• -1 flacon (2.5 ml) contient 750 mg de sorbitol (E420), 1000 mg d'éthanol anhydre (40% w/v), eau ppi.
• +1 flacon (2.5 ml) contient 750 mg de sorbitol (E420), 1000 mg d'éthanol anhydre (40% w/v), eau ppi.
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Concentré à diluer pour perfusion (i.v.).
• +1 flacon de 2.5 ml de concentré à diluer pour perfusion contient 250 mg d'argatroban monohydraté. La concentration finale en argatroban après dilution est de 1 mg/ml. Possibilité d'utilisation multiple d'un flacon (multidose), voir "Remarques concernant la manipulation" .
• +Argatra est une solution limpide, incolore à jaune pâle.
• -Anticoagulation chez les adultes ayant une thrombopénie induite par l'héparine (TIH) de type II, nécessitant un traitement antithrombotique par voie parentérale.
• +Anticoagulation chez les adultes ayant une thrombopénie induite par l'héparine (TIH) de type II, nécessitant un traitement antithrombotique par voie parentérale.
• -Le traitement par Argatra doit être effectué sous la surveillance étroite du temps de céphaline avec activateur (TCA) jusqu'à l'obtention du TCA cible. Ensuite, il convient de contrôler le TCA au moins 1 fois par jour (voir «Surveillance thérapeutique et ajustement posologique»).
• +Le traitement par Argatra doit être effectué sous la surveillance étroite du temps de céphaline avec activateur (TCA) jusqu'à l'obtention du TCA cible. Ensuite, il convient de contrôler le TCA au moins 1 fois par jour (voir "Surveillance thérapeutique et ajustement posologique" ).
• -Le concentré (250 mg/2.5 ml) doit être dilué au 1/100 avant la perfusion afin d'obtenir une concentration finale de 1 mg/ml (voir «Remarques concernant la manipulation»).
• +Le concentré (250 mg/2.5 ml) doit être dilué au 1/100 avant la perfusion afin d'obtenir une concentration finale de 1 mg/ml (voir "Remarques concernant la manipulation" ).
• -La dose initiale chez des adultes sans insuffisance hépatique est de 2 µg/kg/min, administrée en perfusion continue. Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B), après une intervention cardiaque et chez les patients dans un état critique, une dose initiale réduite de 0.5 µg/kg/min est recommandée (voir «Populations particulières»). Les débits de perfusion pour la dose initiale recommandée de 2 µg/kg/min ou 0,5 µg/kg/min sont détaillés dans le tableau ci-dessous.
• -Poids corporel (kg) Débit de perfusion (ml/h)
• - 2 µg/kg/min 0.5 µg/kg/min
• -50 6 1.5
• -60 7 1.8
• -70 8 2.1
• -80 10 2.4
• -90 11 2.7
• -100 12 3.0
• -110 13 3.3
• -120 14 3.6
• -130 16 3.9
• -140 17 4.2
• +La dose initiale chez des adultes sans insuffisance hépatique est de 2 µg/kg/min, administrée en perfusion continue. Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B), après une intervention cardiaque et chez les patients dans un état critique, une dose initiale réduite de 0.5 µg/kg/min est recommandée (voir "Populations particulières" ). Les débits de perfusion pour la dose initiale recommandée de 2 µg/kg/min ou 0,5 µg/kg/min sont détaillés dans le tableau ci-dessous.
• +Poids corporel (kg) Débit de perfusion (ml/h)
• + 2 µg/kg/min 0.5 µg/kg/min
• +50 6 1.5
• +60 7 1.8
• +70 8 2.1
• +80 10 2.4
• +90 11 2.7
• +100 12 3.0
• +110 13 3.3
• +120 14 3.6
• +130 16 3.9
• +140 17 4.2
• + 
• +
• -Les tests évaluant l'effet anticoagulant (TCA inclus) atteignent généralement l'état d'équilibre entre 1 et 3 heures suivant l'initiation du traitement par Argatra.
• -L'intervalle ciblé pour l'état d'équilibre du TCA doit être de 1.5 à 3 fois la valeur initiale, sans dépasser les 100 secondes.
• -Après le début de la perfusion, le TCA devra être vérifié toutes les 2 heures, et après 2 dosages consécutifs dans la fourchette cible, le TCA sera contrôlé au moins 1 fois par jour.
• -En cas de TCA élevé (plus de 3 fois la valeur initiale ou 100 sec), la perfusion doit être arrêtée jusqu'à ce que le TCA soit de nouveau compris dans la fourchette cible souhaité de 1.5 à 3 fois la valeur initiale (généralement dans les 2 heures suivant l'arrêt de la perfusion). La perfusion sera ensuite réinstaurée avec un débit diminué de moitié par rapport au débit initial. Le TCA devra être de nouveau vérifié toutes les 2 heures, puis, après 2 TCA consécutifs dans la fourchette cible, le TCA sera déterminé au moins une fois par jour. La surveillance thérapeutique et les ajustements posologiques sont résumés dans le tableau ci-dessous.
• -La dose maximale recommandée est de 10 µg/kg/min. La durée maximale de traitement recommandée est de 14 jours, il existe seulement une expérience clinique limitée pour une administration sur de plus longues périodes.
• -Schéma posologique standard Patients dans un état critique ou/ patients insuffisants hépatiques ou après une intervention cardiaque
• -Dose initiale 2 µg/kg/min Dose initiale 0.5 µg/kg/min
• -TCA Ajustement de la dose TCA suivant Modification de la dose TCA suivant
• -<1.5 fois la valeur initiale Augmentation de 0.5 µg/kg/min Après 2 heures Augmentation de 0.1 µg/kg/min Après 4 heures
• -1.5-3.0 fois la valeur initiale, sans dépasser 100 secondes Pas d'ajustement Après 2 heures; puis, après 2 TCA consécutifs dans la fourchette cible, vérifier au moins une fois par jour Pas d'ajustement Après 4 heures; puis, après 2 TCA consécutifs dans la fourchette cible, vérifier au moins une fois par jour
• ->3.0 fois la valeur initiale ou >100 secondes Arrêter la perfusion jusqu'à ce que le TCA soit égal à 1.5-3 fois la valeur initiale. Reprendre la perfusion avec un débit inférieur de moitié au débit antérieur Après 2 heures Arrêter la perfusion jusqu'à ce que le TCA soit égal à 1.5-3 fois la valeur initiale. Reprendre la perfusion avec un débit inférieur de moitié au débit antérieur Après 4 heures
• +Les tests évaluant l'effet anticoagulant (TCA inclus) atteignent généralement l'état d'équilibre entre 1 et 3 heures suivant l'initiation du traitement par Argatra.
• +L'intervalle ciblé pour l'état d'équilibre du TCA doit être de 1.5 à 3 fois la valeur initiale, sans dépasser les 100 secondes.
