• -Insuline dégludec 100 unités/ml* et liraglutide 3.6 mg/ml* (* produits par génie génétique dans Saccharomyces cerevisiae).
• +Insuline dégludec 100 unités/ml* et liraglutide 3.6 mg/ml* (* produits par génie génétique dans Saccharomyces cerevisiae).
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Xultophy est une solution isotonique incolore et limpide.
• +1 ml de solution contient 100 unités d'insuline dégludec et 3.6 mg de liraglutide.
• +Un stylo prérempli contient 3 ml, ce qui correspond à 300 unités d'insuline dégludec et 10.8 mg de liraglutide.
• -Xultophy est utilisé en association avec des hypoglycémiants pour traiter les adultes atteints de diabète sucré de type 2 insuffisamment contrôlé, en complément d'un régime alimentaire et d'une activité physique (pour les résultats des études sur les associations étudiées dans les essais cliniques et les effets sur les événements cardiovasculaires, voir «Propriétés/Effets»).
• +Xultophy est utilisé en association avec des hypoglycémiants pour traiter les adultes atteints de diabète sucré de type 2 insuffisamment contrôlé, en complément d'un régime alimentaire et d'une activité physique (pour les résultats des études sur les associations étudiées dans les essais cliniques et les effets sur les événements cardiovasculaires, voir "Propriétés/Effets" ).
• -Xultophy est une association d'insuline dégludec et de liraglutide à administrer par injection sous-cutanée une fois par jour. Xultophy doit être administré une fois par jour, si possible toujours à la même heure.
• +Xultophy est une association d'insuline dégludec et de liraglutide à administrer par injection sous-cutanée une fois par jour. Xultophy doit être administré une fois par jour, si possible toujours à la même heure.
• -Il est conseillé aux patients qui oublient une dose de se l'administrer dès qu'ils s'en rendent compte, puis de reprendre leur schéma posologique habituel à raison d'une fois par jour. Toutefois, un intervalle minimum de 8 heures entre deux injections devra toujours être respecté. Cet intervalle s'applique aussi quand il n'est pas possible d'administrer la dose au moment habituel de la journée.
• -L'unité de dosage de Xultophy est exprimée en doses unitaires. Une dose unitaire contient 1 unité d'insuline dégludec et 0.036 mg de liraglutide. Avec le stylo prérempli, il est possible d'administrer de 1 à 50 doses unitaires en une injection, par paliers de 1 unité. La dose journalière maximale de Xultophy est de 50 doses unitaires (50 unités d'insuline dégludec/1.8 mg de liraglutide). L'affichage des doses sur le stylo indique le nombre de doses unitaires.
• +Il est conseillé aux patients qui oublient une dose de se l'administrer dès qu'ils s'en rendent compte, puis de reprendre leur schéma posologique habituel à raison d'une fois par jour. Toutefois, un intervalle minimum de 8 heures entre deux injections devra toujours être respecté. Cet intervalle s'applique aussi quand il n'est pas possible d'administrer la dose au moment habituel de la journée.
• +L'unité de dosage de Xultophy est exprimée en doses unitaires. Une dose unitaire contient 1 unité d'insuline dégludec et 0.036 mg de liraglutide. Avec le stylo prérempli, il est possible d'administrer de 1 à 50 doses unitaires en une injection, par paliers de 1 unité. La dose journalière maximale de Xultophy est de 50 doses unitaires (50 unités d'insuline dégludec/1.8 mg de liraglutide). L'affichage des doses sur le stylo indique le nombre de doses unitaires.
• -La dose initiale journalière recommandée de Xultophy est de 10 doses unitaires (10 unités d'insuline dégludec/0.36 mg de liraglutide).
• -Xultophy peut être ajouté à un traitement existant par metformine ou à un traitement par metformine et une sulfonylurée. Si Xultophy est administré en association avec un traitement par sulfonylurée, il faut envisager de réduire la dose de sulfonylurée (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• +La dose initiale journalière recommandée de Xultophy est de 10 doses unitaires (10 unités d'insuline dégludec/0.36 mg de liraglutide).
• +Xultophy peut être ajouté à un traitement existant par metformine ou à un traitement par metformine et une sulfonylurée. Si Xultophy est administré en association avec un traitement par sulfonylurée, il faut envisager de réduire la dose de sulfonylurée (voir sous "Mises en garde et précautions" ).
• -Avant le début d'un traitement avec Xultophy, l'agoniste du récepteur du GLP-1 devrait être arrêté. Lors du passage d'un agoniste du récepteur du GLP-1, la dose initiale recommandée de Xultophy est de 16 doses unitaires (16 unités d'insuline dégludec/0.6 mg de liraglutide) (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»). La dose initiale recommandée ne doit pas être dépassée. Lors du passage d'un agoniste de longue durée d'action du récepteur du GLP-1 (p.ex. lors d'une administration hebdomadaire), l'effet prolongé devrait être pris en compte. Le traitement avec Xultophy devrait être instauré au moment où la dose suivante de l'agoniste du récepteur du GLP-1 serait administrée. Une surveillance étroite de la glycémie est recommandée au cours de la transition et dans les semaines qui suivent.
• +Avant le début d'un traitement avec Xultophy, l'agoniste du récepteur du GLP-1 devrait être arrêté. Lors du passage d'un agoniste du récepteur du GLP-1, la dose initiale recommandée de Xultophy est de 16 doses unitaires (16 unités d'insuline dégludec/0.6 mg de liraglutide) (voir "Mises en garde et précautions" et "Propriétés/Effets" ). La dose initiale recommandée ne doit pas être dépassée. Lors du passage d'un agoniste de longue durée d'action du récepteur du GLP-1 (p.ex. lors d'une administration hebdomadaire), l'effet prolongé devrait être pris en compte. Le traitement avec Xultophy devrait être instauré au moment où la dose suivante de l'agoniste du récepteur du GLP-1 serait administrée. Une surveillance étroite de la glycémie est recommandée au cours de la transition et dans les semaines qui suivent.
• -Tout traitement par un autre régime insulinique doit être arrêté avant de commencer un traitement par Xultophy. En cas de passage de toute autre insulinothérapie contenant une composante d'insuline basale, la dose initiale recommandée de Xultophy est de 16 doses unitaires (16 unités d'insuline dégludec et 0.6 mg de liraglutide) (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»). La dose initiale recommandée ne devra pas être dépassée. Une surveillance étroite de la glycémie est recommandée au cours de la transition et dans les semaines qui suivent.
• -Si la dose nécessaire pour éviter toute hypoglycémie doit être abaissée au-dessous de 16 doses unitaires, l'indication du traitement combiné devra être reconsidérée.
• +Tout traitement par un autre régime insulinique doit être arrêté avant de commencer un traitement par Xultophy. En cas de passage de toute autre insulinothérapie contenant une composante d'insuline basale, la dose initiale recommandée de Xultophy est de 16 doses unitaires (16 unités d'insuline dégludec et 0.6 mg de liraglutide) (voir "Mises en garde et précautions" et "Propriétés/Effets" ). La dose initiale recommandée ne devra pas être dépassée. Une surveillance étroite de la glycémie est recommandée au cours de la transition et dans les semaines qui suivent.
• +Si la dose nécessaire pour éviter toute hypoglycémie doit être abaissée au-dessous de 16 doses unitaires, l'indication du traitement combiné devra être reconsidérée.
