• -Couche de support: PET (polyéthylène téréphtalate).
• +Couche de support: PET (polyéthylène téréphthalate).
• +Rivastigmin-Acino 13,3 mg/24 h: un patch de 15 cm2 contient 27 mg de rivastigmine; libération de substance active à la peau: 13,3 mg/24 h. Mention au verso «RIV-TDS 13.3 mg/24 h».
• +Rivastigmin-Acino 13,3 mg/24 h 20,7 mg 13,3 mg
• +
• -Le traitement est mis en route avec un patch transdermique Rivastigmin-Acino 4,6 mg/24 h 1x/j.
• +Le traitement est mis en route avec un patch transdermique Rivastigmin-Acino 4,6 mg/24 h 1x/jour.
• +Augmentation de la dose
• +Le patch de Rivastigmin-Acino 9,5 mg/24 h est la dose efficace journalière recommandée. Celle-ci peut être maintenue aussi longtemps que le patient bénéficie de l'effet thérapeutique du médicament. Si le traitement avec le patch de Rivastigmin-Acino 9,5 mg/24 h est bien toléré, la dose pourra être augmentée au patch de Rivastigmin-Acino 13,3 mg/24 h après au moins 6 mois de traitement avec le patch de Rivastigmin-Acino 9,5 mg/24 h chez les patients qui présentent une aggravation cognitive importante (p.ex. du score MMSE) et une dégradation fonctionnelle (selon l'évaluation du médecin).
• -−Les patients sous doses journalières orales stables et bien tolérées de 9 mg de rivastigmine peuvent être passés au patch transdermique Rivastigmin-Acino 9,5 mg/24 h. Si la dose orale de 9 mg/j n’est pas stable ou qu’elle n’est pas bien tolérée, le passage au patch transdermique Rivastigmin-Acino 4,6 mg/24 h est recommandé.
• +−Les patients sous doses journalières orales stables et bien tolérées de 9 mg de rivastigmine peuvent être passés au patch transdermique Rivastigmin-Acino 9,5 mg/24 h. Si la dose orale de 9 mg/jour n’est pas stable ou qu’elle n’est pas bien tolérée, le passage au patch transdermique Rivastigmin-Acino 4,6 mg/24 h est recommandé.
• -−maladie du sinus ou d’autres troubles de la conduction cardiaque (bloc sino-atrial, bloc AV) (cf. «Effets indésirables»);
• -−patients avec gastrite active ou ulcère duodénal et ceux qui y sont prédisposés à la suite d’une éventuelle augmentation de la production d’acide dans l’estomac (une stimulation cholinergique peut favoriser la sécrétion gastrique d’acide; la prudence est donc conseillée en cas de combinaison p.ex. avec des antirhumatismaux ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens);
• -−patients prédisposés aux rétentions urinaires ou aux crampes, dans la mesure où les cholinergiques peuvent entraîner une exacerbation de ces troubles;
• -−patients atteints d’asthme ou d’autres pneumopathies obstructives à l’anamnèse.
• +−Maladie du sinus ou d’autres troubles de la conduction cardiaque (bloc sino-atrial, bloc AV) (cf. «Effets indésirables»).
• +−Patients avec gastrite active ou ulcère duodénal et ceux qui y sont prédisposés à la suite d’une éventuelle augmentation de la production d’acide dans l’estomac (une stimulation cholinergique peut favoriser la sécrétion gastrique d’acide; la prudence est donc conseillée en cas de combinaison p.ex. avec des antirhumatismaux ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens).
• +−Patients prédisposés aux rétentions urinaires ou aux crampes, dans la mesure où les cholinergiques peuvent entraîner une exacerbation de ces troubles.
• +−Patients atteints d’asthme ou d’autres pneumopathies obstructives à l’anamnèse.
• -L’incidence globale des effets indésirables était moindre chez les patients traités par patches transdermiques Rivastigmin-Acino 9.5 mg/24 h par rapport à ceux recevant des capsules de rivastigmine (jusqu’à 12 mg/j). Les nausées et les vomissements étaient les effets indésirables les plus fréquents chez les patients sous substance active.
• +L’incidence globale des effets indésirables était moindre chez les patients traités par patches transdermiques Rivastigmin-Acino 9.5 mg/24 h par rapport à ceux recevant des capsules de rivastigmine (jusqu’à 12 mg/jour). Les nausées et les vomissements étaient les effets indésirables les plus fréquents chez les patients sous substance active.
