• -Tecfidera est indiqué dans le traitement des patients atteints de sclérose en plaques (SEP) de forme récurrente-rémittente, pour réduire la fréquence des poussées.
• +Tecfidera est indiqué dans le traitement des patients âgés de 13 ans et plus atteints de sclérose en plaques de forme récurrente-rémittente (SEP-RR), pour réduire la fréquence des poussées.
• -Adultes
• +Adultes, enfants et adolescents âgés de 13 ans et plus
• -L'efficacité et la sécurité de Tecfidera n'ont pas été établies pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
• +L''efficacité et la sécurité de Tecfidera n''ont pas été établies pour les enfants et les adolescents de moins de 10 ans. Chez les enfants dont l'âge est compris entre ≥10 et < 13 ans, on ne dispose que d'un nombre limité de données issues d'études cliniques (n=7 patients).
• -Enfants et adolescents de moins de 18 ans.
• +Enfants et adolescents de moins de 13 ans.
• -Le traitement ne doit pas être instauré en cas de lymphopénie <0,.5× 109/l ou de leucopénie <3,0 × 109/l. Avant de commencer un traitement par Tecfidera, un hémogramme actuel complet avec formule leucocytaire doit être disponible. Une évaluation rigoureuse de l'hémogramme complet est recommandée au moins tous les 3 mois durant les 18 premiers mois de traitement, puis au moins tous les 6 à 12 mois, ainsi qu'en cas d'indication clinique correspondante. Au cours des études cliniques (contrôlées et non contrôlées), 9% des patients ont présenté pendant au moins 6 mois des numérations lymphocytaires ≥0,5× 109/l et <0,8× 109/l (lymphopénie modérée persistante).
• -En cas de poursuite du traitement malgré la persistance d'une lymphopénie d'intensité modérée à sévère, le risque d'infection opportuniste, y compris de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP), ne peut être exclu. Il convient d'arrêter Tecfidera dès les premiers signes ou symptômes indiquant une LMP et de procéder au bilan diagnostic correspondant. Le rapport bénéfices/risques doit être soigneusement évalué chez les patients dont la numération lymphocytaire est ≥0,5× 109/l et <0,8× 109/l pendant plus de 6 mois.
• -Le traitement par Tecfidera doit être suspendu en cas de forte diminution du nombre des leucocytes – notamment en cas de taux <3,0× 109/l – ainsi qu'en cas de diminution des lymphocytes <0,5× 109/l. D'autres causes de lymphopénie doivent être exclues. En cas de lymphopénie sévère et prolongée, il existe un risque d'infection opportuniste (comme par ex. une leucoencéphalopathie multifocale progressive, LMP) et le traitement ne doit pas être poursuivi dans ce cas (voir «Contre-indications»).
• +Le traitement ne doit pas être instauré en cas de lymphopénie <0,5× 109/l ou de leucopénie <3,0× 109/l. Avant de commencer un traitement par Tecfidera, un hémogramme actuel complet avec formule leucocytaire doit être disponible. Une évaluation rigoureuse de l'hémogramme complet est recommandée au moins tous les 3 mois durant les 18 premiers mois de traitement, puis au moins tous les 6 à 12 mois, ainsi qu'en cas d'indication clinique correspondante. Au cours des études cliniques (contrôlées et non contrôlées), 9% des patients ont présenté pendant au moins 6 mois des numérations lymphocytaires ≥0,5× 109/l et <0,8× 109/l (lymphopénie modérée persistante).
• +En cas de poursuite du traitement malgré la persistance d'une lymphopénie d'intensité modérée à sévère, le risque d'infection opportuniste, y compris de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP), ne peut être exclu. Il convient d'arrêter Tecfidera dès les premiers signes ou symptômes indiquant une LMP et de procéder au bilan diagnostic correspondant.
• +Chez les patients adultes, le traitement par Tecfidera doit être suspendu en cas de forte diminution du nombre des leucocytes – notamment en cas de taux <3,0× 109/l – ainsi qu'en cas de diminution des lymphocytes <0,5× 109/l. Il est conseillé d'interrompre le traitement par Tecfidera chez les patients dont l'âge est compris entre 13 et moins de 18 ans, dont la numération lymphocytaire persiste durant plus de 6 mois à des valeurs <0,5× 109/l. La numération lymphocytaire dot être contrôlée régulièrement jusqu'à normalisation. Le rapport bénéfices/risques doit être soigneusement évalué chez les patients dont la numération lymphocytaire est ≥0,5× 109/l et <0,8× 109/l (lymphopénie modérée) pendant plus de 6 mois. D'autres causes de lymphopénie doivent être exclues. En cas de lymphopénie sévère et prolongée, il existe un risque d'infection opportuniste (comme par ex. une leucoencéphalopathie multifocale progressive, LMP) et le traitement ne doit pas être poursuivi dans ce cas (voir «Contre-indications»).
