• -Principe actif: Voriconazole.
• -Excipients: Lactosum monohydricum, Excipiens pro compr.
• +Principe actif: Voriconazolum.
• +Excipients:
• +Lactab: lactosum monohydricum, excipiens pro compr.
• +Poudre pour solution pour perfusion: hydroxypropylbetadexum.
• +
• -Lactab à 50 mg et 200 mg.
• +Lactab à 50 mg et 200 mg
• +Poudre pour solution pour perfusion: Lyophilisat contenant 200 mg de voriconazole (solution à 10 mg/ml après reconstitution).
• -Voriconazol-Mepha (voriconazole) est un antifongique triazolé à large spectre indiqué pour le traitement d'infections provoquées par des organismes sensibles, telles que:
• -Traitement des aspergilloses invasives.
• -Traitement des candidémies chez les patients non neutropéniques (en raison de ses propriétés – voir en particulier «Mises en garde et précautions, Interactions» et «Effets indésirables» – Voriconazol-Mepha doit être utilisé en première intention chez les patients présentant une forme grave de candidémie).
• -Traitement des infections à Candida (y compris C. krusei) invasives, sévères et résistantes au fluconazole.
• -Traitement des infections fongiques graves à Scedosporium spp. ou Fusarium spp.
• +Voriconazol-Mepha (voriconazole) est un antifongique triazolé à large spectre indiqué pour le traitement des infections provoquées par les organismes sensibles, telles que:
• +·Traitement des aspergilloses invasives.
• +·Traitement des candidémies chez les patients non neutropéniques (en raison de ses propriétés – voir en particulier «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Effets indésirables» – Voriconazol-Mepha doit être utilisé en première intention chez les patients présentant une forme grave de candidémie).
• +·Traitement des infections à Candida (y compris C. krusei) invasives, sévères et résistantes au fluconazole.
• +·Traitement des infections fongiques graves à Scedosporium spp. ou Fusarium spp.
• +En cas de candidémie, il est recommandé de changer le cathéter veineux.
• +Voie intraveineuse
• +Voriconazol-Mepha doit être reconstitué et dilué (voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation») avant d'être administré en perfusion intraveineuse.
• +Ne pas injecter en bolus.
• +Il est recommandé d'administrer Voriconazol-Mepha à une vitesse maximale de 3 mg/kg de poids corporel/heure sur une durée de 1 à 3 h.
• +Voriconazol-Mepha i.v. ne doit pas être administré en même temps que des produits sanguins ou des perfusions de courte durée de solutions concentrées d'électrolytes, même si les perfusions sont administrées par des voies séparées (voir «Remarques particulières/Incompatibilités»).
• +Voriconazol-Mepha i.v. peut être administré en même temps que des solutions non concentrées d'électrolytes, à condition que les perfusions soient administrées par des voies séparées (voir «Remarques particulières/Incompatibilités»).
• +Voie orale
• +
• -Adultes et adolescents dès 12 ans
• -Le traitement doit être débuté avec la dose d'attaque spécifiée, afin d'obtenir dès le premier jour des concentrations plasmatiques proches de l'état d'équilibre (steady state).
• +Adultes
• +Le traitement doit être débuté avec la dose d'attaque spécifiée pour la forme intraveineuse, afin d'obtenir dès le premier jour des concentrations plasmatiques proches de l'état d'équilibre (steady state). Le traitement intraveineux doit être administré pendant 7 jours au minimum avant de passer à un traitement oral si une amélioration clinique significative est apparue (voir «Efficacité clinique»). Compte tenu de la biodisponibilité orale élevée du médicament, le passage à la forme orale pourra se faire lorsque le tableau clinique le permettra (voir «Pharmacocinétique»).
• - Patients pesant plus de 40 kg Patients pesant moins de 40 kg
• -Dose initiale (pendant les premières 24 h) 400 mg toutes les 12 h 200 mg toutes les 12 h
• -Dose d'entretien (après les premières 24 h) 200 mg toutes les 12 h 100 mg toutes les 12 h
• + Voie intraveineuse Voie orale
• + Patients pesant plus de 40 kg PC Patients pesant moins de 40 kg PC
• +Dose initiale (pendant les premières 24 h) 6 mg/kg PC toutes les 12 h non recommandé non recommandé
• +Dose d'entretien (après les premières 24 h) 4 mg/kg PC, toutes les 12 h 200 mg toutes les 12 h 100 mg toutes les 12 h
• -Si la réponse du patient est insuffisante, la dose d'entretien orale peut être augmentée à 300 mg deux fois par jour. Chez les patients de moins de 40 kg, la dose d'entretien orale peut être augmentée à 150 mg deux fois par jour.
• -En cas d'intolérance au traitement aux doses plus élevées, les doses orales doivent être réduites par paliers de 50 mg pour revenir à la dose d'entretien minimale de 200 mg deux fois par jour (ou 100 mg deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg).
• +En cas d'intolérance au traitement par la dose de 4 mg/kg PC toutes les 12 h, la dose d'entretien par voie intraveineuse doit être réduite à la dose minimale de 3 mg/kg PC toutes les 12 h.
• +Si la réponse du patient est insuffisante, la dose d'entretien orale peut être augmentée de 200 mg toutes les 12 h à 300 mg toutes les 12 h. Chez les patients de moins de 40 kg, la dose d'entretien orale peut être augmentée à 150 mg toutes les 12 h.
• +En cas d'intolérance au traitement aux doses plus élevées, les doses orales doivent être réduites par paliers de 50 mg pour revenir à la dose d'entretien minimale de 200 mg toutes les 12 h (ou 100 mg toutes les 12 h chez les patients de moins de 40 kg).
• +La durée de traitement par voie intraveineuse ne doit pas dépasser 6 mois (voir «Données précliniques»).
• +
• -Patients sous phénytoïne
• -La dose d'entretien du voriconazole doit être augmentée en cas d'administration simultanée de phénytoïne (voir «Interactions»). La dose d'entretien du voriconazole s'élève dans ce cas à 400 mg deux fois par jour par voie orale (ou à 200 mg deux fois par jour par voie orale chez les patients de moins de 40 kg.)
• -Patients sous rifabutine
• -La dose d'entretien du voriconazole doit être augmentée en cas d'administration simultanée de rifabutine (voir «Interactions»). La dose d'entretien du voriconazole s'élève dans ce cas à à 350 mg deux fois par jour par voie orale (ou à 200 mg deux fois par jour par voie orale chez les patients de moins de 40 kg).
• -Patients sous éfavirenz
• -La dose d'entretien du voriconazole par voie orale doit être augmentée (cf. «Interactions») en cas d'administration simultanée de voriconazole par voie orale et d'éfavirenz (à des doses ajustées, voir «Mises en garde et précautions»). La dose d'entretien du voriconazole par voie orale doit être augmentée à 400 mg deux fois par jour.
• -Personnes âgées
• -Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique pour certains groupes de patients»).
• -Enfants de 2 ans à moins de 12 ans
• -Sur la base d'analyses pharmacocinétiques de population (voir «Pharmacocinétique pour certains groupes de patients»), les dosages suivants sont recommandés chez les enfants de 2 ans à moins de 12 ans:
• -Voie orale: 200 mg toutes les 12 h.
• -Aucune dose initiale spécifique n'est recommandée chez ce groupe de patients.
• -L'utilisation chez les enfants de 2 ans à moins de 12 ans présentant une insuffisance hépatique ou rénale n'a pas été étudiée.
• -Les recommandations posologiques pour la pédiatrie reposent sur des études effectuées avec la suspension orale de Voriconazol-Mepha. La bioéquivalence entre la suspension orale et les Lactab n'a pas été étudiée chez l'enfant. Le temps de transit gastro-intestinal supposé plus court chez les enfants impliquerait une différence dans l'absorption des Lactab entre les enfants et les adultes. Pour cette raison, il est recommandé une autre préparation adaptée chez les enfants de 2 ans à moins de 12 ans.
• -La biodisponibilité orale peut être réduite chez les enfants ayant une malabsorption et un très faible poids corporel pour leur âge. Dans ce cas, il est recommandé d'administrer le voriconazole par voie intraveineuse.
• +Patients pédiatriques
• +Enfants de 2 ans à moins de 12 ans et adolescents de 12 à 14 ans de poids <50 kg
• +Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population (voir «Pharmacocinétique pour certains groupes de patients»), les dosages suivants sont recommandés pour ce groupe d'âge:
• + Intraveineux Oral
• +Dose de charge (pendant les premières 24 h) 9 mg/kg toutes les 12 h Non recommandé
• +Dose d'entretien (après les premières 24 h) 8 mg/kg toutes les 12 h 9 mg/kg toutes les 12 h (dose maximale 350 mg toutes les 12 h)
• +
• +Il est recommandé de commencer le traitement par voie intraveineuse. Un traitement oral ne peut être considéré uniquement après l'apparition d'une amélioration clinique significative. Il doit être noté qu'une dose intraveineuse de 8 mg/kg représente une exposition au voriconazole deux fois plus élevée qu'une dose orale de 9 mg/kg.
• +Si la réponse du patient au traitement est insuffisante, la dose peut être augmentée par paliers de 1 mg/kg (ou par paliers de 50 mg si la dose orale maximale de 350 mg était utilisée initialement). Si le patient ne supporte pas le traitement, la dose peut être diminuée par paliers de 1 mg/kg (ou par paliers de 50 mg si la dose orale maximale de 350 mg était utilisée initialement).
• +La biodisponibilité orale peut être réduite chez les patients pédiatriques de 2 à 12 ans ayant une malabsorption et un très faible poids corporel pour leur âge. Dans ce cas, il est recommandé d'administrer le voriconazole par voie intraveineuse.
• +Les recommandations posologiques pédiatriques pour l'utilisation orale reposent sur des études effectuées avec une suspension orale de voriconazole. La bioéquivalence entre la suspension orale et les Lactab n'a pas été étudiée chez l'enfant. Le temps de transit gastro-intestinal supposé plus court chez les enfants impliquerait une différence dans l'absorption des Lactab entre les enfants et les adultes. Pour cette raison, il est recommandé de ne pas utiliser les Lactab Voriconazol-Mepha chez les enfants de 2 ans à moins de 12 ans ainsi que chez les adolescents de 12 à 14 ans de poids <50 kg et d'utiliser une suspension orale de voriconazole.
• +L'utilisation chez les patients de moins de 12 ans présentant une insuffisance hépatique ou rénale n'a pas été étudiée.
• +Tous les autres adolescents (12 à 14 ans de poids ≥50 kg; 15 à 17 ans indépendamment du poids)
• +Posologie identique à celle de l'adulte.
• +Patients âgés
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique pour certains groupes de patients»).
• -Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour l'administration orale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère (voir «Pharmacocinétique pour certains groupes de patients»).
• -Lors d'une hémodialyse de 4 heures, aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• +Voie intraveineuse
• +Chez les patients présentant une altération modérée à sévère de la fonction rénale (clearance de la créatinine <50 ml/min), il se produit une accumulation du véhicule intraveineux, l'HPBCD. Chez ces patients, une forme orale de voriconazole doit être privilégiée, sauf si l'évaluation individuelle du rapport risque/bénéfice justifie l'administration intraveineuse. Il faut surveiller étroitement les taux sériques de créatinine de ces patients et en cas d'augmentation il convient d'envisager le remplacement par la forme orale de voriconazole (voir «Pharmacocinétique pour certains groupes de patients»).
