• -1 comprimé pelliculé de 160 mg de valsartan contient 84.44 mg de lactose monohydraté et aumaximum de 1.88 mg de sodium.
• +1 comprimé pelliculé de 160 mg de valsartan contient 84.44 mg de lactose monohydraté et au maximum de 1.88 mg de sodium.
• -Traitement de l’hypertension artérielle essentielle légère à modérée chez l’adulte ainsi que chez l’enfant et l’adolescent de 6 à 18ans.
• +Traitement de l’hypertension artérielle essentielle légère à modérée chez l’adulte ainsi que chez l’enfant et l’adolescent de 6 à 18 ans.
• -La posologie recommandée de Valsartan axapharm est de 80 mg ou 160 mg 1×par jour, quels que soient l’origine ethnique, l’âge ou le sexe du patient.
• -Un effet antihypertenseur est nettement perceptible en l’espace de 2semaines, l’effet antihypertenseur maximal étant atteint 4semaines après le début du traitement. Si la baisse de la tension artérielle n’est pas suffisante, la dose quotidienne peut être augmentée à 160 mg par jour sous forme de comprimé pelliculé ou un diurétique peut être administré en plus.
• +La posologie recommandée de Valsartan axapharm est de 80 mg ou 160 mg 1× par jour, quels que soient l’origine ethnique, l’âge ou le sexe du patient.
• +Un effet antihypertenseur est nettement perceptible en l’espace de 2 semaines, l’effet antihypertenseur maximal étant atteint 4 semaines après le début du traitement. Si la baisse de la tension artérielle n’est pas suffisante, la dose quotidienne peut être augmentée à 160 mg par jour sous forme de comprimé pelliculé ou un diurétique peut être administré en plus.
• -La posologie initiale recommandée est de 40 mg de valsartan 2×par jour sous forme de comprimé pelliculé. En fonction de la tolérance, la dose sera augmentée par paliers à 80 mg de valsartan 2×par jour, puis à 160 mg de valsartan 2×par jour sous forme de comprimé pelliculé. Lors de l’administration simultanée d’un diurétique, une diminution de la dose du diurétique doit être envisagée. La dose quotidienne maximale de valsartan dans les études cliniques a été de 320mg par jour (2× 160 mg).
• +La posologie initiale recommandée est de 40 mg de valsartan 2× par jour sous forme de comprimé pelliculé. En fonction de la tolérance, la dose sera augmentée par paliers à 80 mg de valsartan 2× par jour, puis à 160 mg de valsartan 2× par jour sous forme de comprimé pelliculé. Lors de l’administration simultanée d’un diurétique, une diminution de la dose du diurétique doit être envisagée. La dose quotidienne maximale de valsartan dans les études cliniques a été de 320 mg par jour (2× 160 mg).
• -Utilisation chez les enfants âgés de moins de 6ans
• -Les données disponibles sont mentionnées aux rubriques "Propriétés/Effets" et/ou "Pharmacocinétique" . Néanmoins, l’efficacité et la sécurité de Valsartan axapharm chez les enfants âgés de 1 à 6ans n’ont pas été établies.
• +Utilisation chez les enfants âgés de moins de 6 ans
• +Les données disponibles sont mentionnées aux rubriques "Propriétés/Effets" et/ou "Pharmacocinétique" . Néanmoins, l’efficacité et la sécurité de Valsartan axapharm chez les enfants âgés de 1 à 6 ans n’ont pas été établies.
• -Grossesse et allaitement (cf. "Grossesse, allaitement" ).
• -Aucune expérience n’est disponible dans l’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine<10 ml/min).
• -Valsartan axapharm est contre-indiqué chez les patients présentant un angio-œdème héréditaire ou chez ceux ayant développé un œdème angioneurotique lors d’un traitement antérieur par un inhibiteur de l’ECA ou un antagoniste des récepteurs de l’angiotensineII.
• -Administration concomitante d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA), dont Valsartan axapharm, oud’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) et d’aliskirène chez les patients atteints de diabète sucré (de type1 ou de type2) ainsi que chez les patients insuffisants rénaux (DFG<60ml/min) (cf.rubrique "Interactions" , sous-section "Double blocage du SRAA" ).
• +Grossesse et allaitement (cf. "Grossesse, allaitement" ).
• +Aucune expérience n’est disponible dans l’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <10 ml/min).
• +Valsartan axapharm est contre-indiqué chez les patients présentant un angio-œdème héréditaire ou chez ceux ayant développé un œdème angioneurotique lors d’un traitement antérieur par un inhibiteur de l’ECA ou un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II.
• +Administration concomitante d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA), dont Valsartan axapharm, ou d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) et d’aliskirène chez les patients atteints de diabète sucré (de type 1 ou de type 2) ainsi que chez les patients insuffisants rénaux (DFG <60 ml/min) (cf. rubrique "Interactions" , sous-section "Double blocage du SRAA" ).
• -Une administration de valsartan de courte durée (4jours) à 12patients présentant une hypertension rénovasculaire liée à une sténose unilatérale de l’artère rénale n’a mis en évidence aucune modification hémodynamique significative au niveau du rein ni aucun changement notable de la créatinine sérique ou de l’azote uréique sanguin. D’autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone peuvent provoquer une augmentation des taux d’urée sanguine et de créatinine sérique chez les patients présentant une sténose de l’artère rénale bilatérale ou unilatérale. C’est pourquoi, par mesure de précaution, une surveillance attentive de ces deux paramètres est recommandée dans de tels cas.
• +Une administration de valsartan de courte durée (4 jours) à 12 patients présentant une hypertension rénovasculaire liée à une sténose unilatérale de l’artère rénale n’a mis en évidence aucune modification hémodynamique significative au niveau du rein ni aucun changement notable de la créatinine sérique ou de l’azote uréique sanguin. D’autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone peuvent provoquer une augmentation des taux d’urée sanguine et de créatinine sérique chez les patients présentant une sténose de l’artère rénale bilatérale ou unilatérale. C’est pourquoi, par mesure de précaution, une surveillance attentive de ces deux paramètres est recommandée dans de tels cas.
• -Chez les patients insuffisants rénaux (DFG <60ml/min), l’administration concomitante d’ARA, y compris Valsartan axapharm, ou d’IEC et d’aliskirène est contre-indiquée (cf.rubrique "Interactions" , sous-section "Double blocage du SRAA" ).
• +Chez les patients insuffisants rénaux (DFG <60 ml/min), l’administration concomitante d’ARA, y compris Valsartan axapharm, ou d’IEC et d’aliskirène est contre-indiquée (cf. rubrique "Interactions" , sous-section "Double blocage du SRAA" ).
• -Le valsartan est essentiellement éliminé sous forme inchangée par voie biliaire. L’élimination du valsartan est plus faible chez les patients présentant une obstruction des voies biliaires (cf. "Pharmacocinétique" ). Le valsartan doit donc être administré avec une prudence particulière aux patients présentant une obstruction des voies biliaires.
• +Le valsartan est essentiellement éliminé sous forme inchangée par voie biliaire. L’élimination du valsartan est plus faible chez les patients présentant une obstruction des voies biliaires (cf. "Pharmacocinétique" ). Le valsartan doit donc être administré avec une prudence particulière aux patients présentant une obstruction des voies biliaires.