• +Après le début de la perfusion, le TCA devra être vérifié toutes les 2 heures, et après 2 dosages consécutifs dans la fourchette cible, le TCA sera contrôlé au moins 1 fois par jour.
• +En cas de TCA élevé (plus de 3 fois la valeur initiale ou 100 sec), la perfusion doit être arrêtée jusqu'à ce que le TCA soit de nouveau compris dans la fourchette cible souhaité de 1.5 à 3 fois la valeur initiale (généralement dans les 2 heures suivant l'arrêt de la perfusion). La perfusion sera ensuite réinstaurée avec un débit diminué de moitié par rapport au débit initial. Le TCA devra être de nouveau vérifié toutes les 2 heures, puis, après 2 TCA consécutifs dans la fourchette cible, le TCA sera déterminé au moins une fois par jour. La surveillance thérapeutique et les ajustements posologiques sont résumés dans le tableau ci-dessous.
• +La dose maximale recommandée est de 10 µg/kg/min. La durée maximale de traitement recommandée est de 14 jours, il existe seulement une expérience clinique limitée pour une administration sur de plus longues périodes.
• +Schéma posologique Patients dans un
• +standard état critique ou/
• + patients insuffisant
• + s hépatiques ou
• + après une interventi
• + on cardiaque
• +Dose initiale 2 Dose initiale 0.5
• +µg/kg/min µg/kg/min
• +TCA Ajustement de la TCA suivant Modification de la TCA suivant
• + dose dose
• +<1.5 fois la valeur Augmentation de 0.5 Après 2 heures Augmentation de 0.1 Après 4 heures
• +initiale µg/kg/min µg/kg/min
• +1.5-3.0 fois la Pas d'ajustement Après 2 heures; Pas d'ajustement Après 4 heures;
• +valeur initiale, puis, après 2 TCA puis, après 2 TCA
• +sans dépasser 100 consécutifs dans la consécutifs dans la
• +secondes fourchette cible, fourchette cible,
• + vérifier au moins vérifier au moins
• + une fois par jour une fois par jour
• +>3.0 fois la valeur Arrêter la perfusion Après 2 heures Arrêter la perfusion Après 4 heures
• +initiale ou >100 jusqu'à ce que le jusqu'à ce que le
• +secondes TCA soit égal à TCA soit égal à
• + 1.5-3 fois la 1.5-3 fois la
• + valeur initiale. valeur initiale.
• + Reprendre la perfusi Reprendre la perfusi
• + on avec un débit on avec un débit
• + inférieur de moitié inférieur de moitié
• + au débit antérieur au débit antérieur
• + 
• -Enfants et adolescents (<18 ans)
• -Les données issues d'une étude clinique prospective réalisée chez 18 enfants (des enfants âgés de 0 à 16 ans, nouveau-nés inclus) et de données publiées sont limitées. Ni la dose sûre et efficace d'Argatra, ni l'intervalle cible du TCA ou du temps de coagulation activé (ACT) n'ont été clairement établis dans cette population de patients (voir «Pharmacocinétique»). En raison du peu de données disponibles, un débit initial de perfusion de 0.75 µg/kg/min est recommandé pour le traitement de la population pédiatrique et de 0.2 µg/kg/min pour les patients pédiatriques dans un état critique ou pour les patients pédiatriques avec une insuffisance hépatique. La surveillance thérapeutique est analogue à celle des patients adultes.
• +Enfants et adolescents (<18 ans)
• +Les données issues d'une étude clinique prospective réalisée chez 18 enfants (des enfants âgés de 0 à 16 ans, nouveau-nés inclus) et de données publiées sont limitées. Ni la dose sûre et efficace d'Argatra, ni l'intervalle cible du TCA ou du temps de coagulation activé (ACT) n'ont été clairement établis dans cette population de patients (voir "Pharmacocinétique" ). En raison du peu de données disponibles, un débit initial de perfusion de 0.75 µg/kg/min est recommandé pour le traitement de la population pédiatrique et de 0.2 µg/kg/min pour les patients pédiatriques dans un état critique ou pour les patients pédiatriques avec une insuffisance hépatique. La surveillance thérapeutique est analogue à celle des patients adultes.
• -Il existe peu de données sur l'utilisation d'Argatra chez les patients TIH de type II en hémodialyse. Sur la base des données disponibles, il est recommandé d'initier le traitement avec un bolus initial (250 µg/kg) sur 2 minutes, suivi d'une perfusion continue de 2 µg/kg/min. La perfusion sera arrêtée 1 heure avant la fin de la procédure. La première surveillance thérapeutique est effectuée au moyen du temps de coagulation activé (ACT) 15 minutes après administration du bolus et ensuite à des intervalles de 60 minutes (l'intervalle cible de l'ACT est de 170 à 230 sec (mesuré à l'aide d'un appareil de type HemoTec ou Hemochron)).
• +Il existe peu de données sur l'utilisation d'Argatra chez les patients TIH de type II en hémodialyse. Sur la base des données disponibles, il est recommandé d'initier le traitement avec un bolus initial (250 µg/kg) sur 2 minutes, suivi d'une perfusion continue de 2 µg/kg/min. La perfusion sera arrêtée 1 heure avant la fin de la procédure. La première surveillance thérapeutique est effectuée au moyen du temps de coagulation activé (ACT) 15 minutes après administration du bolus et ensuite à des intervalles de 60 minutes (l'intervalle cible de l'ACT est de 170 à 230 sec (mesuré à l'aide d'un appareil de type HemoTec ou Hemochron)).
• -Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B), une dose initiale de 0.5 µg/kg/min est recommandée. Le TCA doit faire l'objet d'une surveillance étroite et la dose doit être ajustée selon l'évolution clinique. Argatra est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C).
• -Patients atteints d'une TIH de type II après une intervention cardiaque et les patients dans un état critique
• -Il existe peu de données disponibles concernant l'utilisation d'Argatra chez les patients ayant une TIH de type II suite à une intervention cardiaque et chez les patients dans un état critique (patients en unité de soins intensifs avec défaillance [multi]viscérale). Il est recommandé de débuter le traitement à un débit initial réduit de 0,5 µg/kg/min (maximum de 10 µg/kg/min) et ajusté de façon à atteindre un TCA cible de 1.5 à 3 fois la valeur initiale (sans dépasser les 100 secondes).
• +Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B), une dose initiale de 0.5 µg/kg/min est recommandée. Le TCA doit faire l'objet d'une surveillance étroite et la dose doit être ajustée selon l'évolution clinique. Argatra est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C).
• +Patients atteints d'une TIH de type II après une intervention cardiaque et les patients dans un état critique
• +Il existe peu de données disponibles concernant l'utilisation d'Argatra chez les patients ayant une TIH de type II suite à une intervention cardiaque et chez les patients dans un état critique (patients en unité de soins intensifs avec défaillance [multi]viscérale). Il est recommandé de débuter le traitement à un débit initial réduit de 0,5 µg/kg/min (maximum de 10 µg/kg/min) et ajusté de façon à atteindre un TCA cible de 1.5 à 3 fois la valeur initiale (sans dépasser les 100 secondes).
