• -Certaines de ces complications ont eu une issue fatale. La prudence sera donc de rigueur dans le traitement de patients présentant un risque élevé de complications gastro-intestinales sous AINS: par exemple les patients âgés, les personnes traitées simultanément avec d'autres AINS, avec de l'acide acétylsalicylique ou avec des glucocorticoïdes ou les patients buvant de l'alcool ou ayant des antécédents de pathologies gastro-intestinales telles qu'ulcères ou hémorragies. Afin de diminuer ce risque, il faudrait toujours prescrire la plus faible dose efficace possible pour une durée de traitement la plus brève possible.
• -L'administration simultanée de célécoxib et d'acide acétylsalicylique (même de faibles doses d'AAS) majore le risque d'effets secondaires gastro-intestinaux (ulcères et autres complications). Des études cliniques de longue durée n'ont pas démontré de différence significative quant à la tolérance gastro-intestinale entre les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 + AAS et les anti-inflammatoires non-stéroïdiens conventionnels (AINS) + AAS (voir sous «Propriétés/Effets - Pharmacodynamique»).
• +Certaines de ces complications ont eu une issue fatale. La prudence sera donc de rigueur dans le traitement de patients présentant un risque élevé de complications gastro-intestinales sous AINS: par exemple les patients âgés, les personnes traitées simultanément avec d'autres AINS, avec des inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire (tels que l'acide acétylsalicylique) ou avec des glucocorticoïdes ou les patients buvant de l'alcool ou ayant des antécédents de pathologies gastro-intestinales telles qu'ulcères ou hémorragies. Afin de diminuer ce risque, il faudrait toujours prescrire la plus faible dose efficace possible pour une durée de traitement la plus brève possible.
• +L'administration simultanée de célécoxib et d'acide acétylsalicylique (même de faibles doses d'AAS) majore le risque d'effets secondaires gastro-intestinaux (ulcères et autres complications). Des études cliniques de longue durée n'ont pas démontré de différence significative quant à la tolérance gastro-intestinale entre les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 + AAS et les anti-inflammatoires non-stéroïdiens conventionnels (AINS) + AAS (voir sous «Propriétés/Effets – Pharmacodynamique»).
• -Celecoxib Helvepharm devrait être administré à la plus faible dose efficace possible et pendant une durée la plus courte possible du fait que le risque cardiovasculaire peut augmenter avec la dose et la durée du traitement. L'augmentation relative de ce risque paraît être semblable chez les patients présentant ou non des maladies ou des facteurs de risque cardiovasculaires. En ce qui concerne l'incidence absolue, un risque accru pourrait toutefois exister chez des patients présentant des maladies ou des facteurs de risque cardiovasculaires en raison de la fréquence de base augmentée pour ces patients. La nécessité du traitement de même que la réponse à celui-ci devraient être régulièrement réévaluées, en particulier chez les patients souffrant d'ostéoarthrose (voir sous «Contre-indications», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets - Pharmacodynamique»).
• +Celecoxib Helvepharm devrait être administré à la plus faible dose efficace possible et pendant une durée la plus courte possible du fait que le risque cardiovasculaire peut augmenter avec la dose et la durée du traitement. L'augmentation relative de ce risque paraît être semblable chez les patients présentant ou non des maladies ou des facteurs de risque cardiovasculaires. En ce qui concerne l'incidence absolue, un risque accru pourrait toutefois exister chez des patients présentant des maladies ou des facteurs de risque cardiovasculaires en raison de la fréquence de base augmentée pour ces patients. La nécessité du traitement de même que la réponse à celui-ci devraient être régulièrement réévaluées, en particulier chez les patients souffrant d'ostéoarthrose (voir sous «Contre-indications», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets – Pharmacodynamique»).