• -Patients âgés (≥65 ans)
• -Xultophy peut être utilisé chez les patients âgés. Le contrôle de la glycémie doit être intensifié et la dose individuelle d'insuline doit être adaptée (voir sous «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés (≥65 ans)
• +Xultophy peut être utilisé chez les patients âgés. Le contrôle de la glycémie doit être intensifié et la dose individuelle d'insuline doit être adaptée (voir sous "Pharmacocinétique" ).
• -En cas d'utilisation de Xultophy chez des patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, le contrôle de la glycémie doit être intensifié et la dose d'insuline doit être adaptée au cas par cas. L'utilisation de Xultophy chez des patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal ne peut pas être recommandée (voir sous «Pharmacocinétique»).
• +En cas d'utilisation de Xultophy chez des patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, le contrôle de la glycémie doit être intensifié et la dose d'insuline doit être adaptée au cas par cas. L'utilisation de Xultophy chez des patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal ne peut pas être recommandée (voir sous "Pharmacocinétique" ).
• -En cas d'utilisation de Xultophy chez des patients présentant une insuffisance hépatique, le contrôle de la glycémie doit être intensifié et la dose d'insuline doit être adaptée de façon individuelle (voir sous «Pharmacocinétique»).
• +En cas d'utilisation de Xultophy chez des patients présentant une insuffisance hépatique, le contrôle de la glycémie doit être intensifié et la dose d'insuline doit être adaptée de façon individuelle (voir sous "Pharmacocinétique" ).
• -L'utilisation de Xultophy chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans est déconseillée. Aucune étude concernant les patients de moins de 18 ans n'a été menée.
• +L'utilisation de Xultophy chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans est déconseillée. Aucune étude concernant les patients de moins de 18 ans n'a été menée.
• -Xultophy est administré par voie sous-cutanée par injection dans la cuisse, le haut du bras ou la paroi abdominale. Le site d'injection devrait être changé pour chaque injection au sein d'une même région du corps, afin de diminuer le risque de lipodystrophie et d'amyloïdose cutanée (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Pour connaître les autres remarques concernant la manipulation, voir «Remarques concernant la manipulation» dans la rubrique «Remarques particulières».
• +Xultophy est administré par voie sous-cutanée par injection dans la cuisse, le haut du bras ou la paroi abdominale. Le site d'injection devrait être changé pour chaque injection au sein d'une même région du corps, afin de diminuer le risque de lipodystrophie et d'amyloïdose cutanée (voir "Mises en garde et précautions" et "Effets indésirables" ). Pour connaître les autres remarques concernant la manipulation, voir "Remarques concernant la manipulation" dans la rubrique "Remarques particulières" .
• -Les β-bloquants peuvent affaiblir ou masquer les symptômes d'alerte habituels de l'hypoglycémie. La consommation de marijuana peut éventuellement provoquer une aggravation de la tolérance au glucose. (D'autres substances illégales n'ont pas été testées; pour les autres interactions, voir «Interactions»).
• +Les β-bloquants peuvent affaiblir ou masquer les symptômes d'alerte habituels de l'hypoglycémie. La consommation de marijuana peut éventuellement provoquer une aggravation de la tolérance au glucose. (D'autres substances illégales n'ont pas été testées; pour les autres interactions, voir "Interactions" ).
• -Une dose insuffisante et/ou l'interruption du traitement antidiabétique peut mener à une hyperglycémie et, dans certains cas, à un coma hyperosmolaire. Dans le cas où Xultophy devait être arrêté, il faudrait s'assurer que des instructions pour une autre médication antidiabétique soient suivies. De plus, les maladies concomitantes, en particulier les infections, peuvent entraîner une hyperglycémie et, de ce fait, augmenter les besoins en traitement antidiabétique.
• +Une dose insuffisante et/ou l'interruption du traitement antidiabétique peut mener à une hyperglycémie et, dans certains cas, à un coma hyperosmolaire. Dans le cas où Xultophy devait être arrêté, il faudrait s'assurer que des instructions pour une autre médication antidiabétique soient suivies. De plus, les maladies concomitantes, en particulier les infections, peuvent entraîner une hyperglycémie et, de ce fait, augmenter les besoins en traitement antidiabétique.
• -Une pancréatite aiguë a été observée avec l'utilisation d'agonistes des récepteurs du GLP-1. Il faut indiquer aux patients quels sont les symptômes caractéristiques d'une pancréatite aiguë. Si l'on suspecte une pancréatite, Xultophy doit être arrêté; si une pancréatite aiguë est confirmée, le traitement par Xultophy ne doit pas être repris. Une augmentation ponctuelle des enzymes pancréatiques au cours du traitement par Xultophy (sans symptômes caractéristiques) ne traduit pas nécessairement la présence d'une pancréatite aiguë (voir sous «Effets indésirables»).
• +Une pancréatite aiguë a été observée avec l'utilisation d'agonistes des récepteurs du GLP-1. Il faut indiquer aux patients quels sont les symptômes caractéristiques d'une pancréatite aiguë. Si l'on suspecte une pancréatite, Xultophy doit être arrêté; si une pancréatite aiguë est confirmée, le traitement par Xultophy ne doit pas être repris. Une augmentation ponctuelle des enzymes pancréatiques au cours du traitement par Xultophy (sans symptômes caractéristiques) ne traduit pas nécessairement la présence d'une pancréatite aiguë (voir sous "Effets indésirables" ).
• -Le remplacement d'une dose d'insuline basale <20 et >50 unités par Xultophy n'a pas été étudié.
• +Le remplacement d'une dose d'insuline basale <20 et >50 unités par Xultophy n'a pas été étudié.
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .
• -Le liraglutide a montré un très faible potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec d'autres principes actifs associés au cytochrome P450 (CYP) et à une liaison aux protéines plasmatiques.
• +Le liraglutide a montré un très faible potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec d'autres principes actifs associés au cytochrome P450 (CYP) et à une liaison aux protéines plasmatiques.
• -Après l'administration d'une dose unique de 1000 mg de paracétamol, le liraglutide n'a provoqué aucune modification de l'exposition systémique du paracétamol. La Cmax du paracétamol a connu une diminution de 31% et le tmax moyen a été retardé de 15 minutes. Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire en cas d'administration concomitante de paracétamol.
• +Après l'administration d'une dose unique de 1000 mg de paracétamol, le liraglutide n'a provoqué aucune modification de l'exposition systémique du paracétamol. La Cmax du paracétamol a connu une diminution de 31% et le tmax moyen a été retardé de 15 minutes. Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire en cas d'administration concomitante de paracétamol.
• -Après l'administration d'une dose unique de 40 mg d'atorvastatine, le liraglutide n'a provoqué aucune modification cliniquement significative de l'exposition systémique de l'atorvastatine. Par conséquent, aucune adaptation de la dose d'atorvastatine n'est nécessaire lorsqu'elle est administrée en même temps que le liraglutide. La Cmax de l'atorvastatine, administrée en même temps que le liraglutide, a connu une diminution de 38% et le tmax moyen a été retardé, passant d'une à trois heures.
