• -Si le patient est déjà traité par AINS et/ou par corticoïdes à faible dose, ceux-ci peuvent être poursuivis après la mise en route du traitement par le léflunomide. L’administration concomitante de léflunomide (10 à 20 mg/jour) et de méthotrexate (10 à 25 mg/semaine) à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde a montré qu’il n’y avait pas d’interaction pharmacocinétique entre les deux produits (voir «Interactions»). L’utilisation en association de léflunomide avec les antipaludiques utilisés dans les affections rhumatismales (par ex.: chloroquine ou hydroxychloroquine), les sels d’or administrés par voie orale ou intramusculaire, la D-pénicillamine, l’azathioprine ou d’autres immunosuppresseurs (à l’exception du méthotrexate) n’a pas été étudiée. Le risque lié à une association de traitements de fond, en particulier lors de traitement à long terme, est inconnu. Puisqu’une telle thérapeutique peut conduire à une toxicité additive ou même synergique (par ex. hépatotoxicité ou hématotoxicité), une association avec un autre traitemen de fond (par ex. le méthotrexate) n’est pas souhaitable. Par ailleurs, le remplacement du léflunomide par un autre traitement de fond, sans période de washout, peut augmenter la possibilité de risques additifs d’effets indésirables, même longtemps après l’arrêt du léflunomide.
• +Si le patient est déjà traité par AINS et/ou par corticoïdes à faible dose, ceux-ci peuvent être poursuivis après la mise en route du traitement par le léflunomide. L’administration concomitante de léflunomide (10 à 20 mg/jour) et de méthotrexate (10 à 25 mg/semaine) à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde a montré qu’il n’y avait pas d’interaction pharmacocinétique entre les deux produits (voir «Interactions»). L’utilisation de léflunomide en association avec les antipaludiques utilisés dans les affections rhumatismales (par ex.: chloroquine ou hydroxychloroquine), les sels d’or administrés par voie orale ou intramusculaire, la D-pénicillamine, l’azathioprine ou d’autres immunosuppresseurs (à l’exception du méthotrexate) n’a pas été étudiée. Le risque lié à une association de traitements de fond, en particulier lors de traitement à long terme, est inconnu. Puisqu’une telle thérapeutique peut conduire à une toxicité additive ou même synergique (example hépato ou hématotoxicité), une association avec un autre traitement de fond (par ex. le méthotrexate) n’est pas souhaitable. Par ailleurs, le remplacement du léflunomide par un autre traitement de fond, sans période de washout, peut augmenter la possibilité de risques additifs d’effets indésirables, même longtemps après l’arrêt du léflunomide.
• -·dysfonction médullaire grave ou anémie sévère, leucopénie, neutropénie ou thrombopénie d’autre étiologie que la polyarthrite rhumatoïde ou le rhumatisme psoriasique
• +·dysfonction médullaire grave ou anémie sévère, leucopénie, neutropénie ou thrombopénie d’origine autre que la polyarthrite rhumatoïde ou le rhumatisme psoriasique
• -En raison d’un manque d’expérience clinique, le léflunomide n’est pas recommandé chez l’enfant et l’adolescent âgé de moins de 18 ans.
• +En raison d’un manque d’expérience clinique le léflunomide n’est pas recommandé chez l’enfant et l’adolescent âgé de moins de 18 ans.
• -De même, un traitement récent par des médicaments hépatotoxiques ou hématotoxiques (par ex. le méthotrexate) pourrait augmenter les effets secondaires; aussi, l’instauration d’un traitement par le léflunomide doit être envisagée avec prudence, en prenant en compte ces aspects bénéfices/risques et une surveillance plus attentive est recommandée au début du traitement de relais par le léflunomide. En cas de suspicion de réactions immunologiques/allergiques sévères, une administration prolongée de cholestyramine ou de charbon activé peut être nécessaire pour achever une élimination rapide et suffisante.
• +De même, un traitement récent par des médicaments hépatotoxiques ou hématotoxiques (par ex. le méthotrexate) pourrait augmenter les effets secondaires; aussi, l’instauration d’un traitement par léflunomide doit être envisagée avec prudence, en prenant en compte ces aspects bénéfices/risques et une surveillance plus attentives est recommandée au début du traitement de relais par le léflunomide. En cas de suspicion de réactions immunologiques/allergiques sévères, une administration prolongée de colestyramine ou de charbon activé peut être nécessaire pour achever une élimination rapide et suffisante.
