• -Hypersensibilité à l'indacatérol, au lactose ou à l'un des autres excipients.
• +Hypersensibilité à l'indacatérol, au glycopyrronium, au lactose ou à l'un des autres excipients.
• -Ultibro Breezhaler ne doit pas être utilisé en cas d'asthme, car on ne dispose d'aucune donnée dans cette indication. Les agonistes bêta2-adrénergiques à longue durée d'action peuvent, s'ils sont administrés dans le cadre d'un traitement de l'asthme, augmenter le risque d'effets indésirables graves liés à l'asthme, y compris de décès dû à l'asthme.
• +Ultibro Breezhaler ne doit pas être utilisé en cas d'asthme, car on ne dispose d'aucune donnée dans cette indication. Les agonistes bêta2-adrénergiques à longue durée d'action peuvent, s'ils sont administrés dans le cadre d'un traitement de l'asthme, augmenter le risque d'effets indésirables graves liés à l'asthme, y compris de décès dû à l'asthme.
• -Chez les patients avec insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé à moins de 30 ml/min/1.73m2), y compris les patients en insuffisance rénale terminale dialysés, Ultibro Breezhaler ne doit être administré que si les bénéfices attendus dépassent les risques potentiels (voir «Pharmacocinétique»). Ces patients requièrent une surveillance étroite à la recherche d'effets indésirables éventuels.
• +Chez les patients avec insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé à moins de 30 ml/min/1.73 m2), y compris les patients en insuffisance rénale terminale dialysés, Ultibro Breezhaler ne doit être administré que si les bénéfices attendus dépassent les risques potentiels (voir «Pharmacocinétique»). Ces patients requièrent une surveillance étroite à la recherche d'effets indésirables éventuels.
• -L'utilisation concomitante d'Ultibro Breezhaler avec d'autres préparations inhalées contenant un anticholinergique n'a pas fait l'objet d'études et n'est donc pas recommandée, comme c'est d'ailleurs le cas avec d'autres médicaments contenant des anticholinergiques.
• +L'utilisation concomitante d'Ultibro Breezhaler avec d'autres préparations inhalées contenant un anticholinergique n'a pas fait l'objet d'études et n'est donc pas recommandée, comme c'est d'ailleurs le cas avec d'autres médicaments contenant des anticholinergiques.
• -Après l'inhalation d'Ultibro Breezhaler, le délai moyen jusqu'à l'obtention des concentrations plasmatiques maximales d'indacatérol et de glycopyrronium était d'environ 15 ​minutes, resp. 5 ​minutes après l'administration.
• -La concentration d'indacatérol à l'état d'équilibre (steady state) après l'inhalation de 110/50 ​µg d'Ultibro Breezhaler était soit comparable, soit légèrement inférieure aux concentrations mesurées après l'inhalation de 150 ​µg d'indacatérol en monothérapie.
• -La biodisponibilité absolue de l'indacatérol après l'inhalation de 110/50 ​µg d'Ultibro Breezhaler se situait entre 47% et 66%, celle du glycopyrronium étant d'environ 40%.
• -La concentration de glycopyrronium à l'état d'équilibre (steady state) après l'inhalation de 110/50 ​µg d'Ultibro Breezhaler correspondait dans l'ensemble aux concentrations systémiques observées après l'inhalation de 50 ​µg de glycopyrronium en monothérapie.
• +Après l'inhalation d'Ultibro Breezhaler, le délai moyen jusqu'à l'obtention des concentrations plasmatiques maximales d'indacatérol et de glycopyrronium était d'environ 15 minutes, resp. 5 minutes après l'administration.
• +La concentration d'indacatérol à l'état d'équilibre (steady state) après l'inhalation de 110/50 µg d'Ultibro Breezhaler était soit comparable, soit légèrement inférieure aux concentrations mesurées après l'inhalation de 150 µg d'indacatérol en monothérapie.
• +La biodisponibilité absolue de l'indacatérol après l'inhalation de 110/50 µg d'Ultibro Breezhaler se situait entre 47% et 66%, celle du glycopyrronium étant d'environ 40%.
• +La concentration de glycopyrronium à l'état d'équilibre (steady state) après l'inhalation de 110/50 µg d'Ultibro Breezhaler correspondait dans l'ensemble aux concentrations systémiques observées après l'inhalation de 50 µg de glycopyrronium en monothérapie.
• -Après l'inhalation d'une dose unique ou de doses répétées d'indacatérol, la concentration maximale d'indacatérol dans le sérum était obtenue après environ 15 ​minutes en moyenne.
