• -Hypersensibilité au léflunomide (notamment antécédent de syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell ou érythème polymorphe) ou à l'un des excipients.
• -Immunodéficience grave, p.ex. SIDA.
• -Dysfonction médullaire grave ou anémie sévère, leucopénie, neutropénie ou thrombopénie d'autre étiologie que la polyarthrite rhumatoïde ou le rhumatisme psoriasique.
• -Infections graves.
• -Insuffisance hépatique.
• -Insuffisance rénale modérée à sévère, en raison de l'expérience clinique insuffisante dans ce groupe de patients.
• -Patients présentant une hypoprotéinémie sévère, p.ex. en cas de syndrome néphrotique.
• -Les hommes susceptibles de procréer et n'utilisant pas de méthode contraceptive mécanique au cours du traitement par le léflunomide.
• -Les femmes enceintes ou en âge de procréer n'utilisant pas de méthode contraceptive fiable pendant le traitement et une certaine période de temps après l'arrêt du traitement (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +·Hypersensibilité au léflunomide, tériflunomide (notamment antécédent de syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell ou érythème polymorphe) ou à l'un des excipients.
• +·Immunodéficience grave, p.ex. SIDA.
• +·Dysfonction médullaire grave ou anémie sévère, leucopénie, neutropénie ou thrombopénie d'autre étiologie que la polyarthrite rhumatoïde ou le rhumatisme psoriasique.
• +·Infections graves.
• +·Insuffisance hépatique.
• +·Insuffisance rénale modérée à sévère, en raison de l'expérience clinique insuffisante dans ce groupe de patients.
• +·Patients présentant une hypoprotéinémie sévère, p.ex. en cas de syndrome néphrotique.
• +·Les hommes susceptibles de procréer et n'utilisant pas de méthode contraceptive mécanique au cours du traitement par le léflunomide.
• +·Les femmes enceintes ou en âge de procréer n'utilisant pas de méthode contraceptive fiable pendant le traitement et une certaine période de temps après l'arrêt du traitement (voir «Grossesse/Allaitement»).
• -En général
• -Le métabolite actif du léflunomide, A771726, a une demi-vie longue, habituellement de 1 à 4 semaines. Des effets indésirables graves peuvent survenir (p.ex. hépatotoxicité, hématotoxicité ou réactions allergiques, voir ci-dessous), même après l'arrêt du traitement par le léflunomide. Par conséquent, une procédure de wash-out et de surveillance devront être suivies lorsque de telles réactions toxiques surviennent ou lorsque le léflunomide est remplacé par un autre médicament de fond (p.ex. le méthotrexate) ou encore lorsqu'une grossesse est désirée ou lors d'une grossesse non désirée (voir «Surdosage»).
• +Le métabolite actif du léflunomide, A771726 (tériflunomide), a une demi-vie longue, habituellement de 1 à 4 semaines. Des effets indésirables graves peuvent survenir (p.ex. hépatotoxicité, hématotoxicité ou réactions allergiques, voir ci-dessous), même après l'arrêt du traitement par le léflunomide. Par conséquent, une procédure de wash-out et de surveillance devront être suivies lorsque de telles réactions toxiques surviennent ou lorsque le léflunomide est remplacé par un autre médicament de fond (p.ex. le méthotrexate) ou encore lorsqu'une grossesse est désirée ou lors d'une grossesse non désirée (voir «Surdosage»).
• +Une co-administration du tériflunomide avec le léflunomide n'est pas recommandée puisque le léflunomide est le composé parent du tériflunomide.
• +
• -De très rares cas de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell ont été rapportés chez les patients traités par le léflunomide. Dès qu'une réaction cutanée ou muqueuse est observée, conduisant à suspecter ce type de réactions graves, Léflunomide Spirig HC et tout autre médicament associé pouvant être mis en cause doivent être arrêtés et une procédure de wash-out doit être instaurée immédiatement. Un wash-out complet du léflunomide est essentiel dans de tels cas.
• +De très rares cas de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell de nécrolyse épidermale toxique et DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) ont été rapportés chez les patients traités par le léflunomide (voir section «Effets indésirables»). Dès qu'une réaction cutanée ou muqueuse de ce type est observée, conduisant à suspecter ce type de réactions graves, Léflunomide Spirig HC et tout autre médicament associé pouvant être mis en cause doivent être arrêtés et une procédure d'élimination («washout») wash-out doit être débutée immédiatement. Un wash-out complet du léflunomide est essentiel dans de tels cas (voir section «Surdosage»).
• -Les patients ayant une réaction positive à la tuberculine doivent être étroitement surveillés en raison du risque de réactivation d'une tuberculose.