• +Voie orale
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour l'administration orale (voir «Pharmacocinétique pour certains groupes de patients»). Ceci est aussi valable pour les patients dialysés.
• -Voriconazol-Mepha a été associé à une atteinte hépatique et ne peut être utilisé chez les patients présentant une atteinte hépatique sévère seulement si les bénéfices attendus l'emportent sur les risques potentiels. Les patients présentant une atteinte hépatique sévère doivent être étroitement surveillés, en particulier en ce qui concerne les effets indésirables médicamenteux (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Le voriconazole a été associé à une atteinte hépatique et ne peut être utilisé chez les patients présentant une atteinte hépatique sévère seulement si les bénéfices attendus l'emportent sur les risques potentiels. Les patients présentant une atteinte hépatique sévère doivent être étroitement surveillés, en particulier en ce qui concerne les effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Traitement concomitant avec d'autres médicaments
• +Patients sous phénytoïne
• +La dose d'entretien de voriconazole doit être augmentée en cas d'administration simultanée de phénytoïne (voir «Interactions»). La dose d'entretien de voriconazole s'élève dans ce cas à 5 mg/kg PC toutes les 12 h par voie intraveineuse, la dose d'entretien par voie orale à 400 mg toutes les 12 h (ou à 200 mg toutes les 12 h chez les patients de moins de 40 kg).
• +Patients sous éfavirenz
• +La dose d'entretien de voriconazole par voie orale doit être augmentée (voir «Interactions») en cas d'administration simultanée de voriconazole par voie orale et d'éfavirenz (à des doses ajustées, voir «Mises en garde et précautions»). Elle s'élève dans ce cas à 400 mg toutes les 12 h.
• -Hypersensibilité connue au voriconazole ou à l'un des excipients du médicament.
• -Carbamazépine;
• -substrats du CYP3A4 pour lesquels un effet d'allongement de l'intervalle QTc est connu;
• -éfavirenz au dosage standard;
• -alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine), qui sont des substrats du CYP3A4;
• -préparations à base de millepertuis;
• -phénobarbital;
• -rifampicine;
• -ritonavir à haute dose (400 mg ou plus deux fois par jour);
• -sirolimus.
• +·carbamazépine
• +·substrats du CYP3A4 pour lesquels un effet d'allongement de l'intervalle QTc est connu
• +·éfavirenz à la dose standard (400 mg et plus, une fois par jour)
• +·ritonavir à haute dose (400 mg ou plus, deux fois par jour)
• +·alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine), qui sont des substrats du CYP3A4
• +·préparations à base de millepertuis
• +·phénobarbital et autres barbituriques de longue durée d'action
• +·rifabutine
• +·rifampicine
• +·sirolimus
• +Hypersensibilité au voriconazole ou à l'un des autres composants du médicament.
• -Toxicité hépatique
• +Yeux
• +Des effets indésirables oculaires ont été rapportés tant lors des études cliniques qu'après la mise sur le marché (voir «Propriétés/Effets/Etudes pharmacodynamiques de sécurité»). Au cours des études cliniques, jusqu'à 30% des patients ont signalé des effets passagers tels que vision floue, modification de la perception des couleurs, photophobie ou perception visuelle modifiée/renforcée. Ces troubles ont été dans la majorité des cas spontanément et complètement réversibles en l'espace de 60 minutes. Ils pourraient être liés à des concentrations plasmatiques augmentées ou à des doses élevées. Certains indices suggèrent que leur fréquence diminue en cas d'utilisation répétée de voriconazole.
• +Par ailleurs, des effets indésirables oculaires persistants, tels que névrite optique et oedème papillaire ont été rapportés. Le mécanisme en cause n'est pas élucidé. En cas de survenue de troubles visuels persistants sous voriconazole, un bilan ophtalmologique devrait être entrepris.
• +En cas de traitement prolongé (c'est à dire, plus de 28 jours) les fonctions visuelles, en particulier l'acuité visuelle, le champ de vision et la perception des couleurs, devraient être surveillées.
• +Hépatotoxicité
• -Evénements indésirables rénaux
• -Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patients gravement malades traités par Voriconazol-Mepha. Les patients sous voriconazole sont souvent traités simultanément par des médicaments néphrotoxiques et présentent des affections concomitantes pouvant altérer la fonction rénale (voir «Effets indésirables»).
• -Surveillance de la fonction rénale
• -Les patients doivent être surveillés afin de détecter toute anomalie de la fonction rénale (notamment par la détermination de la créatinine sérique).
• -Yeux
• -Des effets indésirables oculaires ont été rapportés tant lors des études cliniques qu'après la mise sur le marché (cf. «Propriétés/Effets – Etudes pharmacodynamiques de sécurité»). Au cours des études cliniques, jusqu'à 30% des patients ont signalé des effets passagers tels que vision floue, modification de la perception des couleurs, photophobie ou perception visuelle modifiée/renforcée. Ces troubles ont été dans la majorité des cas spontanément et complètement réversibles en l'espace de 60 minutes. Ils pourraient être liés à des concentrations plasmatiques augmentées ou à des doses élevées. Certains indices suggèrent que leur fréquence diminue en cas d'utilisation répétée de voriconazole.
• -Par ailleurs, des effets indésirables oculaires persistants, tels que névrite optique et oedème papillaire ont été rapportés. Le mécanisme en cause n'est pas élucidé. En cas de survenue de troubles visuels persistants sous voriconazole, un bilan ophtalmologique devrait être entrepris.
• -En cas de traitement prolongé (c'est à dire, plus de 28 jours) les fonctions visuelles, en particulier l'acuité visuelle, le champ de vision et la perception des couleurs, devraient être surveillées.
• +Fonction rénale
• +Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patients gravement malades traités par Voriconazol-Mepha. Les patients doivent être surveillés afin de détecter toute anomalie de la fonction rénale (notamment par la détermination de la créatinine sérique).
• +Puisque les patients sous voriconazole sont souvent traités simultanément par des médicaments néphrotoxiques et/ou présentent des affections concomitantes pouvant altérer la fonction rénale, il n'est pas possible de déterminer un éventuel lien de cause à effet.
• -Hypersensibilité
• -Il convient d'être prudent en cas d'administration de Voriconazol-Mepha à des patients ayant présenté des réactions d'hypersensibilité à d'autres composés azolés (voir «Effets indésirables»).
• +Système musculosquelettique
• +Chez des patients transplantés sous traitement prolongé de voriconazole, des cas de périostite ont été observés. Si le patient présente des douleurs squelettiques et des résultats radiologiques compatibles avec une périostite, il faut envisager l'arrêt du voriconazole.
• +Réactions liées à la perfusion
• +Des réactions, principalement flush et nausées, ont été observées en cas d'administration de voriconazole par voie intraveineuse. En fonction de la sévérité des symptômes, l'arrêt du traitement devra être envisagé.
• +Hypersensibilité aux composés azolés
• +Il convient d'être prudent en cas d'administration de Voriconazol-Mepha à des patients ayant présenté des réactions d'hypersensibilité à d'autres composés azolés.
• +Interactions significatives
• -Rifabutine
• -L'administration concomitante de voriconazole et de rifabutine devrait être évitée, sauf si les bénéfices thérapeutiques sont supérieurs aux risques encourus (voir «Interactions»). Une surveillance étroite de la formule sanguine complète et des effets secondaires de la rifabutine (p.ex. uvéite) est recommandée en cas d'administration concomitante de rifabutine et de voriconazole.
• +Éfavirenz
• +En cas d'administration concomitante de voriconazole et d'éfavirenz, la dose d'entretien de voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 h et la dose d'éfavirenz réduite à 300 mg une fois par jour (voir «Interactions»). Après l'arrêt du traitement par voriconazole, la dose initiale d'éfavirenz sera rétablie.
• -Efavirenz
• -En cas d'administration concomitante de voriconazole et d'éfavirenz, la dose d'entretien de voriconazole doit être augmentée à 400 mg deux fois par jour et la dose d'éfavirenz réduite à 300 mg une fois par jour (voir «Interactions»). Après l'arrêt du traitement par voriconazole, la dose initiale d'éfavirenz sera rétablie.
• +Fluconazole
• +La prise concomitante de voriconazole par voie orale et de fluconazole par voir orale a induit un accroissement significatif des concentrations plasmatiques de voriconazole (voir «Interactions»). En raison de la longue demi-vie du fluconazole, il faut prêter attention aux effets indésirables associés au voriconazole lorsque le voriconazole est utilisé à la suite du fluconazole.
• +Évérolimus
• +On devrait assister à un accroissement significatif des concentrations plasmatiques d'évérolimus par le voriconazole. Puisque les données actuellement disponibles sont insuffisantes pour émettre des recommandations posologiques, la prise concomitante n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
• -Le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450. Les inhibiteurs ou les inducteurs de ces isoenzymes peuvent respectivement accroître ou réduire les concentrations plasmatiques du voriconazole.
• -Sauf spécification contraire, toutes les études d'interaction ont été menées chez des volontaires sains de sexe masculin après administrations orales multiples de 200 mg de voriconazole deux fois par jour jusqu'à l'atteinte de l'état d'équilibre (steady state).
• +Le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450 et inhibe simultanément leur activité. En conséquence, les inhibiteurs ou les inducteurs de ces isoenzymes peuvent respectivement accroître ou réduire les concentrations plasmatiques du voriconazole. À l'inverse, le voriconazole peut accroître les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces isoenzymes du CYP450.
• +En cas d'administration d'autres médicaments en association au voriconazole, les informations professionnelles respectives doivent être prises en compte.
• +Sauf spécification contraire, toutes les études d'interaction ont été menées chez des volontaires sains de sexe masculin après administrations orales multiples de 200 mg de voriconazole toutes les 12 h jusqu'à l'atteinte de l'état d'équilibre (steady state).
• - Inhibiteurs du CYP450 (Augmentation du taux de voriconazole): cimétidine fluconazole antibiotiques macrolides Substrats du CYP2C9: sulfonylurées anticoagulants oraux
• - Autres mécanismes AINS
• -
• + Inhibiteurs du CYP450 (Augmentation du taux de voriconazole): cimétidine fluconazole antibiotiques macrolides Substrats du CYP2C9: AINS sulfonylurées anticoagulants oraux
• -Agents antirétroviraux
• +Agents antirétroviraux:
• -Dose Dose Modifications de la PC de voriconazole Modifications de la PC d'éfavirenz
• -Voriconazol Efavirenz Cmax AUC Cmax AUC
• -200 mg, toutes les 12 h 400 mg, 1× jour –61% –77% +38% +44%
• -300 mg, toutes les 12 h 300 mg, 1× jour –36% –55% –14% inchangé
• -400 mg, toutes les 12 h 300 mg, 1× jour +23% –7% inchangé +17%
• +Dose voriconazole Dose éfavirenz Modifications de la PC de voriconazole Modifications de la PC d'éfavirenz
• +Cmax AUC Cmax AUC
• +200 mg, toutes les 12 h 400 mg, toutes les 12 h –61% –77% +38% +44%
• +300 mg, toutes les 12 h 300 mg, toutes les 12 h –36% –55% –14% inchangé
• +400 mg, toutes les 12 h 300 mg, 1× par jour +23% –7% inchangé +17%
• -Pour les ajustements posologiques résultants, voir «Posologie/Mode d'emploi, Contre-indications», ainsi que «Mises en garde et précautions».
