC4, LTD4, LTE4) sind starke Entzündungseicosanoide, welche von verschiedenen Zellen einschliesslich der Mastzellen und der Eosinophilen freigesetzt werden. Diese wichtigen proasthmatischen Mediatoren binden an die Cysteinyl-Leukotrien-(CysLT)-Rezeptoren. Der CysLT-Typ-1-(CysLT1)-Rezeptor wird in den menschlichen Atemwegen einschliesslich glatten Muskelzellen und Makrophagen sowie auf anderen pro-inflammatorischen Zellen (einschliesslich Eosinophilen und gewissen myeloiden Stammzellen) gefunden. Die Cysteinyl-Leukotriene wurden in Wechselbeziehung mit der Pathophysiologie von Asthma und allergischer Rhinitis gebracht. Die Leukotrien-vermittelten Wirkungen beim Asthma beinhalten eine Anzahl von Atemwegsreaktionen wie Bronchokonstriktion, Schleimsekretion, vaskuläre Permeabilität und Rekrutierung von Eosinophilen.
• -Bei allergischer Rhinitis werden die Cysteinyl-Leukotriene von der Nasenschleimhaut nach Kontakt mit einem Allergen sowohl während Früh- als auch Spätphasereaktionen freigegeben und werden mit den Symptomen der allergischen Rhinitis in Verbindung gebracht. Bei intranasaler Reizung mit Cysteinyl-Leukotrienen wurde eine Erhöhung des Atemwiderstandes in der Nase und Symptome einer Nasenobstruktion beobachtet.
• -Montelukast ist eine Substanz mit antiinflammatorischen Eigenschaften, welche die Parameter der asthmatischen Entzündungsreaktion signifikant verbessert. Basierend auf biochemischen und pharmakologischen Versuchen bindet Montelukast mit hoher Affinität und Selektivität an den CysLT1-Rezeptor (dies mit Vorzug zu anderen pharmakologisch wichtigen Atemwegsrezeptoren, wie der prostanoide, der cholinerge oder der β-adrenerge Rezeptor). Montelukast hemmt wirkungsvoll und ohne agonistische Aktivität die physiologischen Wirkungen von LTC4, LTD4 und LTE4 am CysLT1-Rezeptor.
• -Bei Asthmapatienten bewirkt Montelukast eine ausgeprägte Hemmung der Cysteinyl-Leukotrien-Rezeptoren der Atemwege, wie durch dessen Fähigkeit, die inhalative LTD4 bewirkte Bronchokonstriktion zu hemmen, gezeigt worden ist. Niedrige Dosierungen von 5 mg bewirken eine substantielle Blockierung der LTD4-induzierten Bronchokonstriktion. Montelukast bewirkt eine Bronchodilation innerhalb von 2 Stunden nach oraler Einnahme; diese Wirkung trat additiv zur β-Agonisten-vermittelten Bronchodilatation auf.
• -Klinische Studien – Asthma
• -In klinischen Studien ist Montelukast bei Erwachsenen wirksam, in der chronischen Behandlung des Asthmas, einschliesslich der Tag- und Nachtsymptome, der Behandlung der Aspirin-sensiblen Asthmapatienten und der anstrengungsinduzierten Bronchokonstriktion. In der Erhaltungstherapie des chronischen Asthmas ist Montelukast alleine oder in Kombination mit anderen Substanzen wirksam. Montelukast und inhalative Kortikosteroide können gleichzeitig angewendet werden. Bei gleichzeitiger Gabe von Montelukast kann die Dosis der inhalativen Steroide reduziert werden.
• -Erwachsene von 15 Jahren und älter
• -In zwei ähnlich angelegten, doppelblinden und placebokontrollierten Studien über 12 Wochen bei erwachsenen Asthmapatienten von 15 Jahren und älter zeigte Montelukast in einer Dosierung von 10 mg pro Tag als Einmaldosis am Abend signifikante Verbesserungen der Parameter zur Asthmakontrolle, wie die Asthmasymptome, die Asthma-bezogenen Ereignisse, die Lungenfunktionsprüfung und den Gebrauch an zusätzlichen β-Agonisten «nach Bedarf».
• -Im Vergleich mit Placebo verbesserte Montelukast die von den Patienten geschilderten Tagessymptome und das nächtliche Erwachen statistisch signifikant. Ebenso fielen die asthmaspezifischen Ereignisse, wie Asthmaanfälle, Therapieabbrüche wegen Verschlechterung des Asthmas, Asthmaexazerbationen und asthmafreie Tage, besser aus als in der Placebogruppe.
• -Die von Ärzten und Patienten stammenden globalen Bewertungen über das Asthma und die asthmaspezifischen Bewertungen bezüglich der Lebensqualität (in allen Gebieten einschliesslich normaler täglicher Aktivitäten und der Asthmasymptome) fielen statistisch signifikant besser aus als unter Placebo. Im Vergleich zu Placebo bewirkte Montelukast eine statistisch signifikante Verbesserung im forcierten exspiratorischen Volumen in der 1. Sekunde (FEV1) am Morgen, in der exspiratorischen Peak-Flow-Rate (PEFR) am Vormittag und Nachmittag und senkte statistisch signifikant die Anwendung von β-Agonisten «nach Bedarf».
• -Eine Wirkung wurde nach der ersten Dosis beobachtet und hielt während des ganzen 24-Stunden Dosierungsintervalls an. Nach Abbruch der Behandlung mit Montelukast nach 12 Wochen wurde keine Häufung von Asthmaexazerbationen festgestellt.
• -Im Vergleich zu inhalativem Beclomethason (200 μg zweimal täglich mit einer Vorschaltkammer appliziert) erzielte Montelukast initial ein vorübergehend grösseres Ansprechen, Beclomethason bewirkte jedoch während der ganzen Dauer der 12-wöchigen Studie einen anhaltend grösseren durchschnittlichen Behandlungseffekt. Die Wirkung von Montelukast ist schwächer als diejenige von inhalativen Steroiden.