• -«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1’000, <1/100), «rares» (≥1/10’000, <1/1’000), «très rares» (<1/10’000 y compris cas isolés).
• +«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rares» (<1/10'000 y compris cas isolés).
• -Occasionnels: arythmies cardiaques (par ex. bradycardie, extrasystoles supraventriculaires).
• +Occasionnels: arythmies cardiaques (p.ex. bradycardie, extrasystoles supraventriculaires).
• -Rivastigmin Pflaster 9,5 mg/24 h
• -Total des patients examinés 283
• -Total (%) de patients avec effets indésirables ayant entraîné une sortie de l‘étude 12,7
• -Vomissements 0,4
• -Prurit au site de l‘application 1,1
• -Agressivité 1,1
• +Rivastigmin Pflaster 13,3 mg/24 h Rivastigmin Pflaster 9,5 mg/24 h Total
• +Total des patients examinés 280 283 563
• +Total (%) de patients avec effets indésirables ayant entraîné une sortie de l’étude 9,6 12,7 11,2
• +Vomissements 1,4 0,4 0,9
• +Prurit au site de l‘application 1,1 1,1 1,1
• +Agressivité 0,4 1,1 0,7
• - Rivastigmin Patch 9,5 mg/24 h Rivastigmin Patch 9,5 mg/24 h Rivastigmin Patch 9,5 mg/24 h
• -Total de patients 283 283 246
• -Total de patients avec effets indésirables (%) 68 55 40
• -Nausée 5 4 2
• -Vomissements 5 3 2
• -Chutes 6 4 3
• -Perte de poids** 3 1 2
• -Erythème au site d‘application 6 5 2
• -Appétit diminué 3 2 <1
• -Diarrhée 5 4 <1
• -Infection urinaire 4 3 2
• -Agitation 5 3 2
• -Dépression 5 3 2
• -Vertiges 1 <1 <1
• -Prurit au site d‘application 4 3 1
• -Céphalées 4 4 <1
• -Insomnie 3 1 2
• -Douleurs abdominales 1 1 <1
• -Anxiété 3 2 1
• -Hypertension artérielle 3 2 1
• -Incontinence 2 1 <1
• -Hyperactivité psychomotrice 3 3 1
• -Agressivité 3 3 1
• + Rivastigmin Patch 13,3 mg/24 h Rivastigmin Patch 9,5 mg/24 h Rivastigmin Patch 13,3 mg/24 h Rivastigmin Patch 9,5 mg/24 h Rivastigmin Patch 13,3 mg/24 h Rivastigmin Patch 9,5 mg/24 h
• +Total de patients 280 283 280 283 241 246
• +Total de patients avec effets indésirables (%) 75 68 65 55 42 40
• +Nausée 12 5 10 4 4 2
• +Vomissements 10 5 9 3 3 2
• +Chutes 8 6 4 4 4 3
• +Perte de poids** 7 3 3 1 5 2
• +Erythème au site d‘application 6 6 6 5 1 2
• +Appétit diminué 6 3 5 2 2 <1
• +Diarrhée 6 5 5 4 2 <1
• +Infection urinaire 5 4 3 3 3 2
• +Agitation 5 5 4 3 1 2
• +Dépression 5 5 3 3 3 2
• +Vertiges 4 1 3 <1 2 <1
• +Prurit au site d‘application 4 4 4 3 <1 1
• +Céphalées 4 4 4 4 <1 <1
• +Insomnie 4 3 2 1 3 2
• +Douleurs abdominales 4 1 3 1 1 <1
• +Anxiété 4 3 2 2 2 1
• +Hypertension artérielle 3 3 3 2 1 1
• +Incontinence 3 2 2 1 1 <1
• +Hyperactivité psychomotrice 3 3 2 3 2 1
• +Agressivité 2 3 1 3 1 1
• -Pendant l'étude clinique sur 48 semaines contrôlée contre substance active, les données sur les réactions cutanées ont été récoltées en se basant sur les déclarations des patients ou du personnel soignant. La réaction cutanée rapportée le plus fréquemment sur les 24 premières semaines de la période en double aveugle avec les patches transdermiques de rivastigmine 9,5 mg/24 h était l'érythème (4,6%) et le prurit (2,8%). Ces pourcentages ont diminué avec le temps (>24 semaines) dans les deux groupes de traitement: érythème (1,6%) et prurit (1,2%).