• +Après l'administration d'une dose unique de 40 mg d'atorvastatine, le liraglutide n'a provoqué aucune modification cliniquement significative de l'exposition systémique de l'atorvastatine. Par conséquent, aucune adaptation de la dose d'atorvastatine n'est nécessaire lorsqu'elle est administrée en même temps que le liraglutide. La Cmax de l'atorvastatine, administrée en même temps que le liraglutide, a connu une diminution de 38% et le tmax moyen a été retardé, passant d'une à trois heures.
• -Après l'administration d'une dose unique de 500 mg de griséofulvine, le liraglutide n'a provoqué aucune modification de l'exposition systémique de la griséofulvine. La Cmax de la griséofulvine a connu une augmentation de 37% et le tmax moyen est resté inchangé. Aucune adaptation de la dose de griséofulvine et d'autres médicaments à faible solubilité et à haute perméabilité n'est nécessaire.
• +Après l'administration d'une dose unique de 500 mg de griséofulvine, le liraglutide n'a provoqué aucune modification de l'exposition systémique de la griséofulvine. La Cmax de la griséofulvine a connu une augmentation de 37% et le tmax moyen est resté inchangé. Aucune adaptation de la dose de griséofulvine et d'autres médicaments à faible solubilité et à haute perméabilité n'est nécessaire.
• -L'administration concomitante de liraglutide et d'une dose unique de 1 mg de digoxine a provoqué une diminution de 16% de l'AUC de la digoxine. La Cmax de la digoxine a diminué de 31% et le tmax moyen a été retardé d'une heure à une heure et demie. Ces résultats indiquent qu'aucune adaptation de la dose de digoxine n'est nécessaire.
• +L'administration concomitante de liraglutide et d'une dose unique de 1 mg de digoxine a provoqué une diminution de 16% de l'AUC de la digoxine. La Cmax de la digoxine a diminué de 31% et le tmax moyen a été retardé d'une heure à une heure et demie. Ces résultats indiquent qu'aucune adaptation de la dose de digoxine n'est nécessaire.
• -L'administration concomitante de liraglutide et d'une dose unique de 20 mg de lisinopril a provoqué une diminution de 15% de l'AUC du lisinopril. La Cmax du lisinopril a diminué de 27% et le tmax moyen a été retardé de six à huit heures. Ces résultats indiquent qu'aucune adaptation de la dose de lisinopril n'est nécessaire.
• +L'administration concomitante de liraglutide et d'une dose unique de 20 mg de lisinopril a provoqué une diminution de 15% de l'AUC du lisinopril. La Cmax du lisinopril a diminué de 27% et le tmax moyen a été retardé de six à huit heures. Ces résultats indiquent qu'aucune adaptation de la dose de lisinopril n'est nécessaire.
• -Les études sur la reproduction animale n'ont mis en évidence aucune différence entre l'insuline dégludec et l'insuline humaine en termes d'embryotoxicité ou d'effets tératogènes (voir sous «Données précliniques»). Dans les études animales portant sur le liraglutide, on a observé une toxicité sur la reproduction (voir sous «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
• +Les études sur la reproduction animale n'ont mis en évidence aucune différence entre l'insuline dégludec et l'insuline humaine en termes d'embryotoxicité ou d'effets tératogènes (voir sous "Données précliniques" ). Dans les études animales portant sur le liraglutide, on a observé une toxicité sur la reproduction (voir sous "Données précliniques" ). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors du traitement par Xultophy étaient l'hypoglycémie et les événements indésirables gastro-intestinaux (voir sous «Description de certains effets indésirables»).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors du traitement par Xultophy étaient l'hypoglycémie et les événements indésirables gastro-intestinaux (voir sous "Description de certains effets indésirables" ).
• -Les effets indésirables répertoriés dans le Tableau 1 ci-dessous sont rassemblés selon la classe de systèmes d'organes MedDRA et les fréquences. Les fréquences des effets indésirables ont été définies de la manière suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000), très rares (<1/10'000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables répertoriés dans le Tableau 1 ci-dessous sont rassemblés selon la classe de systèmes d'organes MedDRA et les fréquences. Les fréquences des effets indésirables ont été définies de la manière suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000), très rares (<1/10'000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Classe de systèmes d'organes selon MedDRA Fréquence Effet indésirable
• -Affections du système immunitaire Occasionnel Urticaire
• -Occasionnel Hypersensibilité
• -Rare* Réaction anaphylactique
• -Rare* Angio-œdème
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent Hypoglycémie
• -Fréquent Perte d'appétit
• -Occasionnel Déshydratation
• -Affections du système nerveux Fréquent Vertiges†
• -Occasionnel Dysgueusie
• -Affections gastro-intestinales Fréquent Nausées, diarrhées, vomissements, constipation, dyspepsie, gastrite, douleurs abdominales, reflux gastro-œsophagien
• -Occasionnel Éructation, ballonnements
• -Très rare* Pancréatite (y compris pancréatite nécrosante)
• -Fréquence inconnue Retard de la vidange gastrique† Obstruction intestinale†a
• -Affections hépatobiliaires Occasionnel Lithiase biliaire, cholécystite
• -Non connu Augmentation des concentrations d’enzymes hépatiques†, hyperbilirubinémie†, cholestase†, hépatite†
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Occasionnel Éruption cutanée, prurit, lipodystrophie acquise
• -Non connu Amyloïdose cutanée†
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquent Réactions au site d'injection
• -Cas isolés Œdème périphérique
• -Examens Fréquent Lipase augmentée
• -Fréquent Amylase augmentée
• -Occasionnel Hausse de la fréquence cardiaque
• +Classe de systèmes Fréquence Effet indésirable
• +d'organes selon
• +MedDRA
• +Affections du Occasionnel Urticaire
• +système immunitaire
• +Occasionnel Hypersensibilité
• +Rare* Réaction anaphylactique
• +Rare* Angio-œdème
• +Troubles du métaboli Très fréquent Hypoglycémie
• +sme et de la nutriti
• +on
• +Fréquent Perte d'appétit
• +Occasionnel Déshydratation
• +Affections du Fréquent Vertiges†
• +système nerveux
• +Occasionnel Dysgueusie
• +Affections gastro-in Fréquent Nausées, diarrhées, vomissements,
• +testinales constipation, dyspepsie, gastrite,
• + douleurs abdominales, reflux
• + gastro-œsophagien
• +Occasionnel Éructation, ballonnements
• +Très rare* Pancréatite (y compris pancréatite
• + nécrosante)
• +Fréquence inconnue Retard de la vidange gastrique†Obst
• + ruction intestinale†a
• +Affections hépatobil Occasionnel Lithiase biliaire, cholécystite
• +iaires
• +Non connu Augmentation des concentrations
• + d’enzymes hépatiques†,
• + hyperbilirubinémie†, cholestase†,
• + hépatite†
• +Affections de la Occasionnel Éruption cutanée, prurit, lipodystrophie
• +peau et du tissu acquise
• +sous-cutané
• +Non connu Amyloïdose cutanée†
• +Troubles généraux Fréquent Réactions au site d'injection
• +et anomalies au
• +site d'administratio
• +n
• +Cas isolés Œdème périphérique
• +Examens Fréquent Lipase augmentée
• +Fréquent Amylase augmentée
• +Occasionnel Hausse de la fréquence cardiaque
• -* Fréquence basée sur des études contrôlées de phase 3a à long terme avec Victoza®, car aucun rapport d'études contrôlées de phase 3 avec Xultophy n'est disponible.