• -Wirkungen bei Patienten mit gleichzeitiger inhalativer Kortikosteroidtherapie
• -In separaten Studien bei Erwachsenen wurde die Möglichkeit bei Montelukast aufgezeigt, zusätzlich zur klinischen Wirkung von inhalativen Kortikosteroiden eingesetzt zu werden, womit bei gleichzeitiger Anwendung eine Senkung der Steroiddosis möglich war. In einer placebokontrollierten Studie, in welcher die Patienten eine initiale Dosis an inhalativen Steroiden von etwa 1600 µg pro Tag erhielten, konnte die Steroiddosis in der Einschlussphase der Studie unter Placebo um etwa 37% gesenkt werden. Montelukast erlaubte eine weitere Reduktion der inhalativen Kortikosteroiddosis um 47% verglichen mit 30% bei Placebo. In dieser Studie lag der Anteil von Patienten mit erfolgreichem Ausschleichen der inhalativen Steroide bei 40% unter Montelukast und bei 29% unter Placebo. Die Mehrheit der Patienten mit Bedarf an inhalativen Steroiden muss jedoch trotz Kombination mit Montelukast die Steroidbehandlung weiterführen. Bei Patienten mit nachgewiesenem Bedarf an inhalativen Steroiden ist die Wirkung von Montelukast nicht ausreichend, um ein Absetzen der inhalativen Steroide zu ermöglichen. Patienten mit regelmässiger Inhalation von β-Agonisten in fixer Dosierung sollten nicht mit Montelukast behandelt werden. In einer anderen Studie erlaubte Montelukast einen zusätzlichen klinischen Nutzen bei einer Gruppe von ähnlichen Patienten, welche ihre inhalativen Kortikosteroide (Beclomethason 400 μg pro Tag) beibehielten, aber hierüber nicht entsprechend kontrolliert wurden. Der plötzliche und vollständige Abbruch der Therapie mit Beclomethason bei Patienten, welche sowohl Montelukast als auch Beclomethason erhielten, bewirkte bei einigen Patienten eine klinische Verschlechterung. Unter Montelukast sollten inhalative Steroide höchstens schrittweise abgesetzt werden. Bei Aspirin-sensitiven Patienten, welche fast alle gleichzeitig inhalative und/oder perorale Kortikosteroide erhielten, zeigte Montelukast eine signifikante Verbesserung der Parameter der Asthmakontrolle.
• -Wirkungen bei anstrengungsinduzierter Bronchokonstriktion
• -In einer Dosierung von 10 mg einmal pro Tag verhinderte Montelukast bei Erwachsenen von 15 Jahren und älter die anstrengungsinduzierte Bronchokonstriktion (AIB). In einer 12-wöchigen Studie verminderte Montelukast statistisch signifikant das Ausmass und die Dauer des FEV1-Abfalls während 60 Minuten nach einer Anstrengung, den maximalen prozentualen Abfall des FEV1 nach einer Anstrengung und die Erholungszeit bis innerhalb 5% des FEV1 vor Anstrengung. Die Wirkung blieb während der ganzen Behandlungsperiode konstant bestehen, was darauf hindeutet, dass keine Toleranzentwicklung auftrat. In einer separaten Cross-over-Studie wurde eine Schutzwirkung nach 2 Einmaltagesdosen beobachtet.
• -Wirkungen auf die asthmatische Entzündungsreaktion
• -In klinischen Studien verhinderte Montelukast die Früh- und die Spätphase der Bronchokonstriktion nach Antigenexposition. Da die Infiltration von Entzündungszellen (Eosinophilen) beim Asthma eine wichtige Rolle spielt, wurde die Wirkung von Montelukast auf die Eosinophilen im peripheren Blut und in den Atemwegen geprüft. In klinischen Phase IIb und Phase III Studien vermochte Montelukast im Vergleich zu Placebo die Eosinophilen im peripheren Blut statistisch signifikant zu senken, d.h. um ungefähr 15% des Ausgangswertes.
• -Klinische Studien – Allergische Rhinitis
• -Die Wirksamkeit von Montelukast bei der Behandlung von saisonaler allergischer Rhinitis wurde in ähnlich angelegten, randomisierten, 2-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studien bei 4924 eingeschlossenen Patienten (1751 Patienten wurden mit Montelukast behandelt) untersucht. Die Patienten waren bei Studienbeginn im Alter von 15 Jahren und älter mit saisonaler allergischer Rhinitis in der Vorgeschichte, einem positiven Hauttest gegenüber mindestens einem relevanten saisonalen Allergen sowie aktiven Symptomen saisonaler allergischer Rhinitis.
• -Eine kombinierte Auswertung der drei pivotalen Studien zeigte, dass Montelukast 10 mg Tabletten, verabreicht einmal täglich am Abend an 1189 Patienten, im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung in den folgenden Bereichen erzielte: beim primären Endpunkt Nasensymptome am Tag und den individuellen Komponenten (Nasenverstopfung, Rhinorrhö, Jucken der Nase und Niesen); bei Nachtsymptomen und den individuellen Komponenten (verstopfte Nase beim Erwachen, Schwierigkeiten beim Schlafengehen und Aufwachen während der Nacht); bei kombinierten Symptomen (zusammengesetzt aus Nasensymptome am Tag und in der Nacht); bei der Gesamtbewertung der allergischen Rhinitis durch den Patienten und den behandelnden Arzt.
• -Als aktive Kontrolle wurde Loratadin 10 mg in diese Studien eingeschlossen (siehe untenstehende Tabelle).
• -Kombinierte Analyse der durchschnittlichen Symptome bei Patienten mit saisonaler allergischer Rhinitis in den 3 pivotalen Studien
• - Montelukast 10 mg Placebo Aktive Kontrolle† (Loratadin 10 mg)
• -Symptome N Ausgangswert Änderung vs Ausgangswert N Ausgangswert Änderung vs Ausgangswert N Ausgangswert Änderung vs Ausgangswert
• -Nasensymptome am Tag 1189 2,11 -0,38* 1203 2,12 -0,29 937 2,08 -0,47*
• -Nachtsymptome 1190 1,48 -0,28* 1203 1,48 -0,18 937 1,47 -0,24*
• -Kombinierte Symptome 1190 1,84 -0,34* 1203 1,84 -0,24 938 1,82 -0,37*
• +Composition
• +Principe actif: montélukast sous forme de montélukast sodique.
• +Excipients: Excip. pro compresso obducto.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Les comprimés pelliculés contiennent 10 mg de montélukast sous forme de montélukast sodique.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Asthme bronchique chronique chez l'adulte.
• +Soulagement des symptômes de la rhinite allergique (rhinite allergique saisonnière et perannuelle chez l'adulte et l'adolescent dès 15 ans).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Montelukast Spirig HC doit être pris une fois par jour. Pour le traitement de l'asthme, la dose doit être prise le soir avant le coucher. Pour le traitement de la rhinite allergique, la préparation peut être prise soit le matin, soit le soir.
• +Les patients souffrant d'asthme et de rhinite allergique ne doivent prendre qu'un comprimé par jour le soir.
• +La posologie chez les adultes de 15 ans ou plus souffrant d'asthme et/ou de rhinite allergique est de un comprimé pelliculé de 10 mg par jour.