• -Les taux sériques d'indacatérol augmentaient après des inhalations répétées une fois par jour. L'état d'équilibre (steady state) a été atteint après environ 12 à 15 ​jours. L'accumulation moyenne d'indacatérol, autrement dit l'évolution des valeurs d'AUC au cours de l'intervalle posologique de 24 ​heures au jour 14 ou 15 par rapport au jour 1, était de 2.9 à 3.8 pour des doses journalières inhalées de 75 ​µg à 600 ​µg.
• +Après l'inhalation d'une dose unique ou de doses répétées d'indacatérol, la concentration maximale d'indacatérol dans le sérum était obtenue après environ 15 minutes en moyenne.
• +Les taux sériques d'indacatérol augmentaient après des inhalations répétées une fois par jour. L'état d'équilibre (steady state) a été atteint après environ 12 à 15 jours. L'accumulation moyenne d'indacatérol, autrement dit l'évolution des valeurs d'AUC au cours de l'intervalle posologique de 24 heures au jour 14 ou 15 par rapport au jour 1, était de 2.9 à 3.8 pour des doses journalières inhalées de 75 µg à 600 µg.
• -Après l'inhalation orale avec l'inhalateur de glycopyrronium, le glycopyrronium était rapidement absorbé et la concentration maximale dans le plasma était atteinte 5 ​minutes après l'inhalation.
• +Après l'inhalation orale avec l'inhalateur de glycopyrronium, le glycopyrronium était rapidement absorbé et la concentration maximale dans le plasma était atteinte 5 minutes après l'inhalation.
• -Après des doses répétées à raison d'une inhalation par jour de glycopyrronium chez des patients atteints de BPCO, l'état d'équilibre (steady state) pharmacocinétique a été atteint en l'espace d'une semaine de traitement. Les valeurs moyennes des concentrations plasmatiques maximales et minimales de glycopyrronium à des doses de 50 ​µg une fois par jour se situaient à respectivement 166 ​pg/ml et 8 ​pg/ml à l'état d'équilibre. Sous des doses de 100 et 200 ​µg une fois par jour, la concentration de glycopyrronium à l'état d'équilibre (steady state) (AUC mesurée entre deux doses) était environ 1,4 à 1,7 ​fois plus élevée qu'après la première dose. Des données comparatives sur l'élimination urinaire à l'état d'équilibre ou après la première dose suggèrent que l'accumulation systémique dans la plage posologique de 25 à 200 ​µg est indépendante des doses.
• +Après des doses répétées à raison d'une inhalation par jour de glycopyrronium chez des patients atteints de BPCO, l'état d'équilibre (steady state) pharmacocinétique a été atteint en l'espace d'une semaine de traitement. Les valeurs moyennes des concentrations plasmatiques maximales et minimales de glycopyrronium à des doses de 50 µg une fois par jour se situaient à respectivement 166 pg/ml et 8 pg/ml à l'état d'équilibre. Sous des doses de 100 et 200 µg une fois par jour, la concentration de glycopyrronium à l'état d'équilibre (steady state) (AUC mesurée entre deux doses) était environ 1,4 à 1,7 fois plus élevée qu'après la première dose. Des données comparatives sur l'élimination urinaire à l'état d'équilibre ou après la première dose suggèrent que l'accumulation systémique dans la plage posologique de 25 à 200 µg est indépendante des doses.
• -Après perfusion intraveineuse, le volume de distribution (Vz) de l'indacatérol était de 2.361 à 2.557 ​litres, ce qui indique une large distribution. La liaison aux protéines sériques et plasmatiques humaines in vitro était de 94.1 à 95.3% resp. 95.1 à 96.2%.
• +Après perfusion intraveineuse, le volume de distribution (Vz) de l'indacatérol était de 2.361 à 2.557 litres, ce qui indique une large distribution. La liaison aux protéines sériques et plasmatiques humaines in vitro était de 94.1 à 95.3% resp. 95.1 à 96.2%.
• -Après perfusion intraveineuse, le volume de distribution à l'état d'équilibre du glycopyrronium (Vss) était de 83 ​litres et le volume de distribution dans la phase terminale (Vz) était de 376 ​litres. Le volume de distribution apparent dans la phase terminale après inhalation (Vz/F) était de 7310 ​litres, ce qui traduit l'élimination beaucoup plus lente de la substance après l'inhalation. La liaison du glycopyrronium aux protéines sériques et plasmatiques humaines in vitro était de 38% à 41% pour des concentrations de 1 à 10 ​ng/ml. Ces concentrations étaient au moins 6 ​fois plus élevées que les pics de concentration plasmatiques atteints à l'état d'équilibre (steady state) avec le schéma posologique de 50 ​µg une fois par jour.
