• -Le patch transdermique doit être fermement appliqué, jusqu’à ce qu’il colle bien à la peau.
• -Après 24 heures, le patch transdermique sera remplacé par un nouveau. Il ne faut coller qu’un seul patch transdermique par jour. Il faut enlever le patch de la veille avant d’appliquer un nouveau patch à un autre endroit de la peau. Le patch transdermique ne doit pas être découpé. Les patients et les soignants doivent être instruits en conséquence.
• +Le patch transdermique doit être fermement pressé pendant au moins 30 secondes avec le plat de la main, jusqu'à ce que les coins collent bien à la peau. Après 24 heures, le patch transdermique sera remplacé par un nouveau. Il ne faut coller qu’un seul patch transdermique par jour. Il faut enlever le patch de la veille avant d’appliquer un nouveau patch à un autre endroit de la peau. En cas de décollement, on appliquera un nouveau patch pour le reste de la journée. Le changement de patch interviendra le jour suivant à l'heure habituelle.
• +Le patch transdermique peut être utilisé dans toutes les situations quotidiennes comme pendant le bain ou en cas de temps chaud.
• +Le patch ne peut être soumis à des influences extérieures chaudes (par exemple, soleil excessif, sauna, solarium) pendant une longue période.Le patch transdermique ne doit pas être découpé.
• +Après enlèvement du patch, il convient de se laver les mains avec du savon. En cas de contact avec les yeux ou si les yeux rougissent après la manipulation du patch, vous devez rincer immédiatement les yeux abondamment à l'eau et demander conseil à votre médecin si les symptômes ne s'atténuent pas.Les patients et les soignants doivent être instruits en conséquence.
• -Escapar 4.6 mg/24 h 6.9 mg 4.6 mg
• +Escapar 4.6 mg/24 h 6.9 mg 4.6 mg
• -Dose initiale: Le traitement est mis en route avec un patch transdermique Escapar 4.6 mg/24 h 1x/j.
• +Dose initialeet titrage à la dose efficace: Le traitement est mis en route avec un patch transdermique Escapar 4.6 mg/24 h 1x/j.
• +Interruption du traitement
• +
• -·Les patients recevant une dose journalière orale de 12 mg de rivastigmine peuvent être passés au patch transdermique Escapar 9.5 mg/24 h.
• +·Les patients recevant une dose journalière orale de 12 mg de rivastigmine peuvent être passés au patch transdermique Escapar 9.5 mg/24 h (9.5 mg de rivastigmine/24h).
• -cf. aussi «Mises en garde et précautions».
• +Patients ayant un poids corporel inférieur à 50 kg
• +Il convient d'être prudent lors du titrage de ces patients car ils peuvent présenter plus d'effets indésirables. Ces patients doivent être titrés avec prudence et surveillés quant aux effets indésirables (par exemple fortes nausées ou vomissements). Si de tels effets indésirables se présentent, une réduction de la dose doit être envisagée.
• +Insuffisance hépatique
• +Sur la base de l'exposition élevée établie lors de l'utilisation de la présentation orale en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, les recommandations pour l'augmentation de la dose doivent être suivies précisément en fonction de la tolérance individuelle. Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique cliniquement significative, plus d'effets indésirables dose-dépendants peuvent se présenter. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave, il n'existe aucune donnée. Une augmentation de la dose chez ces patients est effectuée avec la plus grande prudence (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -L’incidence et le degré de sévérité des effets indésirables augmentent en fonction des doses, surtout lors des changements de posologie. En cas d’interruption de traitement de plus de 3 jours, on reprendra la thérapie avec les patches transdermiques Escapar 4.6 mg/24 h.
• -
• +Utilisation médicale erronée et erreur de dosage résultant en un surdosage
• +L'utilisation médicale erronée et l'erreur de dosage dans le cas de Exelon Patch ont conduit à des effets indésirables graves. Dans certains cas, une hospitalisation a été nécessaire et dans de rares cas, le patient est décédé (voir «Surdosage»). La majorité des erreurs de dosage reposent sur le fait que l'ancien patch n'a pas été enlevé alors qu'un nouveau a été appliqué, de sorte que l'on est en présence d'un traitement avec plusieurs patches. Les patients et le personnel soignant doivent être instruits en conséquence (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Douleurs gastro-intestinales
• +L’incidence et le degré de sévérité des effets indésirables augmentent en fonction des doses, surtout lors des changements de posologie. En cas d’interruption de traitement de plus de 3 jours, on reprendra la thérapie avec les patches transdermiques Escapar 4.6 mg/24h.
• +Perte de poids
• +Autres effets indésirables par activité cholinergique importante
• +
• -Comme d’autres cholinergiques, la rivastigmine peut péjorer des symptômes extrapyramidaux. Chez les patients parkinsoniens avec démence, traités par capsules de rivastigmine, on a observé une aggravation particulière des symptômes parkinsoniens, en particulier du tremor. Des effets indésirables de ce genre pourraient également survenir sous patches transdermiques Escapar.