• +Avant de commencer le traitement, tous les patients doivent être évalués pour la tuberculose active et inactive (latente), selon les recommandations locales. Les patients ayant un antécédant de tuberculose devrait être très étroitement surveillés à cause de la possibilité de réactivation de l'infection.
• -Une pneumopathie interstitielle a été rapportée sous le traitement par le léflunomide (voir «Effets indésirables»). Le risque de son occurrence augmente chez les patients avec des antécédents de pneumopathie interstitielle. Des pneumopathies interstitielles menacent le pronostic vital. Elles peuvent se manifester de manière aiguë durant une thérapie. Des troubles pulmonaires tels qu'une dyspnée ou une toux peuvent exiger une interruption de la thérapie et des investigations.
• +Une pneumopathie interstitielle ainsi que, dans de très rares cas, une hypertension pulmonaire, ont été rapportée sous le traitement par le léflunomide (voir «Effets indésirables»). Le risque de son occurrence augmente chez les patients avec des antécédents de pneumopathie interstitielle. Des pneumopathies interstitielles menacent le pronostic vital. Elles peuvent se manifester de manière aiguë durant une thérapie. Des troubles pulmonaires tels qu'une dyspnée ou une toux peuvent exiger une interruption de la thérapie et des investigations.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Une colite, y compris une colite microscopique, a été rapporté chez les patients traités par le léflunomide. Un diagnostic doit être posé et des mesures appropriées doivent être mises en œuvre chez les patients sous traitements par léflunomide et présentant une diahrrée chronique inexpliquée.
• +
• -Cf. «Grossesse/allaitement».
• +Cf. «Grossesse/Allaitement».
• -Dans chacun des cas, les concentrations plasmatiques de l'A771726 sont mesurées une première fois. Ensuite, les taux plasmatiques de lA771726 doivent être contrôlés après un délai d'au moins 14 jours. Si dans les deux dosages, les concentrations plasmatiques sont inférieures à 0,02 mg/l, et après une période d'attente d'au moins 3 mois, le risque de toxicité fœtale est très faible.
• +Dans chacun des cas, les concentrations plasmatiques de l'A771726 sont mesurées une première fois. Ensuite, les taux plasmatiques de l'A771726 doivent être contrôlés après un délai d'au moins 14 jours. Si dans les deux dosages, les concentrations plasmatiques sont inférieures à 0,02 mg/l, et après une période d'attente d'au moins 3 mois, le risque de toxicité fœtale est très faible.
• -Une majoration des effets indésirables peut survenir en cas d'administration récente ou concomitante du léflunomide et de produits hépatotoxiques, hématotoxiques ou immunosuppresseurs, ou lorsqu'un traitement par le léflunomide est instauré après l'administration de ces produits sans qu'il y ait entre temps de période de wash-out. Par conséquent, une surveillance attentive est nécessaire au début du traitement de relais par le léflunomide. Dans une petite étude conduite chez 30 patients et étudiant l'association du léflunomide (à la dose de 10 à 20 mg par jour) au méthotrexate (à la dose de 10 à 25 mg par semaine), une augmentation des enzymes hépatiques de 2 à 3 fois au-delà de la limite supérieure de la normale a été observée chez 5 des 30 patients.
• +Une majoration des effets indésirables peut survenir en cas d'administration récente ou concomitante du léflunomide et de produits hépatotoxiques, hématotoxiques ou immunosuppresseurs, ou lorsqu'un traitement par le léflunomide est instauré après l'administration de ces produits sans qu'il y ait entre temps de période de wash-out.
• +Méthotrexate: Dans une petite étude conduite chez 30 patients et étudiant l'association du léflunomide (à la dose de 10 à 20 mg par jour) au méthotrexate (à la dose de 10 à 25 mg par semaine), une augmentation des enzymes hépatiques de 2 à 3 fois au-delà de la limite supérieure de la normale a été observée chez 5 des 30 patients.
• -Chez des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde, aucune interaction pharmacocinétique n'a été mise en évidence entre le léflunomide (à la dose de 10 à 20 mg par jour) et le méthotrexate (à la dose de 10 à 25 mg par semaine).
• +Vaccination: Aucune donnée clinique sur l'efficacité et la sécurité au cours d'un traitement par le léflunomide n'est disponible. Cependant, les vaccinations avec un vaccin vivant ne sont pas recommandées. Un vaccin vivant ne devrait être utilisé qu'après arrêt du traitement par le léflunomide depuis au moins 6 mois.
• +Warfarine (et dérivés de la coumarine): des cas d'élévation du temps de prothrombine ont été rapportés lorsque la warfarine et le léflunomide étaient co-administrés. Une interaction pharmacodynamique a été observée dans une étude de pharmacologie clinique. C'est pourquoi, lorsque la warfarine est co-administrée, il est recommandé de surveiller étroitement et faire le suivi de l'INR.