• -L’administration de Valsartan axapharm peut généralement provoquer une baisse de la pression artérielle chez les patients présentant une insuffisance cardiaque ou après un infarctus aigu du myocarde. L’arrêt de Valsartan axapharm suite à une hypotension symptomatique persistante n’est généralement pas nécessaire pour autant que les recommandations posologiques aient été observées. La prudence est recommandée chez les patients insuffisants cardiaques ou après un infarctus aigu du myocarde, particulièrement au début du traitement (cf. "Posologie/Mode d’emploi" ).
• -Suite à l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, il faut s’attendre chez les patients prédisposés à des modifications de la fonction rénale. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque grave et dont la fonction rénale est dépendante de l’activité du système rénine-angiotensinealdostérone, une oligurie et/ou une azotémie progressive ont été observées lors d’un traitement par un inhibiteur de l’ECA ou un antagoniste des récepteurs de l’angiotensineII, de même que de rares cas de défaillance rénale aiguë et/ou de décès. La surveillance des patients insuffisants cardiaques ou après un infarctus aigu du myocarde aigu doit toujours inclure le contrôle de la fonction rénale.
• +L’administration de Valsartan axapharm peut généralement provoquer une baisse de la pression artérielle chez les patients présentant une insuffisance cardiaque ou après un infarctus aigu du myocarde. L’arrêt de Valsartan axapharm suite à une hypotension symptomatique persistante n’est généralement pas nécessaire pour autant que les recommandations posologiques aient été observées. La prudence est recommandée chez les patients insuffisants cardiaques ou après un infarctus aigu du myocarde, particulièrement au début du traitement (cf. "Posologie/Mode d’emploi" ).
• +Suite à l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, il faut s’attendre chez les patients prédisposés à des modifications de la fonction rénale. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque grave et dont la fonction rénale est dépendante de l’activité du système rénine-angiotensinealdostérone, une oligurie et/ou une azotémie progressive ont été observées lors d’un traitement par un inhibiteur de l’ECA ou un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II, de même que de rares cas de défaillance rénale aiguë et/ou de décès. La surveillance des patients insuffisants cardiaques ou après un infarctus aigu du myocarde aigu doit toujours inclure le contrôle de la fonction rénale.
• -Des angioœdèmes intestinaux ont été rapportés chez des patients traités par des antagonistes des récepteurs de l’angiotensineII, dont le valsartan (voir "Effets indésirables" ). Ces patients ont présenté des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et de la diarrhée. Ces symptômes ont disparu à l’arrêt du traitement par antagonistes des récepteurs de l’angiotensineII. Si un angio-œdème intestinal est diagnostiqué, Valsartan axapharm doit être arrêté et une surveillance appropriée doit être mise en place jusqu’à disparition complète des symptômes.
• +Des angioœdèmes intestinaux ont été rapportés chez des patients traités par des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, dont le valsartan (voir "Effets indésirables" ). Ces patients ont présenté des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et de la diarrhée. Ces symptômes ont disparu à l’arrêt du traitement par antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. Si un angio-œdème intestinal est diagnostiqué, Valsartan axapharm doit être arrêté et une surveillance appropriée doit être mise en place jusqu’à disparition complète des symptômes.
• -(cf. "Contre-indications" , "Interactions" , sous-section "Double blocage du SRAA" ).
• +(cf. "Contre-indications" , "Interactions" , sous-section "Double blocage du SRAA" ).
• -Il n’existe pas de données sur l’effet du valsartan sur la fertilité humaine. Les études chez le rat n’ont montré aucun effet du valsartan sur la fertilité (cf. "Données précliniques" ).
• +Il n’existe pas de données sur l’effet du valsartan sur la fertilité humaine. Les études chez le rat n’ont montré aucun effet du valsartan sur la fertilité (cf. "Données précliniques" ).
• -L’utilisation chez les patients pédiatriques présentant un taux de filtration glomérulaire <30 ml/min/1.73 m2 et chez les patients pédiatriques sous dialyse n’a pas été étudiée. Par conséquent, le valsartan n’est pas recommandé chez ces patients. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients pédiatriques ayant un taux de filtration glomérulaire >30 ml/min/1.73 m2 (cf. "Pharmacocinétique" ). La fonction rénale et la kaliémie doivent être étroitement surveillées pendant le traitement par le valsartan, en particulier lorsque le valsartan est administré à des patients présentant des états cliniques susceptibles d’altérer la fonction rénale (fièvre, déshydratation).
• +L’utilisation chez les patients pédiatriques présentant un taux de filtration glomérulaire <30 ml/min/1.73 m2 et chez les patients pédiatriques sous dialyse n’a pas été étudiée. Par conséquent, le valsartan n’est pas recommandé chez ces patients. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients pédiatriques ayant un taux de filtration glomérulaire >30 ml/min/1.73 m2 (cf. "Pharmacocinétique" ). La fonction rénale et la kaliémie doivent être étroitement surveillées pendant le traitement par le valsartan, en particulier lorsque le valsartan est administré à des patients présentant des états cliniques susceptibles d’altérer la fonction rénale (fièvre, déshydratation).
• -L’administration concomitante d’ARA, y compris de Valsartan axapharm, avec d’autres médicaments agissant sur le SRAA est associée à une augmentation de l’incidence de l’hypotension, de l’hyperkaliémie et de troubles de la fonction rénale (y compris d’une défaillance rénale aigüe) par rapport à une monothérapie. Un double blocage du SRAA par l’utilisation concomitante d’un inhibiteur de l’ECA, d’un ARA ou de l’aliskirène n’est par conséquent pas recommandé. Lorsque le traitement avec un double blocage est considéré comme absolument nécessaire, celui-ci doit se faire sous la surveillance d’un spécialiste et en effectuant des contrôles étroits de la fonction rénale, des taux d’électrolytes et de la tension artérielle. (cf.rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• -Chez les patients insuffisants rénaux sévères (DFG <60 ml/min), l’utilisation concomitante d’ARA, y compris de Valsartan axapharm, ou d’IEC et d’aliskirène est contre-indiquée (cf.rubrique "Mises en garde et précautions" et "Contre-indications" ).
• -L’utilisation concomitante d’ARA, y compris de Valsartan axapharm, ou d’IEC et d’aliskirène est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète de type1 ou de type2 (cf.rubrique "Contre-indications" ).
• -Les inhibiteurs de l’ECA et les ARA – y compris le Valsartan axapharm –ne doivent pas être utilisés de manière concomitante chez les patients présentant une néphropathie diabétique.
• +L’administration concomitante d’ARA, y compris de Valsartan axapharm, avec d’autres médicaments agissant sur le SRAA est associée à une augmentation de l’incidence de l’hypotension, de l’hyperkaliémie et de troubles de la fonction rénale (y compris d’une défaillance rénale aigüe) par rapport à une monothérapie. Un double blocage du SRAA par l’utilisation concomitante d’un inhibiteur de l’ECA, d’un ARA ou de l’aliskirène n’est par conséquent pas recommandé. Lorsque le traitement avec un double blocage est considéré comme absolument nécessaire, celui-ci doit se faire sous la surveillance d’un spécialiste et en effectuant des contrôles étroits de la fonction rénale, des taux d’électrolytes et de la tension artérielle. (cf. rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• +Chez les patients insuffisants rénaux sévères (DFG <60 ml/min), l’utilisation concomitante d’ARA, y compris de Valsartan axapharm, ou d’IEC et d’aliskirène est contre-indiquée (cf. rubrique "Mises en garde et précautions" et "Contre-indications" ).