• -Les ALAT (SGPT) doivent être contrôlées avant le début du traitement, puis tous les mois ou à intervalles plus fréquents pendant les 6 premiers mois de traitement et ensuite toutes les 6 – 8 semaines. En cas d’élévation des ALAT (SGPT) entre 2 et 3 fois la limite supérieure de la normale, une diminution de la dose de 20 mg à 10 mg peut être envisagée et une surveillance des transaminases doit être réalisée toutes les semaines. Si l’élévation des ALAT (SGPT) persiste à plus de 2 fois la limite supérieure de la normale ou si les ALAT s’élèvent à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale après réduction de posologie, le léflunomide doit être arrêté et une procédure de washout doit être initiée (voir «Surdosage»). Il est recommandé de maintenir la surveillance des enzymes hépatiques après l’arrêt du traitement par le léflunomide jusqu’à ce que les taux des enzymes hépatiques se soient normalisés.
• +Les ALAT (SGPT) doivent être contrôlées avant le début du traitement puis tous les mois ou à intervalles plus fréquents pendant les 6 premiers mois de traitement et ensuite toutes les 6 - 8 semaines. En cas d’élévation des ALAT (SGPT) entre 2 et 3 fois la limite supérieure de la normale, une diminution de la dose de 20 mg à 10 mg peut être envisagée et une surveillance des transaminases doit être réalisée toutes les semaines. Si l’élévation des ALAT (SGPT) persiste à plus de 2 fois la limite supérieure de la normale ou si les ALAT s’élèvent à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale après réduction de posologie, le léflunomide doit être arrêté et une procédure de washout doit être initiée (voir «Surdosage»). Il est recommandé de maintenir la surveillance des enzymes hépatiques après l’arrêt du traitement par le léflunomide jusqu’à ce que les taux des enzymes hépatiques se soient normalisés.
• -Une numération globulaire complète, comportant une numération et une formule leucocytaire et une numération plaquettaire, doit être réalisée avant le début du traitement, puis toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois, puis toutes les 8 semaines.
• +Une numération globulaire complète, comportant une numération et une formule leucocytaire et une numération plaquéttaire, doit être réalisée avant le début du traitement, puis toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois, puis toutes les 8 semaines.
• -Si des réactions hématologiques à retentissement clinique apparaissent (y compris une pancytopénie), le traitement par Léflunomide Spirig HC et les immunosuppresseurs concomitants doivent être arrêtés et une procédure de wash-out doit être instaurée.
• +Si des réactions hématologiques à retentissement clinique apparaissent (y inclue une pancytopénie), le traitement par Léflunomide Spirig HC et les immunosuppresseurs concomitants doivent être arrêtés et une procédure de wash-out doit être instaurée.
• -De très rares cas de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell, de nécrolyse épidermale toxique et DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) ont été rapportés chez les patients traités par le léflunomide (voir section «Effets indésirables»). Dès qu’une réaction cutanée ou muqueuse de ce type est observée, conduisant à suspecter ce type de réactions graves, Léflunomide Spirig HC et tout autre médicament associé pouvant être mis en cause doivent être arrêtés et une procédure d'élimination («washout») doit être débutée immédiatement. Un washout complet du léflunomide est essentiel dans de tels cas (voir section «Surdosage»).
• +De très rares cas de Syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell, de nécrolyse épidermale toxique et DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) ont été rapportés chez les patients traités par le léflunomide (voir section «Effets indésirables»). Dès qu’une réaction cutanée ou muqueuse de ce type est observée, conduisant à suspecter ce type de réactions graves, Léflunomide Spirig HC et tout autre médicament associé pouvant être mis en cause doivent être arrêtés et une procédure d'élimination («washout») doit être débutée immédiatement. Un washout complet du léflunomide est essentiel dans de tels cas (voir section «Surdosage»).