• -Réactions cutanées
• -Les patches transdermiques Escapar peuvent entraîner des réactions cutanées légères à modérées au site d’application. Ces réactions ne sont pas un indice de sensibilisation. L’utilisation des patches transdermiques Escapar peut toutefois conduire à une dermatite de contact allergique.
• +Comme d’autres cholinergiques, la rivastigmine peut déclencher ou péjorer des symptômes extrapyramidaux. Chez les patients parkinsoniens avec démence, traités par capsules de rivastigmine, on a observé une aggravation particulière des symptômes parkinsoniens, en particulier du tremor. Des effets indésirables de ce genre pourraient également survenir sous patches transdermiques Escapar.
• +Réactions au site d'application et réactions cutanées
• +Les patches transdermiques Escapar peuvent entraîner des réactions cutanées légères à modérées au site d’application (voir «Effets indésirables»). Ces réactions ne sont pas un indice de sensibilisation. L’utilisation des patches transdermiques Escapar peut toutefois conduire à une dermatite de contact allergique.
• -Il existe des rapports post-marketing isolés de patients présentant des réactions cutanées allergiques disséminées indépendantes de l’administration (orale ou transdermique) de rivastigmine. Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (cf. «Contre-indications»). Les patients et les soignants doivent être instruits en conséquence.
• +Il existe des rapports post-marketing isolés de patients présentant des dermatites allergiques disséminées indépendantes de l'administration (orale ou transdermique) de rivastigmine. Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (cf. «Contre-indications»). Les patients et les soignants doivent être instruits en conséquence.
• -Les patients dont le poids est inférieur à 50 kg présentent plus fréquemment des effets indésirables et doivent plus souvent interrompre le traitement à la suite d’effets indésirables.
• +Les patients dont le poids est inférieur à 50 kg présentent plus fréquemment des effets indésirables et doivent plus souvent interrompre le traitement à la suite d’effets indésirables. Ces patients doivent être titrés avec prudence et surveillés quant aux effets indésirables (par exemple fortes nausées ou vomissements). Si de tels effets indésirables se présentent, une réduction de la dose doit être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Insuffisance hépatique: Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique cliniquement significative, des effets indésirables plus fréquents peuvent se présenter. Les recommandations d'augmentation de dose doivent être suivies précisément selon la tolérance individuelle. Il n'existe aucune donnée pour les patients avec insuffisance hépatique grave. Une augmentation de dose chez ces patients est effectuée avec la plus grande prudence (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»)
• +Interactions prévues par suite d'une utilisation simultanée non recommandée
• +Métoclopramide
• +Compte tenu de la possibilité d'un effet extrapyramidal additif, l'utilisation simultanée de métoclopramide et de rivastigmine n'est pas recommandée.
• +Médicaments avec influence sur le système cholinergique
• +Compte tenu de ses effets pharmacodynamiques, la rivastigmine ne peut être utilisée simultanément à d'autres cholinergiques suite à la possibilité d'un effet additif. La rivastigmine peut également influencer l'activité des anticholinergiques (par exemple, oxybutynine, toltérodine).
• +Myorelaxants de type succinylcholine
• +En tant qu'inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peut potentialiser les effets des myorelaxants analogues de la succinylcholine au cours d'une anesthésie.
• +Interactions observées à prendre en considération
• +Bêtabloquants
• +Lors de l'utilisation combinée de différents bêtabloquants (notamment l'aténolol) et de la rivastigmine, des effets additifs et la bradycardie qui en découle (pouvant conduire à une syncope) ont été rapportés. Les bêtabloquants cardiosélectifs doivent être vraisemblablement reliés au risque le plus élevé, il existe cependant également des mentions de patients qui utilisent d'autres bêtabloquants.
• +Interaction avec la nicotine
• +Une analyse pharmacocinétique de population a montré que la nicotine augmente de 23% la clairance orale de la rivastigmine en capsule à prendre selon une posologie allant jusqu'à 12 mg/jour chez des patients avec démence d'Alzheimer (n = 75 fumeurs et 549 non-fumeurs).
• +Interaction avec les médicaments co-administrés fréquemment utilisés
• -L’administration concomitante de rivastigmine et de médicaments fréquemment prescrits chez ces malades, p.ex. antiacides, antiémétiques, antidiabétiques, antihypertenseurs centraux, bêtabloquants, inhibiteurs calciques, médicaments inotrope positifs, médicaments anti-angineux, anti-inflammatoires non stéroïdiens, œstrogènes, antalgiques, benzodiazépines et antihistaminiques, n’a pas conduit à une majoration du risque d’effets indésirables cliniquement significatifs.