• +Recommandations générales
• +Un effet thérapeutique de Montelukast Spirig HC sur les paramètres du contrôle de l'asthme peut se manifester en l'espace d'un jour. Montelukast Spirig HC comprimés pelliculés peuvent être pris pendant les repas ou en dehors de ceux-ci. Il convient de recommander aux patients de poursuivre le traitement par Montelukast Spirig HC aussi bien lorsque leur asthme est contrôlé que pendant les périodes d'aggravation de leur asthme.
• +Montelukast Spirig HC comprimés pelliculés ne convient pas aux enfants de moins de 15 ans. Chez les patients âgés ou les patients souffrant d'insuffisance rénale ou d'insuffisance hépatique légère à modérée, ainsi que chez les patients des deux sexes, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire.
• +Traitement par Montelukast Spirig HC en cas d'association avec d'autres traitements anti-asthmatiques
• +En cas de besoin, Montelukast Spirig HC peut être ajouté à un traitement anti-asthmatique préexistant par stéroïdes inhalatoires ou par β-agonistes.
• +Réduction du traitement concomitant
• +Traitement bronchodilatatoire: Montelukast Spirig HC peut être ajouté à un traitement préexistant du patient, si le traitement bronchodilatatoire seul est insuffisant. Lorsqu'une amélioration clinique nette s'est manifestée (généralement après la première dose), le traitement bronchodilatatoire du patient peut être réduit progressivement, selon la tolérance.
• +Corticostéroïdes inhalatoires: le traitement par Montelukast Spirig HC procure un bénéfice clinique supplémentaire aux patients traités par des corticostéroïdes inhalatoires. Une réduction de la dose de corticostéroïdes peut être envisagée selon l'évolution clinique. La dose devrait être réduite progressivement et sous contrôle médical. Chez certains patients, la dose des corticostéroïdes pourrait être complètement supprimée après une diminution progressive. Montelukast Spirig HC ne devrait pas remplacer brusquement les corticostéroïdes inhalatoires.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à l'un des composants du médicament.
• +Mises en garde et précautions
• +L'effet du montélukast chez les patients souffrant d'asthme aigu (aggravation rapide du VEMS1) n'a pas fait l'objet d'études. Montelukast Spirig HC ne devrait pas être utilisé pour le traitement des crises aiguës d'asthme. Il convient d'informer les patients du fait qu'ils devraient toujours porter sur eux la médication d'urgence qui convient.
• +Bien que la dose des corticostéroïdes inhalatoires pris en même temps puisse être réduite progressivement sous surveillance médicale, Montelukast Spirig HC ne doit pas être pris à titre de remplacement brusque de corticostéroïdes inhalatoires ou à prendre par voie orale.
• +Il faut expliquer aux patients que lorsqu'ils utilisent Montelukast Spirig HC, ils doivent demander des conseils médicaux si des bronchodilatateurs inhalatoires de courte durée d'action doivent être utilisés plus souvent qu'habituellement ou si un nombre d'inhalations supérieur au nombre maximal d'inhalations pour un traitement à courte durée d'action par bronchodilatateurs est nécessaire en l'espace de 24 heures.
• +Des événements neuropsychiatriques ont été rapportés chez des patients sous montélukast. Des rapports post-commercialisation correspondants concernant des enfants, des adolescents et des adultes ont signalé des rêves anormaux, des hallucinations, une agitation y compris un comportement agressif ou hostile, une hyperactivité psychomotrice (y compris une irritabilité, de la nervosité et des tremblements), de l'anxiété, des états dépressifs, une désorientation, une perturbation de l'attention, une diminution de la mémoire, des idées et comportements suicidaires, un somnambulisme et des insomnies. Étant donné que d'autres facteurs peuvent avoir contribué à ces manifestations, on ignore s'il existe un rapport causal avec le montélukast. Les patients et/ou les personnes responsables des patients doivent être instruits qu'ils doivent informer le médecin traitant si de telles modifications se produisent. Les risques et les avantages d'une poursuite du traitement devront alors être réévalués.
• +Dans de rares cas, un ou plusieurs des signes suivants sont apparus chez les patients sous antiasthmatiques, antagonistes des récepteurs des leucotriènes inclus: éosinophilie, éruption cutanée associée à une angéite, aggravation des symptômes pulmonaires, complications cardiaques et/ou neuropathie, parfois sous forme du syndrome de Churg-Strauss, angéite systémique accompagnée d'éosinophilie. Ces cas étaient parfois associés à une réduction ou l'arrêt d'une corticothérapie par voie orale.Bien qu'aucun lien de cause à effet avec l'antagonisme du récepteur des leucotriènes n'ait pu être constaté, une prudence et une surveillance clinique particulières sont recommandées chez les patients sous Montelukast Spirig HC.
• +Interactions
• +Montelukast Spirig HC peut être administré en même temps que d'autres substances utilisées de manière routinière dans la prophylaxie et le traitement chronique de l'asthme et le traitement de la rhinite allergique. Au cours d'études portant sur d'éventuelles interactions médicamenteuses, la dose clinique recommandée du montélukast n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique des médicaments suivants: prednisolone, contraceptifs oraux (éthinylestradiol/noréthindrone 35/1), terfénadine, digoxine et warfarine. Aucune étude portant sur d'éventuelles interactions entre le montélukast et les anticoagulants usuels en Suisse (acénocoumarol, phenprocoumone) n'a été effectuée.
• +L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (AUC) du montélukast était réduite de 40% environ chez les personnes recevant du phénobarbital en même temps. Aucune adaptation de la dose de Montelukast Spirig HC n'est recommandée.
• +Des études in vitro ont montré que le montélukast est un inhibiteur du CYP2C8. Les résultats d'une étude clinique sur les interactions médicamenteuses entre le montélukast et la rosiglitazone, un substrat test qui est principalement métabolisé par le CYP2C8, ont montré que le montélukast à dose thérapeutique n'influence pas l'exposition de la rosiglitazone chez des sujets sains. Il peut donc être supposé qu'in vivo le montélukast n'inhibe pas de manière significative le métabolisme médié par le CYP2C8.
• +Grossesse/Allaitement
• +Les études de reproduction chez l'animal n'ont pas démontré de risque pour la fertilité et pour l'embryon ni de risque fœtal, mais on ne dispose pas d'étude contrôlée chez la femme enceinte. L'utilisation de Montelukast Spirig HC chez les femmes enceintes n'a pas été testée.
• +Des rapports de post-commercialisation ont fait état de rares cas de malformations congénitales des membres chez des enfants dont la mère avait été traitée par le montélukast pendant la grossesse. La plupart de ces mères avaient pris des médicaments supplémentaires pour le traitement de l'asthme durant leur grossesse. Aucun lien causal entre ces événements et le montélukast n'a pu être démontré.