• +Des ulcères cutanés peuvent survenir chez les patients pendant le traitement par le léflunomide. Si un ulcère cutané associé au léflunomide est suspecté ou si les ulcères cutanés persistent malgré un traitement approprié, l'arrêt du léflunomide et une procédure de lavage complet doivent être envisagés. La décision de reprendre le léflunomide à la suite d'ulcères cutanés doit être fondée sur le jugement clinique d'une cicatrisation adéquate.
• +De rares cas de leucoencéphalite multifocale progressive (LMP) ont été rapportés chez des patients recevant du léflunomide parmi d'autres immunosuppresseurs.
• +
• -Une pneumopathie interstitielle ainsi que, dans de très rares cas, une hypertension pulmonaire, ont été rapportées sous le traitement par le léflunomide (voir «Effets indésirables»). Le risque de son occurrence augmente chez les patients avec des un historique de pneumopathie interstitielle. Des pneumopathies interstitielles menacent le pronostic vital. Elles peuvent se manifester de manière aiguë durant une thérapie. Des troubles pulmonaires tels qu’une dyspnée ou une toux peuvent exiger une interruption de la thérapie et des investigations.
• +Une pneumopathie interstitielle ainsi que, dans de très rares cas, une hypertension pulmonaire, ont été rapportées sous le traitement par le léflunomide (voir «Effets indésirables»). Le risque de leur occurrence augmente chez les patients avec un historique de pneumopathie interstitielle. Des pneumopathies interstitielles menacent le pronostic vital. Elles peuvent se manifester de manière aiguë durant une thérapie. Des troubles pulmonaires tels qu’une dyspnée ou une toux peuvent exiger une interruption de la thérapie et des investigations.
• -La pression artérielle doit être contrôlée avant le début du traitement par le léflunomide, puis de façon régulière.
• +La pression artérielle doit être contrôlée avant le début du traitement par le léflunomide puis de façon régulière.
• +Interférence avec la détermination des taux de calcium ionisé
• +Le mesurage des taux de calcium ionisé peut aboutir à des valeurs faussement plus faibles sous traitement par léflunomide et/ou tériflunomide (le métabolite actif de léflunomide) selon le type d'analyseur de calcium ionisé utilisé (par exemple, analyseur des gaz du sang). Dès lors, il est nécessaire de remettre en question la plausibilité des taux de calcium ionisé plus faibles observés chez les patients traités par léflunomide ou tériflunomide. En cas de résultats douteux, il est recommandé de déterminer la concentration en calcium sérique totale corrigée en fonction de l'albumine.
• +
• -Cf. «Grossesse, Allaitement».
• +Voir «Grossesse, Allaitement».
• -Il n’existe pas de données spécifiques sur le risque de toxicité fœtale d’origine masculine. Il n’a pas été conduit d’étude spécifique chez l’animal pour évaluer ce risque. Afin de réduire tout risque éventuel, les hommes souhaitant procréer devraient envisager d’interrompre le traitement par le léflunomide et de prendre de la cholestyramine à la dose de 8 g, 3 fois par jour, ou 50 g de charbon actif en poudre, 4 fois par jour, pendant 11 jours.
• -Dans chacun des cas, les concentrations plasmatiques de l’A771726 sont mesurées une première fois. Ensuite, les taux plasmatiques de l’A771726 doivent être contrôlés après un délai d’au moins 14 jours. Si dans les deux dosages, les concentrations plasmatiques sont inférieures à 0,02 mg/l, et après une période d’attente d’au moins 3 mois, le risque de toxicité fœtale est très faible.
• +Il n’existe pas de données spécifiques sur le risque de toxicité fœtale d’origine masculine. Il n’a pas été conduit d’étude spécifique chez l’animal pour évaluer ce risque. Afin de réduire tout risque éventuel, les hommes souhaitant procréer devraient envisager d’interrompre le traitement par le léflunomide et de prendre de la colestyramine à la dose de 8 g, 3 fois par jour, ou 50 g de charbon actif en poudre, 4 fois par jour, pendant 11 jours.
• +Dans chacun des cas, les concentrations plasmatiques de l’A771726 sont mesurées une première fois. Ensuite, les taux plasmatiques de l’A771726 doivent être contrôlés après un délai d’au moins 14 jours. Si dans les deux dosages, les concentrations plasmatiques sont inférieures à 0.02 mg/l, et après une période d’attente d’au moins 3 mois, le risque de toxicité fœtale est très faible.