• -La ou le médecin traitant doit encourager les patients à informer leurs personnes de confiance ou les personnes qui les assistent de leur traitement, car ceux-ci pourraient percevoir des symptômes que les patients n'auraient pas remarqués.
• +Le médecin traitant doit encourager les patients à informer leurs personnes de confiance ou les personnes qui les assistent de leur traitement, car ceux-ci pourraient percevoir des symptômes que les patients n'auraient pas remarqués.
• -Une étude pharmacocinétique a été réalisée avec un contraceptif oral combiné et diméthylfumarate (Tecfidera). Diméthylfumarate n'a pas montré d'effet significatif sur le profil pharmacocinétique de la norelgestromine et l'ethinylestradiole. Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec des contraceptifs oraux contenant d'autres progestatifs. Il n'est pas attendu que Tecfidera ait une influence sur l'exposition de celles-ci.
• +Une étude pharmacocinétique a été réalisée avec un contraceptif oral combiné et diméthylfumarate (Tecfidera). Diméthylfumarate n'a pas montré d'effet significatif sur le profil pharmacocinétique de la norelgestromine et l'éthinylestradiol. Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec des contraceptifs oraux contenant d'autres progestatifs. Il n'est pas attendu que Tecfidera ait une influence sur l'exposition de celles-ci.
• -L'administration de 325 mg (ou d'une quantité équivalente) d'acide acétylsalicylique non gastrorésistant 30 minutes avant la prise de Tecfidera, pendant 4 jours, n'a pas modifé le profil pharmacocinétique de Tecfidera et a réduit la survenue et la sévérité des bouffées congestives dans une étude réalisée chez des volontaires sains.
• +L'administration de 325 mg (ou d'une quantité équivalente) d'acide acétylsalicylique non gastrorésistant 30 minutes avant la prise de Tecfidera, pendant 4 jours, n'a pas modifié le profil pharmacocinétique de Tecfidera et a réduit la survenue et la sévérité des bouffées congestives dans une étude réalisée chez des volontaires sains.
• -Il n’existe pas de données cliniques concernant l’efficacité et la sécurité des vaccins vivants atténués chez les patients traités par Tecfidera. Il est possible que les vaccins vivants comportent un plus grand risque infectieux et l'administration aux patients sous Tecfidera n'est pas recommandée.
• +Il n'existe pas de données cliniques concernant l'efficacité et la sécurité des vaccins vivants atténués chez les patients traités par Tecfidera. Il est possible que les vaccins vivants comportent un plus grand risque infectieux et l'administration aux patients sous Tecfidera n'est pas recommandée.
• -Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment (incidence ≥10 %) chez les patients traités par Tecfidera ont été les bouffées congestives et les événements gastro-intestinaux (c.-à-d. diarrhée, nausées, douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes). Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment qui ont entraîné l'arrêt du traitement par Tecfidera (incidence >1%) ont été les bouffées congestives (3%) et les événements gastro-intestinaux (4%).
• -Dans le cadre des études cliniques contrôlées contre placebo et non contrôlées, 2'513 patients au total ont reçu Tecfidera et ont été suivis pendant une période maximale de douze ans; l'exposition globale a été équivalente à 11'318 patient-années. Au total, 1'169 patients ont reçu un traitement par Tecfidera d'au moins cinq ans et 426 patients ont reçu un traitement par Tecfidera d'au moins dix ans. L'expérience acquise au cours des études cliniques non contrôlées concorde avec celle des études contrôlées contre placebo.
• -Les effets indésirables rapportés plus fréquemment chez les patients traités par Tecfidera que chez ceux ayant reçu le placebo sont présentés ci-dessous. Ces données sont issues de deux études cliniques de phase III en double aveugle et contrôlées contre placebo, auxquelles ont participé au total 1'529 patients traités par Tecfidera pendant une durée maximale de 24 mois, l'exposition globale équivalant à 2'371 patient-années (voir «Propriétés/effets»). Les fréquences indiquées ci-dessous reposent sur les données de 769 patients traités par 240 mg de Tecfidera deux fois par jour et de 771 patients ayant reçu le placebo.