• +Après perfusion intraveineuse, le volume de distribution à l'état d'équilibre du glycopyrronium (Vss) était de 83 litres et le volume de distribution dans la phase terminale (Vz) était de 376 litres. Le volume de distribution apparent dans la phase terminale après inhalation (Vz/F) était de 7310 litres, ce qui traduit l'élimination beaucoup plus lente de la substance après l'inhalation. La liaison du glycopyrronium aux protéines sériques et plasmatiques humaines in vitro était de 38% à 41% pour des concentrations de 1 à 10 ng/ml. Ces concentrations étaient au moins 6 fois plus élevées que les pics de concentration plasmatiques atteints à l'état d'équilibre (steady state) avec le schéma posologique de 50 µg une fois par jour.
• -Après l'administration orale d'indacatérol marqué par isotope radioactif dans une étude d'ADME (absorption, distribution, métabolisme, élimination) chez l'homme, on a principalement trouvé dans le sérum de l'indacatérol sous forme inchangée, représentant environ un tiers de l'AUC totale du médicament sur 24 ​heures. Le principal métabolite retrouvé dans le sérum était un dérivé hydroxylé. Les autres métabolites fréquents de l'indacatérol étaient des O-glucuronides phénoliques et l'indacatérol hydroxylé. Les autres métabolites identifiés étaient un diastéréomère du dérivé hydroxylé, un N-glucuronide de l'indacatérol et des produits C- et N-désalkylés.
• +Après l'administration orale d'indacatérol marqué par isotope radioactif dans une étude d'ADME (absorption, distribution, métabolisme, élimination) chez l'homme, on a principalement trouvé dans le sérum de l'indacatérol sous forme inchangée, représentant environ un tiers de l'AUC totale du médicament sur 24 heures. Le principal métabolite retrouvé dans le sérum était un dérivé hydroxylé. Les autres métabolites fréquents de l'indacatérol étaient des O-glucuronides phénoliques et l'indacatérol hydroxylé. Les autres métabolites identifiés étaient un diastéréomère du dérivé hydroxylé, un N-glucuronide de l'indacatérol et des produits C- et N-désalkylés.
• -Dans les essais cliniques qui prévoyaient entre autres des collections d'urines, la quantité d'indacatérol éliminé sous forme inchangée dans l'urine était en règle générale inférieure à 2% de la dose administrée. La clairance rénale moyenne de l'indacatérol était située entre 0.46 et 1.20 ​l/h. Compte tenu du fait que la clairance sérique de l'indacatérol est de 18.8 à 23.3 ​l/h, la clairance rénale joue manifestement un rôle secondaire dans l'élimination de l'indacatérol disponible au niveau systémique (environ 2 à 6% de la clairance systémique).
• +Dans les essais cliniques qui prévoyaient entre autres des collections d'urines, la quantité d'indacatérol éliminé sous forme inchangée dans l'urine était en règle générale inférieure à 2% de la dose administrée. La clairance rénale moyenne de l'indacatérol était située entre 0.46 et 1.20 l/h. Compte tenu du fait que la clairance sérique de l'indacatérol est de 18.8 à 23.3 l/h, la clairance rénale joue manifestement un rôle secondaire dans l'élimination de l'indacatérol disponible au niveau systémique (environ 2 à 6% de la clairance systémique).
• -Les concentrations sériques de l'indacatérol ont diminué selon un mode multiphasique avec une demi-vie terminale moyenne comprise entre 45.5 et 126 ​heures. La demi-vie effective calculée à partir de l'accumulation de l'indacatérol après doses multiples était située entre 40 et 56 ​heures. Cela est en accord avec le temps mesuré pour atteindre l'état d'équilibre (steady state), qui était de 12 à 15 ​jours.
• +Les concentrations sériques de l'indacatérol ont diminué selon un mode multiphasique avec une demi-vie terminale moyenne comprise entre 45.5 et 126 heures. La demi-vie effective calculée à partir de l'accumulation de l'indacatérol après doses multiples était située entre 40 et 56 heures. Cela est en accord avec le temps mesuré pour atteindre l'état d'équilibre (steady state), qui était de 12 à 15 jours.
• -Après l'administration intraveineuse de bromure de glycopyrronium marqué au [3H], on a mesuré chez des sujets humains une élimination urinaire moyenne de la radioactivité en 48 ​heures correspondant à 85% de la dose. 5% de la dose ont en outre été retrouvés dans la bile. Le bilan des masses était donc presque équilibré.
• +Après l'administration intraveineuse de bromure de glycopyrronium marqué au [3H], on a mesuré chez des sujets humains une élimination urinaire moyenne de la radioactivité en 48 heures correspondant à 85% de la dose. 5% de la dose ont en outre été retrouvés dans la bile. Le bilan des masses était donc presque équilibré.