• +C'est pourquoi Montelukast Spirig HC ne doit pas être utilisé durant la grossesse, à moins qu'il n'existe une indication absolue.
• +Utilisation pendant l'allaitement
• +Le montélukast passe dans le lait maternel des animaux et pour cette raison ne devrait pas être utilisé pendant l'allaitement.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +L'influence de Montelukast Spirig HC sur la capacité à conduire ou à utiliser des machines n'a pas fait l'objet d'études particulières.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables, le plus souvent bénins, n'ont généralement pas nécessité l'interruption du traitement. L'incidence totale des effets secondaires apparus sous montélukast était semblable à celle des effets secondaires apparus sous placebo.
• +Montelukast Spirig HC a été testé, dans le cadre d'études cliniques, chez près de 2600 patients asthmatiques âgés de 15 ans ou plus. Dans le cadre de deux études cliniques contrôlées par placebo de conception similaire, d'une durée de 12 semaines, seules une dyspepsie, des douleurs abdominales et des céphalées associées au médicament ont été rapportées chez des patients traités par le montélukast. En outre, des maux de dents ont été rapportés, mais aucun lien causal avec le médicament n'a été démontré. Le taux d'incidence de ces manifestations ne différait pas de manière significative d'un groupe de traitement à l'autre. Au cours d'études cliniques dont les durées de traitement étaient plus longues, pouvant aller jusqu'à deux ans, aucune différence au niveau du profil des effets indésirables n'est apparue.
• +Adultes de 15 ans et plus souffrant de rhinite allergique saisonnière
• +Le montélukast a été étudié pour le traitement de la rhinite allergique saisonnière chez 2199 patients âgés de 15 ans et plus dans le cadre d'études cliniques. Le montélukast, administré une fois par jour le matin ou le soir, était généralement bien toléré, et a présenté un profil de sécurité similaire à celui du placebo. Dans le cadre d'études cliniques contrôlées par placebo, aucun effet indésirable associé au médicament n'a été observé chez ≥1% des patients traités par le montélukast – et avec une incidence supérieure à celle relevée chez les patients sous placebo. Dans le cadre d'une étude clinique de 4 semaines contrôlée par placebo, le profil de sécurité concordait avec celui d'études de 2 semaines. L'apparition de somnolence était comparable avec le placebo dans toutes les études.
• +Adultes de 15 ans et plus souffrant de rhinite allergique perannuelle
• +Le montélukast a été examiné au cours de deux études cliniques de 6 semaines, contrôlées par placebo, chez 3235 patients adultes et adolescents âgés de 15 ou plus, dans le traitement de la rhinite allergique perannuelle. Le montélukast administré une fois par jour a été généralement bien toléré et a présenté un profil de sécurité similaire à celui observé chez les patients souffrant d'une rhinite allergique saisonnière. Une étude ayant impliqué des contrôles de routine répétés des valeurs de laboratoire a montré, durant le traitement de 6 semaines, des taux d'ALAT élevés chez 8 patients sur 619 sous montélukast par rapport à 0 patients sur 599 sous placebo. Au cours de ces deux études, aucun effet indésirable médicamenteux n'a été observé chez ≥1% des patients traités par le montélukast et avec une incidence supérieure à celle observée chez les patients sous placebo. La fréquence sous montélukast des cas de somnolence était similaire à celle observée sous placebo.
• +Les effets indésirables ci-après ont été rapportés après l'introduction sur le marché:
• +Infections et infestations
• +Infections des voies respiratoires supérieures.
• +Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Tendance accrue aux hémorragies, thrombocytopénie.
• +Troubles du système immunitaire
• +Réactions d'hypersensibilité (y compris anaphylaxie et très rarement infiltration du foie par des éosinophiles). De très rares cas de syndrome de Churg-Strauss (CSS) ont été rapportés dans le cadre du traitement de patients asthmatiques avec montélukast (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles psychiatriques
• +Rêves anormaux, hallucinations, agitation y compris comportement agressif ou négatif, hyperactivité psychomotrice (y compris irritabilité, nervosité et tremblements), anxiété, dépression, désorientation, perturbation de l'attention, diminution de la mémoire, des idées et comportements suicidaires, somnambulisme, insomnie.
• +Troubles du système nerveux
• +Somnolence, vertiges, paresthésie/hypoesthésie et très rarement crises convulsives.
• +Troubles cardiaques
• +Palpitations.
• +Organes respiratoires (troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux)
• +Épistaxis, éosinophilie pulmonaire.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Nausées, vomissements, dyspepsie, diarrhée.
• +Troubles hépato-biliaires
• +Taux accrus d'ALAT et d'ASAT, très rarement hépatite (y compris lésion hépatique cholestatique, hépatocellulaire et de type «mixed-pattern»).
• +Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Angio-œdème, érythème polymorphe, érythème noueux, prurit, éruption cutanée, urticaire, hématomes.
• +Troubles musculosquelettiques
• +Arthralgie, myalgie, y compris crampes musculaires.
• +Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• +Asthénie/fatigue, œdèmes, fièvre.
• +Surdosage
• +Aucune information spécifique relative au surdosage de montélukast n'est disponible. Au cours d'études portant sur l'asthme chronique, le montélukast a été administré à des doses pouvant aller jusqu'à 200 mg/jour, pendant 22 semaines; et au cours d'études à court terme, il a été administré à des doses maximales de 900 mg/jour pendant une semaine environ, sans que des effets secondaires cliniques importants ne soient apparus.
• +Après l'introduction sur le marché et lors des études cliniques, des rapports faisant état d'un surdosage aigu chez des enfants avec montélukast. Ces rapports incluaient des situations dans lesquelles des adultes et des enfants avaient pris des doses allant jusqu'à 1000 mg. Les résultats cliniques et de laboratoire observés ne se distinguaient pas du profil de sécurité chez les adultes et les patients pédiatriques. Dans la plupart des rapports sur des surdosages, aucun effet indésirable n'a été rapporté. Les effets indésirables apparus le plus fréquemment étaient conformes au profil de sécurité du montélukast et comprenaient douleurs abdominales, somnolence, soif, céphalées, vomissements et hyperactivité psychomotrice.