• -Patients atteints d'une TIH de type II bénéficiant d'une intervention coronaire percutanée (PCI)
• -Il existe peu de données disponibles concernant l'utilisation d'Argatra chez des patients atteints de TIH de type II et bénéficiant d'une intervention coronaire percutanée de façon concomitante. S'il n'y a pas d'alternative, il est recommandé de débuter le traitement par un bolus de 350 µg/kg sur 3 à 5 minutes, suivi d'une perfusion de 25 µg/kg/min. La surveillance thérapeutique est effectuée au moyen du temps de coagulation activé (ACT) 5 à 10 min après l'administration du bolus et après les ajustements posologiques (ACT cible de 300 à 450 secondes (enregistré avec des appareils HemoTech ou Hemochron).
• -Si l'ACT est inférieur à 300 sec, un bolus supplémentaire de 150 µg/kg devra être administré et le débit de perfusion sera alors être augmenté à 30 µg/kg/min. Si l'ACT est supérieur à 450 sec, le débit de perfusion sera diminué à 15 µg/kg/min. Une fois que l'ACT se situe entre 300 et 450 sec, la dose sera maintenue pendant toute la durée du traitement.
• +Patients atteints d'une TIH de type II bénéficiant d'une intervention coronaire percutanée (PCI)
• +Il existe peu de données disponibles concernant l'utilisation d'Argatra chez des patients atteints de TIH de type II et bénéficiant d'une intervention coronaire percutanée de façon concomitante. S'il n'y a pas d'alternative, il est recommandé de débuter le traitement par un bolus de 350 µg/kg sur 3 à 5 minutes, suivi d'une perfusion de 25 µg/kg/min. La surveillance thérapeutique est effectuée au moyen du temps de coagulation activé (ACT) 5 à 10 min après l'administration du bolus et après les ajustements posologiques (ACT cible de 300 à 450 secondes (enregistré avec des appareils HemoTech ou Hemochron).
• +Si l'ACT est inférieur à 300 sec, un bolus supplémentaire de 150 µg/kg devra être administré et le débit de perfusion sera alors être augmenté à 30 µg/kg/min. Si l'ACT est supérieur à 450 sec, le débit de perfusion sera diminué à 15 µg/kg/min. Une fois que l'ACT se situe entre 300 et 450 sec, la dose sera maintenue pendant toute la durée du traitement.
• -Poids corporel (kg) ACT 300-450 secondes ACT <300 secondes ACT >450 secondes
• - Dose pour un bolus Dose pour une perfusion Débit de pefusion Dose pour un bolus Dose pour une perfusion Débit de perfusion Dose pour une perfusion Débit de perfusion
• - (µg) (µg/min) (ml/h) (µg) (µg/min) (ml/h) (µg/min) (ml/h)
• -50 17500 1250 75 7500 1500 90 750 45
• -60 21000 1500 90 9000 1800 108 900 54
• -70 24500 1750 105 10500 2100 126 1050 63
• -80 28000 2000 120 12000 2400 144 1200 72
• -90 31500 2250 135 13500 2700 162 1350 81
• -100 35000 2500 150 15000 3000 180 1500 90
• -110 38500 2750 165 16500 3300 198 1650 99
• -120 42000 3000 180 18000 3600 216 1800 108
• -130 45500 3250 195 19500 3900 234 1950 117
• -140 49000 3500 210 21000 4200 252 2100 126
• +Poids corporel (kg) ACT 300-450 secondes ACT <300 secondes ACT >450 secondes
• + Dose pour un bolus Dose pour une Débit de pefusion Dose pour un bolus Dose pour une Débit de perfusion Dose pour une Débit de perfusion
• + perfusion perfusion perfusion
• + (µg) (µg/min) (ml/h) (µg) (µg/min) (ml/h) (µg/min) (ml/h)
• +50 17500 1250 75 7500 1500 90 750 45
• +60 21000 1500 90 9000 1800 108 900 54
• +70 24500 1750 105 10500 2100 126 1050 63
• +80 28000 2000 120 12000 2400 144 1200 72
• +90 31500 2250 135 13500 2700 162 1350 81
• +100 35000 2500 150 15000 3000 180 1500 90
• +110 38500 2750 165 16500 3300 198 1650 99
• +120 42000 3000 180 18000 3600 216 1800 108
• +130 45500 3250 195 19500 3900 234 1950 117
• +140 49000 3500 210 21000 4200 252 2100 126
• -REMARQUE: le concentré d'Argatra est à diluer à 1 mg/ml avant l'utilisation = 1000 µg/ml.
• + 
• +REMARQUE: le concentré d'Argatra est à diluer à 1 mg/ml avant l'utilisation = 1000 µg/ml.
• -Afin d'éviter la survenue de thromboses microvasculaires associée aux coumarines et d'une gangrène veineuse des membres, l'utilisation d'anticoagulants oraux (de type coumarinique) doit être retardée jusqu'à l'obtention d'un taux de plaquettes > 100 x 109/l. La dose d'entretien prévue doit être débutée sans dose de charge.
• -Dosage du TP par le temps de Quick Dosage du TP par le temps d'Owren
• -Pour le dosage du TP par le temps de Quick, les recommandations ci-dessous doivent être prises en considération: L'administration concomitante d'Argatra et d'anticoagulants oraux de type coumarinique produit un effet additif sur l'INR lorsque le TP est mesuré à l'aide d'un dosage par le temps de Quick. L'INR dépend à la fois de la dose d'Argatra et de l'indice de sensibilité international (ISI) du réactif de thromboplastine utilisé. Pour des doses d'Argatra jusqu'à 2 µg/kg/min, l'INR cible sous traitement concomitant est de 4. Argatra ne doit pas être arrêté avant 5 jours de traitement concomitant et l'obtention d'un INR cible stable sous traitement concomitant. Quand la méthode d'analyse du TP utilise le temps d'Owren, les échantillons de plasma sont considérablement dilués avant l'analyse et les recommandations ci-dessous doivent être prises en considération: Pour des doses allant jusqu'à 2 µg/kg/min, les tests in vitro indiquent qu'il n'y a pas d'interaction cliniquement significative avec l'INR. Cependant, des concentrations d'Argatra plus élevées induisent une augmentation de l'INR. Pour des doses d'Argatra jusqu'à 2 µg/kg/min la valeur cible d'INR lors d'un traitement concomitant reste inchangé, c'est-à-dire, entre 2 et 3. Argatra ne doit pas être arrêté avant 5 jours de traitement concomitant et l'obtention d'un INR cible stable sous traitement concomitant.