• -L'administration de colestyramine ou du charbon activé entraîne une diminution rapide et significative de la concentration plasmatique du A771726.
• -Le mécanisme implique vraisemblablement l’interruption du cycle entéro-hépatique et/ou la survenue d’une dialyse gastro-intestinale de l’A771726.
• -Sous traitement par le léflunomide il faut éviter de prendre de la cholestyramine ou du charbon activé.
• -
• +L'administration de colestyramine ou du charbon activé entraîne une diminution rapide et significative de la concentration plasmatique du A771726. Sous traitement par le léflunomide il faut éviter de prendre de la colestyramine ou du charbon activé. Le mécanisme implique vraisemblablement l’interruption du cycle entéro-hépatique et/ou la survenue d’une dialyse gastro-intestinale de l’A771726.
• -Les substrats Breast Cancer Resistance Potein (BCRP): bien qu'une interaction pharmacocinétique avec un substrat du BCRP (rosuvastatin) ait été observé avec A771726, aucune interaction pharmacocinétique n’a été démontrée chez 12 patients entre le léflunomide (10 à 20 mg par jour) et le méthotrexate (un substrat BCRP; 10 à 25 mg par semaine).
• +Les substrats Breast Cancer Resistance Potein (BCRP): bienqu'une interaction pharmacocinétique avec un substrat du BCRP (rosuvastatin) ait été observé avec A771726, aucune interaction pharmacocinétique n’a été démontrée chez 12 patients entre le léflunomide (10 à 20 mg par jour) et le méthotrexate (un substrat BCRP; 10 à 25 mg par semaine).
• -Elles montrent une inhibition «in vivo» du CYP2C8 par l'A771726. De ce fait, il est recommandé de faire un suivi des patients avec un traitement concomitant de médicaments métabolisés par CYP2C8 tels que répaglinide, paclitaxel, pioglitazone ou rosiglitazone à cause du risque d'une exposition plus élevée de ces patients à ces médicaments.
• +Elles montrent une inhibition in vivo du CYP2C8 par l'A771726. De ce fait, il est recommandé de faire un suivi des patients avec un traitement concomitant de médicaments métabolisés par CYP2C8 tels que répaglinide, paclitaxel, pioglitazone ou rosiglitazone à cause du risque d'une exposition plus élevée de ces patients à ces médicaments.
• -Effet sur les substrats BCRP et/ou organic anion transporting peptide (OATP) B1 et B3: il ne faudrait pas dépasser la dose de 10 mg/jour dans le cas d’une l’utilisation concomitante avec la rosuvastatine. Pour d’autres substrats des BRCP: méthotrexate, topotécan, sulfasalazine, daunorubicine, doxorubicine et de la famille des OATP, spécialement l’inhibiteur de la HMG-CoA réductase (comme simvastatine, atorvastatine, pravastatine, méthotrexate, natéglinide, répaglinide, rifampicine), le traitement concomitant doit être fait avec précaution. Les patients devraient être suivis de près pour les signes et symptômes liés à l’exposition excessive à ces produits et une réduction de la dose de ceux-ci devrait alors être considérée.
• +Effet sur les substrats BCRP et/ou organic anion transporting peptide (OATP) B1 et B3: il ne faudrait pas dépasser la dose de 10 mg / jour dans le cas d’une l’utilisation concomitante avec la rosuvastatine. Pour d’autres substrats des BRCP: méthotrexate, topotécan, sulfasalazine, daunorubicine, doxorubicine et de la famille des OATP, spécialement l’inhibiteur de la HMG-CoA réductase (comme simvastatine, atorvastatine, pravastatine, méthotrexate, natéglinide, répaglinide, rifampicine), le traitement concomitant doit être fait avec précaution. Les patients devraient être suivis de près pour les signes et symptômes liés à l’exposition excessive à ces produits et une réduction de la dose de ceux-ci devrait alors être considérée.