• +L’utilisation concomitante d’ARA, y compris de Valsartan axapharm, ou d’IEC et d’aliskirène est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2 (cf. rubrique "Contre-indications" ).
• +Les inhibiteurs de l’ECA et les ARA – y compris le Valsartan axapharm – ne doivent pas être utilisés de manière concomitante chez les patients présentant une néphropathie diabétique.
• -L’administration d’AINS et d’inhibiteurs de la COX-2 peut diminuer l’effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de l’angiotensineII (ARA). Chez les patients âgés, les patients insuffisants rénaux et ceux présentant une hypovolémie (aussi sous traitement diurétiques), l’administration concomitante d’AINS (ou d’inhibiteurs de la COX-2) et d’un ARA peut augmenter le risque de dégradation de la fonction rénale (y compris d’une défaillance rénale aigüe). Chez de tels patients, la prudence est donc recommandée et la fonction rénale doit être régulièrement contrôlée, lors de l’association de ces médicaments.
• +L’administration d’AINS et d’inhibiteurs de la COX-2 peut diminuer l’effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA). Chez les patients âgés, les patients insuffisants rénaux et ceux présentant une hypovolémie (aussi sous traitement diurétiques), l’administration concomitante d’AINS (ou d’inhibiteurs de la COX-2) et d’un ARA peut augmenter le risque de dégradation de la fonction rénale (y compris d’une défaillance rénale aigüe). Chez de tels patients, la prudence est donc recommandée et la fonction rénale doit être régulièrement contrôlée, lors de l’association de ces médicaments.
• -Dans le cas de l’hypertension chez les enfants et les adolescents de 6 à 18ans, fréquemment causée par des troubles rénaux sous-jacents, la prudence est de rigueur lors de l’utilisation concomitante de valsartan et d’autres médicaments inhibant le système rénine-angiotensine-aldostérone et pouvant augmenter la kaliémie. La fonction rénale et la kaliémie doivent être étroitement surveillées chez ces patients.
• +Dans le cas de l’hypertension chez les enfants et les adolescents de 6 à 18 ans, fréquemment causée par des troubles rénaux sous-jacents, la prudence est de rigueur lors de l’utilisation concomitante de valsartan et d’autres médicaments inhibant le système rénine-angiotensine-aldostérone et pouvant augmenter la kaliémie. La fonction rénale et la kaliémie doivent être étroitement surveillées chez ces patients.
• -Des études invitro avec du tissu hépatique humain indiquent que le valsartan est un substrat du transporteur hépatique d’influx OATP1B1 et du transporteur hépatique d’efflux MRP2. Pour cette raison, l’exposition systémique au valsartan peut augmenter en cas d’administration concomitante d’inhibiteurs du transporteur OATP1B1 (par ex., rifampicine, ciclosporine) ou MRP2 (par ex., ritonavir).
• +Des études in vitro avec du tissu hépatique humain indiquent que le valsartan est un substrat du transporteur hépatique d’influx OATP1B1 et du transporteur hépatique d’efflux MRP2. Pour cette raison, l’exposition systémique au valsartan peut augmenter en cas d’administration concomitante d’inhibiteurs du transporteur OATP1B1 (par ex., rifampicine, ciclosporine) ou MRP2 (par ex., ritonavir).
• -Valsartan axapharm agit directement sur le SRAA et il ne doit donc pas être administré aux femmes enceintes ou aux femmes envisageant une grossesse (cf. "Contre-indications" ).
• -Sur la base du mécanisme d’action des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, un risque pour l’embryon et le fœtus ne peut pas être exclu. L’administration d’inhibiteurs de l’ECA pendant le 1er trimestre a été associée à un risque potentiel de malformations congénitales sur la base de données rétrospectives. Pour les médicaments agissant directement sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), des lésions et la mort du fœtus ont été décrites après l’administration au cours des2e et 3e trimestres de la grossesse. La perfusion rénale, chez le fœtus humain, dépend du développement du SRAA et commence au cours du 2e trimestre de la grossesse. C’est pourquoi les risques liés à un traitement par Valsartan axapharm augmentent pendant les 2e et 3e trimestres de la grossesse. Des cas d’avortement spontané, d’oligoamnios et de troubles néonataux de la fonction rénale ont été rapportés lorsque des femmes enceintes avaient pris accidentellement du valsartan.
• +Valsartan axapharm agit directement sur le SRAA et il ne doit donc pas être administré aux femmes enceintes ou aux femmes envisageant une grossesse (cf. "Contre-indications" ).
• +Sur la base du mécanisme d’action des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, un risque pour l’embryon et le fœtus ne peut pas être exclu. L’administration d’inhibiteurs de l’ECA pendant le 1er trimestre a été associée à un risque potentiel de malformations congénitales sur la base de données rétrospectives. Pour les médicaments agissant directement sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), des lésions et la mort du fœtus ont été décrites après l’administration au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse. La perfusion rénale, chez le fœtus humain, dépend du développement du SRAA et commence au cours du 2e trimestre de la grossesse. C’est pourquoi les risques liés à un traitement par Valsartan axapharm augmentent pendant les 2e et 3e trimestres de la grossesse. Des cas d’avortement spontané, d’oligoamnios et de troubles néonataux de la fonction rénale ont été rapportés lorsque des femmes enceintes avaient pris accidentellement du valsartan.
• -L’effet antihypertenseur du valsartan a été évalué dans deux études cliniques randomisées, en double aveugle, menées chez 561patients pédiatriques âgés de 6 à 18ans. Aucune différence significative en termes de type, de fréquence et de sévérité des effets indésirables n’a été identifiée entre le profil de sécurité chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 18ans et celui précédemment rapporté chez les patients adultes.
• -L’évaluation du développement et de la fonction neurocognitive chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 16ans n’a révélé aucune influence indésirable cliniquement significative consécutive à un traitement par valsartan pendant une durée pouvant aller jusqu’à un an.
• -Dans une étude randomisée, en double aveugle, conduite chez 90enfants âgés de 1 à 6ans et suivie d’une année d’extension en ouvert, deux décès et des cas isolés d’élévation marquée des transaminases hépatiques ont été observés. Dans une seconde étude dans laquelle 75enfants âgés de 1 à 6ans ont été randomisés, aucun décès n’est survenu et un cas d’élévation marquée des transaminases hépatiques a été observé au cours de l’extension d’une année en ouvert. Ces cas sont survenus dans une population de patients présentant des comorbidités significatives. Un lien de causalité avec valsartan n’a pas été établi.
• +L’effet antihypertenseur du valsartan a été évalué dans deux études cliniques randomisées, en double aveugle, menées chez 561 patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans. Aucune différence significative en termes de type, de fréquence et de sévérité des effets indésirables n’a été identifiée entre le profil de sécurité chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans et celui précédemment rapporté chez les patients adultes.