• +Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment (incidence ≥10%) chez les patients traités par Tecfidera ont été les bouffées congestives et les événements gastro-intestinaux (c.-à-d. diarrhée, nausées, douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes). Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment qui ont entraîné l'arrêt du traitement par Tecfidera (incidence >1%) ont été les bouffées congestives (3%) et les événements gastro-intestinaux (4%).
• +Dans le cadre des études cliniques contrôlées contre placebo et non contrôlées, 2513 patients au total ont reçu Tecfidera et ont été suivis pendant une période maximale de douze ans; l'exposition globale a été équivalente à 11 318 patient-années. Au total, 1169 patients ont reçu un traitement par Tecfidera d'au moins cinq ans et 426 patients ont reçu un traitement par Tecfidera d'au moins dix ans. L'expérience acquise au cours des études cliniques non contrôlées concorde avec celle des études contrôlées contre placebo.
• +Les effets indésirables rapportés plus fréquemment chez les patients traités par Tecfidera que chez ceux ayant reçu le placebo sont présentés ci-dessous. Ces données sont issues de deux études cliniques de phase III en double aveugle et contrôlées contre placebo, auxquelles ont participé au total 1529 patients traités par Tecfidera pendant une durée maximale de 24 mois, l'exposition globale équivalant à 2371 patient-années (voir «Propriétés/effets»). Les fréquences indiquées ci-dessous reposent sur les données de 769 patients traités par 240 mg de Tecfidera deux fois par jour et de 771 patients ayant reçu le placebo.
• -Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
• +Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000), très rares (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
• -Fréquents: augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de l'alaline aminotransferase.
• +Fréquents: augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de l'alanine aminotransférase.
• -Effet indésirable Placebo N=771 240 mg de Tecfidera 2× par jour N=769
• +Effet indésirable Placebo n=771 240 mg de Tecfidera 2× par jour n=769
• -Troubles abdominaux 11 (1,4%) 19 (2,5 %)
• -
• +Troubles abdominaux 11 (1,4%) 19 (2,5%)
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité de Tecfidera chez des patients pédiatriques âgés de 10 à moins de 18 ans a fait l'objet d'une étude ouverte, randomisée, contrôlée contre substance active, d'une durée de 96 semaines, ayant inclus 150 patients pédiatriques atteints de sclérose en plaques de forme récurrente-rémittente (Tecfidera n=78, dont n=7 patients dont l'âge est compris entre ≥10 et < 13 ans; interféron bêta-1a intramusculaire n=72, dont n=8 patients dont l'âge est compris entre ≥10 et < 13 ans). Dans cette étude pédiatrique contrôlée, le profil de sécurité observé chez les patients pédiatriques sous Tecfidera n'était pas significativement différent du profil de sécurité rapporté chez les patients adultes.
• +En plus des effets indésirables très fréquents observés chez les adultes, les cas de vomissements, de dyspepsie, de rash et d'érythème ont été très fréquents.
• +Dans une étude ouverte sur 24 semaines menée chez un groupe unique de patients pédiatriques âgés de 13 à 17 ans atteints de sclérose en plaques de forme récurrente-rémittente (SEP-RR) (120 mg deux fois par jour pendant 7 jours, puis 240 mg deux fois par jour pour le reste de la période de traitement; population d'analyse de la sécurité, n=22), suivie d'une étude d'extension de 96 semaines (240 mg deux fois par jour; population d'analyse de la sécurité, n=20), le profil de sécurité observé correspondait au profil de sécurité précédemment rapporté chez les patients adultes.
• +La sécurité de Tecfidera n'a pas été étudiée chez des patients pédiatriques atteints de sclérose en plaques âgés de moins de 10 ans. Chez les patients dont l'âge est compris entre ≥10 et < 13 ans, on ne dispose que d'un nombre limité de données issues d'études cliniques.
• +
• -L'incidence des effets indésirables gastro-intestinaux (par ex. diarrhée [14% versus 11%], nausées [12% versus 9%], douleurs abdominales hautes [10% versus 6%], douleurs abdominales [10% versus 5%], vomissements [9% versus 5%] et dyspepsie [5% versus 3%]) a été globalement plus élevée chez les patients traités par Tecfidera que chez ceux ayant reçu le placebo (48% versus 36%). L'incidence des patients présentant des effets indésirables gastro-intestinaux a été plus élevée durant la phase précoce du traitement (en particulier pendant le premier mois) et a diminué au fil du temps. Chez les patients présentant des effets indésirables gastrointestinaux, ces événements peuvent survenir de manière intermittente au cours du traitement par Tecfidera. Quatre pour cent (4%) des patients traités par Tecfidera ont interrompu le traitement en raison d'effets indésirables gastro-intestinaux. Des effets indésirables gastro-intestinaux sévères, y compris une gastroentérite et une gastrite, ont été observés chez moins de 1% des patients traités par Tecfidera.