• +On ignore si le montélukast peut être dialysé par une dialyse péritonéale ou une hémodialyse.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: R03DC03
• +Les cystéinyl-leucotriènes (LTC4, LTD4, LTE4) sont des eicosanoïdes inflammatoires puissants, libérés par diverses cellules, y compris les mastocytes et les éosinophiles. Ces importants médiateurs pro-asthmatiques se lient aux récepteurs du cystéinyl-leucotriène-(CysLT). Le récepteur du CysLT de type 1 (CysLT1) se trouve dans les voies respiratoires humaines y compris les cellules musculaires lisses et les macrophages ainsi que sur d'autres cellules pro-inflammatoires (y compris les éosinophiles et certaines cellules souches myéloïdes). Les cystéinyl-leucotriènes ont été associés à la physiopathologie de l'asthme et de la rhinite allergique. Les effets transmis par les leucotriènes lors d'asthme comportent un certain nombre de réactions des voies respiratoires comme une bronchoconstriction, une sécrétion de mucus, une perméabilité vasculaire et le recrutement d'éosinophiles. Lors de rhinite allergique, les cystéinyl-leucotriènes sont libérés par la muqueuse nasale après contact avec un allergène aussi bien au cours de réactions de la phase précoce que de la phase tardive et sont mis en relation avec les symptômes de la rhinite allergique. Lors d'irritation intranasale avec des cystéinyl-leucotriènes, une augmentation de la résistance à la respiration dans le nez et les symptômes d'une obstruction nasale ont été observés.
• +Le montélukast est une substance dotée de propriétés anti-inflammatoires, capable d'améliorer les paramètres de la réaction inflammatoire asthmatique de manière significative. Des essais biochimiques et pharmacologiques ont montré que le montélukast se lie au récepteur CysLT1 avec une forte affinité et sélectivité (et cela avec une préférence par rapport à d'autres récepteurs pharmacologiquement importants des voies respiratoires, comme le récepteur prostanoïde, cholinergique ou β-adrénergique). Le montélukast inhibe efficacement et sans activité agoniste les effets physiologiques du LTC4, du LTD4 et du LTE4 sur le récepteur CysLT1.
• +Chez les patients asthmatiques, le montélukast provoque une inhibition marquée des récepteurs des cystéinyl-leucotriènes des voies respiratoires, comme cela a été montré par sa capacité à inhiber la bronchoconstriction provoquée par l'inhalation de LTD4. Des doses faibles de 5 mg provoquent un blocage puissant de la bronchoconstriction induite par le LTD4. Le montélukast provoque une dilatation en l'espace de deux heures après la prise par voie orale; cet effet était additif à la bronchodilatation médiée par un β-agoniste.
• +Études cliniques – Asthme
• +Des études cliniques ont montré que le montélukast est efficace chez les adultes et les patients pédiatriques pour le traitement chronique de l'asthme, y compris des symptômes diurnes et nocturnes, pour le traitement des patients asthmatiques sensibles à l'aspirine et pour la bronchoconstriction due à un effort physique. Pour le traitement d'entretien, le montélukast est efficace seul ou en association avec d'autres substances. Le montélukast et les corticostéroïdes inhalatoires peuvent être employés en même temps. Lors de l'administration concomitante de montélukast et de stéroïdes inhalatoires, la dose de ces derniers peut être réduite.
• +Adultes dès 15 ans
• +Deux études semblables de 12 semaines, contrôlées par placebo et menées en double aveugle sur des patients asthmatiques adultes dès 15 ans ont montré qu'à la dose de 10 mg par jour en une dose unique le soir, le montélukast améliore de manière significative les paramètres de mesure du contrôle de l'asthme, tels que les symptômes de l'asthme, les effets associés à l'asthme, le contrôle de la fonction pulmonaire et le besoin en β-agonistes supplémentaires «en cas de besoin».
• +Par rapport au placebo, le montélukast a amélioré de manière statistiquement significative les symptômes diurnes et les réveils nocturnes tels qu'ils ont été décrits par les patients. De même, les événements spécifiques à l'asthme, telles que les crises d'asthme, les arrêts du traitement en raison d'une aggravation de l'asthme, les exacerbations d'asthme et les jours exempts d'asthme, étaient moins sérieuses que dans le groupe sous placebo.
• +Les évaluations globales émises par les patients et les médecins relatives à l'asthme et l'évaluation spécifique à l'asthme de la qualité de vie (dans tous les domaines, y compris dans les activités quotidiennes normales et les symptômes de l'asthme) sont meilleures de manière statistiquement significative que celles issues du groupe placebo. Par rapport au placebo, le montélukast a provoqué une amélioration statistiquement significative du volume expiratoire maximum en une seconde (VEMS1) du matin, du débit expiratoire maximal (DEM) du matin et de l'après-midi et a diminué de manière statistiquement significative l'utilisation de β-agonistes «en cas de besoin».
• +Un effet a été constaté après la première dose et s'est maintenu pendant l'intervalle de 24 heures entre les doses. Après l'arrêt du traitement par le montélukast après 12 semaines, on n'a pas constaté de multiplication des exacerbations de l'asthme.
• +Par rapport à la béclométhasone inhalatoire (200 µg deux fois par jour appliqués au moyen d'une chambre à inhaler), le montélukast a permis initialement de provoquer une réponse passagère plus forte, mais la béclométhasone a engendré un effet thérapeutique constant moyen plus puissant au cours de l'étude de 12 semaines. L'effet du montélukast est plus faible que celui des stéroïdes inhalatoires.
• +Effets chez les patients sous traitement simultané aux corticostéroïdes inhalatoires
• +Des études séparées sur des adultes ont montré que l'effet clinique de corticostéroïdes inhalatoires peut être complété par le montélukast. Lorsque les deux médicaments sont employés en même temps, la dose du stéroïde peut être réduite. Au cours d'une étude contrôlée par placebo, pendant laquelle les patients recevaient une dose initiale de stéroïdes à inhaler d'environ 1600 µg par jour, la dose du stéroïde utilisée au cours de la phase d'inclusion a pu être réduite de près de 37%. Le montélukast a permis une réduction supplémentaire de la dose de corticostéroïde inhalatoire de 47%, alors que cette réduction était de 30% dans le groupe sous placebo. Au cours de cette étude, le pourcentage de patients ayant réussi à diminuer les stéroïdes inhalatoires était de 40% sous montélukast et de 29% sous placebo. La majorité des patients ayant besoin en stéroïdes inhalatoires doivent toutefois poursuivre le traitement par les stéroïdes malgré l'association avec le montélukast. Chez les patients avec un besoin établi en stéroïdes inhalatoires, l'effet du montélukast ne suffit pas pour permettre l'arrêt des stéroïdes inhalatoires. Les patients nécessitant des inhalations régulières de β-agonistes à dose fixe ne devraient pas être traités par le montélukast. Au cours d'une autre étude, le montélukast a permis d'obtenir un bénéfice clinique supplémentaire chez un groupe de patients du même type, ayant maintenu l'utilisation de corticostéroïdes inhalatoires (400 µg par jour de béclométhasone), mais n'ayant pas été contrôlés à ce propos. L'arrêt brusque et complet du traitement par la béclométhasone chez les patients ayant reçu aussi bien du montélukast que de la béclométhasone a provoqué, chez certains patients, une aggravation clinique. Tout au plus, pendant un traitement par le montélukast, les stéroïdes inhalatoires ne devraient être arrêtés que progressivement. Chez les patients sensibles à l'aspirine, dont la quasi totalité recevait en même temps des corticostéroïdes inhalatoires et/ou à prendre par voie orale, le montélukast a amélioré de manière significative les paramètres du contrôle de l'asthme.