• +L’évaluation du développement et de la fonction neurocognitive chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 16 ans n’a révélé aucune influence indésirable cliniquement significative consécutive à un traitement par valsartan pendant une durée pouvant aller jusqu’à un an.
• +Dans une étude randomisée, en double aveugle, conduite chez 90 enfants âgés de 1 à 6 ans et suivie d’une année d’extension en ouvert, deux décès et des cas isolés d’élévation marquée des transaminases hépatiques ont été observés. Dans une seconde étude dans laquelle 75 enfants âgés de 1 à 6 ans ont été randomisés, aucun décès n’est survenu et un cas d’élévation marquée des transaminases hépatiques a été observé au cours de l’extension d’une année en ouvert. Ces cas sont survenus dans une population de patients présentant des comorbidités significatives. Un lien de causalité avec valsartan n’a pas été établi.
• -Le valsartan est un antagoniste spécifique des récepteurs de l’angiotensineII et efficace en administration orale. Le valsartan agit de manière sélective sur le récepteur AT1 responsable des effets connus de l’angiotensineII.
• -Le taux plasmatique d’angiotensineII élevé après blocage du récepteur AT1 par le valsartan, peut stimuler les récepteurs libres AT2. Cet effet semble contrecarrer encore plus l’effet du récepteur AT1.
• +Le valsartan est un antagoniste spécifique des récepteurs de l’angiotensine II et efficace en administration orale. Le valsartan agit de manière sélective sur le récepteur AT1 responsable des effets connus de l’angiotensine II.
• +Le taux plasmatique d’angiotensine II élevé après blocage du récepteur AT1 par le valsartan, peut stimuler les récepteurs libres AT2. Cet effet semble contrecarrer encore plus l’effet du récepteur AT1.
• -Le valsartan n’a pas d’action inhibitrice sur l’ECA (appelée aussi kininaseII), soit sur l’enzyme qui convertit l’angiotensine I en angiotensine II et qui dégrade la bradykinine. Il est peu probable que les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II provoquent une toux d’irritation puisqu’ils n’agissent pas sur l’ECA et ne potentialisent pas l’action de la bradykinine ou de la substanceP. Les études cliniques comparant le valsartan et un inhibiteur de l’ECA ont montré que l’incidence d’une toux sèche était significativement plus faible (p<0.05) chez les patients traités par valsartan que chez ceux traités par un inhibiteur de l’ECA (2.6% contre 7.9%, respectivement). Au cours d’une étude clinique incluant les patients avec des antécédents de toux sèche sous un inhibiteur de l’ECA, cette toux est apparue chez 19.5% des sujets sous valsartan, chez 19.0% des sujets sous diurétique thiazidique et chez 68.5% des sujets sous un inhibiteur de l’ECA (p<0.05). Le valsartan n’agit pas sur d’autres récepteurs hormonaux ou canaux ioniques connus pour leur importance dans la régulation cardiovasculaire.
• +Le valsartan n’a pas d’action inhibitrice sur l’ECA (appelée aussi kininase II), soit sur l’enzyme qui convertit l’angiotensine I en angiotensine II et qui dégrade la bradykinine. Il est peu probable que les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II provoquent une toux d’irritation puisqu’ils n’agissent pas sur l’ECA et ne potentialisent pas l’action de la bradykinine ou de la substance P. Les études cliniques comparant le valsartan et un inhibiteur de l’ECA ont montré que l’incidence d’une toux sèche était significativement plus faible (p <0.05) chez les patients traités par valsartan que chez ceux traités par un inhibiteur de l’ECA (2.6% contre 7.9%, respectivement). Au cours d’une étude clinique incluant les patients avec des antécédents de toux sèche sous un inhibiteur de l’ECA, cette toux est apparue chez 19.5% des sujets sous valsartan, chez 19.0% des sujets sous diurétique thiazidique et chez 68.5% des sujets sous un inhibiteur de l’ECA (p <0.05). Le valsartan n’agit pas sur d’autres récepteurs hormonaux ou canaux ioniques connus pour leur importance dans la régulation cardiovasculaire.
• -Après administration d’une dose orale unique, l’effet antihypertenseur se manifeste dans les 2 h chez la plupart des patients, la baisse maximale étant obtenue dans les 4 à 6 h. L’effet antihypertenseur persiste pendant les 24 h qui suivent la prise. Une baisse tensionnelle maximale est généralement obtenue en 2 à 4semaines après le début du traitement et se maintient pendant le traitement au long cours. L’association de valsartan et d’hydrochlorothiazide permet d’obtenir une réduction significativement plus importante de la tension artérielle.
• +Après administration d’une dose orale unique, l’effet antihypertenseur se manifeste dans les 2 h chez la plupart des patients, la baisse maximale étant obtenue dans les 4 à 6 h. L’effet antihypertenseur persiste pendant les 24 h qui suivent la prise. Une baisse tensionnelle maximale est généralement obtenue en 2 à 4 semaines après le début du traitement et se maintient pendant le traitement au long cours. L’association de valsartan et d’hydrochlorothiazide permet d’obtenir une réduction significativement plus importante de la tension artérielle.
• -Hémodynamique et neurohormones: une étude hémodynamique menée avec 116patients dont 36.3% étaient classés au stade NYHAII, 46% au stade NYHAIII et 17.7% au stade NYHA IV n’a inclus que ceux sans traitement par inhibiteur de l’ECA pendant au moins 6mois avant le début de l’étude. Dans cette étude, après une phase de traitement de 28jours, le valsartan a significativement abaissé la pression capillaire pulmonaire d’occlusion, la résistance vasculaire systémique et la tension artérielle systolique et augmenté le débit cardiaque. Dans l’étude à long terme Val-HeFT, levalsartan a significativement abaissé les valeurs plasmatiques de norépinéphrine et le peptide natriurétique BNP (brain natriuretic peptide) par rapport aux valeurs initiales et en comparaison avec le placebo.
• -Étude clinique: l’étude Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial, étude sur l’insuffisance cardiaque) est une étude internationale, en double aveugle, menée chez 5010patients présentant une insuffisance cardiaque au stade NYHA II (62%) à IV (2%) et une fraction d’éjection ventriculaire gauche <40%. Le traitement de base avait été choisi par le médecin traitant et les patients ont reçu de façon randomisée un placebo ou le valsartan, selon une titration de 40 mg deux fois par jour jusqu’à la plus haute dose tolérée ou 160 mg deux fois par jour. Sans traitement concomitant par inhibiteur de l’ECA, la répartition était de 181patients sous placebo et 185patients sous valsartan. La durée de l’observation a été en moyenne d’environ 2ans. Deux critères d’évaluation principaux étaient définis, tous deux enregistrés comme le temps jusqu’au premier événement: la mortalité globale et la morbidité liée à l’insuffisance cardiaque, celle-ci étant définie comme la mortalité globale, la mort subite avec réanimation, l’hospitalisation due à l’insuffisance cardiaque ou la nécessité d’administrer par voie intraveineuse un médicament inotrope ou vasodilatateur pendant au moins 4heures.