• -·Hypertension: Comme tous les AINS, le célécoxib peut aussi provoquer la survenue ou l'aggravation d'une hypertension existante. Toutes les deux peuvent contribuer à augmenter la fréquence des événements cardiovasculaires (voir sous «Effets sur le système cardiovasculaire»). Les AINS, dont le célécoxib, doivent donc être utilisés avec prudence chez les patients hypertendus. La pression artérielle devra être étroitement surveillée au début et au cours du traitement par le célécoxib.
• +·Hypertension: Comme tous les AINS, le célécoxib peut aussi provoquer la survenue ou l'aggravation d'une hypertension existante. Toutes les deux peuvent contribuer à augmenter la fréquence des événements cardiovasculaires (voir sous «Effets sur le système cardiovasculaire»). Les AINS, dont le célécoxib, doivent donc être utilisés avec prudence chez les patients hypertendus. La pression artérielle devra être étroitement surveillée au début et au cours du traitement par le célécoxib (voir «Propriétés/Effets - Pharmacodynamique»).
• -·Effets indésirables issus de la surveillance post-marketing et des déclarations spontanées lors d'une période pendant laquelle on estime que plus de 70 millions de patients ont été traités par le célécoxib (à différents dosages, pendant des durées de traitement différentes et pour différentes indications). Bien qu'elles proviennent de l'expérience post-marketing, les données d'études ont été utilisées pour estimer la fréquence. Les fréquences sont basées sur une méta-analyse cumulative d'études regroupées, qui représentent 38102 patients.
• +·Effets indésirables issus de la surveillance post-marketing et des déclarations spontanées lors d'une période pendant laquelle on estime que plus de 70 millions de patients ont été traités par le célécoxib (à différents dosages, pendant des durées de traitement différentes et pour différentes indications). Bien qu'elles proviennent de l'expérience post-marketing, les données d'études ont été utilisées pour estimer la fréquence. Les fréquences sont basées sur une méta-analyse cumulative d'études regroupées, qui représentent 38'102 patients.
• - sinusite, infections des voies respiratoires supérieures, infections urinaires
• + sinusite, infections des voies respiratoires supérieures, infections urinaires
• - anémie leucopénie, thrombocytopénie pancytopénie4
• + anémie leucopénie, thrombocytopénie pancytopénie4
• - aggravation d'une allergie (hypersensibilité) choc anaphylactique4, anaphylaxie4 (réaction anaphylactique)
• + aggravation d'une allergie (hypersensibilité) choc anaphylactique4, anaphylaxie4 (réaction anaphylactique)
• - hyperkaliémie
• + hyperkaliémie
• - insomnie états anxieux, dépression, fatigue confusion mentale (état confusionnel), hallucinations4
• + insomnie états anxieux, dépression, fatigue confusion mentale (état confusionnel), hallucinations4
• - vertiges/sensation vertigineuse, augmentation du tonus musculaire, céphalées4 infarctus cérébral1, paresthésie, somnolence ataxie, modifications du goût hémorragie intracrânienne d'issue fatale4, méningite aseptique4, aggravation d'une épilepsie4, perte du goût4, perte de l'odorat4
• + vertiges/sensation vertigineuse, augmentation du tonus musculaire, céphalées4 infarctus cérébral1, paresthésie, somnolence ataxie, modifications du goût hémorragie intracrânienne d'issue fatale4, méningite aseptique4, aggravation d'une épilepsie4, perte du goût4, perte de l'odorat4
• - vue floue, conjonctivite4 hémorragie oculaire4 obturation d'une artère rétinienne4, obturation d'une veine rétinienne4
• + vue floue, conjonctivite4 hémorragie oculaire4 obturation d'une artère rétinienne4, obturation d'une veine rétinienne4
• - acouphènes, diminution de l'audition1