• +Effets en cas de bronchoconstriction induite par un effort physique
• +À la dose de 10 mg une fois par jour, le montélukast a prévenu la bronchoconstriction due à un effort physique chez les adultes dès 15 ans. Au cours d'une étude de 12 semaines, le montélukast a diminué de façon significative l'ampleur et la durée de la chute du VEMS1 pendant 60 minutes après un effort, la diminution relative maximale du VEMS1 après un effort physique et le temps de récupération jusqu'à une valeur intérieure de 5% à celle du VEMS1 avant l'effort physique. L'effet est resté constant pendant toute la durée du traitement, ce qui laisse supposer qu'aucun effet de tolérance ne s'est développé. Une étude de type croisé a observé un effet protecteur après 2 doses journalières uniques.
• +Effets sur la réaction inflammatoire asthmatique
• +Au cours d'études cliniques, le montélukast a empêché la phase précoce et la phase tardive de la bronchoconstriction après une exposition à un antigène. Étant donné que l'infiltration des cellules inflammatoires (éosinophiles) joue un rôle important dans l'asthme, l'effet du montélukast sur les éosinophiles du sang périphérique et dans les voies respiratoires a été testé. Au cours d'études cliniques de phases IIb et III, le montélukast a provoqué une diminution statistiquement significative des éosinophiles du sang périphérique par rapport au placebo, à savoir de près de 15% de la valeur initiale.
• +Études cliniques – rhinite allergique
• +L'efficacité du montélukast dans le traitement de la rhinite allergique saisonnière a été examinée dans le cadre d'études randomisées, de conception similaire, contrôlées par placebo, menées en double aveugle, d'une durée de deux semaines, chez 4924 patients inclus (1751 patients ont été traités par le montélukast). Au début de l'étude, les patients étaient âgés de 15 ans et plus, et ils présentaient une rhinite allergique saisonnière dans les antécédents, un test cutané positif vis-à-vis d'au moins un allergène saisonnier significatif ainsi que des symptômes actifs d'une rhinite allergique saisonnière.
• +Une évaluation combinée des trois études pivots a montré que les comprimés de 10 mg de montélukast, administrés une fois par jour le soir à 1189 patients, provoquent, par rapport au placebo, une amélioration statistiquement significative dans les domaines suivants: pour le critère principal symptômes nasaux diurnes et les composantes individuelles (nez bouché, rhinorrhée, démangeaisons nasales et éternuements); pour les symptômes nocturnes et leurs composantes individuelles (nez bouché au réveil, difficultés au coucher et réveil durant la nuit); pour les symptômes combinés (composés de symptômes nasaux diurnes et nocturnes); pour l'évaluation globale de la rhinite allergique par le patient et le médecin traitant.
• +La loratadine à la dose de 10 mg a été incluse dans ces études (voir le tableau ci-dessous) comme contrôle actif.
• +Analyse combinée des symptômes moyens chez les patients avec une rhinite allergique saisonnière lors des 3 études pivots
• + Montelukast 10 mg Placebo Contrôle actif† (Loratadine 10 mg)
• +Symptômes N Valeur initiale Modification par rapport à la valeur initiale N Valeur initiale Modification par rapport à la valeur initiale N Valeur initiale Modification par rapport à la valeur initiale
• +Symptômes nasaux diurnes 1189 2,11 -0,38* 1203 2,12 -0,29 937 2,08 -0,47*
• +Symptômes nocturnes 1190 1,48 -0,28* 1203 1,48 -0,18 937 1,47 -0,24*
• +Symptômes combinés 1190 1,84 -0,34* 1203 1,84 -0,24 938 1,82 -0,37*
• -* Statistisch unterschiedlich vs Placebo (p <0,001).
• -† Die Studien waren nicht angelegt für einen statistischen Vergleich zwischen Montelukast und der aktiven Kontrolle (Loratadin).
• -In einer separaten 4-wöchigen Studie, in welcher Montelukast einmal täglich am Morgen verabreicht wurde, war die Wirksamkeit über die ersten zwei Wochen signifikant verschieden von Placebo und übereinstimmend mit der Wirkung in den Studien mit Verabreichung am Abend. Zudem stand die Wirkung über die ganzen 4 Wochen in Einklang mit den 2-wöchigen Ergebnissen.
• -Bei Patienten im Alter von 15 Jahren und älter mit saisonaler allergischer Rhinitis, welche Montelukast erhielten, wurde im Vergleich zu Placebo während den Doppelblind-Behandlungsphasen eine mittlere Verminderung von 13% der Gesamtzahl der Eosinophilen im Blut beobachtet.
• -Die Wirksamkeit von Montelukast in der Behandlung von perennialer allergischer Rhinitis wurde in zwei ähnlich angelegten, randomisierten, 6-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studien bei 3235 eingeschlossenen Patienten (1632 Patienten wurden mit Montelukast behandelt) untersucht. Die Patienten waren 15 bis 82 Jahre alt, hatten eine Vorgeschichte von perennialer allergischer Rhinitis, hatten einen positiven Hauttest bezüglich relevanter perennialer Allergene (einschliesslich Staubmilben, tierischen Hautschuppen, und Schimmelpilzsporen) und hatten aktive Symptome von perennialer allergischer Rhinitis bei Studienbeginn.