• -Autres inhibiteurs non nucléosidique de la transcriptase inverse (NNRTI) (substrats du CYP3A4 et/ou inhibiteurs ou inducteurs du CPY450)
• -Aucune étude d'interactions cliniques n'a été réalisée avec les NNRTI. En raison des enzymes impliquées dans le métabolisme, il faut s'attendre à ce que les principes actifs comme la névirapine aient un effet inducteur sur le métabolisme du voriconazole et puissent ainsi abaisser sa concentration plasmatique. Inversement, le voriconazole peut inhiber la métabolisme des NNRTI. Des études in-vitro montrent que le métabolisme de voriconazole peut être inhibé par la delavirdine.
• -Une surveillance étroite des effets indésirables et/ou d'une efficacité réduite chez les patients est recommandée en cas d'utilisation concomitante de voriconazole et d'un NNRTI.
• -Ritonavir (inducteur du CYP450; inhibiteur et substrat du CYP3A4): Des doses élevées de ritonavir (400 mg deux fois par jour) ont provoqué une baisse moyenne de 66% de la Cmax du voriconazole à l'état d'équilibre après administration orale et une baisse moyenne de 82% de son AUC. Le voriconazole n'a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique du ritonavir. L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir fortement dosé est contre-indiquée.
• -De faibles doses de ritonavir (100 mg deux fois par jour) ont provoqué une baisse moyenne de 24% de la Cmax du voriconazole et une baisse moyenne de 39% de son AUC. Le voriconazole a ainsi entraîné une légère baisse moyenne de 25% de la Cmax du ritonavir à l'état d'équilibre et une baisse moyenne de 13% de son AUC (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Pour les ajustements posologiques résultants, voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications», ainsi que «Mises en garde et précautions».
• +Autres inhibiteurs non nucléosidique de la transcriptase inverse (NNRTI) tels que delavirdine et névirapine (substrats du CYP3A4 et/ou inhibiteurs ou inducteurs du CPY450): Aucune étude d'interactions cliniques n'a été réalisée avec les NNRTI. Au cours des études in vitro, les NNRTI ont induit une inhibition du métabolisme du voriconazole; à l'inverse, le voriconazole a inhibé le métabolisme des NNRTI.
• +Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter la survenue d'effets indésirables et/ou d'une efficacité réduite en cas d'utilisation concomitante de voriconazole et d'un NNRTI. Une adaptation posologique peut être nécessaire.
• +Ritonavir (inducteur du CYP450; inhibiteur et substrat du CYP3A4): Des doses élevées de ritonavir (400 mg toutes les 12 h) ont provoqué une baisse moyenne de 66% de la Cmax du voriconazole à l'état d'équilibre après administration orale et une baisse moyenne de 82% de son AUC. Le voriconazole n'a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique du ritonavir. L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir fortement dosé est contre-indiquée.
• +De faibles doses de ritonavir (100 mg toutes les 12 h) ont provoqué une baisse moyenne de 24% de la Cmax du voriconazole et une baisse moyenne de 39% de son AUC. Le voriconazole a ainsi entraîné une légère baisse moyenne de 25% de la Cmax du ritonavir à l'état d'équilibre et une baisse moyenne de 13% de son AUC (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Autres inhibiteurs de la protéase du VIH (substrats et inhibiteurs du CYP3A4): Des études in vitro suggèrent que le voriconazole peut inhiber le métabolisme des inhibiteurs de la protéase du VIH (p.ex. saquinavir, ou nelfinavir). Des études in vitro ont également montré que le métabolisme du voriconazole peut être inhibé par les inhibiteurs de la protéase du VIH. Cependant, les conséquences possibles de l'association du voriconazole à d'autres inhibiteurs de la protéase du VIH chez l'homme ne sauraient être déduites uniquement par extrapolation des résultats d'études in vitro. Aussi, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter la survenue d'effets indésirables et/ou une perte d'efficacité en cas d'administration concomitante de voriconazole et d'inhibiteurs de la protéase.
• -Autres substrats, inhibiteurs et inducteurs du CYP450
• -Rifabutine (inducteur du CYP450): Trois schémas posologiques différents de voriconazole ont été étudiés pour l'administration avec la rifabutine (300 mg une fois par jour):
• -L'administration concomitante de voriconazole à l'état d'équilibre à la dose standard (deux fois par jour 200 mg par voie orale) et de rifabutine à l'état d'équilibre a entraîné, par rapport à la monothérapie, une diminution de 69% de la Cmax du voriconazole et de 78% de son AUCτ.
• -Par rapport à la monothérapie par voriconazole 200 mg deux fois par jour, l'administration concomitante de voriconazole 350 mg deux fois par jour et de rifabutine a entraîné une diminution de 4%, de la Cmax et de 32% de l'AUC du voriconazole.
• -Par rapport à la monothérapie par voriconazole 200 mg deux fois par jour, l'administration concomitante de voriconazole 400 mg deux fois par jour et de rifabutine a entraîné une augmentation de 104% de la Cmax et de 87% de l'AUC du voriconazole. Inversement, l'administration concomitante de voriconazole à ce dosage a entraîné une augmentation de 195% de la Cmax et de 331% de l'AUCτ de la rifabutine.
• -Pour les ajustements posologiques en résultants, voir «Posologie/Mode d'emploi», ainsi que «Mises en garde et précautions».
• +Autres inhibiteurs de la protéase du VIH tels que saquinavir et nelfinavir (substrats et inhibiteurs du CYP3A4): Au cours des études in vitro, les inhibiteurs de la protéase du VIH ont induit une inhibition du métabolisme du voriconazole; à l'inverse, le voriconazole a inhibé le métabolisme des inhibiteurs de la protéase du VIH. Aussi, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter la survenue d'effets indésirables et/ou une perte d'efficacité en cas d'administration concomitante de voriconazole et d'inhibiteurs de la protéase. Une adaptation posologique peut être nécessaire.
• +Autres substrats, inhibiteurs et inducteurs du CYP450:
• +L'administration concomitante des médicaments suivants et de voriconazole est contre-indiquée:
• +Rifabutine (inducteur du CYP450): L'administration concomitante de voriconazole à l'état d'équilibre à la dose standard (200 mg toutes les 12 h par voie orale) et de rifabutine à l'état d'équilibre a entraîné, par rapport à la monothérapie, une diminution de 69% de la Cmax du voriconazole et de 78% de son AUCτ.
• +Par rapport à la monothérapie par voriconazole 200 mg toutes les 12 h, l'administration concomitante de voriconazole 400 mg toutes les 12 h et de rifabutine a entraîné une augmentation de 104% de la Cmax et de 87% de l'AUCτ du voriconazole. Inversement, l'administration concomitante de voriconazole à ce dosage a également entraîné une augmentation de 195% de la Cmax et de 331% de l'AUCτ de la rifabutine.
• +L'interaction du voriconazole avec les médicaments suivants peut induire une exposition accrue de ce médicament et du voriconazole:
• -La phénytoïne peut être administrée simultanément au voriconazole si la dose d'entretien du voriconazole est augmentée de 200 à 400 mg deux fois par jour pour la voie orale (de 100 à 200 mg par voie orale deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg) (Voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La phénytoïne peut être administrée simultanément au voriconazole si la dose d'entretien du voriconazole i.v. est augmentée à 5 mg/kg toutes les 12 h, ou de 200 à 400 mg toutes les 12 h pour la voie orale (de 100 à 200 mg par voie orale toutes les 12 h chez les patients de moins de 40 kg) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Contraceptifs hormonaux combinés (substrats du CYP3A4, inhibiteurs du CYP2C19): L'administration concomitante de voriconazole et d'un contraceptif oral (1 mg de noréthistérone et 0,035 mg d'éthinylestradiol en une prise par jour) chez des femmes en bonne santé a entraîné une augmentation de 36% de la Cmax de l'éthinylestradiol et une augmentation de 61% de son AUCt, ainsi qu'une augmentation de 15% de la Cmax de la noréthistérone et une augmentation de 53% de son AUC. La Cmax et l'AUCτ du voriconazole ont augmenté respectivement de 14% et 46%.
• -L'activité contraceptive ne devrait probablement pas être modifiée par cette interaction.
• -
• +Contraceptifs hormonaux combinés (substrats du CYP3A4, inhibiteurs du CYP2C19): L'administration concomitante de voriconazole et d'un contraceptif oral (1 mg de noréthistérone et 0,035 mg d'éthinylestradiol en une prise par jour) chez des femmes en bonne santé a entraîné une augmentation de 36% de la Cmax de l'éthinylestradiol et une augmentation de 61% de son AUCt, ainsi qu'une augmentation de 15% de la Cmax de la noréthistérone et une augmentation de 53% de son AUC. La Cmax et l'AUCt du voriconazole ont augmenté respectivement de 14% et 46%.
• -L'administration concomitante des médicaments suivants et du voriconazole est contre-indiquée (voir aussi Contre-indications)
• +L'administration concomitante des médicaments suivants et du voriconazole est contre-indiquée (voir aussi «Contre-indications»):
• -Carbamazépine et phénobarbital: bien que n'ayant pas fait l'objet d'études spécifiques, la carbamazépine et le phénobarbital sont susceptibles de réduire significativement les concentrations plasmatiques du voriconazole.
• -Millepertuis (inducteur du CYP450; inducteur de la P-gp): dans une étude clinique, le millepertuis a d'abord induit une inhibition à court terme, puis une induction du métabolisme du voriconazole.
• +Carbamazépine et les barbituriques de longue durée d'action tels que le phénobarbital: bien que n'ayant pas fait l'objet d'études spécifiques, la carbamazépine et les barbituriques de longue durée d'action sont susceptibles de réduire significativement les concentrations plasmatiques du voriconazole.
• +Millepertuis (inducteur du CYP450; inducteur de la P-gp): le millepertuis a réduit de 59% l'AUC∞ du voriconazole.
• -Fluconazole: Deux études d'interactions avec le voriconazole (substrat des CYP2C9 et CYP2C19) en administration concomitante au fluconazole ont montré – indépendamment du dosage des deux substances impliquées dans l'interaction – une nette augmentation de l'exposition au voriconazole. Une administration concomitante des deux antifongiques azolés n'est donc pas recommandée.
• -En raison d'interactions faibles ou non significatives, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire pour les médicaments suivants
• +Fluconazole (inhibiteur du CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4): l'administration concomitante de voriconazole et de fluconazole a induit une augmentation de la Cmax et de l'AUCτ du voriconazole de 57% et 79%. Une administration concomitante des deux antifongiques azolés n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +En raison d'interactions faibles ou non significatives, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire pour les médicaments suivants:
• -Antibiotiques du groupe des macrolides: l'érythromycine et l'azithromycine n'ont pas eu d'effets significatifs sur la Cmax et l'AUCτ du voriconazole.
• +Antibiotiques du groupe des macrolides: l'érythromycine et l'azithromycine n'ont pas eu d'effets significatifs sur la Cmax et l'AUCτ du voriconazole. L'effet du voriconazole sur la pharmacocinétique de l'érythromycine et l'azithromycine n'a pas été étudié.