• + acouphènes, diminution de l'audition1
• - infarctus du myocarde1 insuffisance cardiaque, palpitations, tachycardie arythmie4
• + infarctus du myocarde1 insuffisance cardiaque, palpitations, tachycardie arythmie4
• -hypertension1 (y compris aggravation d'une hypertension) embolie pulmonaire4, sensation de chaleur (flush)4 vasculite4
• +hypertension1 (y compris aggravation d'une hypertension) embolie pulmonaire4, sensation de chaleur (flush)4 vasculite4
• - pharyngite, rhinite, toux, dyspnée1 bronchospasme4 pneumonie4
• + pharyngite, rhinite, toux, dyspnée1 bronchospasme4 pneumonie4
• - nausées4, douleurs abdominales, diarrhée, dyspepsie, flatulence, vomissements1, dysphagie1 constipation, gastrite, stomatite, aggravation d'une inflammation gastro-intestinale, éructations hémorragies gastro-intestinales4, ulcères du duodénum, de l'estomac, de l'œsophage, de l'intestin grêle et du côlon, perforation intestinale, œsophagite, méléna, pancréatite, survenue ou aggravation d'une colite4
• + nausées4, douleurs abdominales, diarrhée, dyspepsie, flatulence, vomissements1, dysphagie1 constipation, gastrite, stomatite, aggravation d'une inflammation gastro-intestinale, éructations hémorragies gastro-intestinales4, ulcères du duodénum, de l'estomac, de l'œsophage, de l'intestin grêle et du côlon, perforation intestinale, œsophagite, méléna, pancréatite, survenue ou aggravation d'une colite4
• - trouble de la fonction hépatique, augmentation des enzymes hépatiques (y compris augmentation des ASAT et ALAT) hépatite4 défaillance hépatique4 (dans certains cas d'issue fatale ou ayant nécessité une transplantation hépatique), hépatite fulminante4 (dans certains cas d'issue fatale), nécrose hépatique4, cholestase4, hépatite cholestatique4, ictère4
• + trouble de la fonction hépatique, augmentation des enzymes hépatiques (y compris augmentation des ASAT et ALAT) hépatite4 défaillance hépatique4 (dans certains cas d'issue fatale ou ayant nécessité une transplantation hépatique), hépatite fulminante4 (dans certains cas d'issue fatale), nécrose hépatique4, cholestase4, hépatite cholestatique4, ictère4
• - éruption, prurit (y compris prurit généralisé) urticaire, ecchymoses4 angio-œdème4, alopécie, photosensibilité dermatite exfoliative4, érythème multiforme4, syndrome de Stevens-Johnson4, nécrolyse épidermique toxique4, syndrome DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) ou syndrome d'hypersensibilité4, pustulose exanthématique aiguë généralisée4, dermatite bulleuse4
• + éruption, prurit (y compris prurit généralisé) urticaire, ecchymoses4 angio-œdème4, alopécie, photosensibilité dermatite exfoliative4, érythème multiforme4, syndrome de Stevens-Johnson4, nécrolyse épidermique toxique4, syndrome DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) ou syndrome d'hypersensibilité4, pustulose exanthématique aiguë généralisée4, dermatite bulleuse4
• - arthralgie4 crampes dans les jambes myosite4
• + arthralgie4 crampes dans les jambes myosite4
• - augmentation de la créatininémie, hyperazotémie (BUN) insuffisance rénale aiguë4, hyponatrémie4 néphrite interstitielle4, syndrome néphrotique4, glomérulo-néphrite à lésions glomérulaires minimes4
• + augmentation de la créatininémie, hyperazotémie (BUN) insuffisance rénale aiguë4, hyponatrémie4 néphrite interstitielle4, syndrome néphrotique4, glomérulo-néphrite à lésions glomérulaires minimes4
• - troubles menstruels4 diminution de la fertilité chez la femme3
• + troubles menstruels4 diminution de la fertilité chez la femme3
• - symptômes pseudo-grippaux (maladie pseudo-grippale), œdèmes périphériques/rétention hydrique œdème du visage, douleurs thoraciques4
• + symptômes pseudo-grippaux (maladie pseudo-grippale), œdèmes périphériques/rétention hydrique œdème du visage, douleurs thoraciques4