• -In einer Studie resultierte die Behandlung von 1000 Patienten mit Montelukast 10 mg Tabletten einmal täglich, verglichen mit Placebo, in einer statistisch signifikanten Verbesserung des primären Endpunktes, «Daytime Nasal Symptom Score», und den individuellen Komponenten des Endpunktes (verstopfte Nase, laufende Nase, und Niesen). Montelukast zeigte im Vergleich zu Placebo auch eine Patienten empfundene Verbesserung der allergischen Rhinitis, gemessen an den sekundären Endpunkten «Global Evaluation of Allergic Rhinitis by Patient», und «Rhinoconjunctivitis Quality-of-Life overall score» (Durchschnitt der Beurteilung der 7 Bereiche Aktivität, Schlaf, nicht-nasale und nicht-okuläre Symptome, praktische Probleme, nasale Symptome, okuläre Symptome, und Gefühle). In einer zweiten Studie zeigte Montelukast keine statistisch signifikante Verbesserung gegenüber Placebo bezüglich des primären Endpunktes, der die durchschnittlichen Werte der einzelnen Komponenten wie verstopfte Nase, Rhinorrhea, Niesen und Jucken beinhaltete. In einer post-hoc Analyse war jedoch der Durchschnitt von 3 ausgewählten einzelnen Komponenten (verstopfte Nase, Rhinorrhea, und Niesen) für Montelukast besser als für Placebo.
• -Pharmakokinetik
• +* Statistiquement différent par rapport au placebo (p <0,001).
• +† Les études n'ont pas été conçues pour une comparaison statistique entre le montélukast et le contrôle actif (loratadine).
• +Dans le cadre d'une étude séparée de 4 semaines, lors de laquelle le montélukast a été administré une fois par jour le matin, l'efficacité durant les deux premières semaines était significativement différente de celle du placebo et concordait avec l'effet durant les études avec une administration le soir. En outre, l'effet durant les 4 semaines concordait avec les résultats sur 2 semaines.
• +Chez les patients âgés de 15 ans ou plus, souffrant de rhinite allergique saisonnière et recevant du montélukast, une diminution moyenne de 13% du nombre total des éosinophiles dans le sang a été observée durant les phases de traitement en double aveugle par rapport au placebo.
• +L'efficacité du montélukast dans le traitement de la rhinite allergique perannuelle a été examinée dans le cadre de deux études randomisées, de six semaines, contrôlées par placebo, menées en double aveugle, de conception similaire, ayant inclus 3235 patients (1632 patients ont été traités par le montélukast). Les patients étaient âgés de 15 à 82 ans, avaient des antécédents de rhinite allergique perannuelle, présentaient un test cutané positif pour les allergènes perannuels significatifs (y compris les acariens, les pellicules cutanées d'animaux et les spores de moisissures) et souffraient de symptômes actifs de rhinite allergique perannuelle au début de l'étude.
• +Au cours d'une étude, le traitement de 1000 patients par des comprimés de 10 mg de montélukast a permis, par rapport au placebo, une amélioration statistiquement significative du principal critère d'évaluation «Daytime Nasal Symptom Score» et des composantes individuelles du critère d'évaluation (nez bouché, écoulement nasal et éternuements). Le montélukast a permis, par rapport au placebo, une amélioration également ressentie par le patient de la rhinite allergique, mesurée sur la base des critères secondaires «Global Evaluation of Allergic Rhinitis by Patient» et «Rhinoconjunctivitis Quality-of-Life overall score» (moyenne de l'évaluation des 7 domaines activité, sommeil, symptômes non nasaux et non oculaires, problèmes pratiques, symptômes nasaux, symptômes oculaires et sentiments). Au cours d'une deuxième étude, le montélukast n'a pas montré d'amélioration statistiquement significative par rapport au placebo du principal critère d'évaluation, qui comprenait les valeurs moyennes de chacune des composantes comme le nez bouché, les rhinorrhées, les éternuements et les démangeaisons. Au cours d'une analyse post-hoc, la moyenne de 3 composants individuels sélectionnés (nez bouché, rhinorrhée et éternuements) était toutefois meilleure pour le montélukast que pour le placebo.
• +Pharmacocinétique
• -Nach oraler Verabreichung wird Montelukast schnell und beinahe vollständig resorbiert. Für die 10 mg Filmtablette wird die höchste mittlere Plasmakonzentration (Cmax) bei Erwachsenen im Nüchternzustand 3 Stunden (Tmax) nach Verabreichung erreicht. Die mittlere orale Bioverfügbarkeit beträgt 64%. Die orale Bioverfügbarkeit und Cmax werden durch eine Standard-Mahlzeiteneinnahme nicht beeinflusst.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden in klinischen Studien, in denen die 10 mg Filmtabletten ohne Berücksichtigung des Zeitpunktes der Nahrungsaufnahme gegeben wurden, nachgewiesen.
• +Après administration par voie orale, le montélukast est rapidement et presque entièrement absorbé. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) moyennes chez les adultes après administration à jeun du comprimé pelliculé de 10 mg sont atteintes au bout de 3 heures (Tmax). La biodisponibilité moyenne après administration par voie orale est de 64%. La prise de nourriture n'a pas d'effet sur la biodisponibilité orale et la Cmax.
• +La sécurité et l'efficacité ont été démontrées dans le cadre d'études cliniques au cours desquelles les comprimés pelliculés de 10 mg ont été administrés sans tenir compte du moment de la prise de nourriture standard.
• -Montelukast wird zu mehr als 99% an Plasmaproteine gebunden. Das Steady-state Verteilungsvolumen von Montelukast schwankt zwischen 8–11 Litern. Studien mit radioaktiv markiertem Montelukast bei Ratten wiesen eine minimale Verteilung durch die Blut-Hirn-Schranke nach. Daneben konnten minimale Konzentrationen von radioaktiv markiertem Montelukast 24 Stunden nach der Verabreichung in allen anderen Geweben nachgewiesen werden.
• -Metabolismus
• -Montelukast wird zu einem hohen Anteil metabolisiert. In Studien mit therapeutischen Dosierungen sind Plasmakonzentrationen der Metaboliten von Montelukast bei Erwachsenen und Kindern im Steady-state kaum nachweisbar.
• -In vitro Studien, welche menschliche Lebermikrosomen verwendeten, weisen darauf hin, dass die Cytochrome P450 3A4, 2C8 und 2C9 in den Metabolismus von Montelukast involviert sind. Aufgrund weiterer in vitro Resultate bei menschlichen Lebermikrosomen zeigen therapeutische Plasmakonzentrationen von Montelukast keine Hemmung auf die Cytochrome P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 oder 2D6.
• -Elimination
• -Die Plasmaclearance von Montelukast schwankt bei gesunden Erwachsenen um 45 ml/min und die Plasmahalbwertszeit lag zwischen 2,7–5,5 Stunden. Nach einer oralen Dosis von radioaktiv markiertem Montelukast konnten 86% der Radioaktivität in einer Stuhlsammlung über 5 Tage wieder gewonnen werden und <0,2% wurde im Urin gefunden. In Verbindung mit Schätzungen der oralen Bioverfügbarkeit von Montelukast deutet dies darauf hin, dass Montelukast und seine Metaboliten fast ausschliesslich über die Galle ausgeschieden werden.
