• -Chaque ml contient environ 5 mg (0,2 mmol) de sodium.
• +Chaque ml contient environ 5 mg (0,2 mmol) de sodium.
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Solution injectable avec 20 mg/ml de plérixafor.
• +Chaque flacon contient 24 mg de plérixafor dans 1,2 ml de solution.
• +Solution limpide, incolore à jaune pâle, de pH compris entre 6,0 et 7,5 et d'osmolalité de 260 à 320 mOsm/kg.
• -Mozobil est indiqué en association avec le G-CSF pour la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique avant leur collecte en vue d'une autogreffe chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien ou de myélome multiple dont les cellules se mobilisent mal (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Mozobil est indiqué en association avec le G-CSF pour la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique avant leur collecte en vue d'une autogreffe chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien ou de myélome multiple dont les cellules se mobilisent mal (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -La dose recommandée de plérixafor est de:
• -·20 mg en dose fixe ou 0,24 mg/kg de poids corporel pour les patients d'un poids ≤83 kg (voir rubrique «Pharmacocinétique»)
• -·0,24 mg/kg de poids corporel pour les patients d'un poids > 83 kg
• -Elle doit être administrée par injection sous-cutanée 6 à 11 heures avant le début de la cytaphérèse, après 4 jours de traitement préalable par facteur stimulant les colonies de granulocytes (G-CSF). Lors des essais cliniques, Mozobil a généralement été utilisé pendant 2 à 4 (et jusqu'à 7) jours consécutifs.
• +La dose recommandée de plérixafor est de:
• +-20 mg en dose fixe ou 0,24 mg/kg de poids corporel pour les patients d'un poids ≤83 kg (voir rubrique "Pharmacocinétique" )
• +-0,24 mg/kg de poids corporel pour les patients d'un poids > 83 kg
• +Elle doit être administrée par injection sous-cutanée 6 à 11 heures avant le début de la cytaphérèse, après 4 jours de traitement préalable par facteur stimulant les colonies de granulocytes (G-CSF). Lors des essais cliniques, Mozobil a généralement été utilisé pendant 2 à 4 (et jusqu'à 7) jours consécutifs.
• -Lors des essais cliniques, la dose de plérixafor a été calculée en fonction du poids corporel des patients pesant jusqu'à 175 % du poids idéal. La posologie de plérixafor et le traitement des patients pesant plus de 175 % du poids idéal n'ont pas fait l'objet d'études. Le poids idéal peut être déterminé comme suit:
• -chez l'homme (kg): 50 + 2,3 x ((taille (cm) x 0,394) – 60);
• -chez la femme (kg): 45,5 + 2,3 x ((taille (cm) x 0,394) – 60).
• -La dose de plérixafor, calculée par rapport au poids, ne doit toutefois pas dépasser 40 mg par jour.
• +Lors des essais cliniques, la dose de plérixafor a été calculée en fonction du poids corporel des patients pesant jusqu'à 175 % du poids idéal. La posologie de plérixafor et le traitement des patients pesant plus de 175 % du poids idéal n'ont pas fait l'objet d'études. Le poids idéal peut être déterminé comme suit:
• +chez l'homme (kg): 50 + 2,3 x ((taille (cm) x 0,394) – 60);
• +chez la femme (kg): 45,5 + 2,3 x ((taille (cm) x 0,394) – 60).
• +La dose de plérixafor, calculée par rapport au poids, ne doit toutefois pas dépasser 40 mg par jour.
• -Lors des essais cliniques pivots de Mozobil, tous les patients ont reçu une dose quotidienne de 10 µg/kg de G-CSF, chaque matin, pendant 4 jours consécutifs avant l'administration de la première dose de plérixafor. L'administration de G-CSF a également eu lieu chaque matin avant une cytaphérèse.
• +Lors des essais cliniques pivots de Mozobil, tous les patients ont reçu une dose quotidienne de 10 µg/kg de G-CSF, chaque matin, pendant 4 jours consécutifs avant l'administration de la première dose de plérixafor. L'administration de G-CSF a également eu lieu chaque matin avant une cytaphérèse.
• -Chez les patients présentant une clairance de la créatinine comprise entre 20 et 50 ml/min, la dose de plérixafor devra être réduite d'un tiers, à 0,16 mg/kg/jour (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Les données cliniques sur cet ajustement posologique sont limitées. Les données cliniques disponibles à ce jour sont insuffisantes pour recommander une adaptation posologique chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 20 ml/min ainsi que chez les patients hémodialysés.
• -La posologie du plérixafor, calculée par rapport au poids, ne doit toutefois pas dépasser 27 mg/jour si la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml/min.
• +Chez les patients présentant une clairance de la créatinine comprise entre 20 et 50 ml/min, la dose de plérixafor devra être réduite d'un tiers, à 0,16 mg/kg/jour (voir rubrique "Pharmacocinétique" ). Les données cliniques sur cet ajustement posologique sont limitées. Les données cliniques disponibles à ce jour sont insuffisantes pour recommander une adaptation posologique chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 20 ml/min ainsi que chez les patients hémodialysés.
• +La posologie du plérixafor, calculée par rapport au poids, ne doit toutefois pas dépasser 27 mg/jour si la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml/min.
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (> 65 ans) avec une fonction rénale normale. Il est néanmoins recommandé d'ajuster la dose administrée aux patients âgés ayant une clairance de la créatinine ≤50 ml/min (voir rubrique «Insuffisance rénale» ci-dessus). En principe, il conviendra de faire preuve de prudence lors de la détermination de la dose à administrer aux patients âgés, ceci en raison de la diminution plus fréquente de la fonction rénale chez les sujets âgés.
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (> 65 ans) avec une fonction rénale normale. Il est néanmoins recommandé d'ajuster la dose administrée aux patients âgés ayant une clairance de la créatinine ≤50 ml/min (voir rubrique "Insuffisance rénale" ci-dessus). En principe, il conviendra de faire preuve de prudence lors de la détermination de la dose à administrer aux patients âgés, ceci en raison de la diminution plus fréquente de la fonction rénale chez les sujets âgés.
• -L'expérience chez les patients pédiatriques est limitée. La tolérance et l'efficacité de Mozobil chez les patients pédiatriques n'ont pas été démontrées lors d'essais cliniques contrôlés de phase III. Les données actuellement disponibles sont décrites dans la rubrique «Propriétés/Effets».
• +L'expérience chez les patients pédiatriques est limitée. La tolérance et l'efficacité de Mozobil chez les patients pédiatriques n'ont pas été démontrées lors d'essais cliniques contrôlés de phase III. Les données actuellement disponibles sont décrites dans la rubrique "Propriétés/Effets" .
• -Dans une étude de longue durée incluant 55 % de patients atteints de myélome multiple provenant de l'étude randomisée 3102, les patients ayant reçu du plérixafor lors de leur transplantation autologue ont montré une durée de rémission plus courte que les patients du groupe de contrôle. La durée de survie était cependant comparable dans les 2 groupes. Voir également «Propriétés/Effets».
• +Dans une étude de longue durée incluant 55 % de patients atteints de myélome multiple provenant de l'étude randomisée 3102, les patients ayant reçu du plérixafor lors de leur transplantation autologue ont montré une durée de rémission plus courte que les patients du groupe de contrôle. La durée de survie était cependant comparable dans les 2 groupes. Voir également "Propriétés/Effets" .