• +L'incidence des effets indésirables gastro-intestinaux (par ex. diarrhée [14% versus 11%], nausées [12% versus 9%], douleurs abdominales hautes [10% versus 6%], douleurs abdominales [10% versus 5%], vomissements [9% versus 5%] et dyspepsie [5% versus 3%]) a été globalement plus élevée chez les patients traités par Tecfidera que chez ceux ayant reçu le placebo (48% versus 36%). L'incidence des patients présentant des effets indésirables gastro-intestinaux a été plus élevée durant la phase précoce du traitement (en particulier pendant le premier mois) et a diminué au fil du temps. Chez les patients présentant des effets indésirables gastro-intestinaux, ces événements peuvent survenir de manière intermittente au cours du traitement par Tecfidera. Quatre pour cent (4%) des patients traités par Tecfidera ont interrompu le traitement en raison d'effets indésirables gastro-intestinaux. Des effets indésirables gastro-intestinaux sévères, y compris une gastroentérite et une gastrite, ont été observés chez moins de 1% des patients traités par Tecfidera.
• -Dans les études contrôlées contre placebo, la majorité des patients (>98%) présentaient des taux normaux de lymphocytes avant le début du traitement. Pendant le traitement par Tecfidera, le nombre moyen de lymphocytes a diminué au cours de la première année, puis a atteint un plateau. En moyenne, le nombre de lymphocytes a diminué d'environ 30 % par rapport à la valeur initiale. Les nombres moyen et médian de lymphocytes sont restés dans les limites de la normale. Un nombre de lymphocytes <0,5×109/l a été observé chez moins de 1% des patients ayant reçu le placebo et chez 6% des patients traités par Tecfidera. Un nombre de lymphocytes <0,2×109/l a été observé chez 1 patient traité par Tecfidera et chez aucun des patients du groupe placebo.
• +Dans les études contrôlées contre placebo, la majorité des patients (>98%) présentaient des taux normaux de lymphocytes avant le début du traitement. Pendant le traitement par Tecfidera, le nombre moyen de lymphocytes a diminué au cours de la première année, puis a atteint un plateau. En moyenne, le nombre de lymphocytes a diminué d'environ 30% par rapport à la valeur initiale. Les nombres moyen et médian de lymphocytes sont restés dans les limites de la normale. Un nombre de lymphocytes <0,5×109/l a été observé chez moins de 1% des patients ayant reçu le placebo et chez 6% des patients traités par Tecfidera. Un nombre de lymphocytes <0,2×109/l a été observé chez 1 patient traité par Tecfidera et chez aucun des patients du groupe placebo.
• -Deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, d'une durée de deux ans [DEFINE, 1'234 patients et CONFIRM, 1'417 patients], et une étude d'extension de huit ans comportant deux phases [ENDORSE, 1'736 patients] menées chez des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (Relapsing Remitting MS, RRMS) ont été réalisées. Aucun patient présentant une forme progressive de SEP n'a participé à ces études. L'efficacité (voir tableau ci-dessous) et la sécurité ont été établies au cours de deux des trois études (DEFINE et CONFIRM), notamment chez des patients ayant un score EDSS (Expanded Disability Status Scale) compris entre 0 et 5, qui avaient présenté au moins une poussée pendant l'année précédant la randomisation ou chez qui l'IRM (imagerie par résonance magnétique) cérébrale réalisée dans les 6 semaines avant la randomisation a montré au moins une lésion rehaussée par le gadolinium (Gd+).
• +Deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, d'une durée de deux ans [DEFINE, 1'234 patients et CONFIRM, 1417 patients], et une étude d'extension de huit ans comportant deux phases [ENDORSE, 1736 patients] menées chez des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR, ou Relapsing Remitting MS, RRMS) ont été réalisées. Aucun patient présentant une forme progressive de SEP n'a participé à ces études. L'efficacité (voir tableau ci-dessous) et la sécurité ont été établies au cours de deux des trois études (DEFINE et CONFIRM), notamment chez des patients ayant un score EDSS (Expanded Disability Status Scale) compris entre 0 et 5, qui avaient présenté au moins une poussée pendant l'année précédant la randomisation ou chez qui l'IRM (imagerie par résonance magnétique) cérébrale réalisée dans les 6 semaines avant la randomisation a montré au moins une lésion rehaussée par le gadolinium (Gd+).