• +L’administration concomitante de rivastigmine et de médicaments fréquemment prescrits chez ces malades, p.ex. antiacides, antiémétiques, antidiabétiques, antihypertenseurs centraux, inhibiteurs calciques, médicaments inotrope positifs, médicaments anti-angineux, anti-inflammatoires non stéroïdiens, œstrogènes, antalgiques, benzodiazépines et antihistaminiques, n’a pas conduit à une majoration du risque d’effets indésirables cliniquement significatifs.
• -En raison de ses propriétés pharmacodynamiques, la rivastigmine ne doit pas être administrée simultanément avec d’autres cholinergiques; une interférence avec les effets des anticholinergiques ne peut être exclue.
• -En tant qu’inhibiteur du cholinestérase, la rivastigmine peut potentialiser les effets des myorelaxants analogues de la succinylcholine au cours d’une anesthésie.
• +Femmes en âge de procréer
• +Il n'existe aucune information sur les effets de la rivastigmine chez les femmes en âge de procréer.
• -Les études chez l’animal avec les formes galéniques orales n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène de la rivastigmine. Néanmoins, la sécurité d’emploi de rivastigmine au cours de la grossesse chez la femme n’est pas suffisamment documentée. C’est pourquoi la préparation ne devrait être utilisée qu’avec prudence pendant la grossesse.
• +Chez des animaux gravides, la rivastigmine et/ou ses métabolites franchissent le placenta. On ne sait pas si ceci est le cas également chez l'homme. Les études chez l’animal avec les formes galéniques orales n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène de la rivastigmine. Néanmoins, la sécurité d’emploi de rivastigmine au cours de la grossesse chez la femme n’est pas suffisamment documentée. C’est pourquoi la préparation ne devrait être utilisée qu’avec prudence pendant la grossesse.
• -Chez l’animal, la rivastigmine passe dans le lait maternel. Chez l’homme, on ignore si la rivastigmine passe dans le lait maternel. Par conséquent, les patientes sous traitement de rivastigmine ne devraient pas allaiter, respectivement, devraient arrêter l’allaitement avant un traitement de rivastigmine.
• +Chez l'animal, la rivastigmine et/ou ses métabolites ont été détectés dans le lait. Chez l’homme, on ignore si la rivastigmine passe dans le lait maternel. Par conséquent, les patientes sous traitement de rivastigmine ne devraient pas allaiter, respectivement, devraient arrêter l’allaitement avant un traitement de rivastigmine.
• +Fertilité
• +Chez des rats mâles et femelles, la rivastigmine n'a eu aucun effet indésirable sur la fertilité ou la capacité reproductrice des parents, ou de leurs descendants (voir «Données précliniques»). Il n'existe aucune information concernant les effets de la rivastigmine sur la fertilité chez l'homme.
• +
• -L’incidence globale des effets indésirables était moindre chez les patients traités par patch transdermique Escapar 9.5 mg/24 h par rapport à ceux recevant des capsules de rivastigmine (jusqu’à 12 mg/j). Les nausées et les vomissements étaient les effets indésirables les plus fréquents chez les patients sous substance active.
• +L’incidence globale des effets indésirables était moindre chez les patients traités par patches transdermiques Escapar 9.5 mg/24 h par rapport à ceux recevant des capsules de rivastigmine (jusqu’à 12 mg/j). Les nausées et les vomissements étaient les effets indésirables les plus fréquents chez les patients sous substance active.
• -«Très fréquents» (>1/10), «fréquents» (>1/100, <1/10), «occasionnels» (>1/1’000, <1/100), «rares» (>1/10’000, <1/1’000), «très rares» (<1/10’000 y compris cas isolés).
• -Les effets indésirables relevés au cours d’une étude clinique randomisée sur 24-48 semaines, en double aveugle, contrôlée contre placebo et substance active avec le patch transdermique Escapar à différentes doses chez 854 patients atteints d’Alzheimer sont répertoriés ci-dessous.
• +«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1’000, <1/100), «rares» (≥1/10’000, <1/1’000), «très rares» (<1/10’000 y compris cas isolés).
• +Les effets indésirables relevés au cours d'études cliniques randomisées sur 24-48 semaines, avec le patch de Escapar à différentes doses chez 2687 patients atteints d'Alzheimer sont répertoriés ci-dessous.
• -Occasionnels: accident vasculaire cérébral, syncopes, somnolence, hyperactivité psychomotrice.
• +Occasionnels: accident vasculaire cérébral, syncopes, somnolence*, hyperactivité psychomotrice.
• -Fréquents: érythème, prurit ou œdème au site d’application, fatigue, asthénie.
• +Fréquents: réactions au site d'application, érythème, prurit ou œdème au site d’application, fatigue, asthénie.