• -L'administration de Mozobil en association avec le G-CSF augmente le taux de leucocytes circulants ainsi que celui des cellules souches hématopoïétiques circulantes. Une surveillance de la numération des globules blancs devra être effectuée pendant le traitement par Mozobil. La décision du traitement par Mozobil devra être évaluée chez les patients dont le nombre de polynucléaires neutrophiles est > 50 000 cellules/µl.
• +L'administration de Mozobil en association avec le G-CSF augmente le taux de leucocytes circulants ainsi que celui des cellules souches hématopoïétiques circulantes. Une surveillance de la numération des globules blancs devra être effectuée pendant le traitement par Mozobil. La décision du traitement par Mozobil devra être évaluée chez les patients dont le nombre de polynucléaires neutrophiles est > 50 000 cellules/µl.
• -Occasionnellement, l'injection sous-cutanée de Mozobil a été associée à d'éventuelles réactions systémiques telles qu'urticaire, tuméfaction péri-orbitaire, dyspnée ou hypoxie (voir rubrique «Effets indésirables»). Les symptômes se sont résolus spontanément ou après traitement (par exemple antihistaminiques, corticoïdes, remplissage vasculaire ou oxygène). Des cas de réactions anaphylactiques, y compris de choc anaphylactique, ont été rapportés depuis la commercialisation à l'échelle mondiale. Il conviendra de prendre les précautions nécessaires en raison du risque de survenue de ces réactions.
• +Occasionnellement, l'injection sous-cutanée de Mozobil a été associée à d'éventuelles réactions systémiques telles qu'urticaire, tuméfaction péri-orbitaire, dyspnée ou hypoxie (voir rubrique "Effets indésirables" ). Les symptômes se sont résolus spontanément ou après traitement (par exemple antihistaminiques, corticoïdes, remplissage vasculaire ou oxygène). Des cas de réactions anaphylactiques, y compris de choc anaphylactique, ont été rapportés depuis la commercialisation à l'échelle mondiale. Il conviendra de prendre les précautions nécessaires en raison du risque de survenue de ces réactions.
• -Les injections sous-cutanées peuvent provoquer des réactions vasovagales, une hypotension orthostatique et/ou une syncope (voir rubrique «Effets indésirables»). Il conviendra de prendre les précautions nécessaires en raison du risque de survenue de ces réactions.
• +Les injections sous-cutanées peuvent provoquer des réactions vasovagales, une hypotension orthostatique et/ou une syncope (voir rubrique "Effets indésirables" ). Il conviendra de prendre les précautions nécessaires en raison du risque de survenue de ces réactions.
• -Au cours des essais précliniques, une augmentation du poids relatif et absolu de la rate associée à une hématopoïèse extramédullaire a été observée après l'administration quotidienne sous-cutanée prolongée (pendant 2 à 4 semaines) de plérixafor chez le rat, à des doses 4 fois supérieures aux doses recommandées chez l'homme.
• +Au cours des essais précliniques, une augmentation du poids relatif et absolu de la rate associée à une hématopoïèse extramédullaire a été observée après l'administration quotidienne sous-cutanée prolongée (pendant 2 à 4 semaines) de plérixafor chez le rat, à des doses 4 fois supérieures aux doses recommandées chez l'homme.
• -Mozobil ayant un potentiel tératogène, il ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice escompté pour la mère est supérieur aux risques éventuels pour le fœtus (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»).
• +Mozobil ayant un potentiel tératogène, il ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice escompté pour la mère est supérieur aux risques éventuels pour le fœtus (voir rubrique "Grossesse, Allaitement" ).
• -Mozobil contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, soit un apport négligeable en sodium.
• +Mozobil contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, soit un apport négligeable en sodium.
• -Les tests in vitro ont montré que le plérixafor n'était pas métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 et n'avait aucun effet inhibiteur ou inducteur sur ces enzymes. Le plérixafor n'a pas agi comme substrat ou inhibiteur de la glycoprotéine P dans une étude in vitro. Il n'a pas été étudié si le plérixafor est un substrat ou inhibiteur des autres transporteurs (comme le OAT1, OAT2, OAT3) qui pourraient influencer l'élimination rénale du plérixafor.
• +Les tests in vitro ont montré que le plérixafor n'était pas métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 et n'avait aucun effet inhibiteur ou inducteur sur ces enzymes. Le plérixafor n'a pas agi comme substrat ou inhibiteur de la glycoprotéine P dans une étude in vitro. Il n'a pas été étudié si le plérixafor est un substrat ou inhibiteur des autres transporteurs (comme le OAT1, OAT2, OAT3) qui pourraient influencer l'élimination rénale du plérixafor.
• -Compte tenu du mécanisme d'action pharmacodynamique, il se pourrait que le plérixafor soit à l'origine de malformations congénitales lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Les études menées chez l'animal ont montré une tératogénicité (voir rubrique «Données précliniques»). Mozobil ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si un traitement par Mozobil s'avère indispensable en raison de l'état clinique de la femme. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la période d'utilisation de ce médicament, elle devra impérativement être informée du danger potentiel pour le fœtus.
• +Compte tenu du mécanisme d'action pharmacodynamique, il se pourrait que le plérixafor soit à l'origine de malformations congénitales lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Les études menées chez l'animal ont montré une tératogénicité (voir rubrique "Données précliniques" ). Mozobil ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si un traitement par Mozobil s'avère indispensable en raison de l'état clinique de la femme. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la période d'utilisation de ce médicament, elle devra impérativement être informée du danger potentiel pour le fœtus.
• -Les données de tolérance relatives à l'administration de Mozobil en association avec le G-CSF chez des patients atteints de lymphome ou de myélome multiple sont issues de 2 études de phase III contrôlées par placebo et de 10 études de phase II non contrôlées, regroupant 543 patients. Pour la plupart, les patients étaient traités avec des doses quotidiennes de plérixafor de 0,24 mg/kg administrées par injection sous-cutanée. Lors de ces études, l'exposition au plérixafor variait de 1 à 7 jours consécutifs (médiane = 2 jours).
• -Lors des deux études de phase III menées chez des patients atteints de lymphome non hodgkinien ou de myélome multiple (AMD3100-3101 et AMD3100-3102, respectivement), un total de 301 patients a été traité dans le groupe Mozobil et G-CSF et 292 patients ont été traités dans le groupe placebo et G- CSF. Les patients ont reçu une dose matinale quotidienne de G-CSF de 10 µg/kg pendant 4 jours avant l'administration de leur première dose de plérixafor ou de placebo, ainsi que chaque matin avant la cytaphérèse. Les effets indésirables survenus plus fréquemment dans le groupe G-CSF et Mozobil que dans le groupe G-CSF et placebo, et rapportés chez plus de 1 % des patients ayant reçu Mozobil pendant la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques et la cytaphérèse et avant la chimiothérapie/le traitement myéloablatif précédant la transplantation sont indiqués dans le Tableau 1. Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont classifiées selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, < 1/10); occasionnel (≥1/1000, < 1/100); rare (≥1/10 000, < 1/1000); très rare (< 1/10 000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Entre la chimiothérapie/le traitement myéloablatif précédant la transplantation et la fin de la phase de suivi post-transplantation de 12 mois, aucune différence significative de la fréquence des effets indésirables n'a été observée entre les différents groupes de traitement.