• -Le voriconazole inhibe l'activité des isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450. Par conséquent, le voriconazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces isoenzymes du CYP450.
• -En cas d'administration d'autres médicaments en association au voriconazole, les informations professionnelles respectives doivent être prises en compte.
• -L'administration concomitante de voriconazole est contre-indiquée avec les médicaments suivants
• -Substrats du CYP3A4 allongeant l'intervalle QTc: bien qu'elle n'ait pas été étudiée spécifiquement, la co-administration de voriconazole et d'amiodarone, de dompéridone et d'halopéridol, ainsi que de terfénadine, d'astémizole, de cisapride, de pimozide ou de quinidine est contre-indiquée, étant donné que l'augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner un allongement de l'intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes.
• +L'administration concomitante de voriconazole est contre-indiquée avec les médicaments suivants:
• +Substrats du CYP3A4 allongeant l'intervalle QTc: bien qu'elle n'ait pas été étudiée spécifiquement, la co-administration de voriconazole et de substrats du CYP3A4 dont on connait le risque d'allongement du QT (tels qu'amiodarone, astémizole, quinidine, cisapride, dompéridone, halopéridol, pimozide ou terfénadine) est contre-indiquée, étant donné que l'augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner un allongement de l'intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes.
• -Opiacés de courte durée d'action: l'administration concomitante de voriconazole et de fentanyl par voie injectable a été observée . L'administration simultanée de voriconazole et de fentanyl (dose unique i.v. de 5 µg/kg) a entraîné une augmentation de 34% de l'AUC0–∞. du fentanyl.
• -L'administration concomitante de voriconazole (à l'état d'équilibre) et d'alfentanil (dose unique) a conduit à la multiplication par 6 de l'AUC0–∞, ainsi qu'à un quadruplement de la demi-vie d'alfentanil (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Oxycodone: L'administration concomitante de doses multiples de voriconazole à l'état d'équilibre avec une dose unique de 10 mg d'oxycodone par voie orale a conduit à une augmentation moyenne de 70% de la Cmax et de 260% de l'AUC0–∞ de l'oxycodone. Il s'y est ajouté un doublement de la demi-vie d'élimination (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Méthadone: chez les personnes sous une dose d'entretien de méthadone (32–100 mg une fois par jour), l'administration orale concomitante de voriconazole a provoqué une augmentation de 31% de la Cmax de la R-méthadone pharmacologiquement active et une augmentation de 47% de son AUC, alors que la Cmax de l'énantiomère-S a augmenté d'environ 65% et son AUCτ de 103% (voir «Mises en garde et précautions»). La méthadone n'a eu aucun effet significatif sur les taux plasmatiques de voriconazole.
• +Opiacés de courte durée d'action: l'administration concomitante de voriconazole et de fentanyl (dose unique i.v. de 5 µg/kg) a entraîné une augmentation de 34% de l'AUC 0-∞ du fentanyl.
• +L'administration concomitante de voriconazole (état d'équilibre) et d'alfentanil (dose unique) a conduit à la multiplication par 6 de l'AUC 0-∞ de l'alfentanil, ainsi qu'à un quadruplement de la demi-vie d'alfentanil (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Oxycodone et autres opiacés de longue durée d'action: L'administration concomitante de doses multiples de voriconazole à l'état d'équilibre avec une dose unique de 10 mg d'oxycodone par voie orale a conduit à une augmentation moyenne de 70% de la Cmax et de 260% de l'AUC 0-∞ de l'oxycodone. Il s'y est ajouté un doublement de la demi-vie d'élimination (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Méthadone: chez les personnes sous une dose d'entretien de méthadone (30-100 mg une fois par jour), l'administration orale concomitante de voriconazole a provoqué une augmentation de 31% de la Cmax de la R-méthadone pharmacologiquement active et une augmentation de 47% de son AUC, alors que la Cmax de l'énantiomère-S a augmenté d'environ 65% et son AUCτ de 103% (voir «Mises en garde et précautions»). La méthadone n'a eu aucun effet significatif sur les taux plasmatiques de voriconazole.
• -Tacrolimus: le voriconazole a augmenté de 117% la Cmax et de 221% l'AUCτ du tacrolimus (dose unique de 0,1 mg/kg). Dès lors, si un traitement par voriconazole est instauré chez un patient déjà sous tacrolimus, il est recommandé de diviser par trois la dose de tacrolimus et de surveiller étroitement les concentrations de ce médicament. Lorsque le traitement par voriconazole est interrompu, les concentrations de tacrolimus doivent être étroitement surveillées et la dose augmentée si nécessaire.
• -Anticoagulants oraux: l'administration concomitante de voriconazole (300 mg deux fois par jour) et de warfarine (dose unique de 30 mg) a augmenté le temps de prothrombine maximal de 93%. Pour la phenprocoumone, et l'acénocoumarol, aucune étude n'existe à ce sujet. Cependant, étant donné que le voriconazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des coumarines et qu'il peut ainsi augmenter le temps de prothrombine, le temps de prothrombine des patients traités simultanément par voriconazole doit être mesuré régulièrement et la posologie des anticoagulants doit être ajustée en conséquence.
• +Tacrolimus/évérolimus: le voriconazole a augmenté de 117% la Cmax et de 221% l'AUCτ du tacrolimus (dose unique de 0,1 mg/kg). Dès lors, si un traitement par voriconazole est instauré chez un patient déjà sous tacrolimus, il est recommandé de diviser par trois la dose de tacrolimus et de surveiller étroitement les concentrations de ce médicament. Lorsque le traitement par voriconazole est interrompu, les concentrations de tacrolimus doivent être étroitement surveillées et la dose augmentée si nécessaire.
• +On s'attend à des modifications semblables lors de prise concomitante d'évérolimus. L'administration concomitante d'évérolimus n'est donc pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Anticoagulants oraux: l'administration concomitante de voriconazole (300 mg toutes les 12 h) et de warfarine (dose unique de 30 mg) a augmenté le temps de prothrombine maximal de 93%. Pour la phenprocoumone, et l'acénocoumarol, aucune étude n'existe à ce sujet. Cependant, étant donné que le voriconazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des coumarines et qu'il peut ainsi augmenter le temps de prothrombine, le temps de prothrombine des patients traités simultanément par voriconazole ainsi que d'autres paramètres appropriés doivent être mesurés régulièrement. La posologie des anticoagulants doit être ajustée en conséquence.
• -Bien qu'aucune étude clinique n'existe à ce sujet, on peut supposer que le métabolisme in-vivo des substances suivantes est inhibé par une interaction avec le voriconazole, et par conséquent, que leurs concentrations plasmatiques peuvent être augmentées. Une surveillance étroite des effets indésirables et/ou de l'efficacité de ces substances est par conséquent recommandée; un ajustement de la posologie des substances mentionnées peut être nécessaire:
• -Benzodiazépines (risque d'allongement de l'efficacité sédative).
• -Statines (risque accru de rhabdomyolyse).
• -Sulfonylurées (risque d'hypoglycémie).
• -Alcaloïdes de la pervenche (risque accru de neurotoxicité).
• +Bien qu'aucune étude clinique n'existe à ce sujet, on peut supposer que le métabolisme invivo des substances suivantes est inhibé par une interaction avec le voriconazole, et par conséquent, que leurs concentrations plasmatiques peuvent être augmentées. Une surveillance étroite des effets indésirables et/ou de l'efficacité de ces substances est par conséquent recommandée; un ajustement de la posologie des substances mentionnées peut être nécessaire:
• +Benzodiazépines (risque d'allongement de l'effet sédatif)
• +Statines (risque accru de rhabdomyolyse)
• +Sulfonylurées (risque d'hypoglycémie)
• +Alcaloïdes de la pervenche (risque accru de neurotoxicité)
• -Digoxine (transport médié par la P-glycoprotéine): le voriconazole n'a pas eu d'effets significatifs sur la Cmax et l'AUCτ de la digoxine (0,25 mg une fois par jour).
• +Digoxine (substrat de la P-gp): le voriconazole n'a pas eu d'effets significatifs sur la Cmax et l'AUCτ de la digoxine (0,25 mg une fois par jour).
• +Des études expérimentales chez les animaux ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des doses élevées (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
• +
• -Les études de reproduction ont montré que le voriconazole est tératogène chez le rat et embryotoxique chez le lapin après des expositions systémiques équivalentes à celles obtenues chez l'homme aux doses thérapeutiques. Dans les études de développement pré- et postnatal menées chez le rat à des expositions moindres que celles obtenues chez l'homme aux doses thérapeutiques, le voriconazole a prolongé la durée de la gestation et du travail, a entraîné une dystocie avec une mortalité maternelle importante et a réduit la survie périnatale des jeunes rats. Les effets sur la parturition sont probablement déterminés par des mécanismes spécifiques aux espèces, impliquant une diminution des taux d'estradiol, et correspondent à ceux observés avec d'autres antifongiques azolés.
• -Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
• -Les événements observés ayant un lien de causalité possible avec un traitement par voriconazole sont énumérés ci-dessous, par classe d'organes et par fréquence. Les événements indésirables les plus fréquemment signalés ont été les suivants: troubles de la vision, fièvre, éruptions cutanées, vomissements, nausées, diarrhées, céphalées, oedèmes périphériques et douleurs abdominales. Ces événements indésirables étaient en général légers à modérés. Aucune différence cliniquement significative n'a été observée lors de l'analyse des données de tolérance en fonction de l'âge, de l'appartenance ethnique ou du sexe.
• -Définition des catégories de fréquence: très fréquent ≥1/10, fréquent ≥1/100 et <1/10, occasionnel ≥1/1000 et <1/100, rare ≥1/10000 et <1/1000, fréquence inconnue: la fréquence ne peut pas être estimée exactement, car fondées sur les rapports spontanés des études post-marketing.
• -Les effets indésirables les plus graves observés en relation avec l'utilisation de voriconazole sont décrits dans la «Mises en garde et précautions».
• -Infections
• -Fréquent: Sinusite.
• -Système sanguin et lymphatique
• -Fréquent: Thrombopénie, anémie (y compris macrocytaire, microcytaire, normocytaire, mégaloblastique, aplasique), leucopénie, pancytopénie.
• -Occasionnel: Eosinophilie, lymphadénopathie, myélosuppression, agranulocytose, coagulopathie de consommation.
• -Système immunitaire
• -Occasionnel: Réactions allergiques, oedème de Quincke, oedème lingual, réaction anaphylactoïde.
• -Troubles endocriniens
• -Occasionnel: Insuffisance cortico-surrénalienne.
• -Rare: Hyperthyroïdie, hypothyroïdie.
• -Métabolisme et nutrition
• -Fréquent: Hypokaliémie, hypoglycémie.
• -Occasionnel: Hypercholestérolémie.
• -Troubles psychiatriques
• -Fréquent: Anxiété, agitation, dépressions, confusion mentale, hallucinations.
• -Système nerveux
• -Très fréquent: Céphalées (12,1%).
• -Fréquent: Étourdissements, tremblements, paresthésies.
• -Occasionnel: Hypoesthésie, dysgueusies, nystagmus, ataxie, syncope, oedème cérébral, hypertonie musculaire.