• +Pendant l'étude clinique sur 48 semaines contrôlée contre substance active, les données sur les réactions cutanées ont été récoltées en se basant sur les déclarations des patients ou du personnel soignant. La réaction cutanée rapportée le plus fréquemment sur les 24 premières semaines de la période en double aveugle avec les patches transdermiques de rivastigmine 13,3 mg/h et 9,5 mg/24 h, respectivement, était l'érythème (5,7% vs.4,6%) et le prurit (3,6% vs.2,8%). Ces pourcentages ont diminué avec le temps (>24 semaines) dans les deux groupes de traitement rivastigmine patch transdermique 13,3 mg/h et 9,5 mg/24 h: érythème (0,8% vs.1,6%) et prurit (0,4% vs.1,2%).
• -Mécanisme d’action / Pharmacodynamique
• +Mécanisme d’action/Pharmacodynamique
• -Chez les patients présentant une maladie d’Alzheimer (AD), l’inhibition de l’AChE dans le LCR par la rivastigmine est dose-dépendante jusqu’à la dose maximale étudiée de 6 mg 2x/j. L’inhibition de l’activité de la BuChE dans le LCR de patients avec Alzheimer était comparable à celle de l’AChE. Après l’administration de 6 mg 2x/j de rivastigmine, l’inhibition de l’activité de la BuChE a diminué de plus de 60% par rapport aux valeurs initiales. L’effet de la rivastigmine sur l’activité de l’AChE et de la BuChE dans le LCR s’est encore maintenu après une durée d’administration de 12 mois (la plus longue durée d’administration étudiée).
• +Chez les patients présentant une maladie d’Alzheimer (AD), l’inhibition de l’AChE dans le LCR par la rivastigmine est dose-dépendante jusqu’à la dose maximale étudiée de 6 mg 2x/jour. L’inhibition de l’activité de la BuChE dans le LCR de patients avec Alzheimer était comparable à celle de l’AChE. Après l’administration de 6 mg 2x/jour de rivastigmine, l’inhibition de l’activité de la BuChE a diminué de plus de 60% par rapport aux valeurs initiales. L’effet de la rivastigmine sur l’activité de l’AChE et de la BuChE dans le LCR s’est encore maintenu après une durée d’administration de 12 mois (la plus longue durée d’administration étudiée).
• -Etude contrôlée contre placebo sur 24 semaines
• +Etudes contrôlées contre placebo sur 24 semaines
• - Rivastigmin-Acino Patch 9,5 mg/24 h Rivastigmine Capsule 12 mg/j Placebo
• + Rivastigmine Patch 9,5 mg/24 h Rivastigmine Capsule 12 mg/jour Placebo
• -Dans une étude sur 24 semaines, 17,4% des patients traités par patch transdermique de rivastigmine 9,5 mg/24 h, 19,0% de ceux sous capsules de rivastigmine (12 mg/j) et 10,5% de ceux sous placebo présentaient une réponse cliniquement manifeste (cf. Tableau 4). Des modifications cliniquement significatives étaient définies à priori par une amélioration d’au moins quatre points dans l’ADAS-Cog, sans péjoration simultanée sur les échelles ADCS-CGIC et ADCS-ADL.
• +Dans une étude sur 24 semaines, 17,4% des patients traités par patch transdermique de rivastigmine 9,5 mg/24 h, 19,0% de ceux sous capsules de rivastigmine (12 mg/jour) et 10,5% de ceux sous placebo présentaient une réponse cliniquement manifeste (cf. Tableau 4). Des modifications cliniquement significatives étaient définies à priori par une amélioration d’au moins quatre points dans l’ADAS-Cog, sans péjoration simultanée sur les échelles ADCS-CGIC et ADCS-ADL.