• + 
• +* Fréquence basée sur des études contrôlées de phase 3a à long terme avec Victoza®, car aucun rapport d'études contrôlées de phase 3 avec Xultophy n'est disponible.
• -a Terme groupé couvrant les événements indésirables obstruction intestinale, iléus et obstruction de l'intestine grêle
• +a Terme groupé couvrant les événements indésirables obstruction intestinale, iléus et obstruction de l'intestine grêle
• -La lipodystrophie (y compris la lipohypertrophie, la lipoatrophie) et l'amyloïdose cutanée peuvent se produire au site d'injection et retarder l'absorption locale de l'insuline. Le changement régulier du site d'injection dans la zone d'injection respective peut contribuer à réduire ou à prévenir ces réactions (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La lipodystrophie (y compris la lipohypertrophie, la lipoatrophie) et l'amyloïdose cutanée peuvent se produire au site d'injection et retarder l'absorption locale de l'insuline. Le changement régulier du site d'injection dans la zone d'injection respective peut contribuer à réduire ou à prévenir ces réactions (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -·Les épisodes d'hypoglycémie légère peuvent être traités par l'administration orale de glucose ou d'autres aliments contenant du sucre. On conseille donc aux patients d'avoir toujours sur eux des aliments contenant du glucose.
• -·Les épisodes d'hypoglycémie sévère, au cours desquels le patient n'est pas capable de s'auto-traiter, peuvent être traités par administration intramusculaire, sous-cutanée ou intranasale de glucagon par une personne formée à cet effet, ou par administration intraveineuse de glucose par le personnel médical. Si le patient ne répond pas au glucagon dans un délai de 10 à 15 minutes, du glucose devra être administré par voie intraveineuse. Dès que le patient a repris connaissance, une prise orale de glucides est recommandée afin de prévenir une rechute.
• +-Les épisodes d'hypoglycémie légère peuvent être traités par l'administration orale de glucose ou d'autres aliments contenant du sucre. On conseille donc aux patients d'avoir toujours sur eux des aliments contenant du glucose.
• +-Les épisodes d'hypoglycémie sévère, au cours desquels le patient n'est pas capable de s'auto-traiter, peuvent être traités par administration intramusculaire, sous-cutanée ou intranasale de glucagon par une personne formée à cet effet, ou par administration intraveineuse de glucose par le personnel médical. Si le patient ne répond pas au glucagon dans un délai de 10 à 15 minutes, du glucose devra être administré par voie intraveineuse. Dès que le patient a repris connaissance, une prise orale de glucides est recommandée afin de prévenir une rechute.
• -Le liraglutide est un «glucagon-like peptide-1» (GLP-1) présentant une homologie de séquence de 97% avec le GLP-1 humain, qui se lie au récepteur du GLP-1 (GPL-1R) et qui l'active. Dans le cas de l'administration sous-cutanée, le délai existant avant le pic d'action est dû à trois mécanismes: l'auto-association, qui entraîne un ralentissement de la résorption, la liaison à l'albumine, ainsi que l'augmentation de la stabilité enzymatique par rapport aux enzymes dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4) et endopeptidase neutre (NEP), qui provoque un allongement de la demi-vie plasmatique.
• +Le liraglutide est un "glucagon-like peptide-1" (GLP-1) présentant une homologie de séquence de 97% avec le GLP-1 humain, qui se lie au récepteur du GLP-1 (GPL-1R) et qui l'active. Dans le cas de l'administration sous-cutanée, le délai existant avant le pic d'action est dû à trois mécanismes: l'auto-association, qui entraîne un ralentissement de la résorption, la liaison à l'albumine, ainsi que l'augmentation de la stabilité enzymatique par rapport aux enzymes dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4) et endopeptidase neutre (NEP), qui provoque un allongement de la demi-vie plasmatique.
• -La sécurité et l'efficacité de Xultophy ont été évaluées dans six études de phase 3 randomisées, contrôlées et menées en groupes parallèles chez des adultes atteints de diabète sucré de type 2 et divers prétraitements antihyperglycémiques. Les thérapies comparatives étaient l'insuline basale, la thérapie avec l'agoniste des récepteurs GLP-1, le placebo et la thérapie selon le schéma bolus-basal. La durée de l'étude était de ≥26 semaines, avec 199 à 833 patients dans le groupe Xultophy. Xultophy a été titré deux fois par semaine dans toutes les études (voir tableau 2). Le même algorithme de titrage a été appliqué dans le groupe de comparaison avec l'insuline basale.
• +La sécurité et l'efficacité de Xultophy ont été évaluées dans six études de phase 3 randomisées, contrôlées et menées en groupes parallèles chez des adultes atteints de diabète sucré de type 2 et divers prétraitements antihyperglycémiques. Les thérapies comparatives étaient l'insuline basale, la thérapie avec l'agoniste des récepteurs GLP-1, le placebo et la thérapie selon le schéma bolus-basal. La durée de l'étude était de ≥26 semaines, avec 199 à 833 patients dans le groupe Xultophy. Xultophy a été titré deux fois par semaine dans toutes les études (voir tableau 2). Le même algorithme de titrage a été appliqué dans le groupe de comparaison avec l'insuline basale.
• -Glucose plasmatique mesuré avant le petit-déjeuner* Adaptation de la dose (deux fois par semaine)
• -mmol/l mg/dl Xultophy (doses unitaires)
• -<4.0 <72 -2
• -4.0–5.0 72–90 0
• ->5.0 >90 +2
• -
• +Glucose plasmatique mesuré avant le Adaptation de la dose(deux fois
• +petit-déjeuner* par semaine)
• +mmol/l mg/dl Xultophy (doses
• + unitaires)
• +<4.0 <72 -2
• +4.0–5.0 72–90 0
• +>5.0 >90 +2
• + 
• +
• -Chez les patients sous liraglutide, la dose a été augmentée de manière fixe, avec une dose initiale de 0.6 mg et une hausse hebdomadaire de la dose de 0.6 mg, jusqu'à l'obtention d'une dose d'entretien de 1.8 mg. La dose maximale de Xultophy était de 50 doses unitaires, alors qu'aucune dose maximale n'a été fixée pour l'insuline dégludec. Une partie des patients (140/833) a reçu de la pioglitazone en plus de Xultophy et de la metformine.
• -Les principaux résultats de l'étude figurent dans le Tableau 3 et sur la Figure 1.