• -Rare: Somnolence pendant la perfusion, insomnie, crise convulsive, syndrome moteur extrapyramidal, encéphalopathie, syndrome de Guillain-Barré, crises oculogyres, coma hépatique.
• -Yeux
• -Très fréquent: Troubles de la vision (21,9%) y compris perception visuelle altérée ou renforcée, vision trouble, modification de la perception des couleurs ou photophobie.
• -Occasionnel: Diplopie, blépharite, sclérite, névrite optique, oedème papillaire.
• -Rare: Opacité cornéenne, hémorragie rétinienne, atrophie du nerf optique.
• -Oreille et oreille interne
• -Occasionnel: Vertiges.
• -Rare: Hypacousie, acouphène.
• -Coeur
• -Fréquent: Oedème pulmonaire.
• -Occasionnel: Bradycardie, tachycardie, tachycardie supraventriculaire, arythmies auriculaire, allongement de l'intervalle QT, arythmies ventriculaires, fibrillation ventriculaire.
• -Rare: Troubles de la conduction, bloc AV complet, arythmie nodale, tachycardie ventriculaire, torsade de pointes.
• -Vaisseaux
• -Fréquent: Hypotension, thrombophlébite, phlébite.
• -Rare: Lymphangite.
• -Organes respiratoires
• -Fréquent: Syndrome de détresse respiratoire.
• -Tractus gastro-intestinal
• -Très fréquent: Vomissements (16,3%), nausée (14,2%) diarrhée (13,5%), douleurs abdominales (9,8%).
• -Fréquent: Chéilite, gastro-entérite.
• -Occasionnel: Dyspepsie, constipation, gingivite, duodénite, glossite, pancréatite, péritonite.
• -Rare: Colite pseudomembraneuse.
• -Foie et voies biliaires
• -Fréquent: Elévation des enzymes hépatiques (y compris ASAT, ALAT, phosphatase alcaline, GGT, LDH, bilirubine), ictère, ictère cholestatique.
• -Occasionnel: Cholécystite, lithiase biliaire, hépatomégalie, hépatite, défaillance hépatique.
• -Inconnu: Nécrose hépatique.
• -Peau
• -Très fréquent: Eruption cutanée (16,7%).
• -Fréquent: Exanthème maculopapuleux, prurit, sensibilité cutanée accrue à la lumière, alopécie, dermatite exfoliative, oedème du visage, purpura.
• -Occasionnel: Exanthème médicamenteux, eczéma, urticaire, psoriasis, syndrome de Stevens-Johnson.
• -Rare: Lupus érythémateux discoïde, érythème polymorphe, nécrolyse épidermique toxique, pseudo-porphyrie.
• -Inconnu: Carcinomes épidermoïdes cutanés.
• -Système musculosquelettique
• -Fréquent: Douleurs dorsales.
• -Occasionnel: Arthrite.
• -Reins et voies urinaires
• -Fréquent: Augmentation de la créatininémie, hématurie, défaillance rénale aiguë.
• -Occasionnel: Augmentation des taux d'urée dans le sang, albuminurie, néphrite.
• -Rare: Nécrose tubulaire du rein.
• -Troubles généraux et réactions au site d'administration
• -Très fréquent: Fièvre (21,4%), oedèmes périphériques (11,2%).
• -Fréquent: Frissons, asthénie, douleurs thoraciques, syndrome grippal.
• +Les événements observés ayant un lien de causalité possible avec un traitement par voriconazole sont énumérés ci-dessous, par classe d'organes et par fréquence.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment signalés ont été les suivants: troubles de la vision, fièvre, éruptions cutanées, vomissements, nausées, diarrhées, céphalées et oedèmes périphériques. Aucune différence cliniquement significative n'a été observée lors de l'analyse des données de tolérance en fonction de l'âge, de l'appartenance ethnique ou du sexe.
• +Définition des catégories de fréquence: très fréquent ≥1/10, fréquent ≥1/100 et <1/10, occasionnel ≥1/1000 et <1/100, rare ≥1/10'000 et <1/1000, fréquence inconnue: la fréquence ne peut pas être estimée exactement, car fondées sur les rapports spontanés des études post-marketing.
• +Pour les informations complémentaires concernant les effets indésirables les plus graves de voriconazole voir «Mises en garde et précautions».
• +Infections et infestations
• +Fréquent: sinusite
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquent: thrombopénie, anémie (y compris macrocytaire, microcytaire, normocytaire, mégaloblastique, aplasique), leucopénie, pancytopénie
• +Occasionnel: éosinophilie, lymphadénopathie, myélosuppression, agranulocytose, coagulopathie de consommation
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnel: réactions allergiques, oedème de Quincke, oedème lingual, réaction anaphylactoïde
• +Affections endocriniennes
• +Occasionnel: insuffisance cortico-surrénalienne
• +Rare: hyperthyroïdie, hypothyroïdie
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquent: hypokaliémie, hypoglycémie
• +Occasionnel: hypercholestérolémie
• +Inconnu: hyponatrémie
• +Affections psychiatriques
• +Fréquent: anxiété, agitation, dépressions, confusion mentale, hallucinations
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquent: céphalées (12,1%)
• +Fréquent: étourdissements, tremblements, paresthésies
• +Occasionnel: hypoesthésie, dysgueusies, nystagmus, ataxie, syncope, oedème cérébral, hypertonie musculaire
• +Rare: somnolence pendant la perfusion, insomnie, neuropathie périphérique, crise convulsive, syndrome moteur extrapyramidal, encéphalopathie, syndrome de Guillain-Barré, crises oculogyres, coma hépatique
• +Affections oculaires
• +Très fréquent: troubles de la vision (21,9%) - y compris perception visuelle altérée ou renforcée, vision trouble, modification de la perception des couleurs ou photophobie
• +Occasionnel: diplopie, blépharite, sclérite, névrite optique, oedème papillaire
• +Rare: opacité cornéenne, hémorragie rétinienne, atrophie du nerf optique
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Occasionnel: vertiges
• +Rare: hypoacousie, acouphène
• +Affections cardiaques
• +Occasionnel: bradycardie, tachycardie, tachycardie supraventriculaire, arythmie auriculaire, allongement de l'intervalle QT, arythmies ventriculaires, fibrillation ventriculaire
• +Rare: troubles de la conduction, bloc AV complet, arythmie nodale, tachycardie ventriculaire, torsade de pointes
• +Affections vasculaires
• +Fréquent: hypotension, thrombophlébite, phlébite
• +Rare: lymphangite
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquent: syndrome de détresse respiratoire, oedème pulmonaire
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent: vomissements (16,3%), nausée (14,2%), diarrhée (13,5%)
• +Fréquent: douleurs abdominales, chéilite, gastro-entérite
• +Occasionnel: dyspepsie, constipation, gingivite, duodénite, glossite, pancréatite, péritonite
• +Rare: colite pseudomembraneuse
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquent: élévation des enzymes hépatiques (telles qu'ASAT, ALAT, phosphatase alcaline, GGT, LDH, bilirubine), ictère, ictère cholestatique
• +Occasionnel: cholécystite, lithiase biliaire, hépatomégalie, hépatite, défaillance hépatique
• +Inconnu: nécrose hépatique
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquent: éruption cutanée (16,7%)
• +Fréquent: exanthème maculopapuleux, prurit, sensibilité cutanée accrue à la lumière, alopécie, dermatite exfoliative, oedème du visage, purpura
• +Occasionnel: exanthème médicamenteux, eczéma, urticaire, psoriasis, syndrome de Stevens-Johnson
• +Rare: lupus érythémateux discoïde, érythème polymorphe, nécrolyse épidermique toxique, pseudo-porphyrie
• +Inconnu: carcinomes épidermoïdes cutanés
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquent: douleurs dorsales
• +Occasionnel: arthrite
• +Inconnu: périostite
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquent: augmentation de la créatininémie, hématurie, défaillance rénale aiguë
• +Occasionnel: augmentation des taux d'urée dans le sang, albuminurie, néphrite
• +Rare: nécrose tubulaire du rein
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquent: fièvre (21,4%), oedèmes périphériques (11,2%)
• +Fréquent: frissons, asthénie, douleurs thoraciques, réactions/inflammation au point d'injection, syndrome grippal
• +Réactions liées à la perfusion
• +Lors de la perfusion de voriconazole par voie intraveineuse chez des volontaires sains, des réactions de type anaphylactoïde incluant flush, fièvre, sudations, tachycardie, sensation d'oppression thoracique, dyspnée, syncope, nausées, prurit et rash ont été observées. Les symptômes sont apparus dès le début de la perfusion (voir «Mises en garde et précautions»).
• -La sécurité du voriconazole a été étudiée chez 245 enfants âgés de 2 ans à moins de 12 ans traités par voriconazole dans le cadre d'études de pharmacocinétique (87 enfants) et de programmes compassionnels (158 enfants). Le profil d'effets secondaires chez ces patients pédiatriques s'est avéré similaire à celui des patients adultes.
• -Chez 22 patients âgés de moins de 2 ans recevant du voriconazole dans le cadre d'un programme compassionnel, les effets secondaires suivants, pour lesquels un lien avec le voriconazole n'a pas pu être exclu, ont été observés: sensibilité accrue de la peau à la lumière (1), arythmies (1), pancréatite (1), augmentation du taux sanguin de bilirubine (1), augmentation des enzymes hépatiques (1), éruption cutanée (1) et oedème papillaire (1).
• +La sécurité du voriconazole a été étudiée chez 285 enfants âgés de 2 ans à moins de 12 ans traités par voriconazole dans le cadre d'études de pharmacocinétique (127 patients pédiatriques) et de programmes compassionnels (158 enfants). Le profil de sécurité chez ces patients pédiatriques s'est avéré similaire à celui des patients adultes.
• +Chez 22 patients âgés de moins de 2 ans recevant du voriconazole dans le cadre d'un programme compassionnel, les effets indésirables suivants, pour lesquels un lien avec le voriconazole n'a pas pu être exclu, ont été observés: sensibilité accrue de la peau à la lumière (1), arythmies (1), pancréatite (1), augmentation du taux sanguin de bilirubine (1), augmentation des enzymes hépatiques (1), éruption cutanée (1) et oedème papillaire (1).
• -Le voriconazole est hémodialysé à une clearance de 121 ml/min. En cas de surdosage, l'hémodialyse peut aider à éliminer le voriconazole et la SBECD de l'organisme.
• +Le voriconazole est hémodialysé à une clearance de 121 ml/min. Le véhicule intraveineux, l'HPBCD, peut être éliminé par hémodialyse. En cas de surdosage, l'hémodialyse peut aider à éliminer le voriconazole de l'organisme.
• -Code ATC: J02A C03
• -Antifongiques systémiques; dérivés triazolés
• +Code ATC: J02AC03
• +Antifongiques systémiques - dérivés triazolés
• -In vitro, le voriconazole présente une activité antifongique à large spectre et son activité est puissante contre les espèces de Candida (y compris C. krusei résistant au fluconazole ainsi que les souches résistantes de C. glabrata et C. albicans); il a une activité fongicide contre toutes les espèces d'Aspergillus testées. En outre, le voriconazole possède une activité fongicide in vitro contre les champignons pathogènes émergents, y compris Scedosporium et Fusarium, qui ne sont que partiellement sensibles aux antifongiques existants. Le voriconazole agit par inhibition de l'étape de déméthylation du 14α-stérol médiée par le cytochrome P450, phase essentielle de la biosynthèse de l'ergostérol.