• +Enfants et adolescents
• +L'efficacité et la sécurité de Tecfidera dans le traitement de la sclérose en plaque de forme récurrente-rémittente (SEP-RR) chez des patients pédiatriques âgés de 10 à moins de 18 ans ont fait l'objet d'une étude ouverte, randomisée, contrôlée contre substance active, d'une durée de 96 semaines, menée auprès de 150 patients (Tecfidera n=78, dont n=7 patients dont l'âge est compris entre ≥10 et < 13 ans; Avonex n=72, dont n=8 patients dont l'âge est compris entre ≥10 et < 13 ans). Dans cette étude sur 96 semaines, Tecfidera (120 mg deux fois par jour pendant 7 jours, puis 240 mg deux fois par jour pour le reste de la période de traitement) a été comparé à Avonex (7,5 µg i.m. par semaine et augmentation de 7,5 µg par semaine pendant 3 semaines jusqu'à l'obtention de la dose recommandée de 30 µg i.m. par semaine pour le reste de la période de traitement) chez des patients pédiatriques âgés de 10 à moins de 18 ans atteints de SEP-RR.
• +Chez les patients pour lesquels on disposait de données IRM à la semaine 96, le traitement par Tecfidera a permis d'augmenter la proportion des patients sans lésion nouvelle ou élargie hyperintense en T2 à la semaine 96 (critère d'évaluation principal) par rapport à Avonex [0,161 contre 0,048; odds ratio (OR): 5,40 (IC à 95%: 1,22, 38,79; p = 0,0251)]. Le nombre moyen ajusté de lésions nouvelles ou élargies en T2 était de 12,4 (IC à 95%: [8,8, 17,5]) sous Tecfidera contre 32,7 (IC à 95%: [21,0, 50,9]) sous Avonex, ce qui correspond à une diminution relative de 62% par rapport à Avonex (IC à 95%: [38, 77]; p < 0,001). À la semaine 96, le pourcentage estimé de patients restés sans poussée était de 66% dans le groupe sous Tecfidera contre 52% dans le groupe sous Avonex.
• +Le TAP ajusté (critère d'évaluation secondaire) à la semaine 96 était de 0,240 (IC à 95%: [0,147, 0,393]) sous Tecfidera contre 0,528 (IC à 95%: [0,333, 0,836]) sous Avonex, ce qui correspond à une diminution relative du TAP de 54,5% (rapport des taux: 0,455 (IC à 95%: [0,260, 0,797]); p = 0,0063). Dans cette étude pédiatrique contrôlée, le profil de sécurité observé chez les patients pédiatriques (âgés de 10 à moins de 18 ans) traités par Tecfidera correspondait à celui précédemment rapporté chez les patients adultes.
• +Dans une étude prospective ouverte sur 24 semaines menée dans un groupe unique de patients pédiatriques atteints de SEP-RR âgés de 13 à 17 ans et recevant Tecfidera (120 mg deux fois par semaine pendant 7 jours, puis 240 mg deux fois par jour pour le reste de la période de traitement; population d'analyse de l'efficacité: n=16), le changement médian de l'incidence des lésions nouvelles ou élargies hyperintenses en T2 au cours des 8 dernières semaines de traitement était de -2 (IC à 90%: [-8,0, -1,5], p = 0,009) par rapport aux 8 semaines ayant précédé l'introduction du traitement.
• +Les patients ont ensuite participé à une étude d'extension de 96 semaines supplémentaires. Parmi les 10 patients pour lesquels on disposait de données IRM entre la semaine 64 et la semaine 72 de l'étude d'extension, le nombre médian de ceux qui présentaient des lésions nouvelles ou élargies hyperintenses en T2 était de 0 (intervalle: 0,2). Sur la totalité de la période de traitement (120 semaines), le TAP était de 0,2, ce qui correspond à une diminution relative du nombre de poussées de 84,5% (n=20; IC à 95%: [66,8, 92,8]; p < 0,0001) par rapport à l'année ayant précédé l'introduction du traitement.