• - blessures d'origine accidentelle (blessures)
• + blessures d'origine accidentelle (blessures)
• -Dans le cadre d'une étude de sécurité prospective, randomisée, de 24 semaines, menée chez des patients âgés de ≥60 ans ou ayant une anamnèse d'ulcère gastroduodénal (les patients sous AAS étaient exclus) (population ITT, n= 4484), l'incidence des «événements gastro-intestinaux supérieurs et/ou inférieurs cliniquement significatifs» (critère d'évaluation combiné issu de plusieurs résultats) a été déterminée au moyen d'un score récemment développé (CSULGIE). Dans le groupe des patients traités par 400 mg de célécoxib (200 mg deux fois par jour) (population ITT, n= 2238), l'incidence était de 20 (0,9%), et dans le groupe de patients traités par 150 mg de diclofénac SR (75 mg deux fois par jour) plus 20 mg d'oméprazole (une fois par jour) (population ITT, n= 2246), l'incidence était de 81 (3,6%). Seuls les paramètres «baisse de l'hémoglobine (≥2 g/dl)» et/ou «baisse de l'hématocrite (≥10%)» (d'origine gastro-intestinale définie ou supposée) étaient plus bas chez les patients traités par célécoxib que chez les patients traités par diclofénac SR plus oméprazole (0,2% vs 1,1% dans le cas d'une origine gastro-intestinale définie, p= 0.004; 0,4% vs 2,4% dans le cas d'une origine gastro-intestinale supposée, p= 0.0001). La proportion de complications gastro-intestinales cliniquement manifestes telles que perforation, obstruction ou hémorragie était très faible et aucune différence n'a été observée entre les deux groupes de traitement (4 à 5 par groupe).
• +Dans le cadre d'une étude de sécurité prospective, randomisée, de 24 semaines, menée chez des patients âgés de ≥60 ans ou ayant une anamnèse d'ulcère gastroduodénal (les patients sous AAS étaient exclus) (population ITT, n=4484), l'incidence des «événements gastro-intestinaux supérieurs et/ou inférieurs cliniquement significatifs» (critère d'évaluation combiné issu de plusieurs résultats) a été déterminée au moyen d'un score récemment développé (CSULGIE). Dans le groupe des patients traités par 400 mg de célécoxib (200 mg deux fois par jour) (population ITT, n=2238), l'incidence était de 20 (0,9%), et dans le groupe de patients traités par 150 mg de diclofénac SR (75 mg deux fois par jour) plus 20 mg d'oméprazole (une fois par jour) (population ITT, n=2246), l'incidence était de 81 (3,6%). Seuls les paramètres «baisse de l'hémoglobine (≥2 g/dl)» et/ou «baisse de l'hématocrite (≥10%)» (d'origine gastro-intestinale définie ou supposée) étaient plus bas chez les patients traités par célécoxib que chez les patients traités par diclofénac SR plus oméprazole (0,2% vs 1,1% dans le cas d'une origine gastro-intestinale définie, p= 0.004; 0,4% vs 2,4% dans le cas d'une origine gastro-intestinale supposée, p= 0.0001). La proportion de complications gastro-intestinales cliniquement manifestes telles que perforation, obstruction ou hémorragie était très faible et aucune différence n'a été observée entre les deux groupes de traitement (4 à 5 par groupe).
• -Dans l'étude APC, le risque relatif par rapport au placebo pour le même critère d'évaluation combiné s'est élevé à 3,4 (IC 95% 1.4-8.5) avec une dose de 400 mg de célécoxib deux fois par jour et à 2,8 (IC 95% 1.1-7.2) avec une dose de 200 mg de célécoxib deux fois par jour. Les données cumulatives correspondantes sur trois ans ont été respectivement de 3% (20 personnes sur 671) et 2,5% (17 personnes sur 685) versus 0,9% (6 personnes sur 679) sous placebo. L'augmentation des valeurs par rapport au placebo, observée avec les deux dosages de célécoxib, était essentiellement due à une incidence accrue des infarctus du myocarde.