• -Tableau 3: Résultats d'une étude de 26 semaines portant sur Xultophy chez des patients présentant un contrôle glycémique insuffisant sous metformine seule ou associée à de la pioglitazone
• - Traitement précédent par met ± pioglitazone
• -Xultophy Insuline dégludec Liraglutide
• -N 833 413 414
• -HbA1c (%)
• -Valeur de base → fin de l'étude 8.3 → 6.4 8.3 → 6.9 8.3 → 7.0
• -Modification moyenne -1.91 -1.44 -1.28
• -Différence estimée -0.47AB [-0.58; -0.36] -0.64AB [-0.75; -0.53]
• -Nombre de cas confirmés d'hypoglycémie* par patient-année d'exposition (pourcentage de patients) 1.80 (31.9%) 2.57 (38.6%) 0.22 (6.8%)
• -Nombre estimé 0.68AC [0.53; 0.87] 7.61B [5.17; 11.21]
• -Poids corporel (kg)
• -Valeur de base → fin de l'étude 87.2 → 86.7 87.4 → 89.0 87.4 → 84.4
• -Modification moyenne -0.5 1.6 -3.0
• -Différence estimée -2.22AB [-2.64; -1.80] 2.44B [2.02; 2.86]
• -Augmentation postprandiale du glucose (mmol/l) Test au moment des repas (moyenne sur 4 heures)
• -Valeur de base → fin de l'étude 4.11 → 3.22 4.12 → 3.95 4.12 → 3.36
• -Modification moyenne -0.87 -0.17 -0.78
• -Différence estimée -0.71AC [-1.17; -0.26] -0.09 [-0.56; 0.37]
• -Dose à la fin de l'étude
• -Insuline dégludec (unités) 38 53 -
• -Liraglutide (mg) 1.4 - 1.8
• -Différence estimée, dose d'insuline dégludec -14.90AB [-17.14; -12.66]
• +Chez les patients sous liraglutide, la dose a été augmentée de manière fixe, avec une dose initiale de 0.6 mg et une hausse hebdomadaire de la dose de 0.6 mg, jusqu'à l'obtention d'une dose d'entretien de 1.8 mg. La dose maximale de Xultophy était de 50 doses unitaires, alors qu'aucune dose maximale n'a été fixée pour l'insuline dégludec. Une partie des patients (140/833) a reçu de la pioglitazone en plus de Xultophy et de la metformine.
• +Les principaux résultats de l'étude figurent dans le Tableau 3 et sur la Figure 1.
• +Tableau 3: Résultats d'une étude de 26 semaines portant sur Xultophy chez des patients présentant un contrôle glycémique insuffisant sous metformine seule ou associée à de la pioglitazone
• + Traitement précédent
• + par met ± pioglitazon
• + e
• +Xultophy Insuline dégludec Liraglutide
• +N 833 413 414
• +HbA1c (%)
• +Valeur de base → fin de l'étude 8.3 → 6.4 8.3 → 6.9 8.3 → 7.0
• +Modification moyenne -1.91 -1.44 -1.28
• +Différence estimée -0.47AB[-0.58; -0.64AB[-0.75;
• + -0.36] -0.53]
• +Nombre de cas confirmés 1.80 (31.9%) 2.57 (38.6%) 0.22 (6.8%)
• +d'hypoglycémie* par patient-année
• + d'exposition (pourcentage de
• +patients)
• +Nombre estimé 0.68AC[0.53; 0.87] 7.61B[5.17; 11.21]
• +Poids corporel (kg)
• +Valeur de base → fin de l'étude 87.2 → 86.7 87.4 → 89.0 87.4 → 84.4
• +Modification moyenne -0.5 1.6 -3.0
• +Différence estimée -2.22AB[-2.64; 2.44B[2.02; 2.86]
• + -1.80]
• +Augmentation postprandiale du
• +glucose (mmol/l) Test au moment
• +des repas (moyenne sur 4 heures)
• +Valeur de base → fin de l'étude 4.11 → 3.22 4.12 → 3.95 4.12 → 3.36
• +Modification moyenne -0.87 -0.17 -0.78
• +Différence estimée -0.71AC[-1.17; -0.09[-0.56; 0.37]
• + -0.26]
• +Dose à la fin de l'étude
• +Insuline dégludec (unités) 38 53 -
• +Liraglutide (mg) 1.4 - 1.8
• +Différence estimée, dose -14.90AB[-17.14;
• +d'insuline dégludec -12.66]
• -La valeur de base, la fin de l'étude et la modification moyenne sont considérées comme «Last observation carried forward» (LOCF). L'intervalle de confiance de 95% figure entre crochets: [].
• -* L'hypoglycémie confirmée était définie par une hypoglycémie sévère (épisode nécessitant qu'une tierce personne aide le patient) et/ou une hypoglycémie légère (glucose plasmatique <3.1 mmol/l, quels que soient les symptômes).
• -** Le test réalisé au moment des repas a été mené lors d'une étude partielle comprenant 260 patients dont la glycémie n'était pas suffisamment contrôlée par le traitement par metformine ± pioglitazone (131 patients ont été traités par Xultophy, 64 par l'insuline dégludec et 65 par le liraglutide).
• + 
• +La valeur de base, la fin de l'étude et la modification moyenne sont considérées comme "Last observation carried forward" (LOCF). L'intervalle de confiance de 95% figure entre crochets: [].
• +* L'hypoglycémie confirmée était définie par une hypoglycémie sévère (épisode nécessitant qu'une tierce personne aide le patient) et/ou une hypoglycémie légère (glucose plasmatique <3.1 mmol/l, quels que soient les symptômes).
• +** Le test réalisé au moment des repas a été mené lors d'une étude partielle comprenant 260 patients dont la glycémie n'était pas suffisamment contrôlée par le traitement par metformine ± pioglitazone (131 patients ont été traités par Xultophy, 64 par l'insuline dégludec et 65 par le liraglutide).
• -Le pourcentage d'hypoglycémies confirmées était plus faible avec Xultophy qu'avec l'insuline dégludec, quel que soit le contrôle glycémique. Voir Figure 1.
• +Le pourcentage d'hypoglycémies confirmées était plus faible avec Xultophy qu'avec l'insuline dégludec, quel que soit le contrôle glycémique. Voir Figure 1.
• -Figure 1: Taux moyen de l'HbA1c (%) selon le nombre de semaines de traitement (Fig. 1a), nombre d'hypoglycémies confirmées par patient-année d'exposition par rapport au taux moyen de l'HbA1c (%) (Fig. 1b), modification moyenne du poids corporel selon le nombre de semaines de traitement (Fig. 1c) et nombre moyen cumulé d'événements d'hypoglycémie selon le nombre de semaines de traitement (Fig. 1d)
• +Figure 1: Taux moyen de l'HbA1c (%) selon le nombre de semaines de traitement (Fig. 1a), nombre d'hypoglycémies confirmées par patient-année d'exposition par rapport au taux moyen de l'HbA1c (%) (Fig. 1b), modification moyenne du poids corporel selon le nombre de semaines de traitement (Fig. 1c) et nombre moyen cumulé d'événements d'hypoglycémie selon le nombre de semaines de traitement (Fig. 1d)
• -Globalement, les patients traités par Xultophy présentaient moins d'effets indésirables gastro-intestinaux que les patients traités par liraglutide mais plus que ceux sous insuline dégludec. Cette différence pourrait être due à une hausse plus lente de la dose de la composante liraglutide au début du traitement avec Xultophy par rapport à une thérapie au liraglutide seul.
• -Données à long terme (52 semaines)
• -L'efficacité et la sécurité de Xultophy se sont maintenues pendant les 52 semaines de traitement. La diminution d'HbA1c entre la valeur de base et la semaine 52 était, pour Xultophy, de 1.84% et la différence entre les traitements a été estimée à -0.65% [-0.76; -0.53]IC à 95% par rapport au liraglutide et à -0.46% [-0.57; -0.34]IC à 95% par rapport à l'insuline dégludec. Le poids corporel a diminué de 0.4 kg, la différence entre Xultophy et l'insuline dégludec étant estimée à -2.80 kg. Le taux d'hypoglycémies confirmées était de 1.8 événements par patient-année pour Xultophy et de 2.8 événements pour l'insuline dégludec avec une différence entre les traitements estimée de 0.63 [0.50; 0.79]IC à 95%.