• -Une étude prospective sur l’issue de la grossesse a été conduite par OTIS (Organization of Teratology Information Specialists) pour évaluer le risque de malformations congénitales et autres conséquences indésirables liées à l’exposition par inadvertance au léflunomide durant le premier trimestre de la grossesse. Les femmes enceintes ont été recrutées dans un des 3 groupes: les femmes avec un diagnostic d’arthrite rhumatoïde qui ont utilisé au moins une dose de léflunomide (N = 64), en comparaison avec des sujets souffrant de la même maladie qui n’ont pas été exposées au léflunomide durant leur grossesse (N = 108) et des femmes enceintes saines (N = 78). Une exposition au léflunomide par inadvertance durant le premier trimestre de grossesse suivi de l’arrêt du traitement et suivi d’une procédure de washout avec la cholestyramine a résulté des défauts structurels majeurs dans 5,4% des nouveaux-nés vivants en comparaison aux 2 autres groupes (4,2% dans le groupe avec maladie correspondante et 4,2% dans le groupe de femmes enceintes saines).
• +Une étude prospective sur l’issue de la grossesse a été conduite par OTIS (Organization of Teratology Information Specialists) pour évaluer le risque de malformations congénitales et autres conséquences indésirables liées à l’exposition par inadvertance au léflunomide durant le premier trimestre de la grossesse. Les sujets enceintes ont été recrutées dans un des 3 groupes: les femmes avec un diagnostic d’arthrite rhumatoïde qui ont utilisé au moins une dose de léflunomide (N = 64), en comparaison avec des sujets souffrant de la même maladie qui n’ont pas été exposées au léflunomide durant leur grossesse (N = 108) et des femmes enceintes saines (N = 78). Une exposition au léflunomide par inadvertance durant le premier trimestre de grossesse suivi de l’arrêt du traitement suivi d’une procédure de washout avec la colestyramine a résulté des défauts structurels majeurs dans 5.4% des nouveaux-nés vivants en comparaison aux 2 autres groupes (4.2% dans le groupe avec maladie correspondante et 4.2% dans le groupe de femmes enceintes saines).
• -Le léflunomide ne doit pas être administré à la femme enceinte ou à la femme en âge de procréer qui n’utiliserait pas une méthode fiable de contraception pendant le traitement et jusqu’à la diminution du taux au-dessous de 0,02 mg/l (période d’attente ou période de washout; voir cidessus). Avant de débuter un traitement par le léflunomide il faut s’assurer que la patiente n’est pas enceinte.
• +Le léflunomide ne doit pas être administré à la femme enceinte ou à la femme en âge de procréer qui n’utiliserait pas une méthode fiable de contraception pendant le traitement et jusqu’à la diminution du taux au-dessous de 0.02 mg/l (période d’attente ou période de washout; voir cidessus). Avant de débuter un traitement par le léflunomide il faut s’assurer que la patiente n’est pas enceinte.
• -Chez les femmes sous traitement par le léflunomide et souhaitant avoir un enfant, l’une des modalités suivantes est recommandée afin de s’assurer que le fœtus n’est pas exposé à des concentrations toxiques de l’A771726 (concentration-seuil inférieure à 0,02 mg/l):
• +Chez les femmes sous traitement par le léflunomide et souhaitant avoir un enfant, l’une des modalités suivantes est recommandée afin de s’assurer que le fœtus n’est pas exposé à des concentrations toxiques de l’A771726 (concentration-seuil inférieure à 0.02 mg/l):
• -Les concentrations plasmatiques de l’A771726 peuvent être supérieures à 0,02 mg/l pendant une durée prolongée. On peut s’attendre à ce que les concentrations décroissent en dessous de 0,02 mg/l, environ 2 ans après l’arrêt du traitement par léflunomide.
• -Après une période d’attente de 2 ans, les concentrations plasmatiques de l’ A771726 sont mesurées une première fois. Ensuite, les taux plasmatiques de l’A771726 doivent être contrôlés à nouveau après un délai d’au moins 14 jours. Si, lors des 2 dosages, les concentrations sont inférieures à 0,02 mg/l, le risque tératogène est négligeable.
• -ll faut respecter une période d’attente d’un mois et demi entre le premier taux inférieur à 0,02 mg/l et la fécondation.
• +Les concentrations plasmatiques de l’A771726 peuvent être supérieures à 0.02 mg/l pendant une durée prolongée. On peut s’attendre à ce que les concentrations décroissent en dessous de 0.02 mg/l, environ 2 ans après l’arrêt du traitement par léflunomide.