• - Rivastigmin Patch 9,5 mg/24 h Rivastigmin Capsule 12 mg/j Placebo
• + Rivastigmin Patch 9,5 mg/24 h Rivastigmin Capsule 12 mg/jour Placebo
• +Étude contrôlée contre substance active sur 48 semaines
• +Les patients examinés dans l'étude contrôlée contre substance active avaient des scores MMSE (Mini-Mental State Examination) de 10–24. L'objectif de l'étude était de comparer l'efficacité des patches de rivastigmine 13,3 mg/24 h à l'efficacité des patches de rivastigmine 9,5 mg/24 h lors d'un traitement en double aveugle sur 48 semaines chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer qui ont présenté une diminution des aptitudes fonctionnelles et cognitives après la phase initiale «open-label extension» de 24–48 semaines avec rivastigmine 9,5 mg/24 h. La diminution fonctionnelle a été évaluée par l'investigateur et la diminution cognitive a été définie soit comme une diminution du score MMSE de >2 points en comparaison au dernier examen soit comme une diminution de >3 points en comparaison à la ligne de base. L'efficacité a été démontrée à l'aide de paramètres indépendants mesurés à intervalles réguliers pendant le traitement de 48 semaines. Y sont compris l'ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) pour la mesure des performances cognitives et l'ADCS-instrumental ADL (une sous-catégorie de l'échelle de l'ADCS- ADL Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living) qui permet de répertorier les activités instrumentales. Cette échelle permet la saisie d'activités cognitives complexes et représente ainsi un jugement cliniquement significatif des activités quotidiennes comme p.ex. les activités domestiques, notamment les achats, la préparation des repas, la conservation de la capacité à s'orienter dans les environs, ainsi que les tâches liées aux finances. Les résultats concernant les paramètres mesurés dans l'étude sur 48 semaines sont résumés dans le tableau 5.
• +Tableau 5: Variation moyenne de la ligne de base de l'ADAS-Cog et de l'ADCS-IADL en fonction du temps
• +Population Visite Rivastigmin Patch 13,3 mg/24 h N = 265 Rivastigmin Patch 9,5 mg/24 h N = 271
• +N Moyenne N Moyenne DLSM 95% CI Valeur p
• +ADAS-Cog
• +LOCF Ligne de base 264 34,4 268 34,9
• +DB- Semaine 12 Valeur 264 34,2 268 35,5
• + Variation 264 -0,2 268 0,6 -0,9 (-2,0, 0,1) 0,091
• +DB- Semaine 24 Valeur 264 35,4 268 37,1
• + Variation 264 1,0 268 2,2 -1,3 (-2,5, -0,2) 0,027*
• +DB- Semaine 48 Valeur 264 38,5 268 39,7
• + Variation 264 4,1 268 4,9 -0,8 (-2,1, 0,5) 0,227
• +ADCS-IADL
• +LOCF Ligne de base 265 27,5 271 25,8
• +Semaine 8 Valeur 265 27,3 271 25,0
• + Variation 265 -0,2 271 -0,8 0,8 (-0,2, 1,9) 0,114
• +Semaine 12 Valeur 265 27,5 271 25,4
• + Variation 265 0,1 271 -0,4 0,7 (-0,5, 1.8) 0,252
• +Semaine 16 Valeur 265 26,7 271 24,0
• + Variation 265 -0,7 271 -1,8 1,3 (0,2, 2,5) 0,025*
• +Semaine 24 Valeur 265 26,0 271 22,9
• + Variation 265 -1,5 271 -2,8 1,7 (0,5, 2,9) 0,005*
• +Semaine 32 Valeur 265 25,2 271 21,7
• + Variation 265 -2,2 271 -4,0 2,1 (0,9, 3,4) <0,001*
• +Semaine 48 Valeur 265 23,1 271 19,6
• + Variation 265 -4,4 271 -6,2 2,2 (0,8, 3,6) 0,002*
• +
• +CI – confidence interval.
• +DLSM – difference in least square means.
• +LOCF – Last Observation Carried Forward.
• +Scores ADAScog: une variation négative de la DLSM indique une amélioration du groupe rivastigmine patch 13,3 mg/24 h en comparaison au groupe rivastigmine patch 9,5 mg/24 h.
• +Scores ADCS-IADL: une variation positive de la DLSM indique une amélioration du groupe rivastigmine patch 13,3 mg/24 h en comparaison au groupe rivastigmine patch 9,5 mg/24 h.
• +N est le nombre de patients disposant d'un examen basal (dernier examen pendant la phase «open-label») avec au moins un examen post-basal (pour le LOCF).
• +La DLSM, le 95% CI, et la valeur p se basent sur le modèle de l'ANCOVA (analyse de covariance), ajusté au pays et à la ligne de base du score ADAScog.