• +Globalement, les patients traités par Xultophy présentaient moins d'effets indésirables gastro-intestinaux que les patients traités par liraglutide mais plus que ceux sous insuline dégludec. Cette différence pourrait être due à une hausse plus lente de la dose de la composante liraglutide au début du traitement avec Xultophy par rapport à une thérapie au liraglutide seul.
• +Données à long terme (52 semaines)
• +L'efficacité et la sécurité de Xultophy se sont maintenues pendant les 52 semaines de traitement. La diminution d'HbA1c entre la valeur de base et la semaine 52 était, pour Xultophy, de 1.84% et la différence entre les traitements a été estimée à -0.65% [-0.76; -0.53]IC à 95% par rapport au liraglutide et à -0.46% [-0.57; -0.34]IC à 95% par rapport à l'insuline dégludec. Le poids corporel a diminué de 0.4 kg, la différence entre Xultophy et l'insuline dégludec étant estimée à -2.80 kg. Le taux d'hypoglycémies confirmées était de 1.8 événements par patient-année pour Xultophy et de 2.8 événements pour l'insuline dégludec avec une différence entre les traitements estimée de 0.63 [0.50; 0.79]IC à 95%.
• -L'efficacité et la sécurité de Xultophy, administré en association avec une sulfonylurée seule ou combinée avec de la metformine, ont fait l'objet d'une étude «treat-to-target» de 26 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et comprenant 435 patients, dont 289 étaient traités par Xultophy. 259 patients sur 289 ont reçu Xultophy plus de la metformine plus des sulfonylurées, 30 patients sur 289 Xultophy plus des sulfonylurées sans metformine. La dose initiale de Xultophy était de 10 doses unitaires et la dose a été titrée deux fois par semaine, comme indiqué dans le Tableau 2 ci-dessus, avec une cible de titration située entre 4 et 6 mmol/l.
• -La diminution du taux initial d'HbA1c était de -1.45%, passant ainsi de 7.9% à 6.4% pour Xultophy; la diminution du taux initial d'HbA1c était de -0.46%, passant ainsi de 7.9% à 7.4% pour le placebo et la différence entre les traitements a été estimée à -1.02% [-1.18; -0.87] IC à 95% (voir Figure 2).
• +L'efficacité et la sécurité de Xultophy, administré en association avec une sulfonylurée seule ou combinée avec de la metformine, ont fait l'objet d'une étude "treat-to-target" de 26 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et comprenant 435 patients, dont 289 étaient traités par Xultophy. 259 patients sur 289 ont reçu Xultophy plus de la metformine plus des sulfonylurées, 30 patients sur 289 Xultophy plus des sulfonylurées sans metformine. La dose initiale de Xultophy était de 10 doses unitaires et la dose a été titrée deux fois par semaine, comme indiqué dans le Tableau 2 ci-dessus, avec une cible de titration située entre 4 et 6 mmol/l.
• +La diminution du taux initial d'HbA1c était de -1.45%, passant ainsi de 7.9% à 6.4% pour Xultophy; la diminution du taux initial d'HbA1c était de -0.46%, passant ainsi de 7.9% à 7.4% pour le placebo et la différence entre les traitements a été estimée à -1.02% [-1.18; -0.87] IC à 95% (voir Figure 2).
• -Figure 2: HbA1c moyenne (%) selon le nombre de semaines de traitement (Fig. 2a), nombre cumulé moyen d'événements d'hypoglycémie (Fig. 2b) et modification moyenne du poids corporel selon le nombre de semaines de traitement (Fig. 2c) chez des patients présentant un contrôle glycémique insuffisant sous SU±Met
• -41.7% des patients sous Xultophy et 17.1% des patients sous placebo ont subi au moins un épisode d'hypoglycémie confirmée au cours de l'étude. Cela correspond à un taux d'hypoglycémie estimé de 3.52 par patient-année sous Xultophy vs. 1.35 sous placebo. Les patients traités par Xultophy ont connu une prise de poids corporel moyenne de 0.5 kg tandis que les patients du groupe placebo ont perdu, en moyenne, 1.0 kg (différence estimée entre traitements: 1.48 kg; [0.90; 2.06]IC à 95%).
• -La dose moyenne de Xultophy était de 28 doses unitaires à la fin de l'étude, ce qui correspond à 28 unités d'insuline dégludec et 1.0 mg de liraglutide.
• +Figure 2: HbA1c moyenne (%) selon le nombre de semaines de traitement (Fig. 2a), nombre cumulé moyen d'événements d'hypoglycémie (Fig. 2b) et modification moyenne du poids corporel selon le nombre de semaines de traitement (Fig. 2c) chez des patients présentant un contrôle glycémique insuffisant sous SU±Met
• +41.7% des patients sous Xultophy et 17.1% des patients sous placebo ont subi au moins un épisode d'hypoglycémie confirmée au cours de l'étude. Cela correspond à un taux d'hypoglycémie estimé de 3.52 par patient-année sous Xultophy vs. 1.35 sous placebo. Les patients traités par Xultophy ont connu une prise de poids corporel moyenne de 0.5 kg tandis que les patients du groupe placebo ont perdu, en moyenne, 1.0 kg (différence estimée entre traitements: 1.48 kg; [0.90; 2.06]IC à 95%).
• +La dose moyenne de Xultophy était de 28 doses unitaires à la fin de l'étude, ce qui correspond à 28 unités d'insuline dégludec et 1.0 mg de liraglutide.
• -Dans un essai en ouvert comparant l'efficacité et la sécurité de Xultophy et de l'insuline glargine U100 en ajout aux iSGLT2 ± ADO, Xultophy était supérieur à l'insuline glargine en termes de réduction de l'HbA1c moyenne après 26 semaines. Une réduction de 1.9% (de 8.2% à 6.3%) a été obtenue avec Xultophy et de 1.7% (de 8.4% à 6.7%) avec l'insuline glargine, correspondant à une différence de traitement estimée à -0.36% [-0.50; -0.21].
• -Comparativement à la valeur initiale, Xultophy n'a pas entraîné de changement au niveau du poids corporel moyen alors qu'une augmentation du poids moyen de 2,0 kg a été observée chez les patients traités par l'insuline glargine (différence de traitement estimée à -1.92 kg [IC à 95%: -2.64; -1.19]). Le pourcentage de patients ayant présenté une hypoglycémie sévère ou symptomatique confirmée par une glycémie était de 12.9% dans le groupe Xultophy et de 19.5% dans le groupe de l'insuline glargine (le ratio estimé était de 0.42 [IC à 95%: 0.23; 0.75]). La dose journalière moyenne d'insuline à la fin de l'essai était de 36 unités pour les patients traités avec Xultophy et de 54 unités pour les patients traités avec l'insuline glargine.
• +Dans un essai en ouvert comparant l'efficacité et la sécurité de Xultophy et de l'insuline glargine U100 en ajout aux iSGLT2 ± ADO, Xultophy était supérieur à l'insuline glargine en termes de réduction de l'HbA1c moyenne après 26 semaines. Une réduction de 1.9% (de 8.2% à 6.3%) a été obtenue avec Xultophy et de 1.7% (de 8.4% à 6.7%) avec l'insuline glargine, correspondant à une différence de traitement estimée à -0.36% [-0.50; -0.21].