• -Dans les d'études chez l'animal, une corrélation entre les valeurs de la CMI et l'efficacité contre des mycoses expérimentales a été observée. En revanche, les études cliniques n'ont révélé aucune corrélation entre les valeurs de la CMI et le résultat clinique. En outre, il ne semble pas y avoir de corrélation entre les taux plasmatiques et le résultat clinique. Ceci est typique des antimycosiques azolés.
• +Le voriconazole agit principalement par inhibition de l'étape de déméthylation du 14α-stérol médiée par le cytochrome P450, phase essentielle de la biosynthèse de l'ergostérol. Le voriconazole possède une plus grande sélectivité pour les enzymes du cytochrome P450 fongiques que pour les systèmes enzymatiques du cytochrome P450 mammifères.
• -Microbiologie
• -L'efficacité clinique du voriconazole (avec rémission partielle ou complète, voir «Efficacité clinique». Sont également mentionnées ci-après des espèces pour lesquelles l'expérience clinique est très limitée) a été démontrée pour les infections à Aspergillus spp., dont A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger et A. nidulans, Candida spp., dont C. albicans, C. dubliniensis, C. glabrata, C. inconspicua, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis et C. guillermondii, Scedosporium spp. y compris S. apiospermum, S. prolificans, et Fusarium spp.
• +Microbiologie:
• +In vitro, le voriconazole possède une activité antifongique à large spectre et son activité est puissante contre les espèces de Candida (y compris C. krusei résistant au fluconazole ainsi que les souches résistantes de C. glabrata et C. albicans). Il possède également une activité fongicide in vitro contre toutes les espèces d'Aspergillus testées. En outre, le voriconazole possède une activité fongicide in vitro contre les champignons pathogènes rares tels que Scedosporium ou Fusarium.
• +L'efficacité clinique du voriconazole (avec rémission partielle ou complète, voir «Efficacité clinique») a été démontrée pour les infections à Aspergillus spp. (dont A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger et A. nidulans), Candida spp. (dont C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis et pour un nombre restreint d'infections à C. dubliniensis, C. insonspicua et C. guillermondii), Scedosporium spp. (y compris S. apiospermum, S. prolificans), et Fusarium spp.
• -Des souches cliniques ayant une sensibilité réduite au voriconazole ont été identifiées. Toutefois, l'augmentation de la CMI n'était pas systématiquement corrélée à un échec clinique; des succès cliniques ont été signalés chez des patients infectés par des souches résistantes aux autres azolés. Il est difficile d'établir une corrélation entre l'activité in vitro et les résultats cliniques en raison de la complexité des patients traités dans le cadre des études cliniques.
• -Des tests de sensibilité in vitro ont été réalisés selon les méthodes du Clinical Laboratory and Standards Institute (CLSI) (M38-P pour les moisissures, M27-A et M44-A pour les levures). Les valeurs critiques de sensibilité du voriconazole (CMI, diamètres d'inhibition) ont été établies pour les espèces de Candida, mais pas pour les champignons filamenteux, y c. les espèces d'Aspergillus.
• -Valeurs critiques de sensibilité du voriconazole (µg/ml) pour les espèces de Candida.
• - CMI (µg/ml)
• -Sensible Sensible – Dose dépendant Résistant
• -voriconazole ≤1,0 2,0 ≥4,0
• - Diamètres du disque de diffusion-inhibition en mm
• - Sensible Sensible – Dose dépendant Résistant
• -voriconazole ≥17 14–16 ≥13
• +Chez l'être humain, les espèces pathogènes les plus fréquentes de Candida (telles que C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata et C. krusei) ont normalement une CMI du voriconazole inférieure à 1 mg/l.
• +L'activité in vitro du voriconazole sur les espèces Candida n'est cependant pas uniforme. Pour C. glabrata particulièrement, les CMI du voriconazole sont proportionnellement plus élevées pour les isolats résistants au fluconazole que pour les isolats sensibles au fluconazole. Il est donc fortement recommandé d'identifier précisément la souche de Candida.
• +Valeurs critiques EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing)
• +Espèces Candida: les standards d'interprétation du voriconazole pour les espèces Candida ne sont valables que pour les tests pratiqués selon la méthode de référence EUCAST de microdilution en bouillon destinés à évaluer la CMI et lus après 24 h.
• +Espèces de Candida Valeurs critiques de sensibilité des CMI (µg/ml)
• +≤S (Sensible) >R (Résistant)
• +Candida albicans1 0.125 0.125
• +Candida tropicalis1 0.125 0.125
• +Candida parapsilosis1 0.125 0.125
• +Candida glabrata2 Données insuffisantes
• +Candida krusei3 Données insuffisantes
• +Autres Candida spp.4 Données insuffisantes
• +1 Les souches avec des valeurs de CMI au-dessus de la valeur critique de sensibilité (S) sont rares, ou non encore observées. L'identification et les tests de sensibilité microbiologique sur de tels isolats doivent être répétés et si le résultat est confirmé, l'isolat doit être envoyé à un laboratoire de référence.
• +2 Dans les études cliniques, la réponse au voriconazole chez les patients présentant des infections à C. glabrata était inférieure de 21% par rapport aux infections à C. albicans, C. parapsilosis et C. tropicalis. Cette réponse moins importante n'était toutefois pas corrélée avec des CMI élevées
• +3 Dans les études cliniques, la réponse au voriconazole dans les infections à C. krusei était similaire à C. albicans, C. parapsilosis et C. tropicalis. Toutefois, comme il n'y avait que 9 cas disponibles pour l'analyse EUCAST, il n'existe pas à ce jour de données suffisantes permettant de définir des valeurs critiques cliniques pour C. krusei.
• +4 EUCAST n'a pas déterminé de valeurs critiques au voriconazole indépendamment des espèces.
• +L'efficacité clinique n'est toutefois pas toujours corrélée aux CMI.
• -Une étude ouverte, randomisée, multicentrique chez 277 patients immunodéprimés traités pendant 12 semaines a démontré l'efficacité du voriconazole en termes de survie pour le traitement de première intention de l'aspergillose invasive aiguë par rapport à l'amphotéricine B conventionnelle Une réponse globale satisfaisante (résolution partielle ou complète de toute la symptomatologie associée et de toutes les anomalies radiographiques et bronchoscopiques présentes à l'inclusion) a été observée chez 53% des patients recevant le voriconazole contre 31% des patients recevant la substance de comparaison. Sous voriconazole le taux de survie à 84 jours était significativement plus élevé qu'avec la substance de comparaison, et un bénéfice cliniquement et statistiquement significatif a été observé en faveur du voriconazole aussi bien pour le temps de survie que pour le délai avant arrêt du traitement pour raison d'intolérance.
• +Une étude ouverte, randomisée, multicentrique chez 277 patients immunodéprimés traités pendant 12 semaines a étudié l'efficacité du voriconazole en termes de survie pour le traitement de première intention de l'aspergillose invasive aiguë par rapport à l'amphotéricine B conventionnelle. Pendant les premières 24 heures, le voriconazole a été administré sous forme d'une dose de charge intraveineuse de 6 mg/kg toutes les 12 h, suivie d'une dose d'entretien de 4 mg/kg toutes les 12 h pendant au moins 7 jours. Par la suite, le traitement pouvait être passé sous forme orale de 200 mg toutes les 12 h. La durée médiane du traitement par voriconazole intraveineux était de 10 jours (fourchette entre 2 et 85 jours). À la suite du traitement intraveineux de voriconazole, la durée médiane du traitement de voriconazole par voie orale était de 76 jours (fourchette entre 2 et 232 jours).
• +Une réponse globale satisfaisante (résolution partielle ou complète de toute la symptomatologie associée et de toutes les anomalies radiologiques et bronchoscopiques présentes à l'inclusion) a été observée chez 53% des patients recevant le voriconazole contre 31% des patients recevant la substance de comparaison. Sous voriconazole le taux de survie à 84 jours était significativement plus élevé qu'avec la substance de comparaison, et un bénéfice cliniquement et statistiquement significatif a été observé en faveur du voriconazole aussi bien pour le temps de survie que pour le délai avant arrêt du traitement pour raison d'intolérance.
• -Les infections traités dans le cadre de ces études incluaient des aspergilloses cérébrales, sinusiennes, pulmonaires et disséminées chez des patients ayant subi une greffe de moelle osseuse ou une transplantation d'organe, ou souffrant d'hémopathies malignes, de cancer ou d'un SIDA.
• +Les infections traités dans le cadre de ces études incluaient des aspergilloses cérébrales, sinusiennes, pulmonaires et disséminées chez des patients ayant subi une greffe de moelle osseuse ou une transplantation d'organe, ou souffrant d'hémopathies malignes, de tumeurs malignes solides et d'un SIDA.
• -L'efficacité du voriconazole administré en première intention dans le traitement de la candidémie a été démontrée dans une étude réalisée en ouvert et comparant le voriconazole à un schéma thérapeutique comportant l'amphotéricine B suivie de fluconazole. Dans cette étude, 370 patients non neutropéniques, présentant une candidémie documentée (hémoculture positive et signes cliniques d'infection) ont été inclus dans l'étude et 248 d'entre eux ont été traités par le voriconazole. Les patients de l'étude étaient gravement malades; au début de l'étude, environ 50% d'entre eux se trouvaient aux soins intensifs et 40% des patients ont été ventilés. La durée moyenne du traitement dans les deux groupes de traitements était de 15 jours. Le succès thérapeutique (disparition ou amélioration de tous les symptômes cliniques d'infection, négativité des hémocultures pour Candida, absence de mise en évidence de Candida dans les tissus infectés) a été observé 12 semaines après la fin du traitement chez 41% des patients dans les deux groupes de traitement.
• +L'efficacité du voriconazole administré en première intention dans le traitement de la candidémie a été étudiée dans une étude réalisée en ouvert et comparant le voriconazole à un schéma thérapeutique comportant l'amphotéricine B suivie de fluconazole. Dans cette étude, 370 patients non neutropéniques, présentant une candidémie documentée (hémoculture positive et signes cliniques d'infection) ont été inclus dans l'étude et 248 d'entre eux ont été traités par le voriconazole. Les patients de l'étude étaient gravement malades; au début de l'étude, environ 50% d'entre eux se trouvaient aux soins intensifs et 40% des patients ont été ventilés. La durée moyenne du traitement dans les deux groupes de traitements était de 15 jours. Le succès thérapeutique (disparition ou amélioration de tous les symptômes cliniques d'infection, négativité des hémocultures pour Candida, absence de mise en évidence de Candida dans les tissus infectés) a été observé 12 semaines après la fin du traitement chez 41% des patients dans les deux groupes de traitement.