• -Dans l'étude PreSAP, le risque relatif par rapport au placebo pour le même critère d'évaluation combiné s'est élevé à 1,2 (IC 95% 0.6-2.4) avec une dose de 400 mg de célécoxib une fois par jour. Les données cumulatives sur trois ans ont été de 2,3% (21 personnes sur 933) versus 1,9% (12 personnes sur 628) sous placebo.
• +Dans l'étude APC, le risque relatif par rapport au placebo pour le même critère d'évaluation combiné s'est élevé à 3,4 (IC à 95% 1.4-8.5) avec une dose de 400 mg de célécoxib deux fois par jour et à 2,8 (IC à 95% 1.1-7.2) avec une dose de 200 mg de célécoxib deux fois par jour. Les données cumulatives correspondantes sur trois ans ont été respectivement de 3% (20 personnes sur 671) et 2,5% (17 personnes sur 685) versus 0,9% (6 personnes sur 679) sous placebo. L'augmentation des valeurs par rapport au placebo, observée avec les deux dosages de célécoxib, était essentiellement due à une incidence accrue des infarctus du myocarde.
• +Dans l'étude PreSAP, le risque relatif par rapport au placebo pour le même critère d'évaluation combiné s'est élevé à 1,2 (IC à 95% 0.6-2.4) avec une dose de 400 mg de célécoxib une fois par jour. Les données cumulatives sur trois ans ont été de 2,3% (21 personnes sur 933) versus 1,9% (12 personnes sur 628) sous placebo.
• -Les données d'une autre étude à long terme (ADAPT, The Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial) ont montré que 200 mg de célécoxib deux fois par jour n'entraînent aucune élévation significative du risque cardiovasculaire par rapport au placebo. Le risque relatif par rapport au placebo pour un critère d'évaluation combiné similaire (défaillance cardiovasculaire mortelle, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) a été de 1,14 (IC 95% 0,61-2,12) avec 200 mg de célécoxib deux fois par jour.
• -
• +Les données d'une autre étude à long terme (ADAPT, The Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial) ont montré que 200 mg de célécoxib deux fois par jour n'entraînent aucune élévation significative du risque cardiovasculaire par rapport au placebo. Le risque relatif par rapport au placebo pour un critère d'évaluation combiné similaire (défaillance cardiovasculaire mortelle, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) a été de 1,14 (IC 95% 0.61-2.15) avec 200 mg de célécoxib deux fois par jour.
• +Etude PRECISION (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs. Ibuprofen Or Naproxen)
• +Plan de l'étude
• +L'étude PRECISION était une étude en double aveugle sur la sécurité cardiovasculaire chez les patients présentant une arthrose (OA) ou une polyarthrite rhumatoïde (PR) et une maladie cardiovasculaire ou un risque élevé de maladie cardiovasculaire. L'étude a comparé le célécoxib (200 à 400 mg/jour) au naproxène (750 à 1000 mg/jour) et à l'ibuprofène (1800 à 2400 mg/jour). Le critère principal d'efficacité de l'étude était un critère composite conforme à ceux de l'Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC) évalué de manière indépendante et constitué de la mortalité cardiovasculaire (y compris les décès d'origine hémorragique), de l'infarctus du myocarde non fatal et de l'AVC non fatal. La durée moyenne du traitement était de 20.3 ± 16.0 mois et celle du suivi de 34.1 ± 13.4 mois.
• +L'étude a été conçue avec une puissance de 80% afin de constater une non-infériorité. Tous les patients ont reçu de l'ésoméprazol (20 à 40 mg) en ouvert pour protéger l'estomac. Les patients qui prenaient de l'acide acétylsalicylique faiblement dosé par voie orale étaient autorisés à poursuivre le traitement. Les autres critères d'efficacité secondaires et tertiaires évalués de manière indépendante incluaient des événements cardiovasculaires, gastro-intestinaux et rénaux.