• +Afin d'éviter la survenue de thromboses microvasculaires associée aux coumarines et d'une gangrène veineuse des membres, l'utilisation d'anticoagulants oraux (de type coumarinique) doit être retardée jusqu'à l'obtention d'un taux de plaquettes > 100 x 109/l. La dose d'entretien prévue doit être débutée sans dose de charge.
• +Dosage du TP par le temps de Quick Dosage du TP par le temps d'Owren
• +Pour le dosage du TP par le temps de Quick, Quand la méthode d'analyse du TP utilise le temps
• +les recommandations ci-dessous doivent être d'Owren, les échantillons de plasma sont
• +prises en considération:L'administration considérablement dilués avant l'analyse et les
• +concomitante d'Argatra et d'anticoagulants recommandations ci-dessous doivent être prises en
• +oraux de type coumarinique produit un effet considération:Pour des doses allant jusqu'à 2
• +additif sur l'INR lorsque le TP est mesuré à µg/kg/min, les tests in vitro indiquent qu'il n'y
• +l'aide d'un dosage par le temps de Quick.L'INR a pas d'interaction cliniquement significative
• +dépend à la fois de la dose d'Argatra et de avec l'INR. Cependant, des concentrations
• +l'indice de sensibilité international (ISI) du d'Argatra plus élevées induisent une augmentation
• +réactif de thromboplastine utilisé.Pour des de l'INR.Pour des doses d'Argatra jusqu'à 2
• +doses d'Argatra jusqu'à 2 µg/kg/min, l'INR µg/kg/min la valeur cible d'INR lors d'un
• +cible sous traitement concomitant est de 4. traitement concomitant reste inchangé,
• +Argatra ne doit pas être arrêté avant 5 jours c'est-à-dire, entre 2 et 3. Argatra ne doit pas
• +de traitement concomitant et l'obtention d'un être arrêté avant 5 jours de traitement
• +INR cible stable sous traitement concomitant. concomitant et l'obtention d'un INR cible stable
• + sous traitement concomitant.
• -L'administration concomitante d'Argatra et des anticoagulants oraux (de type coumarinique) est recommandée pendant un minimum de 5 jours. L'INR doit être contrôlé quotidiennement pendant la période d'administration concomitante d'Argatra et d'anticoagulants oraux. Lors d'un traitement concomitant, l'INR cible doit se situer dans l'intervalle thérapeutique selon le type de test utilisé pour doser le TP (voir tableau ci-dessus) pendant au moins 2 jours avant l'arrêt d'Argatra.
• -Le dosage de l'INR doit être répété 4 à 6 heures après l'arrêt d'Argatra. Si le résultat de ce nouveau dosage d'INR est en dessous de l'intervalle thérapeutique souhaité, la perfusion d'Argatra doit être reprise et la procédure répétée quotidiennement jusqu'à l'obtention de l'intervalle thérapeutique souhaité sous anticoagulants oraux seuls.
• -Pour des doses supérieures à 2 µg/kg/min, la corrélation entre l'INR sous anticoagulants oraux seuls et l'INR sous anticoagulants oraux associés à Argatra ne peut pas être évaluée et la posologie d'Argatra doit être temporairement réduite à 2 µg/kg/min. L'INR sous Argatra associé à des anticoagulants oraux doit être contrôlé entre 4 et 6 heures après la réduction de posologie d'Argatra à 2 µg/kg/min.
• + 
• +L'administration concomitante d'Argatra et des anticoagulants oraux (de type coumarinique) est recommandée pendant un minimum de 5 jours. L'INR doit être contrôlé quotidiennement pendant la période d'administration concomitante d'Argatra et d'anticoagulants oraux. Lors d'un traitement concomitant, l'INR cible doit se situer dans l'intervalle thérapeutique selon le type de test utilisé pour doser le TP (voir tableau ci-dessus) pendant au moins 2 jours avant l'arrêt d'Argatra.
• +Le dosage de l'INR doit être répété 4 à 6 heures après l'arrêt d'Argatra. Si le résultat de ce nouveau dosage d'INR est en dessous de l'intervalle thérapeutique souhaité, la perfusion d'Argatra doit être reprise et la procédure répétée quotidiennement jusqu'à l'obtention de l'intervalle thérapeutique souhaité sous anticoagulants oraux seuls.
• +Pour des doses supérieures à 2 µg/kg/min, la corrélation entre l'INR sous anticoagulants oraux seuls et l'INR sous anticoagulants oraux associés à Argatra ne peut pas être évaluée et la posologie d'Argatra doit être temporairement réduite à 2 µg/kg/min. L'INR sous Argatra associé à des anticoagulants oraux doit être contrôlé entre 4 et 6 heures après la réduction de posologie d'Argatra à 2 µg/kg/min.
• -·Patients ayant une hémorragie non contrôlée.
• -·Hypersensibilité à l'argatroban ou à l'un des excipients.
• -·Insuffisance hépatique sévère.
• +-Patients ayant une hémorragie non contrôlée.
• +-Hypersensibilité à l'argatroban ou à l'un des excipients.
• +-Insuffisance hépatique sévère.
• -Insuffisance hépatique: Argatra doit être utilisé avec précaution chez des patients ayant une pathologie hépatique, en débutant le traitement par une dose inférieure et en augmentant prudemment la posologie jusqu'à l'obtention du niveau souhaité d'anticoagulation (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Par ailleurs, à l'arrêt de la perfusion d'Argatra chez les patients en insuffisance hépatique, la suppression complète des effets anticoagulants pourrait nécessiter plus de 4 heures en raison d'une diminution de la clairance d'argatroban.
• -Analyses biologiques: des dosages de TCA sont recommandés pour la surveillance de la perfusion. Bien que d'autres tests de coagulation plasmatique, tels que le temps de prothrombine (TP, exprimé en rapport international normalisé [INR]), le temps de coagulation activé (ACT) et le temps de thrombine (TT), soient modifiés par Argatra, les intervalles thérapeutiques pour ces tests n'ont pas été définis (à l'exception de l'ACT). Les taux plasmatiques d'argatroban sont corrélés aux effets anticoagulants mesurés au moyen du TCA. L'utilisation concomitante d'Argatra et d'anticoagulants oraux (de type coumarinique) peut rallonger le TP (INR) par rapport à l'effet des anticoagulants oraux seuls (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Insuffisance hépatique: Argatra doit être utilisé avec précaution chez des patients ayant une pathologie hépatique, en débutant le traitement par une dose inférieure et en augmentant prudemment la posologie jusqu'à l'obtention du niveau souhaité d'anticoagulation (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). Par ailleurs, à l'arrêt de la perfusion d'Argatra chez les patients en insuffisance hépatique, la suppression complète des effets anticoagulants pourrait nécessiter plus de 4 heures en raison d'une diminution de la clairance d'argatroban.