• -Kinetik in besonderen klinischen Situationen
• -Ältere Patienten: Bioverfügbarkeit 61%, tmax 2,8 h ± 1 h, AUC nicht signifikant verschieden von jungen Erwachsenen, Cl 31 ml/min, t½ = 6,6 h.
• -Milde bis mittlere Leberinsuffizienz: Bioverfügbarkeit 52%, Cl 27 ml/min, AUC (+ 41%), t½ = 7,4 h.
• -Für ältere Patienten oder für Patienten mit Niereninsuffizienz oder milder bis mässiggradiger Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung nötig. Über die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score >9) liegen keine klinischen Angaben vor.
• -Präklinische Daten
• -Die Anzeichen von Toxizität bei Tieren umfassten erhöhte Speichelsekretion, gastrointestinale Symptome, weicher Stuhl und Ionen-Ungleichgewicht. Diese kamen bei Dosierungen vor, die zu einer mehr als 17-fachen systemischen Exposition führten im Vergleich zur verwendeten Dosierung in der klinischen Anwendung. Die Nebenwirkungen zeigten sich bei Affen bei Dosen von 150 mg/kg/Tag (>232-fache systemische Exposition im Vergleich zur klinischen Dosis). In Tierstudien beeinflusste Montelukast die Fertilität oder die Reproduktionsleistung nicht bei einer systemischen Exposition, welche die systemische Exposition in der klinischen Anwendung um mehr als das 24-Fache überschritt. Eine leichte Verminderung des Körpergewichts wurde bei den Nachkommen in der Fertilitätsstudie bei weiblichen Ratten bei Dosen von 200 mg/kg/Tag festgestellt (>69-fache systemische Exposition im Vergleich zur klinischen Anwendung). In Studien bei Kaninchen wurde eine höhere Inzidenz von unvollständiger Ossifikation im Vergleich zur Kontrollgruppe bei einer systemischen Exposition beobachtet, welche die systemische Exposition in der klinischen Anwendung um mehr als das 24-Fache überschritt. Es wurden keine Anomalien bei Ratten beobachtet. Montelukast passiert die Plazentarschranke und erscheint in der Muttermilch von Tieren. Montelukast war weder mutagen in in vitro und in vivo Untersuchungen noch tumorigen bei Nagetieren. Es wurden keine phototoxischen Effekte beobachtet.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Bei Raumtemperatur (15-25 °C), in der Originalpackung vor Licht geschützt und für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Plus de 99% du montélukast sont liés aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution du montélukast à l'état d'équilibre varie entre 8 et 11 litres. Des études chez le rat avec du montélukast marqué radioactivement ont montré que le passage à travers la barrière hémato-encéphalique est minime. Par ailleurs, des concentrations minimes de montélukast marqué radioactivement ont été détectées dans tous les autres tissus 24 heures après l'administration.
• +Métabolisme
• +Le montélukast est largement métabolisé. Des études cliniques ont montré qu'aux doses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques des métabolites du montélukast ne sont pratiquement pas détectables chez les adultes et les enfants à l'état d'équilibre.
• +Des études in vitro, au cours desquelles des microsomes hépatiques humains ont été utilisés, indiquent que les cytochromes P450 3A4, 2C8 et 2C9 sont impliqués dans le métabolisme du montélukast. Sur la base de résultats issus d'expériences in vitro supplémentaires menées sur des microsomes hépatiques humains, les concentrations plasmatiques thérapeutiques du montélukast n'ont montré aucun effet d'inhibition sur les cytochromes P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6.
• +Élimination
• +La clairance plasmatique du montélukast est approximativement de 45 ml/min. et la demi-vie plasmatique se situe entre 2,7 et 5,5 heures. Après administration par voie orale d'une dose de montélukast marqué radioactivement, 86% de la radioactivité ont pu être détectés dans les selles accumulées pendant 5 jours, et moins de 0,2% a été retrouvé dans les urines. Vu l'évaluation de la biodisponibilité orale du montélukast, ces résultats indiquent que l'élimination du montélukast et de ses métabolites ne se fait quasiment que par voie biliaire.
• +Cinétique dans des situations cliniques particulières
• +Patients âgés: biodisponibilité 61%, tmax 2,8 heures ± 1 heure, l'AUC ne diffère pas de celle des jeunes adultes de manière significative, CI 31 ml/min., t½ = 6,6 heures.
• +Insuffisance hépatique légère à modérée: biodisponibilité 52%, Cl 27 ml/min., AUC (+41%), t½ = 7,4 heures.
• +Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire pour les patients âgés ou souffrant d'insuffisance rénale ou d'insuffisance hépatique légère à modérée. Aucune donnée clinique relative à l'emploi chez des patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh >9) n'est disponible.
• +Données précliniques
• +Les signes de toxicité chez les animaux comprenaient une sécrétion de salive, des symptômes gastro-intestinaux, des selles molles et un déséquilibre ionique. Ces signes sont apparus à des doses ayant entraîné une exposition systémique 17 fois plus élevée que celle apparue à la dose employée en usage clinique. Les effets secondaires chez le singe se sont manifestés à des doses de 150 mg/kg/jour (>232 fois l'exposition systémique par rapport à la dose clinique). Dans le cadre d'études sur l'animal, le montélukast n'a pas influencé la fertilité ou la capacité de reproduction lors d'une exposition systémique ayant dépassé de plus de 24 fois l'exposition systémique lors d'un emploi clinique. Une légère diminution du poids corporel a été constatée chez la progéniture lors de l'étude sur la fertilité chez des rats du sexe féminin à des doses de 200 mg/kg/jour (>69 fois l'exposition systémique par rapport à l'emploi clinique). Dans le cadre d'études chez des lapins, une incidence plus élevée d'ossifications incomplètes a été observée par rapport au groupe de contrôle ayant dépassé de plus de 24 fois l'exposition systémique lors de l'emploi clinique. Aucune anomalie n'a été observée chez le rat. Le montélukast traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel des animaux. Le montélukast ne s'est pas avéré mutagène dans le cadre d'essais in vitro ou in vivo, et n'est pas tumorigène chez les rongeurs. Il a été démontré que le montélukast n'est pas phototoxique.
• +Remarques particulières
• +Conservation
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver le médicament, à température ambiante (15-25 °C), dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Filmtabletten zu 10 mg: Packungen zu 28 und 98 Tabletten [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen/Schweiz.
• -Stand der Information
• -Juni 2015.
• +Présentation
• +Comprimés pelliculés 10 mg: boîtes de 28 et 98 comprimés [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen/Suisse.
• +Mise à jour de l’information
• +Juin 2015.