• +japonais atteints de la maladie d'Alzheimer, l'érythème au site d'application, l'œdème au site d'application, le prurit au site d'application et la dermatite de contact ont été caractérisés de «très fréquents».
• +
• -Troubles cardiaques
• +Troubles vasculaires
• -Les effets indésirables suivants ont uniquement été observés chez les patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson traités par les capsules de rivastigmine et non chez ceux traités par patches transdermiques Escapar:
• +Les effets indésirables suivants ont uniquement été observés chez les patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson traités par les capsules de rivastigmine et non chez ceux traités par les patches transdermiques Escapar:
• -Hypertension, réactions d’hypersensibilité au site d’application, prurit, éruption cutanée, érythème, urticaire, formation de cloques, dermatite allergique.
• -Tachycardie, bloc AV, fibrillation auriculaire, pancréatite, convulsion. Une aggravation de la maladie de Parkinson a été constatée chez des patients traités par patch transdermique Escapar.
• -Hépatite, agitation, maladie du sinus, tests de fonction hépatique anormaux, réactions disséminées d’hypersensibilité allergique.
• +Hypertension, réactions d'hypersensibilité au site d'application, prurit, éruption cutanée, érythème, urticaire, formation de bulles, dermatite allergique.
• +Tachycardie, bloc AV, fibrillation auriculaire, pancréatite, convulsion. La maladie de Parkinson (aggravation) a été constatée chez des patients traités par Exelon Patch.
• +Hépatite, agitation, maladie du sinus, tests de fonction hépatique anormaux, dermatite allergique disséminée, symptômes extrapyramidaux chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, tremblements..
• -Fréquents: tremblements, confusion.
• +Fréquents: confusion.
• +Réactions au site d'application (irritations cutanées)
• +Dans des études cliniques, contrôlées, en double aveugle, les réactions au site d'application étaient essentiellement d'intensité légère à modérée. Chez ≤2,3% des patients traités avec le patch d'Exelon, des réactions cutanées sont apparues au site d'application, lesquelles ont conduit à l'interruption du traitement. Ceci a été le cas chez 4,9% des patients chinois et chez 8,4% des patients japonais.
• +Des cas d'irritations cutanées ont été évalués séparément sur une échelle d'irritations cutanées évaluée par l'enquêteur. Lorsque des irritations cutanées étaient observées, elles étaient étiquetées essentiellement de légères à modérées. Les irritations cutanées ont été évaluées comme graves chez ≤2,2% des patients traités avec le patch d'Exelon dans une étude contrôlée, en double aveugle et chez ≤3,7% des patients traités avec le patch d'Exelon dans une étude contrôlée, en double aveugle sur des patients japonais (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Symptômes: la plupart des cas de surdosage accidentel n’ont entraîné aucune symptomatologie clinique et presque tous les patients ont poursuivi le traitement avec rivastigmine. Lorsque des symptômes étaient présents, il s’agissait principalement de nausées, vomissements, diarrhées, hypertension et hallucinations. En raison des effets vagotoniques connus des inhibiteurs du cholinestérase sur les fonctions cardiaques, une bradycardie et/ou une syncope peuvent aussi survenir.
• -Des déclarations spontanées de surdosages dus à une utilisation abusive/erronée des patches transdermiques Escapar (application simultanée de plusieurs patches) ont été rapportées. Les symptômes typiques rapportés dans ces cas sont comparables à ceux associés à un surdosage des formes orales de rivastigmine.
• -Traitement: La demi-vie plasmatique de la rivastigmine est de 3.4 h env. et la durée de l’inhibition de l’acétylcholinestérase est d’env. 9 h; il est donc recommandé, en cas de surdosage asymptomatique, de retirer tous les patches transdermiques Escapar et de ne pas appliquer de nouveau patch pendant les 24 h suivantes. En cas de surdosage s’accompagnant de nausées et de vomissements importants, des antiémétiques pourront être utilisés. Les autres effets indésirables éventuellement observés feront l’objet d’un traitement symptomatique.
• +Symptômes: la plupart des cas de surdosage accidentel n’ont entraîné aucune symptomatologie clinique et presque tous les patients ont poursuivi le traitement avec rivastigmine. Lorsque des symptômes étaient présents, il s’agissait principalement de nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales, vertiges, tremblements, céphalées, somnolence, bradycardie, état confusionnel, hyperhidrose, hypertension, hallucinations et malaise. Un surdosage d'inhibiteurs de la cholinestérase peut conduire à une crise cholinergique, qui est caractérisée par de fortes nausées, des vomissements, la salivation, la transpiration, la bradycardie, l'hypotonie, la dépression respiratoire et les convulsions. Une faiblesse musculaire peut se présenter, laquelle peut être mortelle lorsque la musculature respiratoire est concernée.