• +Après une période d’attente de 2 ans, les concentrations plasmatiques de l’ A771726 sont mesurées une première fois.
• +Ensuite, les taux plasmatiques de l’A771726 doivent être contrôlés à nouveau après un délai d’au moins 14 jours. Si, lors des 2 dosages, les concentrations sont inférieures à 0.02 mg/l, le risque tératogène est négligeable.
• +Il faut respecter une période d’attente d’un mois et demi entre le premier taux inférieur à 0.02 mg/l et la fécondation.
• -·Soit par administration de 8 g de cholestyramine 3 fois par jour sur une période de 11 jours.
• +·Soit par administration de 8 g de colestyramine 3 fois par jour sur une période de 11 jours;
• -Quelle que soit la procédure, on contrôlera les taux plasmatiques à deux reprises à un intervalle d’au moins 14jours et on respectera une période d’attente d’un mois et demi entre le 1er taux inférieur à 0,02 mg/l et la grossesse.
• -La cholestyramine et le charbon activé en poudre pouvant influencer l’absorption des œstrogènes et des progestatifs, on ne peut pas garantir qu’une telle contraception soit efficace durant la période de washout par la cholestyramine ou le charbon activé en poudre. Il est recommandé d’utiliser une autre méthode contraceptive.
• +Quelle que soit la procédure, on contrôlera les taux plasmatiques à deux reprises à un intervalle d’au moins 14 jours et on respectera une période d’attente d’un mois et demi entre le 1er taux inférieur à 0.02 mg/l et la grossesse.
• +La colestyramine et le charbon activé en poudre pouvant influencer l’absorption des œstrogènes et des progestatifs, on ne peut pas garantir qu’une telle contraception soit efficace durant la période de washout par la colestyramine ou le charbon activé en poudre. Il est recommandé d’utiliser une autre méthode contraceptive.
• -L’occurrence de vertiges pourrait altérer la capacité du patient à se concentrer et à réagir correctement. Dans ce cas, les patients ne doivent pas conduire ou utiliser des machines.
• +L’occurrence de vertiges pourrait altérer la capacité du patient à se concentrer et de réagir correctement. Dans ce cas, les patients ne doivent pas conduire ou utiliser des machines.
• -Les effets indésirables sont présentés selon la classification Meddra. Les fréquences sont indiquées comme suit: Très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100, <1/10), occasionnels (>1/1000, <1/100), rares (>1/10’000, <1/1000), très rares (<1/10’000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables sont présentés selon la classification Meddra. Les fréquences sont indiquées comme suit: Très fréquent (>1/10), fréquent (>1/100, <1/10), occasionnel (>1/1000, <1/100), rare (>1/10’000, <1/1000), très rare (<1/10’000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Les immunosuppresseurs peuvent augmenter la sensibilité aux infections, y compris aux infections opportunistes. Ainsi, l’incidence globale des infections telles que rhinite, bronchite ou pneumonie peut augmenter.
• +Les immunosuppresseurs peuvent augmenter la sensibilité aux infections, y compris aux infections opportunistes. Ainsi l’incidence globale des infections telles que rhinite, bronchite ou pneumonie peut augmenter.
• -On sait que le risque d’affections malignes, et notamment les syndromes lymphoprolifératifs, est augmenté lors d’utilisation de certains immunosuppresseurs.
• +On sait que le risque d’affections malignes et notamment les syndromes lymphoprolifératifs, est augmenté lors d’utilisation de certains immunosuppresseurs.
• -Rarement: une hépatite, ictère/cholestase et très rarement, atteintes hépatiques sévères, notamment insuffisance hépatique aiguë et nécrose hépatique aiguë pouvant être d’évolution fatale.
• +Rarement: une hépatite, ictère/colestase et très rarement, atteintes hépatiques sévères, notamment insuffisance hépatique aiguë et nécrose hépatique aiguë pouvant être d’évolution fatale.
• -Troubles généraux et anomales au site d’administration
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• -D’utres remarques
• +D’autres remarques
• -En cas de survenue d’un surdosage important ou d’une toxicité, il faudra administrer de la cholestyramine ou du charbon activé. La cholestyramine administrée par voie orale à la dose de 8 g trois fois par jour pendant 24 heures à trois volontaires a permis d’abaisser les taux plasmatiques de l’A771726 d’environ 40% en 24 heures et de 49 à 65% en 48 heures.