• +Hémodynamique et neurohormones: une étude hémodynamique menée avec 116 patients dont 36.3% étaient classés au stade NYHA II, 46% au stade NYHA III et 17.7% au stade NYHA IV n’a inclus que ceux sans traitement par inhibiteur de l’ECA pendant au moins 6 mois avant le début de l’étude. Dans cette étude, après une phase de traitement de 28 jours, le valsartan a significativement abaissé la pression capillaire pulmonaire d’occlusion, la résistance vasculaire systémique et la tension artérielle systolique et augmenté le débit cardiaque. Dans l’étude à long terme Val-HeFT, le valsartan a significativement abaissé les valeurs plasmatiques de norépinéphrine et le peptide natriurétique BNP (brain natriuretic peptide) par rapport aux valeurs initiales et en comparaison avec le placebo.
• +Étude clinique: l’étude Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial, étude sur l’insuffisance cardiaque) est une étude internationale, en double aveugle, menée chez 5010 patients présentant une insuffisance cardiaque au stade NYHA II (62%) à IV (2%) et une fraction d’éjection ventriculaire gauche <40%. Le traitement de base avait été choisi par le médecin traitant et les patients ont reçu de façon randomisée un placebo ou le valsartan, selon une titration de 40 mg deux fois par jour jusqu’à la plus haute dose tolérée ou 160 mg deux fois par jour. Sans traitement concomitant par inhibiteur de l’ECA, la répartition était de 181 patients sous placebo et 185 patients sous valsartan. La durée de l’observation a été en moyenne d’environ 2 ans. Deux critères d’évaluation principaux étaient définis, tous deux enregistrés comme le temps jusqu’au premier événement: la mortalité globale et la morbidité liée à l’insuffisance cardiaque, celle-ci étant définie comme la mortalité globale, la mort subite avec réanimation, l’hospitalisation due à l’insuffisance cardiaque ou la nécessité d’administrer par voie intraveineuse un médicament inotrope ou vasodilatateur pendant au moins 4 heures.
• - Placebo(n= 181) Valsartan (n= 185) Risque relatif (IC
• + Placebo (n= 181) Valsartan (n= 185) Risque relatif (IC
• -L’étude VALIANT (Valsartan In Acute Myocardial Infarction) est une étude clinique randomisée, contrôlée, internationale, en double aveugle, menée chez 14'703patients après un infarctus aigu du myocarde avec évidence symptomatique ou radiologique d’une insuffisance ventriculaire gauche et/ou d’un dysfonctionnement systolique ventriculaire gauche (fixé à une fraction d’éjection ≤40% en ventriculographie radio-isotopique ou à ≤35% à l’échocardiographie ou en angiographie ventriculaire par contraste). Les patients étaient répartis par randomisation dans l’un des trois groupes de traitement suivants dans les 12heures à 10jours suivant l’apparition des symptômes d’un infarctus du myocarde: valsartan (dose initiale de 20 mg 2× par jour, augmentation par paliers jusqu’à la dose maximale tolérée par le patient et jusqu’à une dose maximale de 160 mg 2× par jour), l’inhibiteur de l’ECA captopril (dose initiale de 6.25 mg 3× par jour, augmentation par paliers jusqu’à la dose maximale tolérée par le patient et jusqu’à une dose maximale de 50 mg 3× par jour) ou l’association du valsartan et du captopril. Dans le groupe sous association thérapeutique, la dose initiale du valsartan était de 20 mg 2× par jour et a été augmentée jusqu’à la dose maximale tolérée par le patient et jusqu’à une dose maximale de 80 mg 2× par jour; le captopril était dosé comme en monothérapie. La durée d’observation a été en moyenne de 2ans. La dose journalière moyenne de Valsartan axapharm en monothérapie s’est élevée à 217 mg. Le traitement de base comportait de l’acide acétylsalicylique (91%), des bêta-bloquants (70%), des inhibiteurs de l’ECA (40%), des thrombolytiques (35%) et des statines (34%). La population de l’étude était composée de 69% d’hommes et de 94% de caucasiens; 53% étaient âgés de 65 ans ou plus. Le critère d’évaluation principal était la mortalité globale.
• -Le valsartan a montré la même efficacité que le captopril dans la réduction de la mortalité globale après un infarctus du myocarde. La mortalité globale a été similaire pour les trois groupes de traitement: valsartan (19.9%), captopril (19.5%), valsartan+captopril (19.3%). L’association du valsartan et du captopril n’a pas apporté de bénéfice supplémentaire comparé au captopril en monothérapie. Aucune différence n’a été constatée en fonction de l’âge, du sexe, de l’appartenance ethnique, du traitement de base et de la co-morbidité. Le valsartan s’est avéré efficace aussi bien dans la réduction de la mortalité cardiovasculaire, dans le taux d’hospitalisation due à une défaillance cardiaque et à l’apparition d’un nouvel infarctus du myocarde, dans la réanimation après un arrêt cardiaque et dans l’infarctus non mortel (critère d’évaluation secondaire mixte) que dans la prolongation du délai jusqu’à la venue de ces événements.
• +L’étude VALIANT (Valsartan In Acute Myocardial Infarction) est une étude clinique randomisée, contrôlée, internationale, en double aveugle, menée chez 14'703 patients après un infarctus aigu du myocarde avec évidence symptomatique ou radiologique d’une insuffisance ventriculaire gauche et/ou d’un dysfonctionnement systolique ventriculaire gauche (fixé à une fraction d’éjection ≤40% en ventriculographie radio-isotopique ou à ≤35% à l’échocardiographie ou en angiographie ventriculaire par contraste). Les patients étaient répartis par randomisation dans l’un des trois groupes de traitement suivants dans les 12 heures à 10 jours suivant l’apparition des symptômes d’un infarctus du myocarde: valsartan (dose initiale de 20 mg 2× par jour, augmentation par paliers jusqu’à la dose maximale tolérée par le patient et jusqu’à une dose maximale de 160 mg 2× par jour), l’inhibiteur de l’ECA captopril (dose initiale de 6.25 mg 3× par jour, augmentation par paliers jusqu’à la dose maximale tolérée par le patient et jusqu’à une dose maximale de 50 mg 3× par jour) ou l’association du valsartan et du captopril. Dans le groupe sous association thérapeutique, la dose initiale du valsartan était de 20 mg 2× par jour et a été augmentée jusqu’à la dose maximale tolérée par le patient et jusqu’à une dose maximale de 80 mg 2× par jour; le captopril était dosé comme en monothérapie. La durée d’observation a été en moyenne de 2 ans. La dose journalière moyenne de Valsartan axapharm en monothérapie s’est élevée à 217 mg. Le traitement de base comportait de l’acide acétylsalicylique (91%), des bêta-bloquants (70%), des inhibiteurs de l’ECA (40%), des thrombolytiques (35%) et des statines (34%). La population de l’étude était composée de 69% d’hommes et de 94% de caucasiens; 53% étaient âgés de 65 ans ou plus. Le critère d’évaluation principal était la mortalité globale.