• +* p <0,05
• +
• -L’absorption de la rivastigmine fournie par le patch transdermique de rivastigmine est lente. Après la première dose, elle apparaît dans le plasma dans un délai d’environ 0,5-1 heure. Les concentrations s’élèvent ensuite lentement et atteignent typiquement après 8 heures des valeurs proches du pic maximal, tandis que les taux plasmatiques maximaux effectifs (Cmax) sont souvent observés bien plus tard (10–16 h). Après avoir atteint le pic de concentration maximale, les taux redescendent progressivement durant le reste de l’intervalle posologique de 24 heures. Après plusieurs doses (à l’état stationnaire (steady state)), les concentrations plasmatiques diminuent d’abord lentement lors du changement de patch, pendant 40 minutes en moyenne, avant que l’absorption à partir du nouveau patch ne dépasse l’élimination. Les taux plasmatiques remontent alors pour atteindre un nouveau pic de concentration maximale 8 heures plus tard. A l’état stationnaire, la concentration plasmatique minimale équivaut à environ 50% du pic de concentration maximale. Ce point diffère par rapport à l’administration par voie orale, au cours de laquelle les concentrations redescendent pratiquement au niveau zéro entre deux prises. Cette courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps est observée pour toutes les doses, du patch transdermique de rivastigmine 4,6 mg/24 h jusqu’au patch transdermique de rivastigmine 9,5 mg/24 h. L’exposition de la rivastigmine (Cmax et ASC) augmente de manière plus que proportionnelle avec les doses croissantes des patches, même si c’est dans une moindre mesure qu’avec les formes orales. Par rapport au patch transdermique de rivastigmine 4,6 mg/24 h, l’ASC de la rivastigmine sous rivastigmine 9,5 mg/24 h était supérieure d’un facteur 2,6. L’indice de fluctuations (FI) mesure la différence relative entre les valeurs peak et trough (Cmax-Cmin)/Cavg) et se situait respectivement vers 0,57 et 0,77 avec les patches, ce qui constitue une fluctuation nettement plus faible entre les valeurs plasmatiques minimales et maximales par rapport à celle qu’on observe avec les formes orales (FI = 3,96 sous 6 mg/j et 4,15 sous 12 mg/j). Comme on a pu l’observer à l’aide du Compartmental Modeling, l’exposition sous patch transdermique de rivastigmine 9,5 mg/24 h était à peu près équivalente à celle d’une dose orale de 6 mg 2x/j (i.e. 12 mg/j).
• -Dans un essai avec une dose unique, au cours duquel le patch transdermique de rivastigmine était directement comparé à la forme orale, la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques (normalisés pour la dose/kg de poids corporel) de la rivastigmine était de 43% pour la Cmax et de 49% pour l’ASC0-24h après l’application du patch transdermique, contre respectivement 74% et 103% après l’administration de capsules par voie orale. Dans un essai de steady state chez des patients avec Alzheimer recevant des doses répétées de rivastigmine, la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques était plus faible avec le patch transdermique qu’avec les capsules per os. La variabilité d’un patient à l’autre était au maximum de 45% pour la Cmax et de 43% pour l’ASC0-24h sous patch, contre 71% et 73% respectivement sous traitement oral.Chez les patients avec Alzheimer, on a observé une corrélation entre l’exposition au médicament à l’état stationnaire (rivastigmine et le métabolite NAP226-90) et le poids corporel. Par rapport à un patient pesant 65 kg, les concentrations à l’état stationnaire seraient environ deux fois plus élevées que chez un patient de 35 kg et elles seraient proches de la moitié de celles mesurées chez un patient ayant un poids de l’ordre de 100 kg. Les effets des concentrations du médicament sur le poids corporel indiquent que les patients ayant un poids de corps très faible doivent être étroitement surveillés lors des augmentations de doses (cf. «Posologie/Mode d’emploi»).