• +
• -Au cours de l'étude ENDORSE, une étude d'extension d'une durée de huit ans comportant deux phases, 1'736 patients présentant une SEP-RR ont été inclus à partir des études DEFINE et CONFIRM. La première phase consistait en une étude multicentrique et randomisée comparative de doses, avec groupes parallèles et administration de doses en aveugle, au cours de laquelle des patients ont reçu Tecfidera soit sous forme d'une dose de 240 mg deux fois par jour, soit sous forme de 240 mg trois fois par jour. La deuxième phase consistait en une étude ouverte, au cours de laquelle tous les patients recevaient Tecfidera sous forme d'une dose de 240 mg deux fois par jour. Les patients éligibles ont été inclus au cours de la visite de la semaine 96 (visite 24) de l'étude précédente DEFINE ou CONFIRM, qui a servi de visite initiale pour cette étude d'extension.
• +Au cours de l'étude ENDORSE, une étude d'extension d'une durée de huit ans comportant deux phases, 1736 patients présentant une SEP-RR ont été inclus à partir des études DEFINE et CONFIRM. La première phase consistait en une étude multicentrique et randomisée comparative de doses, avec groupes parallèles et administration de doses en aveugle, au cours de laquelle des patients ont reçu Tecfidera soit sous forme d'une dose de 240 mg deux fois par jour, soit sous forme de 240 mg trois fois par jour. La deuxième phase consistait en une étude ouverte, au cours de laquelle tous les patients recevaient Tecfidera sous forme d'une dose de 240 mg deux fois par jour. Les patients éligibles ont été inclus au cours de la visite de la semaine 96 (visite 24) de l'étude précédente DEFINE ou CONFIRM, qui a servi de visite initiale pour cette étude d'extension.
• -Critère d'évaluation clinique (précédemment traité par) Tecfidera b.i.d. (Tecfidera b.i.d. dans l'étude DEFINE/CONFIRM) N = 501 Tecfidera b.i.d. (Placebo dans l'étude DEFINE/CONFIRM) N = 249 Tecfidera b.i.d. (AG dans l'étude DEFINE/CONFIRM) N = 118
• +Critère d'évaluation clinique (précédemment traité par) Tecfidera b.i.d. (Tecfidera b.i.d. dans l'étude DEFINE/CONFIRM) n = 501 Tecfidera b.i.d. (Placebo dans l'étude DEFINE/CONFIRM) n = 249 Tecfidera b.i.d. (AG dans l'étude DEFINE/CONFIRM) n = 118
• -Critère d'évaluation clinique (précédemment traité par) Tecfidera b.i.d. (Tecfidera b.i.d. dans l'étude DEFINE/CONFIRM) N = 501 Tecfidera b.i.d. (Placebo dans l'étude DEFINE/CONFIRM) N = 249 Tecfidera b.i.d. (AG dans l'étude DEFINE/CONFIRM) N = 118
• +Critère d'évaluation clinique (précédemment traité par) Tecfidera b.i.d. (Tecfidera b.i.d. dans l'étude DEFINE/CONFIRM) n = 501 Tecfidera b.i.d. (Placebo dans l'étude DEFINE/CONFIRM) n = 249 Tecfidera b.i.d. (AG dans l'étude DEFINE/CONFIRM) n = 118
• -Le Tmax du monométhylfumarate est de 2 à 2,5 heures. Étant donné que les gélules gastrorésistantes de Tecfidera contiennent des micro-comprimés protégés par un enrobage gastrorésistant, l'absorption débute seulement lorsque les gélules quittent l'estomac (en général en moins de 1 heure). Après administration de 240 mg deux fois par jour avec un repas à des patients atteints de sclérose en plaques, la concentration maximale médiane (Cmax) a été de 1,72 mg/l et l'exposition globale (AUC) de 8,02 h× mg/l. Dans l'ensemble, la Cmax et l'AUC ont augmenté de façon quasi-proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses étudiées (de 120 mg à 360 mg).
• +Le Tmax du monométhylfumarate est de 2 à 2,5 heures. Étant donné que les gélules gastrorésistantes de Tecfidera contiennent des micro-comprimés protégés par un enrobage gastrorésistant, l'absorption débute seulement lorsque les gélules quittent l'estomac (en général en moins de 1 heure). Après administration de 240 mg deux fois par jour avec un repas à des patients atteints de sclérose en plaques, la concentration maximale médiane (Cmax) a été de 1,72 mg/l et l'exposition globale (ASC) de 8,02 h× mg/l. Dans l'ensemble, la Cmax et l'ASC ont augmenté de façon quasi-proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses étudiées (de 120 mg à 360 mg).
• -Chez l'être humain, le diméthylfumarate est très fortement métabolisé et moins de 0,1 % de la dose est excrété sous forme de diméthylfumarate inchangé dans les urines. Il est tout d'abord métabolisé par les estérases qui sont ubiquitaires dans le tube digestif, le sang et les tissus. Il est ensuite métabolisé par le cycle de Krebs sans participation du système du cytochrome P450 (CYP).