• -Tableau 1. Effets indésirables survenant plus fréquemment dans le groupe Mozobil que dans le groupe placebo pendant la mobilisation et la cytaphérèse dans le cadre des études de phase III et considérés comme liés à Mozobil
• -Affections du système immunitaire
• -Occasionnel Réactions allergiques* Réaction anaphylactique** y compris choc anaphylactique (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Les données de tolérance relatives à l'administration de Mozobil en association avec le G-CSF chez des patients atteints de lymphome ou de myélome multiple sont issues de 2 études de phase III contrôlées par placebo et de 10 études de phase II non contrôlées, regroupant 543 patients. Pour la plupart, les patients étaient traités avec des doses quotidiennes de plérixafor de 0,24 mg/kg administrées par injection sous-cutanée. Lors de ces études, l'exposition au plérixafor variait de 1 à 7 jours consécutifs (médiane = 2 jours).
• +Lors des deux études de phase III menées chez des patients atteints de lymphome non hodgkinien ou de myélome multiple (AMD3100-3101 et AMD3100-3102, respectivement), un total de 301 patients a été traité dans le groupe Mozobil et G-CSF et 292 patients ont été traités dans le groupe placebo et G- CSF. Les patients ont reçu une dose matinale quotidienne de G-CSF de 10 µg/kg pendant 4 jours avant l'administration de leur première dose de plérixafor ou de placebo, ainsi que chaque matin avant la cytaphérèse. Les effets indésirables survenus plus fréquemment dans le groupe G-CSF et Mozobil que dans le groupe G-CSF et placebo, et rapportés chez plus de 1 % des patients ayant reçu Mozobil pendant la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques et la cytaphérèse et avant la chimiothérapie/le traitement myéloablatif précédant la transplantation sont indiqués dans le Tableau 1. Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont classifiées selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, < 1/10); occasionnel (≥1/1000, < 1/100); rare (≥1/10 000, < 1/1000); très rare (< 1/10 000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Entre la chimiothérapie/le traitement myéloablatif précédant la transplantation et la fin de la phase de suivi post-transplantation de 12 mois, aucune différence significative de la fréquence des effets indésirables n'a été observée entre les différents groupes de traitement.
• +Tableau 1. Effets indésirables survenant plus fréquemment dans le groupe Mozobil que dans le groupe placebo pendant la mobilisation et la cytaphérèse dans le cadre des études de phase III et considérés comme liés à Mozobil
• +Affections du système
• +immunitaire
• +Occasionnel Réactions allergiques*Réaction anaphylactique** y compris choc
• + anaphylactique (voir "Mises en garde et précautions" )
• -Fréquent Insomnie
• -Occasionnel Rêves anormaux, cauchemars
• -Affections du système nerveux
• -Fréquent Sensations vertigineuses, céphalées
• -Affections gastro-intestinales
• -Très fréquent Diarrhées, nausées
• -Fréquent Vomissements, douleurs abdominales, gêne de l'estomac, dyspepsie, météorisme, constipation, flatulence, hypoesthésie buccale, bouche sèche
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Fréquent Hyperhidrose, érythème
• -Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Fréquent Arthralgies, douleurs musculosquelettiques
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Très fréquent Réactions au site d'injection ou de perfusion
• -Fréquent Fatigue, malaise
• -Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Fréquence inconnue Splénomégalie**, ruptures spléniques**
• +Fréquent Insomnie
• +Occasionnel Rêves anormaux, cauchemars
• +Affections du système
• +nerveux
• +Fréquent Sensations vertigineuses, céphalées
• +Affections gastro-intestina
• +les
• +Très fréquent Diarrhées, nausées
• +Fréquent Vomissements, douleurs abdominales, gêne de l'estomac, dyspepsie,
• + météorisme, constipation, flatulence, hypoesthésie buccale, bouche
• + sèche
• +Affections de la peau et
• +du tissu sous-cutané
• +Fréquent Hyperhidrose, érythème
• +Affections musculosqueletti
• +ques et du tissu conjonctif
• +Fréquent Arthralgies, douleurs musculosquelettiques
• +Troubles généraux et
• +anomalies au site
• +d'administration
• +Très fréquent Réactions au site d'injection ou de perfusion
• +Fréquent Fatigue, malaise
• +Affections hématologiques
• +et du système lymphatique
• +Fréquence inconnue Splénomégalie**, ruptures spléniques**
• -* Les effets indésirables incluaient un ou plusieurs des symptômes suivants: urticaire (n = 2), tuméfaction péri-orbitaire (n = 2), dyspnée (n = 1) ou hypoxie (n = 1). En règle générale, ces effets indésirables étaient légers ou modérés, et survenaient dans un délai d'environ 30 minutes après l'administration de Mozobil.
• + 
• +* Les effets indésirables incluaient un ou plusieurs des symptômes suivants: urticaire (n = 2), tuméfaction péri-orbitaire (n = 2), dyspnée (n = 1) ou hypoxie (n = 1). En règle générale, ces effets indésirables étaient légers ou modérés, et survenaient dans un délai d'environ 30 minutes après l'administration de Mozobil.
• -Lors des études de phase III contrôlées et des études non contrôlées, notamment une étude de phase II sur l'administration de Mozobil en monothérapie pour la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques, les effets indésirables observés chez les patients atteints de lymphome ou de myélome multiple, et ayant reçu Mozobil, étaient identiques. Aucune différence significative en termes d'effets indésirables n'a été observée chez ces patients.
• +Lors des études de phase III contrôlées et des études non contrôlées, notamment une étude de phase II sur l'administration de Mozobil en monothérapie pour la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques, les effets indésirables observés chez les patients atteints de lymphome ou de myélome multiple, et ayant reçu Mozobil, étaient identiques. Aucune différence significative en termes d'effets indésirables n'a été observée chez ces patients.
• -Lors d'essais cliniques, 7 patients sur 679 ont présenté un infarctus du myocarde après mobilisation des cellules souches hématopoïétiques par plérixafor et G-CSF. Tous ces événements sont survenus au moins 14 jours après l'administration de la dernière dose de Mozobil. Par ailleurs, deux patientes participant au programme d'usage compassionnel ont présenté un infarctus du myocarde suite à la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques par plérixafor et G-CSF. L'un de ces événements s'est produit 4 jours après l'administration de la dernière dose de Mozobil. L'absence de lien chronologique chez 8 des 9 patients ayant présenté un infarctus du myocarde ainsi que les facteurs de risque cardiovasculaire qu'ils présentaient ne suggèrent pas que Mozobil soit un facteur de risque indépendant dans la survenue d'infarctus du myocarde chez ces patients recevant également le G-CSF.
• +Lors d'essais cliniques, 7 patients sur 679 ont présenté un infarctus du myocarde après mobilisation des cellules souches hématopoïétiques par plérixafor et G-CSF. Tous ces événements sont survenus au moins 14 jours après l'administration de la dernière dose de Mozobil. Par ailleurs, deux patientes participant au programme d'usage compassionnel ont présenté un infarctus du myocarde suite à la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques par plérixafor et G-CSF. L'un de ces événements s'est produit 4 jours après l'administration de la dernière dose de Mozobil. L'absence de lien chronologique chez 8 des 9 patients ayant présenté un infarctus du myocarde ainsi que les facteurs de risque cardiovasculaire qu'ils présentaient ne suggèrent pas que Mozobil soit un facteur de risque indépendant dans la survenue d'infarctus du myocarde chez ces patients recevant également le G-CSF.