• -Après l'inhalation de doses monoquotidiennes uniques et répétées comprises entre 50 et 200 ​µg de glycopyrronium par des sujets sains et des patients avec BPCO, la clairance rénale moyenne du glycopyrronium se situait entre 17.4 et 24.4 ​litres/h. Une sécrétion tubulaire active contribue à l'élimination rénale du glycopyrronium. Près de 20% de la dose ont été retrouvés dans l'urine sous forme de substance de base.
• -Les concentrations plasmatiques du glycopyrronium ont diminué de manière multiphasique. La demi-vie d'élimination terminale moyenne était beaucoup plus longue après inhalation (33 à 57 ​heures) qu'après injection intraveineuse (6.2 ​heures) et prise orale (2.8 ​heures). Le profil d'élimination suggère une absorption pulmonaire persistante et/ou un passage de glycopyrronium dans la circulation systémique à partir de 24 ​heures après l'inhalation.
• +Après l'inhalation de doses monoquotidiennes uniques et répétées comprises entre 50 et 200 µg de glycopyrronium par des sujets sains et des patients avec BPCO, la clairance rénale moyenne du glycopyrronium se situait entre 17.4 et 24.4 litres/h. Une sécrétion tubulaire active contribue à l'élimination rénale du glycopyrronium. Près de 20% de la dose ont été retrouvés dans l'urine sous forme de substance de base.
• +Les concentrations plasmatiques du glycopyrronium ont diminué de manière multiphasique. La demi-vie d'élimination terminale moyenne était beaucoup plus longue après inhalation (33 à 57 heures) qu'après injection intraveineuse (6.2 heures) et prise orale (2.8 heures). Le profil d'élimination suggère une absorption pulmonaire persistante et/ou un passage de glycopyrronium dans la circulation systémique à partir de 24 heures après l'inhalation.
• -Sous des doses croissantes (150 ​µg à 600 ​µg), l'exposition systémique à l'indacatérol a augmenté de manière dose-dépendante. L'exposition systémique est le résultat conjoint de l'absorption pulmonaire et intestinale.
• +Sous des doses croissantes (150 µg à 600 µg), l'exposition systémique à l'indacatérol a augmenté de manière dose-dépendante. L'exposition systémique est le résultat conjoint de l'absorption pulmonaire et intestinale.
• -Chez les patients avec BPCO, les concentrations systémiques et l'élimination urinaire totale du glycopyrronium étaient augmentées à peu près proportionnellement aux doses sur une plage posologique allant de 50 ​µg à 200 ​µg.
• +Chez les patients avec BPCO, les concentrations systémiques et l'élimination urinaire totale du glycopyrronium étaient augmentées à peu près proportionnellement aux doses sur une plage posologique allant de 50 µg à 200 µg.
• -La pharmacocinétique de l'indacatérol a été examinée dans deux génotypes UGT1A1 distincts – le génotype [(TA)6, (TA)6] parfaitement fonctionnel et le génotype [(TA)7, (TA)7] faiblement actif (génotype du syndrome de Gilbert). Cette étude a montré que l'AUC et la Cmax de l'indacatérol à l'état d'équilibre (steady state) étaient 1.2 ​fois supérieures en présence du génotype [(TA)7, (TA)7], ce qui laisse entendre que la concentration systémique de l'indacatérol n'est pas influencée significativement par le génotype UGT1A1.
• +La pharmacocinétique de l'indacatérol a été examinée dans deux génotypes UGT1A1 distincts – le génotype [(TA)6, (TA)6] parfaitement fonctionnel et le génotype [(TA)7, (TA)7] faiblement actif (génotype du syndrome de Gilbert). Cette étude a montré que l'AUC et la Cmax de l'indacatérol à l'état d'équilibre (steady state) étaient 1.2 fois supérieures en présence du génotype [(TA)7, (TA)7], ce qui laisse entendre que la concentration systémique de l'indacatérol n'est pas influencée significativement par le génotype UGT1A1.
• -Une analyse pharmacocinétique de population des données de patients avec BPCO a identifié le poids corporel et l'âge comme étant des facteurs contribuant à la variabilité interindividuelle des concentrations systémiques. Le glycopyrronium 50 ​µg une fois par jour peut être administré à la dose recommandée dans tous les groupes d'âge et de poids corporel.
• +Une analyse pharmacocinétique de population des données de patients avec BPCO a identifié le poids corporel et l'âge comme étant des facteurs contribuant à la variabilité interindividuelle des concentrations systémiques. Le glycopyrronium 50 µg une fois par jour peut être administré à la dose recommandée dans tous les groupes d'âge et de poids corporel.