• +En cas de survenue d’un surdosage important ou d’une toxicité, il faudra administrer de la colestyramine ou du charbon activé. La colestyramine administrée par voie orale à la dose de 8 g trois fois par jour pendant 24 heures à trois volontaires a permis d’abaisser les taux plasmatiques de l’A771726 d’environ 40% en 24 heures et de 49 à 65% en 48 heures.
• -Ces procédures d’élimination peuvent être répétées en fonction de l’état clinique de la personne. La durée d’une procédure de washout complète avec de la cholestyramine ou du charbon activé est habituellement de 11 jours. Cette durée peut être modifiée en fonction des éléments cliniques ou des paramètres biologiques.
• +Ces procédures d’élimination peuvent être répétées en fonction de l’état clinique de la personne. La durée d’une procédure de washout complète avec de la colestyramine ou du charbon activé est habituellement de 11 jours. Cette durée peut être modifiée en fonction des éléments cliniques ou des paramètres biologiques.
• -L’efficacité du léflunomide chez les patients souffrant d’arthrite psoriasique a été observée dans une étude en double aveugle avec contrôle placebo et a été définie par les critères de répondeurs PsARC. Ceux-ci comprennent l’effet du médicament sur les inflammations et les douleurs articulaires ainsi que l’évaluation globale des patients et médecins. Le léflunomide a entraîné, par rapport au placebo, une amélioration significative des symptômes. Au bout de 6 mois de traitement, 59% des patients traités par le léflunomide et 29,7% des patients recevant le placebo ont répondu aux critères des répondeurs PsARC.
• +L’efficacité du léflunomide chez les patients souffrant d’arthrite psoriasique a été observée dans une étude en double aveugle avec contrôle placebo et a été définie par les critères de répondeurs PsARC. Ceux-ci comprennent l’effet du médicament sur les inflammations et les douleurs articulaires ainsi que l’évaluation globale des patients et médecins. Le léflunomide a entraîné, par rapport au placebo, une amélioration significative des symptômes. Au bout de 6 mois de traitement, 59% des patients traités par le léflunomide et 29.7% des patients recevant le placebo ont répondu aux critères des répondeurs PsARC.
• -Une étude multicentrique (LEADER study), contrôlée, randomisée a évalué le taux de réponse de l’efficacité clinique chez les patients DMARD (Disease-modifying antirheumatic drug ) naïfs (n = 121) souffrant de RA (Rheumatoid Arthritis) et traités avec le léflunomide, en se basant sur le critère ACR20 évalué à 3 mois comme critère principal dans 2 groupes de régimes à 2 dosage initiaux (avec ou sans dose de charge). Durant la période en double-aveugle des 3 premiers jours, 2 groupes parallèles ont reçu soit 20 mg, soit 100 mg de léflunomide contre placebo. La période initiale était suivie par un maintien d’une période de 3 mois en ouvert, pendant laquelle les 2 groupes recevaient 20 mg de léflunomide par jour. L’efficacité du léflunomide a été confirmée dans cette étude, mais il n’a pas été observé de bénéfice global augmenté dans la population étudiée avec un régime comportant une dose de charge. En fin d’étude, le taux de réponse de ACR20 était de 58,5% dans le groupe avec dose de charge versus 77,8% dans le groupe sans dose de charge (p = 0,025). Concernant l’analyse des critères secondaires (ACR50, ACR 70, DAS28), aucune différence significative dans les 2 groupes n’a été observée avec un seuil de probabilité de 0,05. Une réponse clinique a été observée durant le premier mois de traitement chez plus de la moitié des sujets, sans différence significative à 30 jours entre groupes de traitements pour tous les critères d’efficacité.
• -Les données de sécurité obtenues pour les 2 groupes de traitement étaient consistants avec le profil de sécurité connu du léflunomide, cependant l’incidence des évènements gastro-intestinaux et de l’élévation des enzymes hépatiques tendait à être plus élevée chez les patients ayant reçu une dose de charge de 100 mg de léflunomide.