• -Lors des essais de phase III, un nombre de leucocytes supérieur ou égal à 100 x 109/l a été observé chaque jour de la cytaphérèse ou le jour précédant celle-ci, chez 7 % des patients recevant Mozobil et chez 1 % des patients recevant le placebo. Aucune complication ni aucun signe clinique de leucostase n'ont été observés.
• +Lors des essais de phase III, un nombre de leucocytes supérieur ou égal à 100 x 109/l a été observé chaque jour de la cytaphérèse ou le jour précédant celle-ci, chez 7 % des patients recevant Mozobil et chez 1 % des patients recevant le placebo. Aucune complication ni aucun signe clinique de leucostase n'ont été observés.
• -Lors d'essais cliniques menés avec Mozobil chez des patients et chez des volontaires sains, des réactions vasovagales (hypotension orthostatique et/ou syncope) suite à l'administration du plérixafor par voie sous-cutanée à des doses ≤0,24 mg/kg ont été rapportées chez moins de 1 % des sujets. Dans la plupart des cas, ces événements se sont produits dans l'heure suivant l'administration de Mozobil.
• +Lors d'essais cliniques menés avec Mozobil chez des patients et chez des volontaires sains, des réactions vasovagales (hypotension orthostatique et/ou syncope) suite à l'administration du plérixafor par voie sous-cutanée à des doses ≤0,24 mg/kg ont été rapportées chez moins de 1 % des sujets. Dans la plupart des cas, ces événements se sont produits dans l'heure suivant l'administration de Mozobil.
• -Lors des essais contrôlés de phase III, la fréquence des paresthésies était de 20,6 % dans le bras plérixafor et de 21,2 % dans le bras placebo.
• +Lors des essais contrôlés de phase III, la fréquence des paresthésies était de 20,6 % dans le bras plérixafor et de 21,2 % dans le bras placebo.
• -Lors des 2 essais cliniques contrôlés par placebo, 24 % des patients étaient âgés de 65 ans et plus. Aucune différence notable de fréquence des effets indésirables n'a été observée dans cette population comparée à celle des patients plus jeunes.
• +Lors des 2 essais cliniques contrôlés par placebo, 24 % des patients étaient âgés de 65 ans et plus. Aucune différence notable de fréquence des effets indésirables n'a été observée dans cette population comparée à celle des patients plus jeunes.
• -Trente patients ont été traités par Mozobil 0,24 mg/kg dans une étude contrôlée, multicentrique, en ouvert (DFI12860) (voir rubrique «Propriétés/Effets»). Le profil de tolérance dans cette étude pédiatrique était cohérent avec celui chez les adultes.
• +Trente patients ont été traités par Mozobil 0,24 mg/kg dans une étude contrôlée, multicentrique, en ouvert (DFI12860) (voir rubrique "Propriétés/Effets" ). Le profil de tolérance dans cette étude pédiatrique était cohérent avec celui chez les adultes.
• -Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Compte tenu des données limitées disponibles pour des doses supérieures à la dose recommandée et jusqu'à 0,48 mg/kg, les affections gastro-intestinales, les réactions vasovagales, l'hypotension orthostatique et/ou les syncopes peuvent être plus fréquentes.
• +Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Compte tenu des données limitées disponibles pour des doses supérieures à la dose recommandée et jusqu'à 0,48 mg/kg, les affections gastro-intestinales, les réactions vasovagales, l'hypotension orthostatique et/ou les syncopes peuvent être plus fréquentes.
• -Lors des études pharmacodynamiques menées chez des volontaires sains, le pic de mobilisation des cellules CD34+ a été observé entre 6 et 9 heures après administration du plérixafor en monothérapie. Lors des études pharmacodynamiques menées chez des volontaires sains recevant le plérixafor et le G-CSF selon le même schéma d'administration que celui utilisé lors des études menées chez des patients, l'augmentation du nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique s'est maintenue entre 4 et 18 heures après l'administration du plérixafor, le pic étant atteint entre 10 et 14 heures.
• +Lors des études pharmacodynamiques menées chez des volontaires sains, le pic de mobilisation des cellules CD34+ a été observé entre 6 et 9 heures après administration du plérixafor en monothérapie. Lors des études pharmacodynamiques menées chez des volontaires sains recevant le plérixafor et le G-CSF selon le même schéma d'administration que celui utilisé lors des études menées chez des patients, l'augmentation du nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique s'est maintenue entre 4 et 18 heures après l'administration du plérixafor, le pic étant atteint entre 10 et 14 heures.
• -Lors des deux essais de phase III contrôlés et randomisés, les patients présentant un lymphome non hodgkinien ou un myélome multiple ont reçu 0,24 mg/kg de Mozobil ou un placebo chaque soir avant la cytaphérèse. Les patients ont reçu une dose matinale quotidienne de G-CSF de 10 μg/kg pendant 4 jours avant l'administration de leur première dose de plérixafor ou de placebo, ainsi que chaque matin avant la cytaphérèse. Les nombres optimum (5 ou 6 x 106 cellules/kg) et minimum (2 x 106 cellules/kg) de cellules CD34+/kg obtenus en un nombre donné de jours, ainsi que les critères composites principaux d'évaluation incluant la prise de greffe réussie sont présentés dans les Tableaux 2 et 4; la proportion de patients atteignant le nombre optimum de cellules CD34+/kg en fonction des jours de cytaphérèse est présenté dans les Tableaux 3 et 5.
• -Tableau 2. Résultats d'efficacité de l'étude AMD3100-3101 – Mobilisation de cellules CD34+ chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien
• -Critère d'évaluation de l'efficacitéb Mozobil et G-CSF (n = 150) Placebo et G-CSF (n = 148) Valeur pa
• -Patients atteignant ≥5 x 106 cellules/kg en ≤4 jours de cytaphérèse avec prise de greffe réussie 86 (57,3 %) 28 (18,9 %) < 0,001
• -Patients atteignant ≥2 x 106 cellules/kg en ≤4 jours de cytaphérèse avec prise de greffe réussie 126 (84,0 %) 64 (43,2 %) < 0,001
• +Lors des deux essais de phase III contrôlés et randomisés, les patients présentant un lymphome non hodgkinien ou un myélome multiple ont reçu 0,24 mg/kg de Mozobil ou un placebo chaque soir avant la cytaphérèse. Les patients ont reçu une dose matinale quotidienne de G-CSF de 10 μg/kg pendant 4 jours avant l'administration de leur première dose de plérixafor ou de placebo, ainsi que chaque matin avant la cytaphérèse. Les nombres optimum (5 ou 6 x 106 cellules/kg) et minimum (2 x 106 cellules/kg) de cellules CD34+/kg obtenus en un nombre donné de jours, ainsi que les critères composites principaux d'évaluation incluant la prise de greffe réussie sont présentés dans les Tableaux 2 et 4; la proportion de patients atteignant le nombre optimum de cellules CD34+/kg en fonction des jours de cytaphérèse est présenté dans les Tableaux 3 et 5.