• -Sur la base des propriétés pharmacocinétiques cliniques des composants en monothérapie, Ultibro Breezhaler peut être administré à la dose recommandée aux patients souffrant d'une insuffisance rénale légère à modérée. ​Chez les patients avec insuffisance rénale sévère ou chez les patients avec insuffisance rénale terminale dialysés, Ultibro Breezhaler ne devrait être utilisé que si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel du traitement.
• +Sur la base des propriétés pharmacocinétiques cliniques des composants en monothérapie, Ultibro Breezhaler peut être administré à la dose recommandée aux patients souffrant d'une insuffisance rénale légère à modérée. Chez les patients avec insuffisance rénale sévère ou chez les patients avec insuffisance rénale terminale dialysés, Ultibro Breezhaler ne devrait être utilisé que si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel du traitement.
• -Glycopyrronium: les concentrations systémiques du glycopyrronium sont influencées par les troubles de la fonction rénale. Une augmentation modérée de la concentration systémique totale (AUC last) allant jusqu'à 1.4 ​fois la valeur de base a été observée chez les patients avec insuffisance rénale légère à modérée. Chez les patients en insuffisance rénale sévère ou terminale, l'augmentation observée était d'un facteur allant jusqu'à 2.2. Une analyse pharmacocinétique de population a montré que le glycopyrronium peut être administré à la dose recommandée chez les patients atteints d'une BPCO et d'une insuffisance rénale légère à modérée (filtration glomérulaire estimée eGFR ≥30 ​ml/min/1.73m2).
• +Glycopyrronium: les concentrations systémiques du glycopyrronium sont influencées par les troubles de la fonction rénale. Une augmentation modérée de la concentration systémique totale (AUC last) allant jusqu'à 1.4 fois la valeur de base a été observée chez les patients avec insuffisance rénale légère à modérée. Chez les patients en insuffisance rénale sévère ou terminale, l'augmentation observée était d'un facteur allant jusqu'à 2.2. Une analyse pharmacocinétique de population a montré que le glycopyrronium peut être administré à la dose recommandée chez les patients atteints d'une BPCO et d'une insuffisance rénale légère à modérée (filtration glomérulaire estimée eGFR ≥30 ml/min/1.73 m2).
• -Le programme de développement clinique de phase III d'Ultibro Breezhaler [IGNITE] comprenait cinq études: une étude sur 26 ​semaines, contrôlée par placebo et substance active (150 ​µg d'indacatérol une fois par jour, 50 ​µg de glycopyrronium une fois par jour, 18 ​µg de tiotropium en protocole ouvert, une fois par jour) [SHINE]; une étude sur 26 ​semaines contrôlée par substance active (500/50 ​µg de fluticasone/salmétérol deux fois par jour) [ILLUMINATE]; une étude sur 64 ​semaines contrôlée par substance active (50 ​µg de glycopyrronium une fois par jour, 18 ​µg de tiotropium en protocole ouvert, une fois par jour) [SPARK]; une étude sur 52 ​semaines contrôlée par placebo [ENLIGHTEN] et une étude de tolérance à l'effort sur trois semaines, contrôlée par placebo et par substance active (tiotropium en protocole ouvert, une fois par jour) [BRIGHT]. Plus de 5'​000 patients ont été inclus au total.
• -Les participants étaient des patients avec diagnostic clinique de BPCO modérée à très sévère, âgés de 40 ​ans au moins et présentant une anamnèse de tabagisme d'au minimum 10 ​paquets-années.
• -Les sujets inclus dans [SHINE] et [ENLIGHTEN] avaient un VEMS post-bronchodilatateur <80% et ≥30% de la valeur prédite et un rapport post-bronchodilatateur VEMS/CVF inférieur à 70%. L'étude sur 26 ​semaines contrôlée par substance active [ILLUMINATE] a inclus des patients avec VEMS post-bronchodilatateur <80% et ≥40% de la valeur prédite, sans exacerbations modérées ou sévères au cours des 12 ​mois ayant précédé le début de l'étude. Dans l'étude sur 64 semaines [SPARK], les patients inclus présentaient par contre une BPCO sévère à très sévère et un VEMS post-bronchodilatateur <50% de la valeur prédite.