• +Des déclarations spontanées de surdosages dus à une utilisation abusive/erronée des patches transdermiques Escapar (application simultanée de plusieurs patches) ont été rapportées dans de rares cas également dans des études cliniques. Des évolutions mortelles se sont présentées rarement dans les cas de surdosage de rivastigmine et le lien avec la rivastigmine n'a pas été éclairci. Les symptômes d'un surdosage et de ses conséquences varient d'un patient à l'autre et le taux de gravité des conséquences ne peut pas être mis en corrélation, de manière prévisible, avec l'importance du surdosage.Traitement: La demi-vie plasmatique de la rivastigmine est de 3.4 h env. et la durée de l’inhibition de l’acétylcholinestérase est d’env. 9 h; il est donc recommandé, en cas de surdosage asymptomatique, de retirer tous les patches transdermiques Escapar et de ne pas appliquer de nouveau patch pendant les 24 h suivantes. En cas de surdosage s’accompagnant de nausées et de vomissements importants, des antiémétiques pourront être utilisés. Les autres effets indésirables éventuellement observés feront l’objet d’un traitement symptomatique.
• -Les anomalies pathologiques qui caractérisent la maladie d’Alzheimer font intervenir les voies cholinergiques qui se projettent des structures cérébrales antérieures basales vers le cortex cérébral et l’hippocampe. Ces voies jouent un rôle dans les processus de la mémoire, de l’attention, de l’apprentissage et d’autres fonctions cognitives. La rivastigmine est un inhibiteur central de l’acétylcholinestérase et la butyrylcholinestérase de type carbamate; on estime qu’elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l’acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques fonctionnellement encore intacts. Les résultats des études menées chez l’animal indiquent que la rivastigmine augmente la concentration d’acétylcholine disponible au niveau du cortex et de l’hippocampe. La rivastigmine est donc susceptible d’influencer favorablement les déficits cognitifs faisant intervenir ces voies cholinergiques au cours de la maladie d’Alzheimer avec démence. Certaines données suggèrent par ailleurs que l’inhibition du cholinestérase ralentit la liaison de fragments protéiques précurseurs de bêta-amyloïde amyloïdogènes (fragments APP). Il s’ensuit un ralentissement de la formation des plaques d’amyloïde, l’un des principaux processus pathologiques sous-jacents de la maladie d’Alzheimer.
• -La rivastigmine forme avec ses enzymes cibles une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Lors d’une étude chez des volontaires masculins jeunes et sains, l’administration d’une dose orale de 3.0 mg a entraîné une diminution d’env. 40% de l’activité de l’acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans les premières 1.5 h. L’activité enzymatique revient à son niveau initial 9 h environ après le pic d’activité inhibitrice. Dans une étude menée chez des volontaires masculins jeunes et sains, l’activité de la butyrylcholinestérase (BuChE) dans le LCR a été inhibée transitoirement et n’était plus différente de la valeur de base après 3.6 h.
• +Les anomalies pathologiques qui caractérisent la maladie d’Alzheimer font intervenir les voies cholinergiques qui se projettent des structures cérébrales antérieures basales vers le cortex cérébral et l’hippocampe. Ces voies jouent un rôle dans les processus de la mémoire, de l’attention, de l’apprentissage et d’autres fonctions cognitives. La rivastigmine est un inhibiteur central de l’acétylcholinestérase et la butyrylcholinestérase de type carbamate; on estime qu’elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l’acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques fonctionnellement encore intacts. Les résultats des études menées chez l’animal indiquent que la rivastigmine augmente la concentration d’acétylcholine disponible au niveau du cortex et de l’hippocampe. La rivastigmine est donc susceptible d’influencer favorablement les déficits cognitifs faisant intervenir ces voies cholinergiques au cours de la maladie d’Alzheimer avec démence. Certaines données suggèrent par ailleurs que l’inhibition du cholinestérase ralentit la liaison de fragments protéiques précurseurs de bêta-amyloïde amyloïdogènes (fragments APP). Il s’en suit un ralentissement de la formation des plaques d’amyloïde, l’un des principaux processus pathologiques sous-jacents de la maladie d’Alzheimer.
• +La rivastigmine forme avec ses enzymes cibles une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Lors d’une étude chez des volontaires masculins sains et jeunes, l’administration d’une dose orale de 3.0 mg a entraîné une diminution d’env. 40% de l’activité de l’acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans les premières 1.5 h. L’activité enzymatique revient à son niveau initial 9 h environ après le pic d’activité inhibitrice. Dans une étude menée chez des volontaires masculins jeunes et sains, l’activité de la butyrylcholinestérase (BuChE) dans le LCR a été inhibée transitoirement et n’était plus différente de la valeur de base après 3.6 h.
• -L’efficacité des patch transdermique Escapar dans le traitement de la maladie d’Alzheimer a été démontrée par une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, sur 24 semaines et au cours de la phase «open-label extension» qui a suivi, ainsi que dans une étude en double aveugle sur 48 semaines, contrôlée contre substance active.