• +Tableau 2. Résultats d'efficacité de l'étude AMD3100-3101 – Mobilisation de cellules CD34+ chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien
• +Critère d'évaluation de Mozobil etG-CSF(n = Placebo etG-CSF(n = Valeur pa
• +l'efficacitéb 150) 148)
• +Patients atteignant ≥5 x 106 86 (57,3 %) 28 (18,9 %) < 0,001
• +cellules/kg en ≤4 jours de
• +cytaphérèse avec prise de greffe
• +réussie
• +Patients atteignant ≥2 x 106 126 (84,0 %) 64 (43,2 %) < 0,001
• +cellules/kg en ≤4 jours de
• +cytaphérèse avec prise de greffe
• +réussie
• + 
• -b D'un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu ≥5 x 106 cellules/kg en ≤4 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 89; 59,3 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 29; 19,6 %), p < 0,001; d'un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu ≥2 x 106 cellules/kg en ≤4 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 130; 86,7 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 70; 47,3 %), p < 0,001.
• -Tableau 3. Étude AMD3100-3101 – Proportion de patients atteints de lymphome non hodgkinien ayant obtenu ≥5 x 106 cellules CD34+/kg en fonction des jours de cytaphérèse
• -Jours Proportion de patientsa dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 147b) Proportion de patientsa dans le groupe placebo et G-CSF (n = 142b)
• -1 27,9 % 4,2 %
• -2 49,1 % 14,2 %
• -3 57,7 % 21,6 %
• -4 65,6 % 24,2 %
• +b D'un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu ≥5 x 106 cellules/kg en ≤4 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 89; 59,3 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 29; 19,6 %), p < 0,001; d'un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu ≥2 x 106 cellules/kg en ≤4 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 130; 86,7 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 70; 47,3 %), p < 0,001.
• +Tableau 3. Étude AMD3100-3101 – Proportion de patients atteints de lymphome non hodgkinien ayant obtenu ≥5 x 106 cellules CD34+/kg en fonction des jours de cytaphérèse
• +Jours Proportion de patientsadans le groupe Proportion de patientsadans le groupe
• + Mozobil et G-CSF(n = 147b) placebo et G-CSF(n = 142b)
• +1 27,9 % 4,2 %
• +2 49,1 % 14,2 %
• +3 57,7 % 21,6 %
• +4 65,6 % 24,2 %
• + 
• +
• -Tableau 4. Résultats d'efficacité de l'étude AMD3100-3102 – Mobilisation de cellules CD34+ chez les patients atteints de myélome multiple
• -Critère d'évaluation de l'efficacitéb Mozobil et G-CSF (n = 148) Placebo et G-CSF (n = 154) Valeur pa
• -Patients atteignant ≥6 x 106 cellules/kg en ≤2 jours de cytaphérèse avec prise de greffe réussie 104 (70,3 %) 53 (34,4 %) < 0,001
• -Patients atteignant ≥2 x 106 cellules/kg en ≤4 jours de cytaphérèse avec prise de greffe réussie 141 (95,3 %) 136 (88,3 %) 0,031
• +Tableau 4. Résultats d'efficacité de l'étude AMD3100-3102 – Mobilisation de cellules CD34+ chez les patients atteints de myélome multiple
• +Critère d'évaluation de Mozobil etG-CSF(n = Placebo etG-CSF(n = Valeur pa
• +l'efficacitéb 148) 154)
• +Patients atteignant ≥6 x 106 104 (70,3 %) 53 (34,4 %) < 0,001
• +cellules/kg en ≤2 jours de
• +cytaphérèse avec prise de greffe
• +réussie
• +Patients atteignant ≥2 x 106 141 (95,3 %) 136 (88,3 %) 0,031
• +cellules/kg en ≤4 jours de
• +cytaphérèse avec prise de greffe
• +réussie
• + 
• -b D'un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu ≥6 x 106 cellules/kg en ≤2 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 106; 71,6 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 53; 34,4 %), p < 0,001; d'un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu ≥6 x 106 cellules/kg en ≤4 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 112; 75,7 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 79; 51,3 %), p < 0,001; d'un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu ≥2 x 106 cellules/kg en ≤4 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 141; 95,3 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 136; 88,3 %), p = 0,031.
• -Tableau 5. Étude AMD3100-3102 – Proportion de patients atteints de myélome multiple ayant obtenu ≥6 x 106 cellules CD34+/kg en fonction des jours de cytaphérèse
• -Jours Proportion de patientsa dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 144b) Proportion de patientsa dans le groupe placebo et G-CSF (n = 150b)
• -1 54,2 % 17,3 %
• -2 77,9 % 35,3 %
• -3 86,8 % 48,9 %
• -4 86,8 % 55,9 %
• +b D'un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu ≥6 x 106 cellules/kg en ≤2 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 106; 71,6 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 53; 34,4 %), p < 0,001; d'un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu ≥6 x 106 cellules/kg en ≤4 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 112; 75,7 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 79; 51,3 %), p < 0,001; d'un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu ≥2 x 106 cellules/kg en ≤4 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 141; 95,3 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 136; 88,3 %), p = 0,031.
• +Tableau 5. Étude AMD3100-3102 – Proportion de patients atteints de myélome multiple ayant obtenu ≥6 x 106 cellules CD34+/kg en fonction des jours de cytaphérèse
• +Jours Proportion de patientsadans le groupe Proportion de patientsadans le groupe
• + Mozobil et G-CSF(n = 144b) placebo et G-CSF(n = 150b)
• +1 54,2 % 17,3 %
• +2 77,9 % 35,3 %
• +3 86,8 % 48,9 %
• +4 86,8 % 55,9 %
• + 
• +
• -Dans une étude de longue durée incluant 55 % des patients atteints de myélome multiple provenant de l'étude randomisée 3102, les patients ayant reçu du plérixafor lors de leur transplantation autologue ont montré une durée de rémission plus courte que les patients du groupe de contrôle. La durée de survie était cependant comparable dans les 2 groupes.
• +Dans une étude de longue durée incluant 55 % des patients atteints de myélome multiple provenant de l'étude randomisée 3102, les patients ayant reçu du plérixafor lors de leur transplantation autologue ont montré une durée de rémission plus courte que les patients du groupe de contrôle. La durée de survie était cependant comparable dans les 2 groupes.
• -Lors de l'essai AMD3100-3101 chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien, 62 patients (10 dans le groupe Mozobil + G-CSF et 52 dans le groupe placebo + G-CSF) qui n'étaient pas en mesure de mobiliser un nombre suffisant de cellules CD34+ et qui, par conséquent, ne pouvaient pas être transplantés, ont participé à un protocole de rattrapage en ouvert utilisant Mozobil et G-CSF. Parmi ces patients, 55 % (34 sur 62) ont mobilisé ≥2 x 106 cellules CD34+/kg et ont été transplantés avec succès. Lors de l'essai AMD3100-3102 chez les patients atteints de myélome multiple, 7 patients (tous appartenant au groupe placebo + G-CSF) ont participé au protocole de rattrapage. 100 % des patients (7 sur 7) ont mobilisé ≥2 x 106 cellules CD34+/kg et ont été transplantés avec succès.