• +Le valsartan a montré la même efficacité que le captopril dans la réduction de la mortalité globale après un infarctus du myocarde. La mortalité globale a été similaire pour les trois groupes de traitement: valsartan (19.9%), captopril (19.5%), valsartan + captopril (19.3%). L’association du valsartan et du captopril n’a pas apporté de bénéfice supplémentaire comparé au captopril en monothérapie. Aucune différence n’a été constatée en fonction de l’âge, du sexe, de l’appartenance ethnique, du traitement de base et de la co-morbidité. Le valsartan s’est avéré efficace aussi bien dans la réduction de la mortalité cardiovasculaire, dans le taux d’hospitalisation due à une défaillance cardiaque et à l’apparition d’un nouvel infarctus du myocarde, dans la réanimation après un arrêt cardiaque et dans l’infarctus non mortel (critère d’évaluation secondaire mixte) que dans la prolongation du délai jusqu’à la venue de ces événements.
• -L’effet antihypertenseur du valsartan a été évalué dans quatre études cliniques randomisées, en double aveugle, conduites chez 561patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans et 165patients âgés de 1 à 6ans. Les affections rénales, les affections des voies urinaires ainsi que l’obésité étaient les pathologies sous-jacentes les plus fréquentes pouvant avoir contribué à l’hypertension des enfants inclus dans ces études.
• -Expérience clinique chez les enfants âgés de 6ans et plus
• -Dans une étude clinique menée chez 261patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 16ans, les patients ayant un poids <35 kg ont reçu 10, 40 et 80 mg de valsartan sous la forme de comprimés pelliculés une fois par jour (doses faible, intermédiaire et élevée) et les patients ayant un poids ≥35 kg ont reçu 20, 80 et 160 mg de valsartan sous la forme de comprimés pelliculés une fois par jour (doses faible, intermédiaire et élevée). Après 2 semaines, le valsartan a diminué à la fois la tension artérielle diastolique et la tension artérielle systolique de façon dose-dépendante. Globalement, les trois niveaux de dose de valsartan (faible, intermédiaire et élevée) ont diminué significativement la tension artérielle systolique respectivement de 8, 10 et 12 mmHg par rapport à la valeur initiale. Les patients ont été de nouveau randomisés, soit pour continuer à recevoir la même dose de valsartan, soit pour recevoir le placebo. Chez les patients qui ont continué à recevoir les doses intermédiaire et élevée de valsartan, la tension artérielle systolique à la fin de l’intervalle posologique a été inférieure de 4 et de 7 mmHg, respectivement, par rapport à celle observée chez les patients qui ont reçu le placebo. Chez les patients qui ont reçu le valsartan à faible dose, la tension artérielle systolique à la fin de l’intervalle posologique était similaire à celle observée chez les patients qui ont reçu le placebo. Globalement, l’efficacité antihypertensive dose-dépendante du valsartan a été cohérente dans tous les sous-groupes démographiques.
• -Dans une autre étude clinique dans laquelle 300patients hypertendus âgés de 6 à 18ans ont été inclus, les patients éligibles ont été randomisés pour recevoir soit du valsartan, soit de l’énalapril sous la forme de comprimés pelliculés pendant 12 semaines. Les patients ayant un poids ≥18 kg et <35 kg ont reçu 80 mg de valsartan ou 10 mg d’énalapril; les patients ayant un poids ≥35 kg et <80 kg ont reçu 160 mg de valsartan ou 20 mg d’énalapril, et ceux ayant un poids ≥80 mg ont reçu 320 mg de valsartan ou 40 mg d’énalapril. La diminution de la tension artérielle systolique a été comparable chez les patients sous valsartan (15 mmHg) et chez ceux sous énalapril (14 mmHg) (valeur de p pour la non-infériorité <0.0001). Des résultats cohérents ont été observés pour la tension artérielle diastolique, qui a respectivement diminué de 9.1 mmHg avec le valsartan et de 8.5 mmHg avec l’énalapril.
• -Expérience clinique chez les enfants âgés de moins de 6ans
• -Deux études cliniques ont été menées respectivement chez 90 et 75patients âgés de 1 à 6ans. Aucun enfant âgé de moins de 1an n’a été inclus dans ces études. Dans la première étude, l’efficacité du valsartan a été confirmée par rapport au placebo, mais une relation entre la dose et l’effet n’a pas pu être démontrée. Dans la deuxième étude, des doses plus élevées de valsartan ont été associées à des diminutions plus importantes de la tension artérielle, mais aucune tendance statistiquement significative n’a été constatée pour la relation entre la dose et l’effet; en outre, la différence induite par le traitement par rapport au placebo n’était pas significative. En raison de ces résultats incohérents, le valsartan n’est pas recommandé chez les patients de ce groupe d’âge (voir la rubrique "Effets indésirables" ).
• +L’effet antihypertenseur du valsartan a été évalué dans quatre études cliniques randomisées, en double aveugle, conduites chez 561 patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans et 165 patients âgés de 1 à 6 ans. Les affections rénales, les affections des voies urinaires ainsi que l’obésité étaient les pathologies sous-jacentes les plus fréquentes pouvant avoir contribué à l’hypertension des enfants inclus dans ces études.
• +Expérience clinique chez les enfants âgés de 6 ans et plus
• +Dans une étude clinique menée chez 261 patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 16 ans, les patients ayant un poids <35 kg ont reçu 10, 40 et 80 mg de valsartan sous la forme de comprimés pelliculés une fois par jour (doses faible, intermédiaire et élevée) et les patients ayant un poids ≥35 kg ont reçu 20, 80 et 160 mg de valsartan sous la forme de comprimés pelliculés une fois par jour (doses faible, intermédiaire et élevée). Après 2 semaines, le valsartan a diminué à la fois la tension artérielle diastolique et la tension artérielle systolique de façon dose-dépendante. Globalement, les trois niveaux de dose de valsartan (faible, intermédiaire et élevée) ont diminué significativement la tension artérielle systolique respectivement de 8, 10 et 12 mmHg par rapport à la valeur initiale. Les patients ont été de nouveau randomisés, soit pour continuer à recevoir la même dose de valsartan, soit pour recevoir le placebo. Chez les patients qui ont continué à recevoir les doses intermédiaire et élevée de valsartan, la tension artérielle systolique à la fin de l’intervalle posologique a été inférieure de 4 et de 7 mmHg, respectivement, par rapport à celle observée chez les patients qui ont reçu le placebo. Chez les patients qui ont reçu le valsartan à faible dose, la tension artérielle systolique à la fin de l’intervalle posologique était similaire à celle observée chez les patients qui ont reçu le placebo. Globalement, l’efficacité antihypertensive dose-dépendante du valsartan a été cohérente dans tous les sous-groupes démographiques.