• +L’efficacité du patch transdermique Escapar dans le traitement de la maladie d’Alzheimer a été démontrée par une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, sur 24 semaines et au cours de la phase «open-label extension» qui a suivi, ainsi que dans une étude en double aveugle sur 48 semaines, contrôlée contre substance active.
• - Rivastigmin-AcinoPatch9.5 mg/24 h Rivastigmine Capsule12 mg/j Placebo
• -Population ITT-LOCF n = 251 n = 256 n = 282
• + EscaparPatch9.5 mg/24 h Rivastigmine Capsule12 mg/j Placebo
• +Population ITT-LOCF n = 251 n = 256 n = 282
• -Dans une étude sur 24 semaines, 17.4% des patients traités par patches transdermiques Escapar 9.5 mg/24 h, 19.0% de ceux sous capsules de rivastigmine (12 mg/j) et 10.5% de ceux sous placebo présentaient une réponse cliniquement manifeste (cf. Tableau 2). Des modifications cliniquement significatives étaient définies à priori par une amélioration d’au moins quatre points dans l’ADAScog, sans péjoration simultanée sur les échelles ADCS-CGIC et ADCS-ADL.
• +Dans une étude sur 24 semaines, 17.4% des patients traités par patch transdermique Escapar 9.5 mg/24 h, 19.0% de ceux sous capsules de rivastigmine (12 mg/j) et 10.5% de ceux sous placebo présentaient une réponse cliniquement manifeste (cf. Tableau 2). Des modifications cliniquement significatives étaient définies à priori par une amélioration d’au moins quatre points dans l’ADAS-Cog, sans péjoration simultanée sur les échelles ADCS-CGIC et ADCS-ADL.
• - Rivastigmin-AcinoPatch9.5 mg/24 h RivastigminCapsules 12 mg/j Placebo
• + EscaparPatch9.5 mg/24 h RivastigminCapsules 12 mg/j Placebo
• -L’absorption de la rivastigmine fournie par le patch transdermique d’Escapar est lente. Après la première dose, elle apparaît dans le plasma dans un délai d’environ 0.5-1 heure. Les concentrations s’élèvent ensuite lentement et atteignent typiquement après 8 heures des valeurs proches du pic maximal, tandis que les taux plasmatiques maximaux effectifs (Cmax) sont souvent observés bien plus tard (10-16h). Après avoir atteint le pic de concentration maximale, les taux redescendent progressivement durant le reste de l’intervalle posologique de 24 heures. Après plusieurs doses (à l’état stationnaire (steady state)), les concentrations plasmatiques diminuent d’abord lentement lors du changement de patch, pendant 40 minutes en moyenne, avant que l’absorption à partir du nouveau patch ne dépasse l’élimination. Les taux plasmatiques remontent alors pour atteindre un nouveau pic de concentration maximale 8 heures plus tard. A l’état stationnaire, la concentration plasmatique minimale équivaut à environ 50% du pic de concentration maximale. Ce point diffère par rapport à l’administration par voie orale, au cours de laquelle les concentrations redescendent pratiquement au niveau zéro entre deux prises. Cette courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps est observée pour toutes les doses, du patch transdermique Escapar 4.6 mg/24 h jusqu’au patch transdermique Escapar 9.5 mg/24 h. L’exposition de la rivastigmine (Cmax et ASC) augmente de manière plus que proportionnelle avec les doses croissantes des patches, même si c’est dans une moindre mesure qu’avec les formes orales. Par rapport au patch transdermique Escapar 4.6 mg/24 h, l’ASC de la rivastigmine sous patch transdermique Escapar 9.5 mg/24 h était supérieure d’un facteur 2.6. L’indice de fluctuations (FI) mesure la différence relative entre les valeurs peak et trough (Cmax-Cmin)/Cavg) et se situait respectivement vers 0.57 et 0.77 avec les patches, ce qui constitue une fluctuation nettement plus faible entre les valeurs plasmatiques minimales et maximales par rapport à celle qu’on observe avec les formes orales (FI = 3.96 sous 6 mg/j et 4.15 sous 12 mg/j). Comme on a pu l’observer à l’aide du Compartmental Modeling, l’exposition sous patch transdermique Escapar 9.5 mg/24 h était à peu près équivalente à celle d’une dose orale de 6 mg 2x/j (i.e. 12 mg/j).