• +Analyses biologiques: des dosages de TCA sont recommandés pour la surveillance de la perfusion. Bien que d'autres tests de coagulation plasmatique, tels que le temps de prothrombine (TP, exprimé en rapport international normalisé [INR]), le temps de coagulation activé (ACT) et le temps de thrombine (TT), soient modifiés par Argatra, les intervalles thérapeutiques pour ces tests n'ont pas été définis (à l'exception de l'ACT). Les taux plasmatiques d'argatroban sont corrélés aux effets anticoagulants mesurés au moyen du TCA. L'utilisation concomitante d'Argatra et d'anticoagulants oraux (de type coumarinique) peut rallonger le TP (INR) par rapport à l'effet des anticoagulants oraux seuls (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Ce médicament contient 1000 mg d'éthanol (alcool) par flacon de 2.5 ml, soit 40% w/v. Cela correspond à une concentration de 4 mg/ml après dilution selon les instructions figurant sous «Remarques concernant la manipulation».
• -La dose quotidienne maximale recommandée (10 µg/kg/min) de ce médicament utilisée chez un adulte pesant 70 kg correspondrait à une exposition de 57.6 mg d'éthanol/kg de poids corporel, ce qui peut conduire à une hausse de la concentration d'alcool dans le sang d'env. 9.6 mg/100 ml.
• -Pour comparaison: chez un adulte qui boit un verre de vin ou 500 ml de bière, la concentration d'alcool dans le sang est vraisemblablement d'environ 50 mg/100 ml.
• -Ce médicament contient 750 mg de sorbitol par concentré de 2.5 ml, soit 300 mg/ml.
• -Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament, sauf en cas de nécessité uniquement. Chez les bébés et jeunes enfants (moins de 2 ans), il est possible qu'une intolérance héréditaire au fructose (IHF) n'ait pas encore été détectée. Les médicaments (contenant du fructose) administrés par voie intraveineuse peuvent engager le pronostic vital et sont contre-indiqués dans cette population, sauf en cas de nécessité clinique absolue et en l'absence d'alternatives envisageables.
• +Ce médicament contient 1000 mg d'éthanol (alcool) par flacon de 2.5 ml, soit 40% w/v. Cela correspond à une concentration de 4 mg/ml après dilution selon les instructions figurant sous "Remarques concernant la manipulation" .
• +La dose quotidienne maximale recommandée (10 µg/kg/min) de ce médicament utilisée chez un adulte pesant 70 kg correspondrait à une exposition de 57.6 mg d'éthanol/kg de poids corporel, ce qui peut conduire à une hausse de la concentration d'alcool dans le sang d'env. 9.6 mg/100 ml.
• +Pour comparaison: chez un adulte qui boit un verre de vin ou 500 ml de bière, la concentration d'alcool dans le sang est vraisemblablement d'environ 50 mg/100 ml.
• +Ce médicament contient 750 mg de sorbitol par concentré de 2.5 ml, soit 300 mg/ml.
• +Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament, sauf en cas de nécessité uniquement. Chez les bébés et jeunes enfants (moins de 2 ans), il est possible qu'une intolérance héréditaire au fructose (IHF) n'ait pas encore été détectée. Les médicaments (contenant du fructose) administrés par voie intraveineuse peuvent engager le pronostic vital et sont contre-indiqués dans cette population, sauf en cas de nécessité clinique absolue et en l'absence d'alternatives envisageables.
• -Agents anticoagulants oraux: il n'a pas été démontré d'interactions médicamenteuses pharmacocinétiques entre Argatra et la phénprocoumone et entre Argatra et l'acénocoumarol. Cependant, l'utilisation concomitante d'Argatra et de phénprocoumone ou d'acénocoumarol induit une augmentation de l'INR. Voir «Posologie/Mode d'emploi» pour des recommandations concernant la gestion du passage d'Argatra à des anticoagulants oraux.
• +Agents anticoagulants oraux: il n'a pas été démontré d'interactions médicamenteuses pharmacocinétiques entre Argatra et la phénprocoumone et entre Argatra et l'acénocoumarol. Cependant, l'utilisation concomitante d'Argatra et de phénprocoumone ou d'acénocoumarol induit une augmentation de l'INR. Voir "Posologie/Mode d'emploi" pour des recommandations concernant la gestion du passage d'Argatra à des anticoagulants oraux.
• -Argatra contient de l'éthanol. Un patient de 70 kg chez qui la dose quotidienne maximale recommandée (10 µg/kg/min) est administrée recevra une dose d'environ 4 g d'éthanol par jour.
• +Argatra contient de l'éthanol. Un patient de 70 kg chez qui la dose quotidienne maximale recommandée (10 µg/kg/min) est administrée recevra une dose d'environ 4 g d'éthanol par jour.
• -Les complications hémorragiques, qui sont attendues en raison des propriétés pharmacologiques, constituent les principaux effets indésirables. Dans les études cliniques impliquant des patients ayant une TIH de type II et anticoagulés par Argatra, l'incidence d'évènements hémorragiques majeurs était de 31/568 (5.5%) et celle des évènements hémorragiques mineurs de 221/568 (38.9%). L'incidence des évènements hémorragiques majeurs était presque trois fois plus élevée chez les patients dont la valeur du TCA était supérieure à plus de trois fois la valeur de base par rapport aux patients pour qui le TCA se situait dans l'intervalle thérapeutique.
• -L'incidence des effets indésirables considérés comme possiblement liés à Argatra dans les études cliniques (568 patients atteints d'une TIH de type II) est présentée ci-dessous:
• +Les complications hémorragiques, qui sont attendues en raison des propriétés pharmacologiques, constituent les principaux effets indésirables. Dans les études cliniques impliquant des patients ayant une TIH de type II et anticoagulés par Argatra, l'incidence d'évènements hémorragiques majeurs était de 31/568 (5.5%) et celle des évènements hémorragiques mineurs de 221/568 (38.9%). L'incidence des évènements hémorragiques majeurs était presque trois fois plus élevée chez les patients dont la valeur du TCA était supérieure à plus de trois fois la valeur de base par rapport aux patients pour qui le TCA se situait dans l'intervalle thérapeutique.