• -Autres infestations sévères dues à des champignons rares
• +Autres infestations sévères dues à des champignons rares:
• -Dans une étude croisée, randomisée et contrôlée par placebo, l'effet sur l'intervalle QT de 3 doses uniques de voriconazole et d'une dose unique de kétoconazole a été évalué chez des volontaires sains. Ajustée par rapport au placebo, la moyenne de l'augmentation maximale du QTc comparée à sa valeur initiale a été de 5,1, 4,8 et 8,2 msec respectivement après l'administration de 800, 1200 et 1600 mg de voriconazole, et de 7,0 msec après 800 mg de kétoconazole. Dans aucun des groupes de traitement, le QTc n'a augmenté de ≥60 msec par rapport à sa valeur initiale et la limite de signification clinique fixée à 500 msec n'a jamais été dépassée. Chez un volontaire de sexe masculin, une augmentation du QTc à 452 msec a été observée après une dose de 1200 mg de voriconazole. Chez une femme volontaire, le QTc a augmenté jusqu'à 470 msec après une dose de 1600 mg de voriconazole.
• +Dans une étude croisée, randomisée et contrôlée par placebo, l'effet sur l'intervalle QT de 3 doses uniques de voriconazole et d'une dose unique de kétoconazole a été évalué chez des volontaires sains. Ajustée par rapport au placebo, la moyenne de l'augmentation maximale du QTc comparée à sa valeur initiale a été de 5.1, 4.8 et 8.2 msec respectivement après l'administration de 800, 1200 et 1600 mg de voriconazole, et de 7.0 msec après 800 mg de kétoconazole. Dans aucun des groupes de traitement, le QTc n'a augmenté de ≥60 msec par rapport à sa valeur initiale et la limite de signification clinique fixée à 500 msec n'a jamais été dépassée. Chez un volontaire de sexe masculin, une augmentation du QTc à 452 msec a été observée après une dose de 1200 mg de voriconazole. Chez une femme volontaire, le QTc a augmenté jusqu'à 470 msec après une dose de 1600 mg de voriconazole.
• -Le voriconazole a un profil pharmacocinétique non linéaire dû à une saturation de son métabolisme. L'exposition augmente de façon plus que proportionnelle à la dose. On estime qu'une augmentation de la dose orale de voriconazole de 200 mg deux fois par jour à 300 mg deux fois par jour multiplie l'AUCτ en moyenne par 2,5.
• +Le voriconazole a un profil pharmacocinétique non linéaire dû à une saturation de son métabolisme. L'exposition augmente de façon plus que proportionnelle à la dose. On estime qu'une augmentation de la dose orale de voriconazole de 200 mg toutes les 12 h à 300 mg toutes les 12 h multiplie l'AUCτ en moyenne par 2,5 environ.
• -Le voriconazole est absorbé rapidement et presque complètement après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes 1 à 2 h après la prise. La biodisponibilité absolue du voriconazole après administration orale est variable et s'élève en moyenne à 85-90% (fourchette comprise environ entre 60-100%). La prise simultanée de voriconazole en doses multiples et de repas très riches en graisses réduit la Cmax et l'AUCτ des comprimés pelliculés respectivement de 34% et 24%.
• +Le voriconazole est absorbé rapidement et presque complètement après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes 1 à 2 h après la prise. La biodisponibilité absolue du voriconazole après administration orale est variable et s'élève en moyenne à 85-90% (fourchette comprise environ entre 60-100%).
• +La prise simultanée de voriconazole en doses multiples et de repas très riches en graisses réduit la Cmax et l'AUCτ des comprimés pelliculés respectivement de 34% et 24%.
• -Après administration intraveineuse des doses de charge recommandées, des concentrations plasmatiques proches de l'état d'équilibre sont atteintes au cours des premières 24 h. Sans dose de charge, les taux plasmatiques du voriconazole administré à la dose d'entretien deux fois par jour ont atteint l'état d'équilibre au 6e jour chez la plupart des patients.
• +État d'équilibre
• +Après administration des doses de charge recommandées, des concentrations plasmatiques proches de l'état d'équilibre sont atteintes au cours des premières 24 h. Sans dose de charge, les taux plasmatiques du voriconazole administré à la dose d'entretien toutes les 12 h ont atteint l'état d'équilibre au 6e jour chez la plupart des patients.
• -Des études in vivo ont montré que le CYP2C19 joue un rôle important dans le métabolisme du voriconazole. Cette enzyme est caractérisée par son polymorphisme génétique. On admet que 15–20% des populations asiatiques sont des métaboliseurs lents. Dans les populations caucasiennes et noires, la prévalence des métaboliseurs lents est de 3-5%. Les études menées chez des sujets sains issus des populations caucasiennes et japonaises montrent que les métaboliseurs lents ont, en moyenne, une exposition (AUCτ) au voriconazole 4 fois supérieure à celle de leurs équivalents homozygotes métaboliseurs rapides. Les métaboliseurs rapides hétérozygotes ont une exposition au voriconazole en moyenne 2 fois plus élevée que leurs équivalents homozygotes.
• +Des études in vivo ont montré que le CYP2C19 joue un rôle important dans le métabolisme du voriconazole. Cette enzyme est caractérisée par son polymorphisme génétique. On admet que 15-20% des populations asiatiques métabolisent lentement les substrats du CYP2C19 (métaboliseurs lents). Dans les populations caucasiennes et noires, la prévalence des métaboliseurs lents est de 3-5%. Les études menées chez des sujets sains issus des populations caucasiennes et japonaises montrent que les métaboliseurs homozygotes lents ont, en moyenne, une exposition (AUCτ) au voriconazole 4 fois supérieure à celle de leurs équivalents homozygotes métaboliseurs rapides. Les métaboliseurs rapides hétérozygotes ont une exposition au voriconazole en moyenne 2 fois plus élevée que leurs équivalents homozygotes.
• -La demi-vie d'élimination terminale du voriconazole dépend de la dose administrée; elle est d'environ 6 h pour une dose de 200 mg (voie orale). Le profil pharmacocinétique étant non linéaire, la demi-vie d'élimination ne permet pas de prévoir l'accumulation ou l'élimination du voriconazole.
• +La demi-vie d'élimination terminale du voriconazole dépend de la dose administrée; elle est d'environ 6 h après une dose orale de 200 mg. Le profil pharmacocinétique étant non linéaire, la demi-vie d'élimination ne permet pas de prévoir l'accumulation ou l'élimination du voriconazole.
• -Genre
• -Dans une étude avec administration répétée par voie orale, la Cmax et l'AUCτ chez des femmes jeunes et en bonne santé étaient supérieures de respectivement 83% et 113% aux valeurs observées chez des hommes jeunes (18 à 45 ans) et en bonne santé. Dans la même étude, aucune différence significative de la Cmax et de l'AUCτ n'a été observée entre les femmes et les hommes âgés en bonne santé (≥65 ans).
• -Dans le programme clinique, aucune adaptation posologique n'a été effectuée en fonction du sexe. Le profil de tolérance et les concentrations plasmatiques observées chez les hommes et les femmes étaient semblables. Par conséquent, aucune adaptation posologique en fonction du sexe n'est nécessaire.
• +Enfants et adolescents
• +La dose orale recommandée chez les enfants et les adolescents repose sur une analyse de pharmacocinétique de population de données groupées provenant de 112 sujets immunodéprimés âgés de 2 ans à moins de 12 ans et 26 patients immunodéprimés âgés de 12 à moins de 17 ans. Au cours de 3 études de pharmacocinétique pédiatriques des doses intraveineuses multiples de 3, 4, 6, 7, et 8 mg/kg deux fois par jour et des doses orales multiples (avec la poudre pour suspension buvable) de 4 mg/kg, 6 mg/kg et 200 mg toutes les 12 heures ont été étudiées. Dans une étude de pharmacocinétique chez les adolescents, des doses de charge intraveineuses de 6 mg/kg deux fois par jour le premier jour, suivies d'une dose intraveineuse de 4 mg/kg toutes les 12 h et d'une dose orale de 300 mg sous forme de comprimés toutes les 12 h ont été étudiées. Une variabilité interindividuelle supérieure à celle des adultes a été observée chez les patients pédiatriques.
• +Une comparaison des données de pharmacocinétique de population entre adultes et patients pédiatriques a révélé que l'exposition globale attendue (AUCτ) chez l'enfant après une dose de charge intraveineuse de 9 mg/kg était comparable à une dose de charge intraveineuse de 6 mg/kg chez l'adulte. L'exposition globale attendue chez l'enfant avec des doses d'entretien intraveineuses de 4 et 8 mg/kg toutes les 12 h était comparable à celle attendue avec une dose d'entretien intraveineuse de 3 et 4 mg/kg toutes les 12 h chez l'adulte. L'exposition globale attendue chez l'enfant sous doses d'entretien orales de 9 mg/kg (350 mg au maximum) toutes les 12 h était comparable à celle attendue avec une dose d'entretien orale de 200 mg toutes les 12 h chez l'adulte. L'exposition au voriconazole est environ doublée à une dose intraveineuse de 8 mg/kg par rapport à une dose orale de 9 mg/kg.
• +La dose d'entretien par voie intraveineuse plus élevée chez les patients pédiatriques par rapport à celle de l'adulte est due à leur plus grande capacité d'élimination hépatique en raison d'un volume proportionnellement plus important du foie par rapport à leur masse corporelle.
• +Chez la plupart des patients âgés de 12 à moins de 17 ans, l'exposition au voriconazole était comparable à celle observée chez l'adulte sous les mêmes doses. Cependant, chez les jeunes adolescents de faible poids, une exposition au voriconazole inférieure à celle des adultes a été observée. Il est probable que ces patients métabolisent le voriconazole d'une manière plus semblable à celle des enfants que celle des adultes. Par conséquent, sur la base de l'analyse pharmacocinétique de populations, les adolescents âgés de 12 à 14 ans qui pèsent moins de 50 kg devraient recevoir des doses d'enfants (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Dans une étude avec administration répétée par voie orale, chez des volontaires sains, la Cmax et l'AUCτ des hommes âgés (≥65 ans) étaient respectivement de 61% et 86% supérieures aux valeurs observées chez des hommes jeunes (18 à 45 ans). Aucune différence significative de Cmax et d'AUCτ n'a été constatée entre les femmes âgées (≥65 ans) et jeunes (18–45 ans) en bonne santé.
• -Une relation entre les concentrations plasmatiques et l'âge a été observée. Cependant, dans les essais cliniques, aucune adaptation posologique n'a été effectuée en fonction de l'âge. Le profil de tolérance du voriconazole était semblable chez les patients jeunes et âgés.
• -Enfants
• -La dose orale pédiatrique recommandée repose sur une analyse de pharmacocinétique de population de données provenant de 47 sujets immunodéprimés âgés de 2 ans à moins de 12 ans, traités par des doses orales multiples de suspension de 4 et de 6 mg/kg deux fois par jour.
• -Une comparaison des données de pharmacocinétique de population entre adultes et enfants a révélé qu'une dose de 200 mg de suspension orale deux fois par jour, indépendamment du poids corporel, était nécessaire en pédiatrie pour l'obtention d'une exposition comparable à celle résultant d'une dose d'entretien de 200 mg deux fois par jour chez les adultes.
• -Chez les enfants, on observe une tendance à une biodisponibilité faible en cas de poids corporel faible et une tendance à une biodisponibilité élevée en cas de poids corporel élevé (dans la même mesure que démontré chez les adultes).
• -L'analyse de la pharmacocinétique de population chez des enfants de 2 ans à moins de 12 ans recevant 200 mg de suspension orale deux fois par jour a révélé qu'un ajustement de la dose en fonction de l'âge ou du poids corporel n'est pas nécessaire.