• +Alimentation: l'absorption n'est pas affectée par la prise de nourriture.
• -Les enzymes impliquées dans le métabolisme du léflunomide et de ses métabolites ne sont pas connues de manière précise.
• +Effet d'autres médicaments sur le léflunomide:
• +Des études in vitro d'inhibition dans les microsomes humains du foie suggèrent que les cytochromes P450 (CYP) 1A2, 2C19 et 3A4 sont impliqués dans le métabolisme du léflunomide. Une étude d'interaction in vivo avec le léflunomide et la cimétidine (inhibiteur faible non spécifique du cytochrome P450 (CYP)) a démontré l'absence d'impact significatif sur l'exposition au A771726.
• -L'administration simultanée de cimétidine (un inhibiteur du cytochrome P450 3A4) n'a entraîné aucune modification de la pharmacocinétique de l'A771726 ni du TFMA, avec toutefois une augmentation du taux du léflunomide chez certains sujets.
• -Les études réalisées in vitro avec l'A771726 sur des microsomes humains n'ont montré qu'une légère inhibition des isoenzymes 2C9 du cytochrome P450 et pratiquement aucun effet sur les isoenzymes 1A2, 2D6 ou 3A4.
• -Une attention particulière est nécessaire lorsque le léflunomide est administré avec des médicaments métabolisés par CYP2C9, comme la phénytoïne, la warfarine, la phencoumarone et le tolbutamide.
• -Il a été rapporté au cours du traitement concomitant par le léflunomide et la warfarine des cas de temps de prothrombine prolongé.
• -Sous traitement par le léflunomide il faut éviter de prendre de la cholestyramine ou du charbon activé, ces produits entraînant une baisse rapide et significative des taux plasmatiques de l'A771726. Le mécanisme implique vraisemblablement l'interruption du cycle entéro-hépatique et/ou la survenue d'une dialyse gastro-intestinale de l'A771726.
• +L'administration de colestyramine ou du charbon activé entraîne une diminution rapide et significative de la concentration plasmatique du A771726.
• +Sous traitement par le léflunomide il faut éviter de prendre de la cholestyramine ou du charbon activé. Le mécanisme implique vraisemblablement l'interruption du cycle entéro-hépatique et/ou la survenue d'une dialyse gastro-intestinale de l'A771726.
• -Vaccination: Aucune donnée clinique sur l'efficacité et la sécurité au cours d'un traitement par le léflunomide n'est disponible. Cependant, les vaccinations avec un vaccin vivant ne sont pas recommandées. Un vaccin vivant ne devrait être utilisé qu'après arrêt du traitement par le léflunomide depuis plus de 6 mois.
• +Effet du léflunomide sur d'autres médicaments:
• +Les substrats Breast Cancer Resistance Potein (BCRP): bien qu'une interaction pharmacocinétique avec un substrat du BCRP (rosuvastatin) ait été observée avec A771726, aucune interaction pharmacocinétique n'a été démontrée chez 12 patients entre le léflunomide (10 à 20 mg par jour) et le méthotrexate (un substrat BCRP; 10 à 25 mg par semaine).
• +Des études d'interaction in vivo ont démontré une absence d'interaction significative entre le léflunomide et des contraceptifs oraux triphasiques. Malgré tout une interaction pharmacocinétique avec des contraceptifs oraux (0.03 mg éthinylestradiol et 0.15 mg lévonorgestrel) a été observée avec A771726. Bien qu'il ne soit pas attendu que cette interaction affecte l'efficacité des contraceptifs, il faudrait prendre en considération le type de contraceptif oral attribué.
• +Les études d'interactions pharmacocinétique et pharmacodynamique suivantes ont été réalisées avec A771726.
• +Elles montrent une inhibition «in vivo» du CYP2C8 par l'A771726. De ce fait, il est recommandé de faire un suivi des patients avec un traitement concomitant de médicaments métabolisés par CYP2C8 tels que répaglinide, paclitaxel, pioglitazone ou rosiglitazone à cause du risque d'une exposition plus élevée de ces patients à ces médicaments.
• +Les résultats de ces études suggèrent que A771726 est un inducteur faible du CYP1A2 in vivo. Les médicaments métabolisés par CYP1A2 (comme la duloxétine, alosétron, théophylline et tizanidine) devrait être utilisés avec précaution durant un traitement en concomitance avec le léflunomide car cela pourrait entraîner une diminution de l'efficacité de ces produits.