• -La quantité de cellules souches hématopoïétiques transplantée a été déterminée par l'investigateur et la totalité des cellules souches hématopoïétiques collectées n'était pas nécessairement transplantée. Lors des essais de phase III, le délai médian de récupération des neutrophiles (10 à 11 jours), le délai médian de récupération des plaquettes (18 à 20 jours) et le maintien de la prise de greffe jusqu'à 12 mois après la transplantation étaient identiques dans les groupes Mozobil et placebo.
• -Les données sur la mobilisation et la prise de greffe issues des études de phase II (plérixafor à la dose de 0,24 mg/kg administré le soir ou le matin précédant la cytaphérèse) chez les patients présentant un lymphome non hodgkinien, une maladie de Hodgkin ou un myélome multiple étaient identiques à celles des études de phase III.
• -Lors des essais contrôlés par placebo, l'augmentation du nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique (cellules/µl) a été évaluée dans les 24 heures entre le jour précédant la première cytaphérèse et la première cytaphérèse (Tableau 6). Pendant cette période de 24 heures, la première dose de plérixafor 0,24 mg/kg ou de placebo a été administrée 10 à 11 heures avant l'aphérèse.
• -Tableau 6. Augmentation du nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique suite à l'administration de Mozobil
• -Étude Mozobil et G-CSF Placebo et G-CSF
• -Médiane Moyenne (ET) Médiane Moyenne (ET)
• -AMD3100-3101 5,0 6,1 (5,4) 1,4 1,9 (1,5)
• -AMD3100-3102 4,8 6,4 (6,8) 1,7 2,4 (7,3)
• +Lors de l'essai AMD3100-3101 chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien, 62 patients (10 dans le groupe Mozobil + G-CSF et 52 dans le groupe placebo + G-CSF) qui n'étaient pas en mesure de mobiliser un nombre suffisant de cellules CD34+ et qui, par conséquent, ne pouvaient pas être transplantés, ont participé à un protocole de rattrapage en ouvert utilisant Mozobil et G-CSF. Parmi ces patients, 55 % (34 sur 62) ont mobilisé ≥2 x 106 cellules CD34+/kg et ont été transplantés avec succès. Lors de l'essai AMD3100-3102 chez les patients atteints de myélome multiple, 7 patients (tous appartenant au groupe placebo + G-CSF) ont participé au protocole de rattrapage. 100 % des patients (7 sur 7) ont mobilisé ≥2 x 106 cellules CD34+/kg et ont été transplantés avec succès.
• +La quantité de cellules souches hématopoïétiques transplantée a été déterminée par l'investigateur et la totalité des cellules souches hématopoïétiques collectées n'était pas nécessairement transplantée. Lors des essais de phase III, le délai médian de récupération des neutrophiles (10 à 11 jours), le délai médian de récupération des plaquettes (18 à 20 jours) et le maintien de la prise de greffe jusqu'à 12 mois après la transplantation étaient identiques dans les groupes Mozobil et placebo.
• +Les données sur la mobilisation et la prise de greffe issues des études de phase II (plérixafor à la dose de 0,24 mg/kg administré le soir ou le matin précédant la cytaphérèse) chez les patients présentant un lymphome non hodgkinien, une maladie de Hodgkin ou un myélome multiple étaient identiques à celles des études de phase III.
• +Lors des essais contrôlés par placebo, l'augmentation du nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique (cellules/µl) a été évaluée dans les 24 heures entre le jour précédant la première cytaphérèse et la première cytaphérèse (Tableau 6). Pendant cette période de 24 heures, la première dose de plérixafor 0,24 mg/kg ou de placebo a été administrée 10 à 11 heures avant l'aphérèse.
• +Tableau 6. Augmentation du nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique suite à l'administration de Mozobil
• +Étude Mozobil et G-CSF Placebo et G-CSF
• +Médiane Moyenne(ET) Médiane Moyenne(ET)
• +AMD3100-3101 5,0 6,1 (5,4) 1,4 1,9 (1,5)
• +AMD3100-3102 4,8 6,4 (6,8) 1,7 2,4 (7,3)
• + 
• +
• -Quarante-cinq patients pédiatriques (âgés de 1 à moins de 18 ans) ont été randomisés, selon un rapport 2:1, pour recevoir, soit Mozobil à la dose de 0,24 mg/kg, en plus d'une mobilisation standard (G-CSF avec ou sans chimiothérapie), soit une mobilisation standard seule (bras de contrôle). L'âge médian était de 5,3 ans (minimum: 1, maximum: 18) dans le bras Mozobil et de 4,7 ans (minimum: 1, maximum: 17) dans le bras de contrôle. Un seul patient âgé de moins de 2 ans a été randomisé dans le bras plérixafor. Le jour précédant la première cytaphérèse (c'est-à-dire avant la première administration de plérixafor pour le bras expérimental), les 2 groupes de traitement présentaient un déséquilibre en cellules CD34+ dans le sang périphérique avec une médiane de 15 cellules/µl dans le bras Mozobil contre 35 cellules/µl dans le bras de contrôle. L'analyse principale a montré que 80 % des patients du bras Mozobil ont au moins doublé leur nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique entre le matin du jour précédent la première cytaphérèse et celui de la première cytaphérèse, versus 28,6 % des patients seulement dans le bras de contrôle (p = 0,0019). L'augmentation médiane du nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique entre le matin du jour précédent la première cytaphérèse et celui de la première cytaphérèse, a été de 3,2 fois dans le bras Mozobil, versus 1,4 fois dans le bras de contrôle.
• +Quarante-cinq patients pédiatriques (âgés de 1 à moins de 18 ans) ont été randomisés, selon un rapport 2:1, pour recevoir, soit Mozobil à la dose de 0,24 mg/kg, en plus d'une mobilisation standard (G-CSF avec ou sans chimiothérapie), soit une mobilisation standard seule (bras de contrôle). L'âge médian était de 5,3 ans (minimum: 1, maximum: 18) dans le bras Mozobil et de 4,7 ans (minimum: 1, maximum: 17) dans le bras de contrôle. Un seul patient âgé de moins de 2 ans a été randomisé dans le bras plérixafor. Le jour précédant la première cytaphérèse (c'est-à-dire avant la première administration de plérixafor pour le bras expérimental), les 2 groupes de traitement présentaient un déséquilibre en cellules CD34+ dans le sang périphérique avec une médiane de 15 cellules/µl dans le bras Mozobil contre 35 cellules/µl dans le bras de contrôle. L'analyse principale a montré que 80 % des patients du bras Mozobil ont au moins doublé leur nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique entre le matin du jour précédent la première cytaphérèse et celui de la première cytaphérèse, versus 28,6 % des patients seulement dans le bras de contrôle (p = 0,0019). L'augmentation médiane du nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique entre le matin du jour précédent la première cytaphérèse et celui de la première cytaphérèse, a été de 3,2 fois dans le bras Mozobil, versus 1,4 fois dans le bras de contrôle.
• -Les propriétés pharmacocinétiques du plérixafor ont été évaluées chez des patients atteints de lymphome ou de myélome multiple à la dose de 0,24 mg/kg après traitement préalable par G-CSF (10 µg/kg/jour pendant 4 jours consécutifs).