• +Comparativement à la valeur initiale, Xultophy n'a pas entraîné de changement au niveau du poids corporel moyen alors qu'une augmentation du poids moyen de 2,0 kg a été observée chez les patients traités par l'insuline glargine (différence de traitement estimée à -1.92 kg [IC à 95%: -2.64; -1.19]). Le pourcentage de patients ayant présenté une hypoglycémie sévère ou symptomatique confirmée par une glycémie était de 12.9% dans le groupe Xultophy et de 19.5% dans le groupe de l'insuline glargine (le ratio estimé était de 0.42 [IC à 95%: 0.23; 0.75]). La dose journalière moyenne d'insuline à la fin de l'essai était de 36 unités pour les patients traités avec Xultophy et de 54 unités pour les patients traités avec l'insuline glargine.
• -La dose initiale de Xultophy et de l'insuline dégludec était de 16 doses unitaires (16 unités d'insuline dégludec et 0.6 mg de liraglutide) et la dose a été titrée deux fois par semaine selon le tableau 2. Les patients du bras de l'agoniste du récepteur du GLP-1 ont poursuivi leur traitement aux agonistes du récepteur du GLP-1 comme avant l'étude.
• +La dose initiale de Xultophy et de l'insuline dégludec était de 16 doses unitaires (16 unités d'insuline dégludec et 0.6 mg de liraglutide) et la dose a été titrée deux fois par semaine selon le tableau 2. Les patients du bras de l'agoniste du récepteur du GLP-1 ont poursuivi leur traitement aux agonistes du récepteur du GLP-1 comme avant l'étude.
• - Traitement antérieur à l'agoniste du récepteur du GLP-1
• -Xultophy Agoniste du récepteur du GLP-1
• -N 292 146
• -HbA1c (%)
• -Valeur initiale → fin de l'étude 7.8 → 6.4 7.7 → 7.4
• -Modification moyenne -1.3 -0.3
• -Différence évaluée -0.94AB [-1.11; -0.78]
• -Patients (%) ayant obtenu une HbA1c <7%
• -Tous les patients 75.3 35.6
• -Odds-Ratio estimé 6.84B [4.28; 10.94]
• -Patients (%) ayant obtenu une HbA1c <6.5%
• -Tous les patients 63.0 22.6
• -Odds-Ratio estimé 7.53B [4.58; 12.38]
• -Nombre d'hypoglycémies confirmées* par patient- année sous exposition (fraction en pour-cent de patients) 2.82 (32.0%) 0.12 (2.8%)
• -Nombre estimé 25.36B [10.63; 60.51]
• -Poids corporel (en kg)
• -Valeur initiale → fin de l'étude 95.6 → 97.5 95.5 → 94.7
• -Modification moyenne 2.0 -0.8
• -Différence estimée -2.89B [2.17; 3.62]
• -GAJ (mmol/l)
• -Valeur initiale → fin de l'étude 9.0 → 6.0 9.4 → 8.8
• -Modification moyenne -2.98 -0.60
• -Différence estimée -2.64B [-3.03; -2.25]
• -Dose à la fin de l'étude
• -Insuline dégludec (unités) 43
• -Liraglutide (mg) 1.6 La dose de l'agoniste du récepteur du GLP-1 a été maintenue sans être modifiée par rapport à la valeur initiale
• -Différence estimée, dose d'insuline dégludec
• + Traitement antérieur
• + à l'agoniste du
• + récepteur du GLP-1
• +Xultophy Agoniste du récepteu
• + r du GLP-1
• +N 292 146
• +HbA1c (%)
• +Valeur initiale → fin de l'étude 7.8 → 6.4 7.7 → 7.4
• +Modification moyenne -1.3 -0.3
• +Différence évaluée -0.94AB[-1.11; -0.78]
• +Patients (%) ayant obtenu une HbA1c
• +<7%
• +Tous les patients 75.3 35.6
• +Odds-Ratio estimé 6.84B[4.28; 10.94]
• +Patients (%) ayant obtenu une HbA1c
• +<6.5%
• +Tous les patients 63.0 22.6
• +Odds-Ratio estimé 7.53B[4.58; 12.38]
• +Nombre d'hypoglycémies confirmées* 2.82 (32.0%) 0.12 (2.8%)
• +par patient- année sous exposition
• +(fraction en pour-cent de patients)
• +Nombre estimé 25.36B[10.63; 60.51]
• +Poids corporel (en kg)
• +Valeur initiale → fin de l'étude 95.6 → 97.5 95.5 → 94.7
• +Modification moyenne 2.0 -0.8
• +Différence estimée -2.89B[2.17; 3.62]
• +GAJ (mmol/l)
• +Valeur initiale → fin de l'étude 9.0 → 6.0 9.4 → 8.8
• +Modification moyenne -2.98 -0.60
• +Différence estimée -2.64B[-3.03; -2.25]
• +Dose à la fin de l'étude
• +Insuline dégludec (unités) 43
• +Liraglutide (mg) 1.6 La dose de l'agoniste du récepteur du
• + GLP-1 a été maintenue sans être
• + modifiée par rapport à la valeur
• + initiale
• +Différence estimée, dose d'insuline
• +dégludec
• -Valeur initiale, fin de l'étude et modification moyenne ont été notées comme „Last observation carried forward” (LOCF). L'intervalle de confiance à 95% est indiqué entre «[]».
• + 
• +Valeur initiale, fin de l'étude et modification moyenne ont été notées comme „Last observation carried forward” (LOCF). L'intervalle de confiance à 95% est indiqué entre "[]" .
• -L'efficacité et la sécurité de Xultophy par rapport à un schéma insulinique basal-bolus composé d'insuline glargine 100 U en combinaison avec de l'insuline asparte prise au moment des repas principaux ont été étudiées dans un essai randomisé, mené en ouvert, «treat-to-treat», d'une durée de 26 semaines, chez des patients diabétiques de type 2 n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous insuline glargine 100 U (20 à 50 unités) et metformine. La dose initiale de Xultophy était de 16 doses unitaires. Dans le bras de l'essai du schéma basal-bolus, la dose initiale d'insuline glargine 100 U correspondait à la dose quotidienne avant l'étude et la dose initiale d'insuline asparte liée au repas était de 4 unités avant les repas principaux. Les doses de Xultophy et d'insuline glargine 100 U ont été titrées deux fois par semaine selon le tableau 2, tandis que l'insuline asparte liée au repas a été titrée deux fois par semaine selon les mesures de la glycémie effectuées par les patients (SMPG) durant les trois jours précédents. La dose quotidienne maximale pour Xultophy était de 50 doses unitaires, tandis qu'il n'y avait pas de dose maximale pour l'insuline glargine 100 U et l'insuline asparte.
• +L'efficacité et la sécurité de Xultophy par rapport à un schéma insulinique basal-bolus composé d'insuline glargine 100 U en combinaison avec de l'insuline asparte prise au moment des repas principaux ont été étudiées dans un essai randomisé, mené en ouvert, "treat-to-treat" , d'une durée de 26 semaines, chez des patients diabétiques de type 2 n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous insuline glargine 100 U (20 à 50 unités) et metformine. La dose initiale de Xultophy était de 16 doses unitaires. Dans le bras de l'essai du schéma basal-bolus, la dose initiale d'insuline glargine 100 U correspondait à la dose quotidienne avant l'étude et la dose initiale d'insuline asparte liée au repas était de 4 unités avant les repas principaux. Les doses de Xultophy et d'insuline glargine 100 U ont été titrées deux fois par semaine selon le tableau 2, tandis que l'insuline asparte liée au repas a été titrée deux fois par semaine selon les mesures de la glycémie effectuées par les patients (SMPG) durant les trois jours précédents. La dose quotidienne maximale pour Xultophy était de 50 doses unitaires, tandis qu'il n'y avait pas de dose maximale pour l'insuline glargine 100 U et l'insuline asparte.