• +Dans une autre étude clinique dans laquelle 300 patients hypertendus âgés de 6 à 18 ans ont été inclus, les patients éligibles ont été randomisés pour recevoir soit du valsartan, soit de l’énalapril sous la forme de comprimés pelliculés pendant 12 semaines. Les patients ayant un poids ≥18 kg et <35 kg ont reçu 80 mg de valsartan ou 10 mg d’énalapril; les patients ayant un poids ≥35 kg et <80 kg ont reçu 160 mg de valsartan ou 20 mg d’énalapril, et ceux ayant un poids ≥80 mg ont reçu 320 mg de valsartan ou 40 mg d’énalapril. La diminution de la tension artérielle systolique a été comparable chez les patients sous valsartan (15 mmHg) et chez ceux sous énalapril (14 mmHg) (valeur de p pour la non-infériorité <0.0001). Des résultats cohérents ont été observés pour la tension artérielle diastolique, qui a respectivement diminué de 9.1 mmHg avec le valsartan et de 8.5 mmHg avec l’énalapril.
• +Expérience clinique chez les enfants âgés de moins de 6 ans
• +Deux études cliniques ont été menées respectivement chez 90 et 75 patients âgés de 1 à 6 ans. Aucun enfant âgé de moins de 1 an n’a été inclus dans ces études. Dans la première étude, l’efficacité du valsartan a été confirmée par rapport au placebo, mais une relation entre la dose et l’effet n’a pas pu être démontrée. Dans la deuxième étude, des doses plus élevées de valsartan ont été associées à des diminutions plus importantes de la tension artérielle, mais aucune tendance statistiquement significative n’a été constatée pour la relation entre la dose et l’effet; en outre, la différence induite par le traitement par rapport au placebo n’était pas significative. En raison de ces résultats incohérents, le valsartan n’est pas recommandé chez les patients de ce groupe d’âge (voir la rubrique "Effets indésirables" ).
• -Après administration orale de valsartan, le pic de concentration plasmatique (Cmax) est atteint en 2 à 4heures. La biodisponibilité absolue moyenne du valsartan est de 23% (intervalle: 23±7). La pharmacocinétique du valsartan est linéaire dans la plage des doses testées. L’accumulation du valsartan est faible en cas d’une prise par jour. Les concentrations plasmatiques ont été similaires chez les hommes et chez les femmes.
• +Après administration orale de valsartan, le pic de concentration plasmatique (Cmax) est atteint en 2 à 4 heures. La biodisponibilité absolue moyenne du valsartan est de 23% (intervalle: 23 ± 7). La pharmacocinétique du valsartan est linéaire dans la plage des doses testées. L’accumulation du valsartan est faible en cas d’une prise par jour. Les concentrations plasmatiques ont été similaires chez les hommes et chez les femmes.
• -Le valsartan présente une cinétique de dégradation multiexponentielle (demi-vie primaire alpha <1heure et demi-vie terminale bêta environ 9 h).
• +Le valsartan présente une cinétique de dégradation multiexponentielle (demi-vie primaire alpha <1 heure et demi-vie terminale bêta environ 9 h).
• -Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique est d’environ 2 l/h et la clairance rénale d’environ 0.62 l/h (environ 30% de la clairance). La demi-vie du valsartan est de 6heures.
• +Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique est d’environ 2 l/h et la clairance rénale d’environ 0.62 l/h (environ 30% de la clairance). La demi-vie du valsartan est de 6 heures.
• -Chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque, le temps nécessaire pour atteindre le taux plasmatique maximal de valsartan et sa demi-vie d’élimination sont similaires à ceux observés chez les volontaires sains. Les valeurs de l’AUC et de la Cmax du valsartan augmentent d’une manière linéaire dans l’intervalle de doses utilisées en clinique (de 40 mg jusqu’à 160 mg 2× par jour) et presque proportionnellement avec la dose. Le facteur d’accumulation moyen est d’environ 1.7. Laclairance apparente du valsartan après une administration orale est d’environ 4.5 l/h. L’âge n’a pas d’influence sur la clairance apparente chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque.
• +Chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque, le temps nécessaire pour atteindre le taux plasmatique maximal de valsartan et sa demi-vie d’élimination sont similaires à ceux observés chez les volontaires sains. Les valeurs de l’AUC et de la Cmax du valsartan augmentent d’une manière linéaire dans l’intervalle de doses utilisées en clinique (de 40 mg jusqu’à 160 mg 2× par jour) et presque proportionnellement avec la dose. Le facteur d’accumulation moyen est d’environ 1.7. La clairance apparente du valsartan après une administration orale est d’environ 4.5 l/h. L’âge n’a pas d’influence sur la clairance apparente chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque.
• -Environ 70% de la dose absorbée sont éliminés par voie biliaire, essentiellement sous forme inchangée. Le valsartan ne subit pas de biotransformation importante et, conformément à l’attente, il n’existe aucune relation entre la disponibilité systémique du valsartan et la gravité d’une insuffisance hépatique. En conséquence, aucun ajustement posologique du valsartan n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique d’étiologie non biliaire et sans cholestase. Les valeurs de l’AUC observées chez les patients présentant une cirrhose biliaire ou une obstruction des voies biliaires étaient pratiquement doublées (cf. "Mises en garde et précautions" ).
• +Environ 70% de la dose absorbée sont éliminés par voie biliaire, essentiellement sous forme inchangée. Le valsartan ne subit pas de biotransformation importante et, conformément à l’attente, il n’existe aucune relation entre la disponibilité systémique du valsartan et la gravité d’une insuffisance hépatique. En conséquence, aucun ajustement posologique du valsartan n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique d’étiologie non biliaire et sans cholestase. Les valeurs de l’AUC observées chez les patients présentant une cirrhose biliaire ou une obstruction des voies biliaires étaient pratiquement doublées (cf. "Mises en garde et précautions" ).
• -Aucune corrélation entre la fonction rénale et la disponibilité systémique du valsartan n’a été constatée, ce qui est prévisible pour une substance dont l’élimination rénale ne représente que 30% de l’élimination plasmatique totale. En conséquence, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (insuffisance rénale grave, cf. "Contre-indications" ). Aucune étude n’a été conduite chez les patients dialysés. Cependant, comme le valsartan est fortement lié aux protéines sériques, il est peu probable qu’il puisse être éliminé par dialyse.
• +Aucune corrélation entre la fonction rénale et la disponibilité systémique du valsartan n’a été constatée, ce qui est prévisible pour une substance dont l’élimination rénale ne représente que 30% de l’élimination plasmatique totale. En conséquence, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (insuffisance rénale grave, cf. "Contre-indications" ). Aucune étude n’a été conduite chez les patients dialysés. Cependant, comme le valsartan est fortement lié aux protéines sériques, il est peu probable qu’il puisse être éliminé par dialyse.
• -En comparaison avec les volontaires plus jeunes, une disponibilité systémique un peu plus élevée du valsartan a été observée chez certains patients âgés (>65ans), toutefois sans montrer de pertinence clinique.
• +En comparaison avec les volontaires plus jeunes, une disponibilité systémique un peu plus élevée du valsartan a été observée chez certains patients âgés (>65 ans), toutefois sans montrer de pertinence clinique.
• -Dans une étude menée chez 26patients pédiatriques hypertendus (âgés de 1 à 16ans) qui ont reçu une dose unique d’une suspension de valsartan (0.9 à 2 mg/kg en moyenne, avec une dose maximale de 80 mg), la clairance (litres/kg/h) du valsartan a été similaire quel que soit l’âge entre 1an et 16ans et comparable à celle mesurée chez les adultes recevant la même formulation. Voir "Mises en garde et précautions" , sous-paragraphe "Population pédiatrique" .