• +Effet sur les substrats BCRP et/ou organic anion transporting peptide (OATP) B1 et B3: il ne faudrait pas dépasser la dose de 10 mg/jour dans le cas d'une l'utilisation concomitante avec la rosuvastatine. Pour d'autres substrats des BRCP: méthotrexate, topotécan, sulfasalazine, daunorubicine, doxorubicine et de la famille des OATP, spécialement l'inhibiteur de la HMG-CoA réductase (comme simvastatine, atorvastatine, pravastatine, méthotrexate, natéglinide, répaglinide, rifampicine), le traitement concomitant doit être fait avec précaution. Les patients devraient être suivis de près pour les signes et symptômes liés à l'exposition excessive à ces produits et une réduction de la dose de ceux-ci devrait alors être considérée.
• -Le léflunomide ne doit pas être administré à la femme enceinte ou à la femme en âge de procréer qui n'utiliserait pas une méthode fiable de contraception pendant le traitement et jusqu'à la diminution du taux au-dessous de 0,02 mg/l (période d'attente ou période de wash-out; voir ci dessus). Avant de débuter un traitement par le léflunomide il faut s'assurer que la patiente n'est pas enceinte.
• +Le léflunomide ne doit pas être administré à la femme enceinte ou à la femme en âge de procréer qui n'utiliserait pas une méthode fiable de contraception pendant le traitement et jusqu'à la diminution du taux au-dessous de 0,02 mg/l (période d'attente ou période de wash-out; voir ci-dessus). Avant de débuter un traitement par le léflunomide il faut s'assurer que la patiente n'est pas enceinte.
• -Très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100, <1/10), occasionnels (>1/1 000, <1/100), rares (>1/10 000, <1/1000), très rares (<1/10 000).
• +Les effets indésirables sont présentés selon la classification Meddra. Les fréquences sont indiquées comme suit: Très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100, <1/10), occasionnels (>1/1'000, <1/100), rares (>1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000).
• -Occasionnellement: une anémie, une thrombopénie modérée (plaquettes <100 G/l) et rarement: une leucopénie sévère (leucocytes <2 G/l), une éosinophilie et une pancytopénie (probablement par mécanisme anti-prolifératif).
• +Occasionnellement: une anémie, une thrombopénie modérée (plaquettes <100 G/l) et
• +rarement: une leucopénie sévère (leucocytes <2 G/l), une éosinophilie et une pancytopénie (probablement par mécanisme anti-prolifératif).
• +Inconnu: Lupus érythémateux disséminé ou réactions semblables à un lupus.
• +Cas isolés: hypertension pulmonaire.
• +
• -Des diarrhées sont très fréquentes (observé dans 17,5% des cas). Sont fréquents: nausées, douleurs abdominales, vomissements et des lésions de la muqueuse buccale (p.ex. stomatite aphteuse ou aphtes buccaux). Une pancréatite est très rare.
• +Des diarrhées sont très fréquentes (observé dans 17,5% des cas).
• +Fréquents: nausées, douleurs abdominales, vomissements, lésions de la muqueuse buccale (p.ex. stomatite aphteuse ou aphtes buccaux), colites, y compris les colites microscopiques comme la colite lymphocytaire, colite collagène.
• +Très rares: Pancréatite.
• -Fréquemment: élévation des paramètres hépatiques (transaminases [notamment les ALAT], plus rarement gamma-GT, phosphatases alcalines ou bilirubine),
• +Fréquemment: élévation des paramètres hépatiques (transaminases (notamment les ALAT), plus rarement gamma-GT, phosphatases alcalines ou bilirubine),
• +Inconnu: Lupus cutané érythémateux, psoriasis pustuleux ou aggravation du psoriasis; DRESS (réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques).
• +
• -La pharmacocinétique de l'AA771726, après une administration orale de léflunomide, a été évaluée chez 73 patients âgés de 3 à 17 ans, présentant une arthropathie idiopathique juvénile. Les résultats d'une analyse de cinétique de population ont démontré que les patients ayant un poids corporel ≤40 kg ont une concentration plasmatique de l'AA771726 (concentration à l'état d'équilibre) réduite par rapport aux patients adultes présentant une polyarthrite rhumatoïde.
• +La pharmacocinétique de l'A771726, après une administration orale de léflunomide, a été évaluée chez 73 patients âgés de 3 à 17 ans, présentant une arthropathie idiopathique juvénile. Les résultats d'une analyse de cinétique de population ont démontré que les patients ayant un poids corporel ≤40 kg ont une concentration plasmatique de l'A771726 (concentration à l'état d'équilibre) réduite par rapport aux patients adultes présentant une polyarthrite rhumatoïde.
• -Janvier 2013.
• +Mars 2016.