• +L'incidence des effets indésirables considérés comme possiblement liés à Argatra dans les études cliniques (568 patients atteints d'une TIH de type II) est présentée ci-dessous:
• -Infections et infestations
• -Occasionnels: Infection, infection urinaire
• -Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Fréquents: Anémie
• -Occasionnels: Coagulopathie, thrombopénie, leucopénie
• -Cas isolés: Hémorragie intracérébrale
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Occasionnels: Anorexie, hypoglycémie, hyponatrémie
• -Affections psychiatriques
• -Occasionnels: Confusion
• -Affections du système nerveux
• -Occasionnels: Vertiges, céphalées, syncope, accident vasculaire cérébral, hypotonie musculaire, troubles de la parole
• +Infections et
• +infestations
• +Occasionnels: Infection, infection urinaire
• +Affections hématolog
• +iques et du système
• +lymphatique
• +Fréquents: Anémie
• +Occasionnels: Coagulopathie, thrombopénie, leucopénie
• +Cas isolés: Hémorragie intracérébrale
• +Troubles du métaboli
• +sme et de la nutriti
• +on
• +Occasionnels: Anorexie, hypoglycémie, hyponatrémie
• +Affections psychiatr
• +iques
• +Occasionnels: Confusion
• +Affections du
• +système nerveux
• +Occasionnels: Vertiges, céphalées, syncope, accident vasculaire cérébral, hypotonie
• + musculaire, troubles de la parole
• -Occasionnels: Troubles visuels
• -Affections de l'oreille et du labyrinthe
• -Occasionnels: Surdité
• -Affections cardiaques
• -Occasionnels: Fibrillation auriculaire, tachycardie, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, arythmie supraventriculaire, épanchement péricardique, tachycardie ventriculaire, hypertension, hypotension
• -Affections vasculaires
• -Fréquents Thrombose veineuse profonde, hémorragie
• -Occasionnels: Thrombose, phlébite, thrombophlébite, thrombophlébite superficielle des membres inférieurs, choc, ischémie périphérique, embolie périphérique
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Occasionnels: Hypoxie, embolie pulmonaire, dyspnée, hémorragie pulmonaire, épanchement pleural, hoquet
• -Affections gastro-intestinales
• -Fréquents: Nausée
• -Occasionnels: Vomissements, constipation, diarrhée, gastrite, hémorragie gastro-intestinale, melæna, dysphagie, affection de la langue
• -Affections hépatobiliaires
• -Occasionnels: Fonction hépatique anormale, hyperbilirubinémie, insuffisance hépatique, hépatomégalie, ictère
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Fréquents: Purpura
• -Occasionnels: Éruption, hypersudation, dermatose bulleuse, alopécie, manifestations cutanées, urticaire
• -Affections musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
• -Occasionnels: Faiblesse musculaire, myalgie
• -Affections du rein et des voies urinaires
• -Occasionnels: Hématurie, insuffisance rénale
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Occasionnels: Pyrexie, douleurs, fatigue, réaction au point d'application, réaction au point d'injection, œdème périphérique
• +Occasionnels: Troubles visuels
• +Affections de
• +l'oreille et du
• +labyrinthe
• +Occasionnels: Surdité
• +Affections cardiaque
• +s
• +Occasionnels: Fibrillation auriculaire, tachycardie, arrêt cardiaque, infarctus du
• + myocarde, arythmie supraventriculaire, épanchement péricardique, tachycardie
• + ventriculaire, hypertension, hypotension
• +Affections vasculair
• +es
• +Fréquents Thrombose veineuse profonde, hémorragie
• +Occasionnels: Thrombose, phlébite, thrombophlébite, thrombophlébite superficielle des
• + membres inférieurs, choc, ischémie périphérique, embolie périphérique
• +Affections respirato
• +ires, thoraciques
• +et médiastinales
• +Occasionnels: Hypoxie, embolie pulmonaire, dyspnée, hémorragie pulmonaire, épanchement
• + pleural, hoquet
• +Affections gastro-in
• +testinales
• +Fréquents: Nausée
• +Occasionnels: Vomissements, constipation, diarrhée, gastrite, hémorragie
• + gastro-intestinale, melæna, dysphagie, affection de la langue
• +Affections hépatobil
• +iaires
• +Occasionnels: Fonction hépatique anormale, hyperbilirubinémie, insuffisance hépatique,
• + hépatomégalie, ictère
• +Affections de la
• +peau et du tissu
• +sous-cutané
• +Fréquents: Purpura
• +Occasionnels: Éruption, hypersudation, dermatose bulleuse, alopécie, manifestations
• + cutanées, urticaire
• +Affections musculosq
• +uelettiques, du
• +tissu conjonctif et
• +des os
• +Occasionnels: Faiblesse musculaire, myalgie
• +Affections du rein
• +et des voies urinair
• +es
• +Occasionnels: Hématurie, insuffisance rénale
• +Troubles généraux
• +et anomalies au
• +site d'administratio
• +n
• +Occasionnels: Pyrexie, douleurs, fatigue, réaction au point d'application, réaction au
• + point d'injection, œdème périphérique
• -Occasionnels: Taux du complexe prothrombique diminué, facteurs de coagulation diminués, allongement du temps de coagulation, aspartate aminotransférase augmentée, alanine aminotransférase augmentée, phosphatases alcalines sanguines augmentées, lactate déshydrogénase sanguine augmentée
• -Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• -Occasionnels: Sécrétions de la plaie
• +Occasionnels: Taux du complexe prothrombique diminué, facteurs de coagulation diminués,
• + allongement du temps de coagulation, aspartate aminotransférase augmentée,
• + alanine aminotransférase augmentée, phosphatases alcalines sanguines
• + augmentées, lactate déshydrogénase sanguine augmentée
• +Lésions, intoxicatio
• +ns et complications
• +liées aux procédures
• +Occasionnels: Sécrétions de la plaie
• + 
• +
• -En cas d'hémorragie engageant le pronostic vital, associée à une suspicion de taux plasmatique d'argatroban excessif, le traitement par Argatra doit être arrêté immédiatement et un TCA ainsi que d'autres tests de coagulation doivent être effectués. Un traitement symptomatique et des mesures d'appoint doivent être instaurés chez le patient. Dans les études cliniques, les paramètres d'anticoagulation retournent à leur valeur initiale dans les 2 à 4 heures suivant l'arrêt d'Argatra. La correction de l'effet anticoagulant pourrait prendre plus de temps chez les patients ayant une insuffisance hépatique.
• +En cas d'hémorragie engageant le pronostic vital, associée à une suspicion de taux plasmatique d'argatroban excessif, le traitement par Argatra doit être arrêté immédiatement et un TCA ainsi que d'autres tests de coagulation doivent être effectués. Un traitement symptomatique et des mesures d'appoint doivent être instaurés chez le patient. Dans les études cliniques, les paramètres d'anticoagulation retournent à leur valeur initiale dans les 2 à 4 heures suivant l'arrêt d'Argatra. La correction de l'effet anticoagulant pourrait prendre plus de temps chez les patients ayant une insuffisance hépatique.
• -L'argatroban, un dérivé synthétique de la L-arginine, est un inhibiteur direct de la thrombine (masse moléculaire de l'argatroban monohydraté: 526.65) qui se lie de façon réversible à la thrombine. L'argatroban exerce son effet anticoagulant indépendamment de l'antithrombine III et inhibe la formation de fibrine, l'activation des facteurs de coagulation V, VIII et XIII, l'activation de la protéine C et de l'agrégation plaquettaire.