• +Dans une étude menée chez 26 patients pédiatriques hypertendus (âgés de 1 à 16 ans) qui ont reçu une dose unique d’une suspension de valsartan (0.9 à 2 mg/kg en moyenne, avec une dose maximale de 80 mg), la clairance (litres/kg/h) du valsartan a été similaire quel que soit l’âge entre 1 an et 16 ans et comparable à celle mesurée chez les adultes recevant la même formulation. Voir "Mises en garde et précautions" , sous-paragraphe "Population pédiatrique" .
• -Lors des études précliniques de sécurité, l’administration de doses élevées de valsartan (200 à 600 mg/kg de poids corporel/jour) chez le rat a entraîné une diminution des paramètres relatifs aux globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) et des modifications de l’hémodynamique rénale (légère augmentation des taux d’urée dans le sang ainsi qu’hyperplasie tubulaire rénale et basophilie chez les animaux mâles). Ces doses chez le rat (200 et 600 mg/kg/jour) représentent environ 6 à 18fois la dose recommandée pour l’être humain sur la base des mg/m2 (le calcul repose sur une dose de 320 mg/jour administrée par voie orale et un patient de 60 kg). Des doses comparables chez le ouistiti ont entraîné des modifications semblables, mais plus sévères, enparticulier au niveau des reins où les modifications ont évolué vers une néphropathie avec augmentation des taux d’urée et de créatinine. En outre, une hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires a été observée dans les deux espèces. Toutes ces modifications résultent probablement de l’effet pharmacologique du valsartan, qui provoque une hypotension persistante, particulièrement chez le ouistiti. L’hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires ne semble pas présenter de pertinence aux doses thérapeutiques pour l’être humain.
• +Lors des études précliniques de sécurité, l’administration de doses élevées de valsartan (200 à 600 mg/kg de poids corporel/jour) chez le rat a entraîné une diminution des paramètres relatifs aux globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) et des modifications de l’hémodynamique rénale (légère augmentation des taux d’urée dans le sang ainsi qu’hyperplasie tubulaire rénale et basophilie chez les animaux mâles). Ces doses chez le rat (200 et 600 mg/kg/jour) représentent environ 6 à 18 fois la dose recommandée pour l’être humain sur la base des mg/m2 (le calcul repose sur une dose de 320 mg/jour administrée par voie orale et un patient de 60 kg). Des doses comparables chez le ouistiti ont entraîné des modifications semblables, mais plus sévères, en particulier au niveau des reins où les modifications ont évolué vers une néphropathie avec augmentation des taux d’urée et de créatinine. En outre, une hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires a été observée dans les deux espèces. Toutes ces modifications résultent probablement de l’effet pharmacologique du valsartan, qui provoque une hypotension persistante, particulièrement chez le ouistiti. L’hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires ne semble pas présenter de pertinence aux doses thérapeutiques pour l’être humain.
• -Aucun potentiel mutagène n’a pu être constaté pour le valsartan, que ce soit au niveau génique ou au niveau chromosomique, dans différentes études standards invitro et invivo de génotoxicité.
• +Aucun potentiel mutagène n’a pu être constaté pour le valsartan, que ce soit au niveau génique ou au niveau chromosomique, dans différentes études standards in vitro et in vivo de génotoxicité.
• -Il ne ressort aucun indice de carcinogénicité lors de l’administration du valsartan avec la nourriture à des posologies allant respectivement jusqu’à 160 et 200 mg/kg/jour pendant 2ans à des souris et des rats.
• +Il ne ressort aucun indice de carcinogénicité lors de l’administration du valsartan avec la nourriture à des posologies allant respectivement jusqu’à 160 et 200 mg/kg/jour pendant 2 ans à des souris et des rats.
• -Au cours des études sur le développement embryofœtal (segmentII) menées chez la souris, le rat et le lapin, une fœtotoxicité a été observée parallèlement à une toxicité maternelle à des doses de valsartan ≥600 mg/kg/jour chez le rat et de 10 mg/kg/jour chez le lapin.
• +Au cours des études sur le développement embryofœtal (segment II) menées chez la souris, le rat et le lapin, une fœtotoxicité a été observée parallèlement à une toxicité maternelle à des doses de valsartan ≥600 mg/kg/jour chez le rat et de 10 mg/kg/jour chez le lapin.
• -L’administration orale quotidienne de valsartan à des doses faibles de 1 mg/kg/jour (environ 10 à 35% de la dose maximale de 4 mg/kg/jour recommandée chez les patients pédiatriques sur la base de l’exposition systémique) à des rats nouveau-nés/juvéniles (du 7e au 70ejour postnatal) a entraîné des lésions rénales permanentes et irréversibles. Les effets mentionnés ci-dessus représentent l’effet pharmacologique exagéré attendu des inhibiteurs de l’ECA et des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II de type1; de tels effets sont observés lorsque les rats sont traités pendant les 13premiers jours de leur vie. Cette période correspond à 36semaines de grossesse chez l’être humain et elle peut éventuellement se prolonger chez l’être humain jusqu’à 44semaines après la conception. Les rats juvéniles de cette étude sur le valsartan ont été traités jusqu’au 70ejour de leur vie et la survenue d’un effet sur la maturation rénale (4 à 6semaines après la naissance) ne peut pas être exclue. Chez l’être humain, la maturation des fonctions rénales est un processus évolutif au cours de la première année de vie. Par conséquent, des répercussions cliniques ne peuvent pas être exclues chez les enfants âgés de <1an, tandis que les données précliniques ne suggèrent aucun problème de sécurité d’emploi chez les enfants âgés de plus de 1an.
• +L’administration orale quotidienne de valsartan à des doses faibles de 1 mg/kg/jour (environ 10 à 35% de la dose maximale de 4 mg/kg/jour recommandée chez les patients pédiatriques sur la base de l’exposition systémique) à des rats nouveau-nés/juvéniles (du 7e au 70e jour postnatal) a entraîné des lésions rénales permanentes et irréversibles. Les effets mentionnés ci-dessus représentent l’effet pharmacologique exagéré attendu des inhibiteurs de l’ECA et des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II de type 1; de tels effets sont observés lorsque les rats sont traités pendant les 13 premiers jours de leur vie. Cette période correspond à 36 semaines de grossesse chez l’être humain et elle peut éventuellement se prolonger chez l’être humain jusqu’à 44 semaines après la conception. Les rats juvéniles de cette étude sur le valsartan ont été traités jusqu’au 70e jour de leur vie et la survenue d’un effet sur la maturation rénale (4 à 6 semaines après la naissance) ne peut pas être exclue. Chez l’être humain, la maturation des fonctions rénales est un processus évolutif au cours de la première année de vie. Par conséquent, des répercussions cliniques ne peuvent pas être exclues chez les enfants âgés de <1 an, tandis que les données précliniques ne suggèrent aucun problème de sécurité d’emploi chez les enfants âgés de plus de 1 an.
• -Ne pas conserver au-dessus de 30°C dans l’emballage original ethors de la portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C dans l’emballage original et hors de la portée des enfants.
• -Mai2025.
• +Mai 2025.