• +Chez l'être humain, le diméthylfumarate est très fortement métabolisé et moins de 0,1% de la dose est excrété sous forme de diméthylfumarate inchangé dans les urines. Il est tout d'abord métabolisé par les estérases qui sont ubiquitaires dans le tube digestif, le sang et les tissus. Il est ensuite métabolisé par le cycle de Krebs sans participation du système du cytochrome P450 (CYP).
• -Selon les résultats de l'analyse de variance (ANOVA), le poids corporel est la principale covariable de l'exposition (basée sur la Cmax et l'AUC) chez les patients atteints de SEP récurrente-rémittente (Relapsing Remitting Multiple Sclerosis (RRMS)), mais il n'a pas eu d'influence sur les paramètres de sécurité et d'efficacité évalués dans les études cliniques.
• +Selon les résultats de l'analyse de variance (ANOVA), le poids corporel est la principale covariable de l'exposition (basée sur la Cmax et l'ASC) chez les patients atteints de SEP récurrente-rémittente (SEP-RR, ou Relapsing Remitting Multiple Sclerosis, RRMS), mais il n'a pas eu d'influence sur les paramètres de sécurité et d'efficacité évalués dans les études cliniques.
• -La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez les patients de moins de 18 ans.
• +La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez les patients de moins de 13 ans.
• +Le profil pharmacocinétique de Tecfidera 240 mg deux fois par jour, administré à des patients pédiatriques atteints de SEP-RR, a été examiné dans le cadre d'une étude ouverte à un seul groupe chez des patients âgés de 13 à 17 ans (n=21). Dans cette population de patients, la pharmacocinétique de Tecfidera correspondait à celle observée précédemment chez les patients adultes (Cmax, moyenne (SD): 2,00 (1,29) mg/l; ASC0 – 12 h, moyenne (SD): 3,62 (1,16) h × mg/l, ce qui correspond à une ASC journalière globale de 7,24 h × mg/l).
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• -Après administration de doses orales quotidiennes de diméthyl fumarate pendant 11 mois chez le chien, la marge calculée pour l'atrophie corticale a été observée à une exposition correspondant à 3 fois la dose recommandée chez l'homme sur la base de l'ASC. Après administration de doses orales quotidiennes de diméthyl fumarate pendant 12 mois chez le singe, une nécrose monocellulaire a été observée à une exposition correspondant à 2 fois la dose recommandée chez l'homme sur la base de l'ASC. Une fibrose interstitielle et une atrophie corticale ont été observées à une exposition correspondant à 6 fois la dose recommandée chez l'homme sur la base de l'ASC. La signification de ces observations pour le risque chez l'être humain n'est pas connue.
• +Après administration de doses orales quotidiennes de diméthylfumarate pendant 11 mois chez le chien, la marge calculée pour l'atrophie corticale a été observée à une exposition correspondant à 3 fois la dose recommandée chez l'homme sur la base de l'ASC. Après administration de doses orales quotidiennes de diméthylfumarate pendant 12 mois chez le singe, une nécrose monocellulaire a été observée à une exposition correspondant à 2 fois la dose recommandée chez l'homme sur la base de l'ASC. Une fibrose interstitielle et une atrophie corticale ont été observées à une exposition correspondant à 6 fois la dose recommandée chez l'homme sur la base de l'ASC. La signification de ces observations pour le risque chez l'être humain n'est pas connue.
• -Des études de carcinogénicité ont été réalisées avec le diméthylfumarate chez la souris et le rat pendant une durée maximale de 2 ans. Le diméthylfumarate a été administré par voie orale à des doses de 25, 75, 200 et 400 mg/kg/jour chez la souris et à des doses de 25, 50, 100 et 150 mg/kg/jour chez le rat. Chez les souris, une augmentation de l'incidence des carcinomes tubulaires à cellules rénales a été observée sous 75 mg/kg/jour, c'est-à-dire après une expostition comparable à l'exposition humaine à la dose cliniquement recommandée. Chez les rats, une augmentation de l'incidence des carcinomes tubulaires à cellules rénales a été observée sous 100 mg/kg/jour, c'est-à-dire après une exposition correspondant à environ le double de l'exposition humaine à la dose cliniquement recommandée. La signification de ces observations est incertaine, mais leur pertinence quant à un risque pour l'être humain ne peut pas être exclue.