• -Afin de comparer la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du plérixafor suite à l'administration de doses de 0,24 mg/kg et de doses fixes (20 mg), une étude a été menée chez des patients atteints de lymphome non hodgkinien (N = 61) qui ont été traités avec 0,24 mg/kg ou 20 mg de plérixafor. L'étude a été menée chez des patients pesant 70 kg ou moins. La dose fixe de 20 mg a montré une exposition 1,43 fois plus élevée (AUC0-10h) que la dose de 0,24 mg/kg (tableau ci-dessous). La dose fixe de 20 mg n'a pas montré de différence statistiquement significative du taux de réponse, mais celui-ci était numériquement plus élevé (différence de taux de 5,2 % [60,0 % vs 54,8 %] selon les données du laboratoire local et différence de 11,7 % [63,3 % vs 51,6 %] selon les données du laboratoire central) pour atteindre la cible de ≥5 × 106 cellules CD34+/kg, comparé à la dose en fonction du poids en mg/kg. Le temps médian pour atteindre ≥5 × 106 cellules CD34+/kg était de 3 jours pour les deux groupes de traitement, et le profil de sécurité entre les groupes était similaire. Un poids corporel de 83 kg a été choisi comme le seuil limite à partir duquel les patients passent d'une dose fixe à une dose en fonction du poids (83 kg x 0,24 mg = 19,92 mg/kg).
• +Les propriétés pharmacocinétiques du plérixafor ont été évaluées chez des patients atteints de lymphome ou de myélome multiple à la dose de 0,24 mg/kg après traitement préalable par G-CSF (10 µg/kg/jour pendant 4 jours consécutifs).
• +Afin de comparer la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du plérixafor suite à l'administration de doses de 0,24 mg/kg et de doses fixes (20 mg), une étude a été menée chez des patients atteints de lymphome non hodgkinien (N = 61) qui ont été traités avec 0,24 mg/kg ou 20 mg de plérixafor. L'étude a été menée chez des patients pesant 70 kg ou moins. La dose fixe de 20 mg a montré une exposition 1,43 fois plus élevée (AUC0-10h) que la dose de 0,24 mg/kg (tableau ci-dessous). La dose fixe de 20 mg n'a pas montré de différence statistiquement significative du taux de réponse, mais celui-ci était numériquement plus élevé (différence de taux de 5,2 % [60,0 % vs 54,8 %] selon les données du laboratoire local et différence de 11,7 % [63,3 % vs 51,6 %] selon les données du laboratoire central) pour atteindre la cible de ≥5 × 106 cellules CD34+/kg, comparé à la dose en fonction du poids en mg/kg. Le temps médian pour atteindre ≥5 × 106 cellules CD34+/kg était de 3 jours pour les deux groupes de traitement, et le profil de sécurité entre les groupes était similaire. Un poids corporel de 83 kg a été choisi comme le seuil limite à partir duquel les patients passent d'une dose fixe à une dose en fonction du poids (83 kg x 0,24 mg = 19,92 mg/kg).
• -Doses AUC moyenne géométrique
• -Fixe 20 mg (n = 30) 3991,2
• -0,24 mg/kg (n = 31) 2792,7
• -Ratio (90 % CI) 1,43 (1,32; 1,54)
• +Doses AUC moyenne géométrique
• +Fixe 20 mg (n = 30) 3991,2
• +0,24 mg/kg (n = 31) 2792,7
• +Ratio (90 % CI) 1,43 (1,32; 1,54)
• + 
• +
• -Le plérixafor est rapidement absorbé après l'injection sous-cutanée, atteignant ses concentrations maximales après 30 à 60 minutes environ (tmax). Lors de l'administration sous-cutanée d'une dose de plérixafor de 0,24 mg/kg aux patients, après 4 jours de traitement préalable par G-CSF, la concentration plasmatique maximale (Cmax) et l'exposition systémique (AUC0-24) du plérixafor étaient respectivement de 887 ± 217 ng/ml et de 4337 ± 922 ng.h/ml.
• +Le plérixafor est rapidement absorbé après l'injection sous-cutanée, atteignant ses concentrations maximales après 30 à 60 minutes environ (tmax). Lors de l'administration sous-cutanée d'une dose de plérixafor de 0,24 mg/kg aux patients, après 4 jours de traitement préalable par G-CSF, la concentration plasmatique maximale (Cmax) et l'exposition systémique (AUC0-24) du plérixafor étaient respectivement de 887 ± 217 ng/ml et de 4337 ± 922 ng.h/ml.
• -Le plérixafor se fixe modérément jusqu'à 58 % aux protéines plasmatiques humaines. Le volume de distribution apparent du plérixafor chez l'homme est de 0,3 l/kg, ce qui démontre que le plérixafor est largement confiné dans l'espace extravasculaire, sans y être limité.
• +Le plérixafor se fixe modérément jusqu'à 58 % aux protéines plasmatiques humaines. Le volume de distribution apparent du plérixafor chez l'homme est de 0,3 l/kg, ce qui démontre que le plérixafor est largement confiné dans l'espace extravasculaire, sans y être limité.
• -Le plérixafor est excrété principalement par voie urinaire. Après l'administration d'une dose de 0,24 mg/kg chez des volontaires sains avec fonction rénale normale, environ 70 % de la dose a été excrétée inchangée dans les urines au cours des premières 24 heures suivant l'administration. La demi-vie d'élimination (t½) plasmatique est de 3 à 5 heures.
• +Le plérixafor est excrété principalement par voie urinaire. Après l'administration d'une dose de 0,24 mg/kg chez des volontaires sains avec fonction rénale normale, environ 70 % de la dose a été excrétée inchangée dans les urines au cours des premières 24 heures suivant l'administration. La demi-vie d'élimination (t½) plasmatique est de 3 à 5 heures.
• -Après l'administration d'une dose unique de plérixafor de 0,24 mg/kg, la clairance était diminuée chez les sujets présentant des degrés divers d'insuffisance rénale et était corrélée positivement avec la clairance de la créatinine (CrCl). Les valeurs moyennes de l'AUC0-24 du plérixafor chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (CrCl 51-80 ml/min), modérée (CrCl 31-50 ml/min) ou sévère (CrCl ≤30 ml/min) étaient respectivement de 5410, 6780 et 6990 ng.h/ml; elles étaient donc supérieures aux valeurs d'exposition systémique observées chez les sujets sains à fonction rénale normale (5070 ng.h/ml). L'insuffisance rénale n'a aucun effet sur la Cmax.
• +Après l'administration d'une dose unique de plérixafor de 0,24 mg/kg, la clairance était diminuée chez les sujets présentant des degrés divers d'insuffisance rénale et était corrélée positivement avec la clairance de la créatinine (CrCl). Les valeurs moyennes de l'AUC0-24 du plérixafor chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (CrCl 51-80 ml/min), modérée (CrCl 31-50 ml/min) ou sévère (CrCl ≤30 ml/min) étaient respectivement de 5410, 6780 et 6990 ng.h/ml; elles étaient donc supérieures aux valeurs d'exposition systémique observées chez les sujets sains à fonction rénale normale (5070 ng.h/ml). L'insuffisance rénale n'a aucun effet sur la Cmax.