• +Une étude multicentrique (LEADER study), contrôlée, randomisée a évalué le taux de réponse de l’efficacité clinique chez les patients DMARD (Disease-modifying antirheumatic drug ) naïfs (n = 121) souffrant de RA (Rheumatoid Arthritis) et traités avec léflunomide, en se basant sur le critère ACR20 évalué à 3 mois comme critère principal dans 2 groupes de régimes à 2 dosage initiaux (avec ou sans dose de charge). Durant la période en double-aveugle des 3 premiers jours, 2 groupes parallèles ont reçu soit 20 mg soit 100 mg de léflunomide contre placebo. La période initiale était suivie par un maintien d’une période de 3 mois en ouvert, pendant laquelle les 2 groupes recevaient 20 mg de léflunomide par jour. L’efficacité de léflunomide a été confirmée dans cette étude, mais il n’a pas été observé de bénéfice global augmenté dans la population étudiée avec un régime comportant une dose de charge. En fin d’étude, le taux de réponse de ACR20 était de 58.5% dans le groupe avec dose de charge versus 77.8% dans le groupe sans dose de charge (p = 0.025). Concernant l’analyse des critères secondaires (ACR50, ACR 70, DAS28), aucune différence significative dans les 2 groupes n’a été observée avec un seuil de probabilité de 0.05. Une réponse clinique a été observée durant le premier mois de traitement dans plus de la moitié des sujets, sans différence significative à 30 jours entre groupes de traitements pour tous les critères d’efficacité.
• +Les données de sécurité obtenues des 2 groupes de traitement étaient consistants avec le profil de sécurité connu de léflunomide, cependant l’incidence des évènements gastro-intestinaux et de l’élévation des enzymes hépatiques tendait à être plus élevée chez les patients ayant reçu une dose de charge de 100 mg de léflunomide.
• -L’administration d’une suspension orale de charbon activé en poudre ou de cholestyramine entraîne une augmentation rapide de la clairance plasmatique de l’A771726 (voir «Surdosage»); il en résulte une réduction de la demi-vie d’élimination à 24 heures. On suppose que cela fait appel à un mécanisme de dialyse gastro-intestinale et/ou à l’interruption du cycle entéro-hépatique.
• +L’administration d’une suspension orale de charbon activé en poudre ou de colestyramine entraîne une augmentation rapide de la clairance plasmatique de l’A771726 (voir «Surdosage»); il en résulte une réduction de la demi-vie d’élimination à 24 heures. On suppose que cela fait appel à un mécanisme de dialyse gastro-intestinale et/ou à l’interruption du cycle entéro-hépatique.
• -Le léflunomide a été administré à la dose orale unique de 100 mg à trois patients hémodialysés et trois patients sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA). Chez les patients hémodialysés, l’A771726 a été éliminé plus rapidement, avec une demi-vie plus courte. Les paramètres pharmacocinétiques observés chez les trois patients sous DPCA se sont révélés comparables à ceux constatés chez les volontaires sains. Les expériences chez les patients atteints d’insuffisance rénale sont limitées. Il y aurait le risque d’une augmentation du taux de TFMA; mais les taux enregistrés jusqu’ici n’ont jamais dépassé 20 µg/ml. Ils sont donc restés à un niveau de concentration probablement dépourvu de toute signification clinique.
• +Le léflunomide a été administré à la dose orale unique de 100 mg à trois patients hémodialysés et trois patients sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA). Chez les patients hémodialysés, l’A771726 a été éliminé plus rapidement, avec une demi-vie plus courte. Les paramètres pharmacocinétiques observés chez les trois patients sous DPCA se sont révélés comparables avec ceux constatés chez les volontaires sains. Les expériences chez les patients atteints d’insuffisance rénale sont limitées. Il y aurait le risque d’une augmentation du taux de TFMA; mais les taux enregistrés jusqu’ici n’ont jamais dépassé 20 µg/ml. Ils sont donc restés à un niveau de concentration probablement dépourvu de toute signification clinique.
• -Les comprimés Léflunomide Spirig HC doivent être conservés dans l’emballage d’origine à température ambiante (15–25° C).
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l’emballage d’origine, à température ambiante (15–25° C) et hors de la portée des enfants.
• -Avril 2022
• +Octobre 2022