• +L’absorption de la rivastigmine fournie par le patch transdermique Escapar est lente. Après la première dose, elle apparaît dans le plasma dans un délai d’environ 0.5-1 heure. Les concentrations s’élèvent ensuite lentement et atteignent typiquement après 8 heures des valeurs proches du pic maximal, tandis que les taux plasmatiques maximaux effectifs (Cmax) sont souvent observés bien plus tard (10-16h). Après avoir atteint le pic de concentration maximale, les taux redescendent progressivement durant le reste de l’intervalle posologique de 24 heures. Après plusieurs doses (à l’état stationnaire (steady state)), les concentrations plasmatiques diminuent d’abord lentement lors du changement de patch, pendant 40 minutes en moyenne, avant que l’absorption à partir du nouveau patch ne dépasse l’élimination. Les taux plasmatiques remontent alors pour atteindre un nouveau pic de concentration maximale 8 heures plus tard. A l’état stationnaire, la concentration plasmatique minimale équivaut à environ 50% du pic de concentration maximale. Ce point diffère par rapport à l’administration par voie orale, au cours de laquelle les concentrations redescendent pratiquement au niveau zéro entre deux prises. Cette courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps est observée pour toutes les doses, du patch transdermique Escapar 4.6 mg/24 h jusqu’au patch transdermique Escapar 9.5 mg/24 h. L’exposition de la rivastigmine (Cmax et ASC) augmente de manière plus que proportionnelle avec les doses croissantes des patches, même si c’est dans une moindre mesure qu’avec les formes orales. Par rapport au patch transdermique Escapar 4.6 mg/24 h, l’ASC de la rivastigmine sous Escapar 9.5 mg/24 h était supérieure d’un facteur 2.6. L’indice de fluctuations (FI) mesure la différence relative entre les valeurs peak et trough (Cmax-Cmin)/Cavg) et se situait respectivement vers 0.57 et 0.77 avec les patches, ce qui constitue une fluctuation nettement plus faible entre les valeurs plasmatiques minimales et maximales par rapport à celle qu’on observe avec les formes orales (FI = 3.96 sous 6 mg/j et 4.15 sous 12 mg/j). Comme on a pu l’observer à l’aide du Compartmental Modeling, l’exposition sous patch transdermique Escapar 9.5 mg/24 h était à peu près équivalente à celle d’une dose orale de 6 mg 2x/j (i.e. 12 mg/j).
• -La rivastigmine est métabolisée rapidement et pratiquement complètement avec une demi-vie plasmatique d’environ 3.4 h après le retrait du patch transdermique. L’élimination est limitée par le taux d’absorption (cinétique flip-flop), ce qui explique la t½ plus longue après le patch transdermique (3.4 h) par rapport à celle qui suit l’administration orale ou intraveineuse (1.4-1.7 h). La rivastigmine est principalement métabolisée par hydrolyse en son métabolite décarbamylé par la cholinestérase. In vitro, ce métabolite n’exerce qu’une inhibition minime de l’acétylcholinestérase (<10%). Les résultats des études in vitro et des études effectuées chez l’animal indiquent que les principaux isoenzymes du cytochrome P450 ne participent au métabolisme de la rivastigmine que de façon mineure. Suite à l’administration de 0.2 mg i.v., la clearance plasmatique totale de la rivastigmine est d’env. 130 l/h et chute à 70 l/h suite à une administration de 2.7 mg i.v. Ceci est en accord avec la pharmacocinétique disproportionnée, non linéaire et reposant sur la saturation de l’élimination de la rivastigmine.
• +La rivastigmine est métabolisée rapidement et pratiquement complètement avec une demi-vie plasmatique d’environ 3.4 h après le retrait du patch transdermique. L’élimination est limitée par le taux d’absorption (cinétique flip-flop), ce qui explique la t½ plus longue après le patch transdermique (3.4 h) par rapport à celle qui suit l’administration orale ou intraveineuse (1.4-1.7 h). La rivastigmine est principalement métabolisée par hydrolyse en son métabolite décarbamylé par la cholinestérase. In vitro, ce métabolite n’exerce qu’une inhibition minime de l’acétylcholinestérase (<10%). A partir d'études in vitro, aucune interaction pharmacocinétique médicamenteuse avec des substances qui sont métabolisées par les isoenzymes du cytochrome CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6 ne peut être attendue. Des études effectuées chez l’animal indiquent que les principaux isoenzymes du cytochrome P450 ne participent au métabolisme de la rivastigmine que de façon mineure. Suite à l’administration de 0.2 mg i.v., la clearance plasmatique totale de la rivastigmine est d’env. 130 l/h et chute à 70 l/h suite à une administration de 2.7 mg i.v. Ceci est en accord avec la pharmacocinétique disproportionnée, non linéaire et reposant sur la saturation de l’élimination de la rivastigmine.
• -Aucune étude n’a été faite avec Escapar chez les patients avec insuffisance rénale. Après l’administration orale de la rivastigmine à des patients atteints d’Alzheimer avec insuffisance rénale modérée, la Cmax et l’ASC étaient plus de deux fois plus élevée que chez les sujets sains. Chez les patients avec Alzheimer et insuffisance rénale sévère, la Cmax et l’ASC étaient inchangées.