• +Résultats
• +Tableau 2: Population et dose thérapeutique
• +Donnée d'analyse Célécoxib 100–200 mg 2×/jour Ibuprofène 600–800 mg 3×/jour Naproxène 375–500 mg 2×/jour Total
• +Population randomisée (ITT) 8072 8040 7969 24'081
• +Dose moyenne administrée (mg/jour) 209 ± 37 2'045 ± 246 852 ± 103 N/A
• +ITT – Intent to Treat, tous les participants à l'étude randomisés N/A – non applicable
• +
• +Critère d'efficacité principal
• +Tableau 3: Analyse primaire du critère d'efficacité APTC composite évalué de manière indépendante
• +Analyse en intention de traiter (ITT, jusqu'au mois 30)
• + Célécoxib 100–200 mg 2×/jour Ibuprofène 600–800 mg 3×/jour Naproxène 375–500 mg 2×/jour
• +N 8072 8040 7969
• +Patients ayant présenté des événements, n (%) 188 (2.3%) 218 (2.7%) 201 (2.5%)
• +Comparaison par paires Célécoxib vs naproxène Célécoxib vs ibuprofène Ibuprofène vs naproxène
• +HR (IC à 95%) Valeur p 0.93 (0.76, 1.13) 0.45 0.86 (0.70, 1.04) 0.12 1.08 (0.89, 1.31)
• +
• +Le célécoxib a satisfait à toutes les exigences prédéfinies de non-infériorité au naproxène et à l'ibuprofène selon un modèle aléatoire proportionnel de Cox comportant des facteurs de stratification. Les Hazard Ratios (HR) ajustés doivent être ≤1.12 et la limite supérieure de l'intervalle de confiance (IC) unilatéral à 97.5% ou de l'IC bilatéral à 95% doit être ≤1.33.
• +Critères d'efficacité secondaires
• +Tableau 4: Evaluation d'autres événements pertinents (population ITT)
• + Célécoxib 100–200 mg 2×/jour Ibuprofène 600–800 mg 3×/jour Naproxène 375–500 mg 2×/jour
• +Patients ayant présenté des événements, n (%)
• +MACE 337 (4.2) 384 (4.8) 346 (4.3)
• +CSGE 86 (1.1) 130 (1.6) 119 (1.5)
• +Evénements rénaux 57 (0.7) 92 (1.1) 71 (0.9)
• +Décès toutes causes confondues 132 (1.6) 142 (1.8) 163 (2.0)
• +Comparaison par paires Célécoxib vs naproxène Célécoxib vs ibuprofène
• +MACE
• +HR (IC à 95%) Valeur p 0.97 (0.83-1.12) 0.64 0.87 (0.75-1.01) 0.06
• +CSGE
• +HR (IC à 95%) Valeur p 0.71 (0.54-0.93) 0.01 0.65 (0.50-0.85) 0.002
• +Evénements rénaux
• +HR (IC à 95%) Valeur p 0.79 (0.56-1.12) 0.19 0.61 (0.44-0.85) 0.004
• +Décès toutes causes confondues
• +HR (IC à 95%) Valeur p 0.80 (0.63-1.00) 0.052 0.92 (0.73-1.17) 0.49
• +MACE: Major adverse cardiovascular events CSGE: Composite of serious gastrointestinal events.
• +
• +
• -Le tableau 2 montre les paramètres pharmacocinétiques de Celecoxib chez des volontaires sains.
• -Tableau 2:
• +Le tableau 5 montre les paramètres pharmacocinétiques de Celecoxib chez des volontaires sains.
• +Tableau 5:
• -1 Volontaires à jeun (n=36, âge: 19–52 ans).
• +1 Volontaires à jeun (n=36, âge: 19-52 ans)
• -Août 2017.
• +Juillet 2019.