• +L’absorption de la rivastigmine fournie par le patch transdermique de rivastigmine est lente. Après la première dose, elle apparaît dans le plasma dans un délai d’environ 0,5-1 heure. Les concentrations s’élèvent ensuite lentement et atteignent typiquement après 8 heures des valeurs proches du pic maximal, tandis que les taux plasmatiques maximaux effectifs (Cmax) sont souvent observés bien plus tard (10–16 h). Après avoir atteint le pic de concentration maximale, les taux redescendent progressivement durant le reste de l’intervalle posologique de 24 heures. Après plusieurs doses (à l’état stationnaire (steady state)), les concentrations plasmatiques diminuent d’abord lentement lors du changement de patch, pendant 40 minutes en moyenne, avant que l’absorption à partir du nouveau patch ne dépasse l’élimination. Les taux plasmatiques remontent alors pour atteindre un nouveau pic de concentration maximale 8 heures plus tard. A l’état stationnaire, la concentration plasmatique minimale équivaut à environ 50% du pic de concentration maximale. Ce point diffère par rapport à l’administration par voie orale, au cours de laquelle les concentrations redescendent pratiquement au niveau zéro entre deux prises. Cette courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps est observée pour toutes les doses, du patch transdermique de rivastigmine 4,6 mg/24 h jusqu’au patch transdermique de rivastigmine 9,5 mg/24 h. L’exposition de la rivastigmine (Cmax et AUC) augmente de manière plus que proportionnelle avec les doses croissantes des patches, même si c’est dans une moindre mesure qu’avec les formes orales. Par rapport au patch transdermique de rivastigmine 4,6 mg/24 h, l’AUC de la rivastigmine sous rivastigmine 9,5 mg/24 h était supérieure d’un facteur 2,6. L’indice de fluctuations (FI) mesure la différence relative entre les valeurs peak et trough (Cmax-Cmin)/Cavg) et se situait respectivement vers 0,57 et 0,77 avec les patches, ce qui constitue une fluctuation nettement plus faible entre les valeurs plasmatiques minimales et maximales par rapport à celle qu’on observe avec les formes orales (FI = 3,96 sous 6 mg/jour et 4,15 sous 12 mg/jour). Comme on a pu l’observer à l’aide du Compartmental Modeling, l’exposition sous patch transdermique de rivastigmine 9,5 mg/24 h était à peu près équivalente à celle d’une dose orale de 6 mg 2x/jour (c.-à-d. 12 mg/jour).
• +Dans un essai avec une dose unique, au cours duquel le patch transdermique de rivastigmine était directement comparé à la forme orale, la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques (normalisés pour la dose/kg de poids corporel) de la rivastigmine était de 43% pour la Cmax et de 49% pour l’AUC0-24h après l’application du patch transdermique, contre respectivement 74% et 103% après l’administration de capsules par voie orale. Dans un essai de steady state chez des patients avec Alzheimer recevant des doses répétées de rivastigmine, la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques était plus faible avec le patch transdermique qu’avec les capsules per os. La variabilité d’un patient à l’autre était au maximum de 45% pour la Cmax et de 43% pour l’AUC0-24h sous patch, contre 71% et 73% respectivement sous traitement oral.Chez les patients avec Alzheimer, on a observé une corrélation entre l’exposition au médicament à l’état stationnaire (rivastigmine et le métabolite NAP226-90) et le poids corporel. Par rapport à un patient pesant 65 kg, les concentrations à l’état stationnaire seraient environ deux fois plus élevées que chez un patient de 35 kg et elles seraient proches de la moitié de celles mesurées chez un patient ayant un poids de l’ordre de 100 kg. Les effets des concentrations du médicament sur le poids corporel indiquent que les patients ayant un poids de corps très faible doivent être étroitement surveillés lors des augmentations de doses (cf. «Posologie/Mode d’emploi»).
• -L’exposition (ASC∞) à la rivastigmine (et son métabolite NAP266-90) était la plus grande lorsque le patch transdermique Rivastigmin-Acino était placé au haut du dos, sur la poitrine ou au niveau du bras. Si aucun de ces sites n’est envisageable, une application sur l’abdomen ou la cuisse est possible. Le médecin doit cependant être conscient que les concentrations plasmatiques de rivastigmine seront inférieures d’environ 20‒30% lorsque les patches sont appliqués dans ces autres localisations.
• -L’accumulation plasmatique de la rivastigmine ou de son métabolite NAP226-90 sous patch transdermique de rivastigmine était négligeable chez les patients avec Alzheimer, si l’on excepte des taux plasmatiques supérieurs au deuxième jour par rapport au premier.
• +L’exposition (AUC∞) à la rivastigmine (et son métabolite NAP226–90) était la plus grande lorsque le patch transdermique de rivastigmine était placé au haut du dos, sur la poitrine ou au niveau du bras. Si aucun de ces sites n’est envisageable, une application sur l’abdomen ou la cuisse est possible. Le médecin doit cependant être conscient que les concentrations plasmatiques de rivastigmine seront inférieures d’environ 20‒30% lorsque les patches sont appliqués dans ces autres localisations.