• +Aucune étude n'a été faite avec Exelon Patch chez les patients avec insuffisance rénale. Partant de l'analyse de population, la clairance de la créatinine n'a eu aucune influence nette sur les concentrations en rivastigmine ou ses métabolites à l'état stationnaire (steady state). Chez les patients avec insuffisance rénale, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Aucune étude n’a été faite avec Escapar chez les patients avec insuffisance hépatique. Après l’administration orale de la rivastigmine à des patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée, la Cmax était environ 60% supérieure et l’ASC plus de deux fois plus élevée que chez les patients sains.
• +Aucune étude n’a été faite avec Escapar chez les patients avec insuffisance hépatique. Après l’administration orale de la rivastigmine à des patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée, la Cmax était environ 60% supérieure et l’ASC plus de deux fois plus élevée que chez les patients sains. Après une dose orale unique de 3 mg ou après plusieurs doses orales de 6 mg deux fois par jour, la clairance orale moyenne de la rivastigmine est environ 60-65% plus faible chez les patients avec insuffisance hépatique légère (n = 7, score de Child Pugh 5-6) ou insuffisance hépatique modérée (n = 3, score de Child Pugh 7-9) (au total, n = 10 patients avec insuffisance hépatique, confirmée par biopsie) que chez les testeurs sains (n = 10). Ces modifications pharmacocinétiques n'ont aucune influence sur l'incidence ou la gravité des effets indésirables (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Suite à une série de test standard in vivo (mutation génique, lésions primaires du DNA, aberrations chromosomiques), la rivastigmine ne s’est pas révélée mutagène. Dans un test à la recherche d’aberrations chromosomiques in vitro, on a observé à des doses très élevées une très légère augmentation du nombre de cellules comportant des aberrations chromosomiques. Comme les tests d’aberrations chromosomiques in vivo, beaucoup plus significatifs, n’ont cependant indiqué aucune activité clastogène, on doit admettre que les résultats positifs obtenus lors des essais in vitro ne constituent en fait que des faux positifs.
• +Suite à une série de test standard in vivo (mutation génique, lésions primaires du DNA, aberrations chromosomiques), la rivastigmine ne s’est pas révélée mutagène. Dans un test à la recherche d’aberrations chromosomiques in vitro, on a observé à des doses très élevées une très légère augmentation du nombre de cellules comportant des aberrations chromosomiques. Comme les tests d’aberrations chromosomiques in vivo, beaucoup plus significatifs, n’ont cependant indiqué aucune activité clastogène, on doit admettre que les résultats positifs obtenus lors des essais in vitro ne constituent en fait que des faux positifs. En outre, le métabolite principal NAP226-90 n'a induit aucune aberration chromosomique structurelle dans un test in vitro, ce qui indique que le composé n'a aucun potentiel génotoxique.
• -Des essais par voie orale chez des rattes et des lapines portantes avec des doses allant jusqu’à 2.3 mg base/kg/j n’ont trouvé aucun indice en faveur d’un potentiel tératogène de la rivastigmine. On n’a pas non plus observé d’effets délétères sur la fertilité et la capacité de procréer, ni de retards de croissance ou de troubles du développement in utero ou postpartum chez les rattes jusqu’à 1.1 mg base/kg/j. Aucune étude spécifique à l’application transdermique n’a été réalisée chez des animaux portants.
• -Toxicité cutanée
• -Aucune phototoxicité n’a été observée avec les patches transdermiques de rivastigmine. Dans d’autres essais de toxicité cutanée chez des animaux de laboratoire, on a constaté comme chez les contrôles une légère irritation de la peau. Le patch transdermique Escapar n’a pas eu d’effet de sensibilisation in vivo lors du test de Bühler.
• +Des essais par voie orale chez des rattes et des lapines portantes avec des doses allant jusqu’à 2.3 mg base/kg/j n’ont trouvé aucun indice en faveur d’un potentiel tératogène de la rivastigmine. On n’a pas non plus observé d’effets délétères sur la fertilité et la capacité de procréer, ni de retards de croissance ou de troubles du développement in utero ou postpartum chez les rattes jusqu’à 1.1 mg base/kg/j (voir «Grossesse/Allaitement»). Aucune étude spécifique à l’application transdermique n’a été réalisée chez des animaux portants.
• +Tolérance locale
• +Aucune phototoxicité n'a été observée avec les patches transdermiques de rivastigmine et ceux-ci ont été classés comme non sensibilisants. Dans d'autres essais de toxicité cutanée chez des animaux de laboratoire, on a constaté comme chez les contrôles une légère irritation de la peau. Dans une étude sur des lapins, un faible potentiel d'irritation oculaire/muqueuse a été observé (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Janvier 2013
• +Mai 2015