• +Une relation entre les concentrations plasmatiques et l'âge a été observée. Dans une étude utilisant des doses orales répétées, la Cmax et l'AUCτ des hommes âgés en bonne santé (≥65 ans) étaient respectivement de 61% et 86% supérieures aux valeurs observées chez les hommes jeunes (18-45 ans). Aucune différence significative entre la Cmax et l'AUCτ n'a été constatée entre les femmes âgées (≥65 ans) en bonne santé et les femmes jeunes (18-45 ans) en bonne santé.
• +Dans les études cliniques aucune adaptation posologique n'a été effectuée en fonction de l'âge. Le profil de tolérance du voriconazole était semblable chez les patients jeunes et âgés.
• +Genre
• +Dans une étude utilisant des doses orales répétées, la Cmax et l'AUCτ des femmes jeunes en bonne santé étaient respectivement de 83% et 113% supérieures aux valeurs observées chez des hommes jeunes (18 à 45 ans) et en bonne santé. Dans la même étude, aucune différence significative de la Cmax et de l'AUCτ n'a été observée entre les femmes âgées et les hommes âgés en bonne santé (≥65 ans).
• +Dans les études cliniques, aucune adaptation posologique n'a été effectuée en fonction du sexe. Le profil de tolérance et le taux plasmatique étaient semblables chez les hommes et femmes. Par conséquent, aucune adaptation posologique en fonction du sexe n'est nécessaire.
• -Dans une étude utilisant une dose orale unique (200 mg) chez des sujets ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère (clearance de la créatinine comprise entre 41 à 60 ml/min) à sévère (clearance de la créatinine <20 ml/min), l'insuffisance rénale n'a pas significativement modifié la pharmacocinétique du voriconazole. La liaison aux protéines plasmatiques du voriconazole était semblable chez les sujets présentant, à des degrés divers, une insuffisance rénale.
• +Dans une étude utilisant une dose orale unique (200 mg) au cours de laquelle on a évalué la pharmacocinétique du voriconazole chez des sujets ayant une insuffisance rénale de grades divers (jusqu'à une clearance de la créatinine <20 ml/min) par rapport à celle de volontaires ayant une fonction rénale normale, l'insuffisance rénale n'a pas significativement modifié la pharmacocinétique du voriconazole. La liaison aux protéines plasmatiques du voriconazole était semblable chez les sujets présentant, à des degrés divers, une insuffisance rénale.
• -Chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal modéré à sévère (créatininémie >2,5 mg/dl), il se produit une accumulation du véhicule intraveineux SBECD. La SBECD est hémodialysé à une clearance de 55 ml/min.
• +Chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal modéré à sévère (créatininémie >2,5 mg/dl), il se produit une accumulation du véhicule intraveineux HPBCD. L'HPBCD peut être hémodialysée.
• -Dans une étude avec administration orales répétée, l'AUCτ était similaire chez des sujets présentant une cirrhose hépatique modérée (Child-Pugh B) recevant une dose d'entretien de 100 mg deux fois par jour et chez des sujets ayant une fonction hépatique normale recevant 200 mg deux fois par jour. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible pour les patients présentant une cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh C).
• +Dans une étude avec administration orales répétée, l'AUCτ était similaire chez des sujets présentant une cirrhose hépatique modérée (Child-Pugh B) recevant une dose d'entretien de 100 mg toutes les 12 h et chez des sujets ayant une fonction hépatique normale recevant 200 mg toutes les 12 h. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible pour les patients présentant une cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh C).
• +Au cours des études de reproduction, le voriconazole a été tératogène chez le rat et embryotoxique chez le lapin à des concentrations aussi atteintes chez l'être humain à des posologies thérapeutiques. Dans l'étude prénatale et postnatale chez le rat, le voriconazole a prolongé la durée de la gestation et le temps de contraction de l'utérus et induit une dystocie avec mort de la mère ainsi qu'une diminution du taux de survie périnatale chez les jeunes, à des concentrations inférieures à celles atteintes chez l'être humain à des posologies thérapeutiques. Les effets sur le déroulement de la mise bas ont été probablement contrôlés par des mécanismes spécifiques, dont une diminution du taux d'oestradiol, et correspondent aux effets également observés avec les autres antimycotiques azolés.
• +Aux concentrations comparables à celles atteintes chez l'homme à des posologies thérapeutiques, l'administration de voriconazole n'a eu aucune influence sur la fertilité des rats mâles et femelles.
• +Hydroxypropyl-β-cyclodextrine (HPBCD)
• +L'HPBCD n'a montré ni effets influençant la fertilité ni effets embryotoxiques ou tératogènes directs.
• +La structure chimique de l'HPBCD ne laisse pas non plus apparaître une activité génotoxique. Les tests in-vitro et in-vivo sur les dommages de l'ADN, les mutations génétiques et les aberrations chromosomiques n'ont montré aucune activité génotoxique.
• +Incompatibilités
• +Poudre pour solution pour perfusion:
• +Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres produits que ceux spécifiés sous «Remarques concernant la manipulation».
• +Produit sanguins et solutions concentrées d'électrolytes:
• +Voriconazol-Mepha ne doit pas être administré en même temps que des produits sanguins ou des perfusions de courte durée de solutions concentrées d'électrolytes, même si les perfusions sont administrées par des voies séparées.
• +Solutions non concentrées d'électrolytes:
• +Voriconazol-Mepha peut être administré en même temps que des solutions non concentrées d'électrolytes, à condition que les perfusions soient administrées par des voies séparées.
• +Alimentation parentérale:
• +Voriconazol-Mepha peut être administré simultanément à une alimentation parentérale complète. La perfusion de Voriconazol-Mepha doit cependant être administrée par une voie séparée. En cas d'administration par un cathéter à plusieurs voies, l'alimentation parentérale doit se faire par une voie différente de celle utilisée pour Voriconazol-Mepha.
• +Voriconazol-Mepha ne doit pas être dilué dans une solution de bicarbonate de sodium à 4,2%. La compatibilité avec des concentrations différentes est inconnue.
• +
• -Précautions particulières de conservation
• -Ne conserver pas au-dessus de 25 °C.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
• +Voriconazol-Mepha i.v. est une substance lyophilisée stérile sans agent conservateur conditionnée en doses uniques. D'un point de vue microbiologique, le produit doit donc être utilisé immédiatement après reconstitution. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation appliquées relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 h, à une température comprise entre 2 et 8 °C, à moins que la dilution n'ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• +La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée a été démontrée pour une durée de 24 h à une température comprise entre 2 et 8 °C.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Poudre pour solution pour perfusion:
• +Dissoudre la poudre dans 19 ml d'eau pour préparations injectables. On dispose alors d'un volume total à prélever de 20 ml d'une solution limpide contenant 10 mg/ml de voriconazole. On recommande l'emploi d'une seringue standard non automatique de 20 ml pour ajouter précisément les 19,0 ml d'eau. Rejeter et éliminer toute ampoule qui ne serait pas sous vide. Ce médicament est destiné à un usage unique et la solution non utilisée doit être éliminée. N'utiliser la solution que si elle est transparente et dépourvue de particules.
• +Pour l'administration, ajouter ensuite le volume nécessaire de solution concentrée reconstituée à une solution de perfusion compatible (voir liste ci-dessous), qui produira la solution finale de voriconazole contenant 0.5 à 5 mg/ml.
• +Volume de solution concentrée de Voriconazol-Mepha (10 mg/ml) nécessaire:
• +Poids corporel (kg) Volume de solution concentrée de Voriconazol-Mepha i.v. (10 mg/ml) nécessaire pour:
• +Dose de 3 mg/kg (nombre d'ampoules) Dose de 4 mg/kg (nombre d'ampoules) Dose de 6 mg/kg (nombre d'ampoules) Dose de 8 mg/kg (nombre d'ampoules) Dose de 9 mg/kg (nombre d'ampoules)
• +10 - 4.0 ml (1) - 8.0 ml (1) 9.0 ml (1)
• +15 - 6.0 ml (1) - 12.0 ml (1) 13.5 ml (1)
• +20 - 8.0 ml (1) - 16.0 ml (1) 18.0 ml (1)
• +25 - 10.0 ml (1) - 20.0 ml (1) 22.5 ml /2)
• +30 9.0 ml (1) 12 ml (1) 18 ml(1) 24.0 ml (2) 27.0 ml (2)
• +35 10.5 ml (1) 14 ml (1) 21 ml (2) 28.0 ml (2) 31.5 ml (2)
• +40 12.0 ml (1) 16 ml (1) 24 ml (2) 32.0 ml (2) 36.0 ml (2)
• +45 13.5 ml (1) 18 ml (1) 27 ml (2) 36.0 ml (2) 40.5 ml (3)
• +50 15.0 ml (1) 20 ml (1) 30 ml (2) 40.0 ml (2) 45.0 ml (3)
• +55 16.5 ml (1) 22 ml (2) 33 ml (2) 44.0 ml (3) 49.5 ml (3)
• +60 18.0 ml (1) 24 ml (2) 36 ml (2) 48.0 ml (3) 54.0 ml (3)
• +65 19.5 ml (1) 26 ml (2) 39 ml (2) 52.0 ml (3) 58.5 ml (3)
• +70 21.0 ml (2) 28 ml (2) 42 ml (3) - -
• +75 22.5 ml (2) 30 ml (2) 45 ml (3) - -
• +80 24.0 ml (2) 32 ml (2) 48 ml (3) - -
• +85 25.5 ml (2) 34 ml (2) 51 ml (3) - -
• +90 27.0 ml (2) 36 ml (2) 54 ml (3) - -
• +95 28.5 ml (2) 38 ml (2) 57 ml (3) - -
• +100 30.0 ml (2) 40 ml (2) 60 ml (3) - -
• +
• +La solution concentrée reconstituée peut être diluée au moyen de:
• +Solution pour perfusion à 9 mg/ml (0,9%) de chlorure de sodium
• +Solution Ringer-lactate pour perfusion intraveineuse
• +Solution Ringer-lactate et solution de glucose 5% pour injection
• +Solution de glucose 5% et de chlorure de sodium 0,45% pour perfusion intraveineuse
• +Solution de glucose 5% pour perfusion intraveineuse
• +Solution de glucose 5% dans 20 mEq de chlorure de potassium pour perfusion intraveineuse
• +Solution de chlorure de sodium 0,45% pour perfusion intraveineuse
• +Solution de glucose 5% et de chlorure de sodium 0,9% pour perfusion intraveineuse
• +On ne dispose que de peu d'information à propos de la compatibilité de Voriconazol-Mepha avec des solvants de dilution autres que ceux mentionnés ci-dessus (voir «Incompatibilités»).
• -63167 (Swissmedic).
• +63167 (Lactab), 65315 (Poudre pour solution pour perfusion) (Swissmedic)
• -Voriconazol-Mepha Lactab 50 mg 56. (A)
• -Voriconazol-Mepha Lactab 200 mg 28. (A)
• +Voriconazol-Mepha 50 mg Lactab 56. (A)
• +Voriconazol-Mepha 200 mg Lactab 28. (A)
• +Voriconazol-Mepha i.v. 200 mg flacon-ampoule 1 (A)
• -Mai 2011.
• +Avril 2014
• +Numéro de version interne: 2.5