• +L'argatroban, un dérivé synthétique de la L-arginine, est un inhibiteur direct de la thrombine (masse moléculaire de l'argatroban monohydraté: 526.65) qui se lie de façon réversible à la thrombine. L'argatroban exerce son effet anticoagulant indépendamment de l'antithrombine III et inhibe la formation de fibrine, l'activation des facteurs de coagulation V, VIII et XIII, l'activation de la protéine C et de l'agrégation plaquettaire.
• -L'argatroban agit de manière très sélective sur la thrombine; dans des études in vitro avec des tripeptides synthétiques, la constante d'inhibition (Ki) varie entre 5 et 39 nM.
• +L'argatroban agit de manière très sélective sur la thrombine; dans des études in vitro avec des tripeptides synthétiques, la constante d'inhibition (Ki) varie entre 5 et 39 nM.
• -L'efficacité d'Argatra dans la TIH de type II a été démontrée par deux études cliniques avec des témoins historiques, dans lesquelles un total de 568 patients adultes ont été traités par Argatra. La durée de traitement moyenne pratiquée dans ces études cliniques a été de 6 jours, avec un maximum de 14 jours. Dans le premier essai prospectif, une amélioration du critère composite à 37 jours (mort, amputation, nouvelle thrombose) a été constatée dans le groupe traité par Argatra versus témoins historiques (n=46). La réduction de l'incidence du critère d'évaluation primaire était évidente dans les sous-groupes de patients atteints d'une TIH de type II sans complication thromboembolique (25.6% vs 38.8%, p = 0.014 selon l'analyse des données catégorielles; p = 0.007 selon l'analyse de survie) ou atteints d'une TIH de type II avec complications thromboemboliques (43.8% vs 56.5%, p = 0.131 selon l'analyse des données catégorielles; p = 0.018 selon l'analyse de survie).
• -Les tendances numériques suivantes ont été observées pour les différents critères d'évaluation. Dans la première étude prospective, la réduction de l'incidence des critères d'évaluation individuels chez les patients atteints d'une TIH de type II avec ou sans complications thromboemboliques a été respectivement la suivante: mortalité (16.9% vs 21.8%, ns) et (18.1% vs 28.3%, ns), amputation (1.9% vs 2.0%, ns) et (11.1% vs 8.7%, ns), nouvelles thromboses (6.9% vs 15%, p = 0.027) et (14.6% vs 19.6%, ns).
• +L'efficacité d'Argatra dans la TIH de type II a été démontrée par deux études cliniques avec des témoins historiques, dans lesquelles un total de 568 patients adultes ont été traités par Argatra. La durée de traitement moyenne pratiquée dans ces études cliniques a été de 6 jours, avec un maximum de 14 jours. Dans le premier essai prospectif, une amélioration du critère composite à 37 jours (mort, amputation, nouvelle thrombose) a été constatée dans le groupe traité par Argatra versus témoins historiques (n=46). La réduction de l'incidence du critère d'évaluation primaire était évidente dans les sous-groupes de patients atteints d'une TIH de type II sans complication thromboembolique (25.6% vs 38.8%, p = 0.014 selon l'analyse des données catégorielles; p = 0.007 selon l'analyse de survie) ou atteints d'une TIH de type II avec complications thromboemboliques (43.8% vs 56.5%, p = 0.131 selon l'analyse des données catégorielles; p = 0.018 selon l'analyse de survie).
• +Les tendances numériques suivantes ont été observées pour les différents critères d'évaluation. Dans la première étude prospective, la réduction de l'incidence des critères d'évaluation individuels chez les patients atteints d'une TIH de type II avec ou sans complications thromboemboliques a été respectivement la suivante: mortalité (16.9% vs 21.8%, ns) et (18.1% vs 28.3%, ns), amputation (1.9% vs 2.0%, ns) et (11.1% vs 8.7%, ns), nouvelles thromboses (6.9% vs 15%, p = 0.027) et (14.6% vs 19.6%, ns).
• -Les tendances numériques suivantes ont été observées pour les différents critères d'évaluation. Dans la deuxième étude prospective, la réduction de l'incidence des critères d'évaluation individuels chez les patients atteints d'une TIH de type II avec ou sans complications thromboemboliques a été respectivement la suivante: mortalité (16.8% vs 21.8%, n.s.) et (25.2% vs 28.3%, n.s.), amputation (4.8% vs 2.0%, n.s.) et (11.5% vs 8.7%, n.s.), nouvelles thromboses (4.0% vs 15.0%, p = 0.004) et (4.3% vs 19.6% p = 0.003).
• +Les tendances numériques suivantes ont été observées pour les différents critères d'évaluation. Dans la deuxième étude prospective, la réduction de l'incidence des critères d'évaluation individuels chez les patients atteints d'une TIH de type II avec ou sans complications thromboemboliques a été respectivement la suivante: mortalité (16.8% vs 21.8%, n.s.) et (25.2% vs 28.3%, n.s.), amputation (4.8% vs 2.0%, n.s.) et (11.5% vs 8.7%, n.s.), nouvelles thromboses (4.0% vs 15.0%, p = 0.004) et (4.3% vs 19.6% p = 0.003).
• -Les taux d'argatroban et l'effet anticoagulant atteignent généralement l'état d'équilibre dans les 1 à 3 heures. Les concentrations plasmatiques d'argatroban à l'état d'équilibre augmentent proportionnellement avec la dose (pour la perfusion de doses allant jusqu'à 40 µg/kg/min chez des sujets sains) et sont bien corrélées aux effets anticoagulants à l'état d'équilibre. Pour la perfusion de doses allant jusqu'à 40 µg/kg/min, l'argatroban augmente de manière dose-dépendante le temps de céphaline avec activateur (TCA), le temps de coagulation activé (ACT), l'INR et le temps de thrombine (TT) chez les volontaires sains et les patients atteints de pathologies cardiaques.
• +Les taux d'argatroban et l'effet anticoagulant atteignent généralement l'état d'équilibre dans les 1 à 3 heures. Les concentrations plasmatiques d'argatroban à l'état d'équilibre augmentent proportionnellement avec la dose (pour la perfusion de doses allant jusqu'à 40 µg/kg/min chez des sujets sains) et sont bien corrélées aux effets anticoagulants à l'état d'équilibre. Pour la perfusion de doses allant jusqu'à 40 µg/kg/min, l'argatroban augmente de manière dose-dépendante le temps de céphaline avec activateur (TCA), le temps de coagulation activé (ACT), l'INR et le temps de thrombine (TT) chez les volontaires sains et les patients atteints de pathologies cardiaques.
• -L'argatroban se distribue principalement dans le liquide extracellulaire. Le volume de distribution (Vdβ) est de 391 ml/kg ± 155 (moyenne ± écart-type). L'argatroban se lie à 54% aux protéines sériques humaines, dont l'albumine à 20% et l'alpha-1-glycoprotéine acide à 34%.