• +Des études de carcinogénicité ont été réalisées avec le diméthylfumarate chez la souris et le rat pendant une durée maximale de 2 ans. Le diméthylfumarate a été administré par voie orale à des doses de 25, 75, 200 et 400 mg/kg/jour chez la souris et à des doses de 25, 50, 100 et 150 mg/kg/jour chez le rat. Chez les souris, une augmentation de l'incidence des carcinomes tubulaires à cellules rénales a été observée sous 75 mg/kg/jour, c'est-à-dire après une exposition comparable à l'exposition humaine à la dose cliniquement recommandée. Chez les rats, une augmentation de l'incidence des carcinomes tubulaires à cellules rénales a été observée sous 100 mg/kg/jour, c'est-à-dire après une exposition correspondant à environ le double de l'exposition humaine à la dose cliniquement recommandée. La signification de ces observations est incertaine, mais leur pertinence quant à un risque pour l'être humain ne peut pas être exclue.
• -L'incidence des papilomes et des carcinomes épidermoïdes de la partie non glandulaire de l'estomac (Pars proventricularis) a été accrue chez les souris lors d'une exposition correspondant à l'exposition humaine à la dose cliniquement recommandée et chez les rats lors d'une exposition inférieure à l'exposition humaine à la dose cliniquement recommandée. L'être humain ne possède pas de partie de l'estomac correspondant au rumen des rongeurs.
• +L'incidence des papillomes et des carcinomes épidermoïdes de la partie non glandulaire de l'estomac (Pars proventricularis) a été accrue chez les souris lors d'une exposition correspondant à l'exposition humaine à la dose cliniquement recommandée et chez les rats lors d'une exposition inférieure à l'exposition humaine à la dose cliniquement recommandée. L'être humain ne possède pas de partie de l'estomac correspondant au rumen des rongeurs.
• -L'administration orale de diméthylfumarate à des doses de 25, 100 et 250 mg/kg/jour à des rats pendant la gestation et l'allaitement a entraîné une réduction du poids corporel de la progéniture F1 et un retard de maturation sexuelle chez les mâles de la génération F1 à une exposition (basée sur l'AUC) correspondant à onze fois la dose recommandée. Aucun effet sur la fertilité de la progéniture F1 n'a été observé. La réduction du poids corporel de la progéniture F1 a été considérée comme secondaire à la toxicité maternelle.
• +L'administration orale de diméthylfumarate à des doses de 25, 100 et 250 mg/kg/jour à des rats pendant la gestation et l'allaitement a entraîné une réduction du poids corporel de la progéniture F1 et un retard de maturation sexuelle chez les mâles de la génération F1 à une exposition (basée sur l'ASC) correspondant à onze fois la dose recommandée. Aucun effet sur la fertilité de la progéniture F1 n'a été observé. La réduction du poids corporel de la progéniture F1 a été considérée comme secondaire à la toxicité maternelle.
• +Études juvéniles
• +Deux études de toxicité ont été menées chez de jeunes rats ayant reçu une dose quotidienne de diméthylfumarate par voie orale entre les jours 28 et 90 à 93 de la période postnatale. Elles ont mis en évidence des effets toxiques au niveau des reins et de la section antérieure de l'estomac semblables à ceux observés chez les animaux adultes. Dans la première étude, le diméthylfumarate n'a pas eu d'effet sur le développement, la neurologie du comportement ou la fertilité chez les animaux mâles et femelles jusqu'à la dose maximale de 140 mg/kg/jour (c'est-à-dire une exposition correspondant à environ 4,6 fois la dose recommandée chez les patients pédiatriques). De la même façon, dans la seconde étude menée chez de jeunes rats mâles, on n'a pas observé d'effets sur les organes de reproduction ni sur les organes accessoires jusqu'à une dose maximale de diméthylfumarate de 375 mg/kg/jour (c'est-à-dire une exposition correspondant à environ 15 fois la dose recommandée chez les patients pédiatriques). Chez les jeunes rats mâles, on a cependant mis en évidence une diminution du contenu minéral osseux et une diminution de la densité osseuse dans le fémur et les vertèbres lombaires. Il est possible qu'il y ait une relation entre ces effets osseux et un poids corporel plus faible, mais un effet direct ne peut pas être exclu. La pertinence de ces résultats pour les patients pédiatriques n'est pas connue.
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• -Conserver en dessous de 30°C. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière. Conserver hors de portée des enfants.
• +Conserver en dessous de 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière. Conserver hors de portée des enfants.
• -Janvier 2022
• +Juin 2022