• +Le programme de développement clinique de phase III d'Ultibro Breezhaler [IGNITE] comprenait cinq études: une étude sur 26 semaines, contrôlée par placebo et substance active (150 µg d'indacatérol une fois par jour, 50 µg de glycopyrronium une fois par jour, 18 µg de tiotropium en protocole ouvert, une fois par jour) [SHINE]; une étude sur 26 semaines contrôlée par substance active (500/50 µg de fluticasone/salmétérol deux fois par jour) [ILLUMINATE]; une étude sur 64 semaines contrôlée par substance active (50 µg de glycopyrronium une fois par jour, 18 µg de tiotropium en protocole ouvert, une fois par jour) [SPARK]; une étude sur 52 semaines contrôlée par placebo [ENLIGHTEN] et une étude de tolérance à l'effort sur trois semaines, contrôlée par placebo et par substance active (tiotropium en protocole ouvert, une fois par jour) [BRIGHT]. Plus de 5'000 patients ont été inclus au total.
• +Les participants étaient des patients avec diagnostic clinique de BPCO modérée à très sévère, âgés de 40 ans au moins et présentant une anamnèse de tabagisme d'au minimum 10 paquets-années.
• +Les sujets inclus dans [SHINE] et [ENLIGHTEN] avaient un VEMS post-bronchodilatateur <80% et ≥30% de la valeur prédite et un rapport post-bronchodilatateur VEMS/CVF inférieur à 70%. L'étude sur 26 semaines contrôlée par substance active [ILLUMINATE] a inclus des patients avec VEMS post-bronchodilatateur <80% et ≥40% de la valeur prédite, sans exacerbations modérées ou sévères au cours des 12 mois ayant précédé le début de l'étude. Dans l'étude sur 64 semaines [SPARK], les patients inclus présentaient par contre une BPCO sévère à très sévère et un VEMS post-bronchodilatateur <50% de la valeur prédite.
• -L'inhalation de 110/50 ​µg d'Ultibro Breezhaler une fois par jour a induit des améliorations cliniquement significatives de la fonction pulmonaire (mesurée au volume expiratoire maximal par seconde («Forced Expiratory Volume» en une seconde, autrement dit VEMS). Dans les essais de phase III, l'effet bronchodilatateur apparaissait dans les 5 ​minutes après la première dose et a persisté tout au long de l'intervalle posologique subséquent de 24 ​heures. Dans l'étude sur 26 ​semaines [SHINE] et dans l'étude sur 52 ​semaines [ENLIGHTEN], on n'a pas constaté de perte de l'efficacité bronchodilatatrice en fonction du temps.
• +L'inhalation de 110/50 µg d'Ultibro Breezhaler une fois par jour a induit des améliorations cliniquement significatives de la fonction pulmonaire (mesurée au volume expiratoire maximal par seconde («Forced Expiratory Volume» en une seconde, autrement dit VEMS). Dans les essais de phase III, l'effet bronchodilatateur apparaissait dans les 5 minutes après la première dose et a persisté tout au long de l'intervalle posologique subséquent de 24 heures. Dans l'étude sur 26 semaines [SHINE] et dans l'étude sur 52 semaines [ENLIGHTEN], on n'a pas constaté de perte de l'efficacité bronchodilatatrice en fonction du temps.
• -Dans l'étude [SHINE] le critère primaire après 26 ​semaines, c'est-à-dire le VEMS résiduel post-dose, était augmenté de 200 ​ml versus placebo (p<0.001). L'augmentation était significative par rapport à chacun des groupes recevant l'un des composants (indacatérol et glycopyrronium) en monothérapie, ainsi que par rapport au groupe sous tiotropium en protocole ouvert (cf. tableau 1).
• -Tableau ​1 ​VEMS résiduel post-dose (méthode de la moyenne des moindres carrés, «Least Squares Mean») au jour ​1 et à la semaine ​26 (critère primaire)
• +Dans l'étude [SHINE] le critère primaire après 26 semaines, c'est-à-dire le VEMS résiduel post-dose, était augmenté de 200 ml versus placebo (p<0.001). L'augmentation était significative par rapport à chacun des groupes recevant l'un des composants (indacatérol et glycopyrronium) en monothérapie, ainsi que par rapport au groupe sous tiotropium en protocole ouvert (cf. tableau 1).
• +Tableau 1 VEMS résiduel post-dose (méthode de la moyenne des moindres carrés, «Least Squares Mean») au jour 1 et à la semaine 26 (critère primaire)
• -Le VEMS moyen pré-dose (moyenne des valeurs mesurées -45 ​min. et -15 ​min. avant la dose du matin du médicament de l'étude) était cliniquement significatif et statistiquement meilleur sous Ultibro Breezhaler à la semaine ​26 versus fluticasone/salmétérol (100 ​ml, p<0.001) [ILLUMINATE], à la semaine ​52 versus placebo (189 ​ml, p<0.001) [ENLIGHTEN] et lors de toutes les visites de contrôle jusqu'à la semaine ​64 versus glycopyrronium (70-80 ​ml, valeur de p <0.001) et tiotropium en protocole ouvert (60-80 ​ml, valeur de p <0.001) [SPARK].