• +L'argatroban se distribue principalement dans le liquide extracellulaire. Le volume de distribution (Vdβ) est de 391 ml/kg ± 155 (moyenne ± écart-type). L'argatroban se lie à 54% aux protéines sériques humaines, dont l'albumine à 20% et l'alpha-1-glycoprotéine acide à 34%.
• -Le métabolisme de l'argatroban n'a pas encore été complètement élucidé. Les métabolites identifiés (M-1, M-2, et M-3) sont formés par l'hydroxylation et l'aromatisation de l'anneau de 3-méthyle-tétrahydroquinoline dans le foie. La formation des métabolites est catalysée in vitro par les enzymes CYP 3A4/5 du cytochrome P450, bien que ceci ne représente pas une voie majeure d'élimination in vivo. Les effets antithrombiques du métabolite principal (M1) sont 40 fois plus faibles que ceux de l'argatroban. Les métabolites M-1, M-2 et M-3 sont détectés dans les urines et le M-1 est également détecté dans le plasma et les fèces.
• -Il n'y a pas d'interconversion des diastéréo-isomères 21-(R) et 21-(S). Le rapport des diastéréo-isomères, se situant de manière constante à 65:35 (± 2%), n'est pas modifié par le métabolisme ou l'insuffisance hépatique.
• +Le métabolisme de l'argatroban n'a pas encore été complètement élucidé. Les métabolites identifiés (M-1, M-2, et M-3) sont formés par l'hydroxylation et l'aromatisation de l'anneau de 3-méthyle-tétrahydroquinoline dans le foie. La formation des métabolites est catalysée in vitro par les enzymes CYP 3A4/5 du cytochrome P450, bien que ceci ne représente pas une voie majeure d'élimination in vivo. Les effets antithrombiques du métabolite principal (M1) sont 40 fois plus faibles que ceux de l'argatroban. Les métabolites M-1, M-2 et M-3 sont détectés dans les urines et le M-1 est également détecté dans le plasma et les fèces.
• +Il n'y a pas d'interconversion des diastéréo-isomères 21-(R) et 21-(S). Le rapport des diastéréo-isomères, se situant de manière constante à 65:35 (± 2%), n'est pas modifié par le métabolisme ou l'insuffisance hépatique.
• -Après l'arrêt de la perfusion, la concentration d'argatroban diminue rapidement. La demi-vie terminale d'élimination apparente (moyenne ± écart-type) est de 52 min ± 16. La clairance (moyenne ± écart-type) est de 5.2 ml/kg/min ± 1.3.
• -L'argatroban est excrété principalement dans les fèces, vraisemblablement par la voie de la sécrétion biliaire. Après une perfusion intraveineuse d'argatroban radiomarqué au 14C, 21.8 ± 5.8% de la dose se retrouve excrété dans les urines et 65.4 ± 7.1% dans les fèces.
• +Après l'arrêt de la perfusion, la concentration d'argatroban diminue rapidement. La demi-vie terminale d'élimination apparente (moyenne ± écart-type) est de 52 min ± 16. La clairance (moyenne ± écart-type) est de 5.2 ml/kg/min ± 1.3.
• +L'argatroban est excrété principalement dans les fèces, vraisemblablement par la voie de la sécrétion biliaire. Après une perfusion intraveineuse d'argatroban radiomarqué au 14C, 21.8 ± 5.8% de la dose se retrouve excrété dans les urines et 65.4 ± 7.1% dans les fèces.
• -Insuffisance rénale: comparée aux patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥ 80 ml/min) et une demi-vie terminale de 47 ± 22 min, la demi-vie terminale n'est que très légèrement augmentée (65 ± 35 min) chez les patients ayant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine ≤ 29 ml/min).
• -Insuffisance hépatique: chez les patients ayant une insuffisance hépatique (score de Child-Pugh B), la clairance est à 26% de celle observée chez des volontaires sains. Il est nécessaire de réduire la dose initiale chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Argatra est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique grave.
• +Insuffisance rénale: comparée aux patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥ 80 ml/min) et une demi-vie terminale de 47 ± 22 min, la demi-vie terminale n'est que très légèrement augmentée (65 ± 35 min) chez les patients ayant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine ≤ 29 ml/min).
• +Insuffisance hépatique: chez les patients ayant une insuffisance hépatique (score de Child-Pugh B), la clairance est à 26% de celle observée chez des volontaires sains. Il est nécessaire de réduire la dose initiale chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Argatra est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique grave.
• -Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Les études de toxicité réalisées par administrations intraveineuses continues et les études de toxicité sur la reproduction menées avec des injections intraveineuses quotidiennes en bolus n'ont montré qu'une exposition systémique limitée à l'argatroban (2 fois l'exposition observée chez l'homme). Ces études ne suggèrent pas de risque particulier pour l'homme. Cependant, leur valeur est limitée du fait de la faible exposition systémique atteinte.
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Les études de toxicité réalisées par administrations intraveineuses continues et les études de toxicité sur la reproduction menées avec des injections intraveineuses quotidiennes en bolus n'ont montré qu'une exposition systémique limitée à l'argatroban (2 fois l'exposition observée chez l'homme). Ces études ne suggèrent pas de risque particulier pour l'homme. Cependant, leur valeur est limitée du fait de la faible exposition systémique atteinte.
• -Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, à l'exception des solutions mentionnées sous «Remarques concernant la manipulation» pour reconstituer la solution pour perfusion.
• +Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, à l'exception des solutions mentionnées sous "Remarques concernant la manipulation" pour reconstituer la solution pour perfusion.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «À utiliser jusqu'à» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "À utiliser jusqu'à" sur l'emballage.
• -Argatra est à diluer dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%), une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%) ou une solution pour perfusion intraveineuse de lactate de sodium pour obtenir une concentration finale de 1 mg/ml. Si la solution est trouble ou si un précipité insoluble est observé, éliminer le flacon.
• +Argatra est à diluer dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%), une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%) ou une solution pour perfusion intraveineuse de lactate de sodium pour obtenir une concentration finale de 1 mg/ml. Si la solution est trouble ou si un précipité insoluble est observé, éliminer le flacon.
• -La solution diluée doit être limpide et pratiquement exempte de particules visibles. Une fois préparée, la solution peut présenter un trouble léger suite à la formation de microprécipités qui se dissolvent rapidement en mélangeant. Le pH de la solution intraveineuse préparée selon les recommandations est compris entre 3.2 et 7.5.
• +La solution diluée doit être limpide et pratiquement exempte de particules visibles. Une fois préparée, la solution peut présenter un trouble léger suite à la formation de microprécipités qui se dissolvent rapidement en mélangeant. Le pH de la solution intraveineuse préparée selon les recommandations est compris entre 3.2 et 7.5.
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