• -Les propriétés pharmacocinétiques du plérixafor ont été évaluées chez 48 patients (de 1 à moins de 18 ans) atteints de tumeurs solides à des doses sous-cutanées de 0,16, 0,24 et 0,32 mg/kg, avec une mobilisation standard (G-CSF avec ou sans chimiothérapie). Sur la base du modèle de pharmacocinétique de population et de la même manière que chez les adultes, une posologie en μg/kg résulte en une augmentation de l'exposition au plérixafor avec l'augmentation du poids corporel chez les patients pédiatriques. Pour le même schéma posologique basé sur le poids de 240 μg/kg, l'exposition moyenne au plérixafor (AUC0-24h) est plus faible chez les patients pédiatriques âgés de 2 à < 6 ans (1410 ng.h/ml), de 6 à < 12 ans (2318 ng.h/ml), et de 12 à < 18 ans (2981 ng.h/ml) que chez les adultes (4337 ng.h/ml). Sur la base du modèle de pharmacocinétique de population, les expositions moyennes au plérixafor (AUC0-24h) à une dose de 320 μg/kg chez les patients pédiatriques âgés de 2 à < 6 ans (1905 ng.h/ml), de 6 à < 12 ans (3063 ng.h/ml), et de 12 à < 18 ans (4015 ng.h/ml) sont plus proches de l'exposition chez les adultes recevant 240 μg/kg.
• +Les propriétés pharmacocinétiques du plérixafor ont été évaluées chez 48 patients (de 1 à moins de 18 ans) atteints de tumeurs solides à des doses sous-cutanées de 0,16, 0,24 et 0,32 mg/kg, avec une mobilisation standard (G-CSF avec ou sans chimiothérapie). Sur la base du modèle de pharmacocinétique de population et de la même manière que chez les adultes, une posologie en μg/kg résulte en une augmentation de l'exposition au plérixafor avec l'augmentation du poids corporel chez les patients pédiatriques. Pour le même schéma posologique basé sur le poids de 240 μg/kg, l'exposition moyenne au plérixafor (AUC0-24h) est plus faible chez les patients pédiatriques âgés de 2 à < 6 ans (1410 ng.h/ml), de 6 à < 12 ans (2318 ng.h/ml), et de 12 à < 18 ans (2981 ng.h/ml) que chez les adultes (4337 ng.h/ml). Sur la base du modèle de pharmacocinétique de population, les expositions moyennes au plérixafor (AUC0-24h) à une dose de 320 μg/kg chez les patients pédiatriques âgés de 2 à < 6 ans (1905 ng.h/ml), de 6 à < 12 ans (3063 ng.h/ml), et de 12 à < 18 ans (4015 ng.h/ml) sont plus proches de l'exposition chez les adultes recevant 240 μg/kg.
• -Chez des rats juvéniles ayant reçu du plérifaxor (de 1,5 mg/kg à 15 mg/kg) jusqu'au 50e jour de vie, des effets similaires à ceux observés chez les rats adultes ont été observés.
• -La marge de sécurité dans l'étude sur les rats juvéniles à la dose maximale tolérée (MTD) de 90 mg/m2 (soit 15 mg/kg/jour) est > 24 basée sur l'AUC par rapport à l'exposition à la dose clinique pédiatrique la plus élevée de 11,8 mg/m2 (soit 0,32 mg/kg) chez les enfants de 2 à 12 ans.
• -Un test in vitro sur l'activité des récepteurs a démontré que le plérixafor, à une concentration (5 µg/ml) plusieurs fois supérieure au niveau systémique humain maximum, possède une affinité de liaison modérée à forte à différents récepteurs essentiellement situés sur des terminaisons nerveuses pré-synaptiques dans le SNC et/ou le SNP (récepteurs du canal calcique de type N, du canal potassique SKCA, récepteur H3 de l'histamine, de l'acétylcholine muscarinique M1 et M2, adrénergique α1B et α2C, du neuropeptide Y/Y1 et récepteurs NMDA du glutamate liant les polyamines). La pertinence clinique de ces données n'est pas connue.
• +Chez des rats juvéniles ayant reçu du plérifaxor (de 1,5 mg/kg à 15 mg/kg) jusqu'au 50e jour de vie, des effets similaires à ceux observés chez les rats adultes ont été observés.
• +La marge de sécurité dans l'étude sur les rats juvéniles à la dose maximale tolérée (MTD) de 90 mg/m2 (soit 15 mg/kg/jour) est > 24 basée sur l'AUC par rapport à l'exposition à la dose clinique pédiatrique la plus élevée de 11,8 mg/m2 (soit 0,32 mg/kg) chez les enfants de 2 à 12 ans.
• +Un test in vitro sur l'activité des récepteurs a démontré que le plérixafor, à une concentration (5 µg/ml) plusieurs fois supérieure au niveau systémique humain maximum, possède une affinité de liaison modérée à forte à différents récepteurs essentiellement situés sur des terminaisons nerveuses pré-synaptiques dans le SNC et/ou le SNP (récepteurs du canal calcique de type N, du canal potassique SKCA, récepteur H3 de l'histamine, de l'acétylcholine muscarinique M1 et M2, adrénergique α1B et α2C, du neuropeptide Y/Y1 et récepteurs NMDA du glutamate liant les polyamines). La pertinence clinique de ces données n'est pas connue.
• -Dans des études de distribution chez le rat, des concentrations de plérixafor radiomarqué ont été détectées dans les organes reproducteurs (testicules, ovaires, utérus) deux semaines après l'administration d'une dose unique ou de 7 doses répétées quotidiennes chez le mâle et après 7 doses répétées quotidiennes chez la femelle. La vitesse d'élimination tissulaire était lente.
• +Dans des études de distribution chez le rat, des concentrations de plérixafor radiomarqué ont été détectées dans les organes reproducteurs (testicules, ovaires, utérus) deux semaines après l'administration d'une dose unique ou de 7 doses répétées quotidiennes chez le mâle et après 7 doses répétées quotidiennes chez la femelle. La vitesse d'élimination tissulaire était lente.
• -À doses discontinues, le plérixafor a inhibé la croissance tumorale sur des modèles in vivo de lymphome non hodgkinien, de glioblastome, de médulloblastome et de leucémie aiguë lymphoblastique. Une augmentation de la croissance du lymphome non hodgkinien a été observée après administration continue de plérixafor pendant 28 jours. Le risque potentiel associé à cet effet devrait être faible étant donné la courte durée du traitement par le plérixafor chez l'homme.
• +À doses discontinues, le plérixafor a inhibé la croissance tumorale sur des modèles in vivo de lymphome non hodgkinien, de glioblastome, de médulloblastome et de leucémie aiguë lymphoblastique. Une augmentation de la croissance du lymphome non hodgkinien a été observée après administration continue de plérixafor pendant 28 jours. Le risque potentiel associé à cet effet devrait être faible étant donné la courte durée du traitement par le plérixafor chez l'homme.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur le récipient.
• -3 ans.
• +3 ans.
• -Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• -Flacon en verre transparent de type I, d'une contenance de 2 ml, muni d'un bouchon en élastomère chlorobutyle et d'un joint en aluminium avec une capsule flip-off en plastique. Chaque flacon contient 1,2 ml de solution.
• -1 flacon par boîte. (A)
• +Flacon en verre transparent de type I, d'une contenance de 2 ml, muni d'un bouchon en élastomère chlorobutyle et d'un joint en aluminium avec une capsule flip-off en plastique. Chaque flacon contient 1,2 ml de solution.
• +1 flacon par boîte. (A)