• +Le VEMS moyen pré-dose (moyenne des valeurs mesurées -45 min. et -15 min. avant la dose du matin du médicament de l'étude) était cliniquement significatif et statistiquement meilleur sous Ultibro Breezhaler à la semaine 26 versus fluticasone/salmétérol (100 ml, p<0.001) [ILLUMINATE], à la semaine 52 versus placebo (189 ml, p<0.001) [ENLIGHTEN] et lors de toutes les visites de contrôle jusqu'à la semaine 64 versus glycopyrronium (70-80 ml, valeur de p <0.001) et tiotropium en protocole ouvert (60-80 ml, valeur de p <0.001) [SPARK].
• -Dans l'étude contrôlée par substance active [ILLUMINATE], Ultibro Breezhaler a induit une augmentation de 140 ​ml de l'AUC (0-12h) du VEMS post-dose (p<0.001) (critère primaire) après 26 ​semaines par rapport à l'association fluticasone/salmétérol.
• +Dans l'étude contrôlée par substance active [ILLUMINATE], Ultibro Breezhaler a induit une augmentation de 140 ml de l'AUC (0-12 h) du VEMS post-dose (p<0.001) (critère primaire) après 26 semaines par rapport à l'association fluticasone/salmétérol.
• -Ultibro Breezhaler a induit une diminution significative des troubles respiratoires (mesurés par le Transitional Dyspnea Index - TDI). L'administration d'Ultibro Breezhaler a en particulier entraîné une amélioration statistiquement et cliniquement significative du TDI focal à la semaine ​26 versus placebo (1.09, p<0.001), tiotropium en protocole ouvert (0.51, p=0.007) [SHINE] et fluticasone/salmétérol (0.76, p=0.003) [ILLUMINATE].
• -Une proportion significativement plus importante de patients sous Ultibro Breezhaler a réagi à la semaine ​26 par une amélioration d'au moins un point du TDI focal par rapport aux patients du groupe placebo (68.1% contre 57.5%, p=0.004). De plus, une proportion significativement plus importante de patients sous Ultibro Breezhaler a présenté une amélioration cliniquement significative à la semaine ​26 par rapport au tiotropium en protocole ouvert (68.1% sous Ultibro Breezhaler vs 59.2% sous tiotropium, p=0.016) et à l'association fluticasone/salmétérol (65.1% sous Ultibro Breezhaler vs 55.5% sous fluticasone/salmétérol, p=0.088) [ILLUMINATE].
• +Ultibro Breezhaler a induit une diminution significative des troubles respiratoires (mesurés par le Transitional Dyspnea Index - TDI). L'administration d'Ultibro Breezhaler a en particulier entraîné une amélioration statistiquement et cliniquement significative du TDI focal à la semaine 26 versus placebo (1.09, p<0.001), tiotropium en protocole ouvert (0.51, p=0.007) [SHINE] et fluticasone/salmétérol (0.76, p=0.003) [ILLUMINATE].
• +Une proportion significativement plus importante de patients sous Ultibro Breezhaler a réagi à la semaine 26 par une amélioration d'au moins un point du TDI focal par rapport aux patients du groupe placebo (68.1% contre 57.5%, p=0.004). De plus, une proportion significativement plus importante de patients sous Ultibro Breezhaler a présenté une amélioration cliniquement significative à la semaine 26 par rapport au tiotropium en protocole ouvert (68.1% sous Ultibro Breezhaler vs 59.2% sous tiotropium, p=0.016) et à l'association fluticasone/salmétérol (65.1% sous Ultibro Breezhaler vs 55.5% sous fluticasone/salmétérol, p=0.088) [ILLUMINATE].
• -L'inhalation d'Ultibro Breezhaler une fois par jour a eu par ailleurs des effets statistiquement significatifs sur la qualité de vie liée à la santé, mesurée par le SGRQ (St. George's Respiratory Questionnaire), comme l'a montré la diminution du score SGRQ global à la semaine ​26 versus placebo (-3.01, p=0.002).
• -Parmi les patients sous Ultibro Breezhaler, une proportion plus importante de patients traités a bénéficié d'une amélioration cliniquement significative du score SGRQ (définie par une réduction d'au moins 4 ​unités par rapport au score initial), comme on l'a constaté à la semaine ​26 par rapport au placebo (63.7% resp. 56.6%, p=0.088).