• +L’accumulation plasmatique de la rivastigmine ou de son métabolite NAP226–90 sous patch transdermique de rivastigmine était négligeable chez les patients avec Alzheimer, si l’on excepte des taux plasmatiques supérieurs au deuxième jour par rapport au premier.
• -Le rapport du métabolite et de la substance de base (ASC∞) était d’environ 0,7 après le patch transdermique versus 3,5 après l’administration orale. Cela montre que le principe actif subit un métabolisme beaucoup moins important après l’application par voie cutanée. Après l’application d’un patch transdermique, la formation de NAP226-90 est moins importante. Ceci tient probablement à l’absence de métabolisme présystémique (effet de premier passage à travers le foie).
• +Le rapport du métabolite et de la substance de base (AUC∞) était d’environ 0,7 après le patch transdermique versus 3,5 après l’administration orale. Cela montre que le principe actif subit un métabolisme beaucoup moins important après l’application par voie cutanée. Après l’application d’un patch transdermique, la formation de NAP226-90 est moins importante. Ceci tient probablement à l’absence de métabolisme présystémique (effet de premier passage à travers le foie).
• -Aucune étude n’a été faite avec Rivastigmin-Acino chez les patients avec insuffisance hépatique. Après l’administration orale de la rivastigmine à des patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée, la Cmax était environ 60% supérieure et l’ASC plus de deux fois plus élevée que chez les patients sains. Après une dose orale unique de 3 mg ou après plusieurs doses orales de 6 mg deux fois par jour, la clairance orale moyenne de la rivastigmine est environ 60–65% plus faible chez les patients avec insuffisance hépatique légère (n=7, score de Child Pugh 5–6) ou insuffisance hépatique modérée (n=3, score de Child Pugh 7–9) (au total, n=10 patients avec insuffisance hépatique, confirmée par biopsie) que chez les testeurs sains (n=10). Ces modifications pharmacocinétiques n'ont aucune influence sur l'incidence ou la gravité des effets indésirables (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Aucune étude n’a été faite avec Rivastigmin-Acino chez les patients avec insuffisance hépatique. Après l’administration orale de la rivastigmine à des patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée, la Cmax était environ 60% supérieure et l’AUC plus de deux fois plus élevée que chez les patients sains. Après une dose orale unique de 3 mg ou après plusieurs doses orales de 6 mg deux fois par jour, la clairance orale moyenne de la rivastigmine est environ 60–65% plus faible chez les patients avec insuffisance hépatique légère (n=7, score de Child Pugh 5–6) ou insuffisance hépatique modérée (n=3, score de Child Pugh 7–9) (au total, n=10 patients avec insuffisance hépatique, confirmée par biopsie) que chez les testeurs sains (n=10). Ces modifications pharmacocinétiques n'ont aucune influence sur l'incidence ou la gravité des effets indésirables (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Des essais par voie orale chez des rattes et des lapines portantes avec des doses allant jusqu’à 2,3 mg base/kg/j n’ont trouvé aucun indice en faveur d’un potentiel tératogène de la rivastigmine. On n’a pas non plus observé d’effets délétères sur la fertilité et la capacité de procréer, ni de retards de croissance ou de troubles du développement in utero ou postpartum chez les rattes jusqu’à 1,1 mg base/kg/j (voir «Grossesse/Allaitement»). Aucune étude spécifique à l’application transdermique n’a été réalisée chez des animaux portants.
• +Des essais par voie orale chez des rattes et des lapines portantes avec des doses allant jusqu’à 2,3 mg base/kg/jour n’ont trouvé aucun indice en faveur d’un potentiel tératogène de la rivastigmine. On n’a pas non plus observé d’effets délétères sur la fertilité et la capacité de procréer, ni de retards de croissance ou de troubles du développement in utero ou postpartum chez les rattes jusqu’à 1,1 mg base/kg/jour (voir «Grossesse/Allaitement»). Aucune étude spécifique à l’application transdermique n’a été réalisée chez des animaux portants.
• +Rivastigmin-Acino patch transdermique 13,3 mg/24 h: 30, 60 sachets. [B]
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