• +L'inhalation d'Ultibro Breezhaler une fois par jour a eu par ailleurs des effets statistiquement significatifs sur la qualité de vie liée à la santé, mesurée par le SGRQ (St. George's Respiratory Questionnaire), comme l'a montré la diminution du score SGRQ global à la semaine 26 versus placebo (-3.01, p=0.002).
• +Parmi les patients sous Ultibro Breezhaler, une proportion plus importante de patients traités a bénéficié d'une amélioration cliniquement significative du score SGRQ (définie par une réduction d'au moins 4 unités par rapport au score initial), comme on l'a constaté à la semaine 26 par rapport au placebo (63.7% resp. 56.6%, p=0.088).
• -Sur les 26 ​semaines, Ultibro Breezhaler a produit une amélioration numérique du pourcentage de «jours où il était possible d'effectuer les activités quotidiennes habituelles» (8.45%, p<0.001) versus glycopyrronium (1.87; p=0.195).
• +Sur les 26 semaines, Ultibro Breezhaler a produit une amélioration numérique du pourcentage de «jours où il était possible d'effectuer les activités quotidiennes habituelles» (8.45%, p<0.001) versus glycopyrronium (1.87; p=0.195).
• -Dans l'étude [SPARK], Ultibro Breezhaler administré à raison d'une inhalation par jour durant 64 ​semaines a diminué la fréquence des exacerbations modérées à sévères de BPCO de 12% versus glycopyrronium (p=0.038).
• +Dans l'étude [SPARK], Ultibro Breezhaler administré à raison d'une inhalation par jour durant 64 semaines a diminué la fréquence des exacerbations modérées à sévères de BPCO de 12% versus glycopyrronium (p=0.038).
• -Ultibro Breezhaler une fois par jour a induit dans l'étude [SHINE] sur 26 ​semaines une diminution significative de l'utilisation des médicaments d'urgence (salbutamol) de 0.96 ​bouffée par jour (p<0.001) par rapport au placebo et de 0.54 ​bouffée par jour (p<0.001) par rapport au tiotropium en protocole ouvert, ainsi que de 0.39 ​bouffée par jour (p=0.019) par rapport à l'association fluticasone/salmétérol dans l'étude [ILLUMINATE].
• -Dans l'étude [SPARK], Ultibro Breezhaler a diminué de 0.76 ​bouffée par jour (p<0.001) l'utilisation des médicaments d'urgence (salbutamol) par rapport au tiotropium en protocole ouvert sur 64 ​semaines.
• +Ultibro Breezhaler une fois par jour a induit dans l'étude [SHINE] sur 26 semaines une diminution significative de l'utilisation des médicaments d'urgence (salbutamol) de 0.96 bouffée par jour (p<0.001) par rapport au placebo et de 0.54 bouffée par jour (p<0.001) par rapport au tiotropium en protocole ouvert, ainsi que de 0.39 bouffée par jour (p=0.019) par rapport à l'association fluticasone/salmétérol dans l'étude [ILLUMINATE].
• +Dans l'étude [SPARK], Ultibro Breezhaler a diminué de 0.76 bouffée par jour (p<0.001) l'utilisation des médicaments d'urgence (salbutamol) par rapport au tiotropium en protocole ouvert sur 64 semaines.
• -Au cours de l'étude sur 3 ​semaines [BRIGHT] pour tester la tolérance à l'effort lors d'un effort sous-maximal (75%) sur bicyclette ergométrique (test de tolérance à l'effort sous-maximal), Ultibro Breezhaler à raison d'une dose matinale a diminué l'hyperinflation dynamique et amélioré l'endurance dès la première dose. Dès le premier jour de traitement, la capacité inspiratoire durant l'effort a été significativement améliorée versus placebo (250 ​ml, p<0.001). Par rapport au placebo, la capacité inspiratoire a continué à s'améliorer après trois semaines de traitement d'Ultibro Breezhaler (320 ​ml, p<0.001), de même que l'endurance (durée d'effort 59.5 ​secondes, p=0.006).
• +Au cours de l'étude sur 3 semaines [BRIGHT] pour tester la tolérance à l'effort lors d'un effort sous-maximal (75%) sur bicyclette ergométrique (test de tolérance à l'effort sous-maximal), Ultibro Breezhaler à raison d'une dose matinale a diminué l'hyperinflation dynamique et amélioré l'endurance dès la première dose. Dès le premier jour de traitement, la capacité inspiratoire durant l'effort a été significativement améliorée versus placebo (250 ml, p<0.001). Par rapport au placebo, la capacité inspiratoire a continué à s'améliorer après trois semaines de traitement d'Ultibro Breezhaler (320 ml, p<0.001), de même que l'endurance (durée d'effort 59.5 secondes, p=0.006).