• - Xultophy Basal-bolus (insuline glargine + insuline asparte)
• -n 252 254
• -HbA1c (%)
• -Valeur initiale → Fin de l'étude 8.2→6.7 8.2→6.7
• -Changement moyen -1.49 -1.48
• -Différence estimée -0.02A [-0.16;-0.12]
• -Patients (%) ayant obtenu une HbA1c <7%
• -Tous les patients 66.0 67.0
• -Odds ratio estimé 0.91 [0.62; 1.33]
• -Patients (%) ayant obtenu une HbA1c <6,5%
• -Tous les patients 49.6 44.6
• -Odds ratio estimé 1.26 [0.88; 1.82]
• -Taux d'hypoglycémies* par patient-année d'exposition (pourcentage de patients)
• -Taux estimé 1.07 (19.8%) 8.17 (52.6%) 0.11B [0.08; 0.17]
• -Poids corporel (kg)
• -Valeur initiale → Fin de l'étude 87.2→85.8 88.2→90.7
• -Changement moyen -0.9 2.6
• -Différence estimée -3.57B [-4.19; -2.95]
• -Glycémie à jeun (mmol/l)
• -Valeur initiale → Fin de l'étude 8.5→6.1 8.3→6.4
• -Changement moyen -2.35 -1.88
• -Différence estimée -0.31 [-0.67; 0.05]
• -Dose à la fin de l'étude
• -Insuline dégludec (unités) 40
• -Liraglutide (mg) 1.4
• -Insuline glargine (unités) 52
• -Insuline asparte (unités) 32
• -Différence estimée, dose totale d'insuline -44.5 [-48.3; -40.7]
• -Différence estimée, dose d'insuline basale -12.6 [-14.9; -10.3]
• + Xultophy Basal-bolus(insuline glargine +
• + insuline asparte)
• +n 252 254
• +HbA1c (%)
• +Valeur initiale → Fin de l'étude 8.2→6.7 8.2→6.7
• +Changement moyen -1.49 -1.48
• +Différence estimée -0.02A [-0.16;-0.12]
• +Patients (%) ayant obtenu une HbA1c <7%
• +Tous les patients 66.0 67.0
• +Odds ratio estimé 0.91 [0.62; 1.33]
• +Patients (%) ayant obtenu une HbA1c <6,5%
• +Tous les patients 49.6 44.6
• +Odds ratio estimé 1.26 [0.88; 1.82]
• +Taux d'hypoglycémies* par patient-année
• +d'exposition (pourcentage de patients)
• +Taux estimé 1.07 (19.8%) 8.17 (52.6%)0.11B [0.08; 0.17]
• +Poids corporel (kg)
• +Valeur initiale → Fin de l'étude 87.2→85.8 88.2→90.7
• +Changement moyen -0.9 2.6
• +Différence estimée -3.57B [-4.19; -2.95]
• +Glycémie à jeun (mmol/l)
• +Valeur initiale → Fin de l'étude 8.5→6.1 8.3→6.4
• +Changement moyen -2.35 -1.88
• +Différence estimée -0.31 [-0.67; 0.05]
• +Dose à la fin de l'étude
• +Insuline dégludec (unités) 40
• +Liraglutide (mg) 1.4
• +Insuline glargine (unités) 52
• +Insuline asparte (unités) 32
• +Différence estimée, dose totale d'insuline -44.5 [-48.3; -40.7]
• +Différence estimée, dose d'insuline basale -12.6 [-14.9; -10.3]
• -Aucune imputation pour les données manquantes. L'intervalle de confiance de 95% figure entre crochets: [].
• -* L'hypoglycémie symptomatique grave ou confirmée par la glycémie se définit comme un épisode nécessitant l'aide d'une tierce personne qui administre activement des glucides ou du glucagon ou qui effectue d'autres actions correctives, ou comme un épisode confirmé par une glycémie de <3.1 mmol/l (56 mg/dl) et associé aux symptômes typiques de l'hypoglycémie.
• -A Non-infériorité confirmée de Xultophy par rapport au produit de comparaison (intervalle de 0.3%). p <0.0001
• -B Supériorité confirmée de Xultophy par rapport au produit de comparaison. p <0.0001.
• + 
• +Aucune imputation pour les données manquantes. L'intervalle de confiance de 95% figure entre crochets: [].
• +* L'hypoglycémie symptomatique grave ou confirmée par la glycémie se définit comme un épisode nécessitant l'aide d'une tierce personne qui administre activement des glucides ou du glucagon ou qui effectue d'autres actions correctives, ou comme un épisode confirmé par une glycémie de <3.1 mmol/l (56 mg/dl) et associé aux symptômes typiques de l'hypoglycémie.
• +A Non-infériorité confirmée de Xultophy par rapport au produit de comparaison (intervalle de 0.3%). p <0.0001
• +B Supériorité confirmée de Xultophy par rapport au produit de comparaison. p <0.0001.
• -L'efficacité et la sécurité de Xultophy ont été étudiées par rapport à l'insuline glargine, administrés tous deux une fois par jour, dans un essai randomisé, mené en ouvert, «treat-to-target», d'une durée de 26 semaines, chez des patients diabétiques de type 2 n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous insuline glargine (20 à 50 unités) et metformine. La dose initiale de Xultophy était de 16 doses unitaires et la dose initiale de l'insuline glargine était égale à la dose quotidienne antérieure à l'essai. Une titration de la dose dans chaque bras a eu lieu deux fois par semaine conformément au Tableau 2. La dose maximale autorisée était de 50 doses unitaires pour Xultophy tandis qu'il n'y avait pas de dose maximale pour l'insuline glargine.
• +L'efficacité et la sécurité de Xultophy ont été étudiées par rapport à l'insuline glargine, administrés tous deux une fois par jour, dans un essai randomisé, mené en ouvert, "treat-to-target" , d'une durée de 26 semaines, chez des patients diabétiques de type 2 n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous insuline glargine (20 à 50 unités) et metformine. La dose initiale de Xultophy était de 16 doses unitaires et la dose initiale de l'insuline glargine était égale à la dose quotidienne antérieure à l'essai. Une titration de la dose dans chaque bras a eu lieu deux fois par semaine conformément au Tableau 2. La dose maximale autorisée était de 50 doses unitaires pour Xultophy tandis qu'il n'y avait pas de dose maximale pour l'insuline glargine.
• -Figure 5 - HbA1c moyenne (%) selon la semaine de traitement chez des patients diabétiques de type 2 n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous insuline glargine
• +Figure 5 - HbA1c moyenne (%) selon la semaine de traitement chez des patients diabétiques de type 2 n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous insuline glargine
• -L'efficacité et la sécurité de Xultophy ont été comparées à celles de l'insuline dégludec (tous les deux administrés une fois par jour) dans une étude «treat-to-target» randomisée, en double aveugle, de 26 semaines. Cette étude comprenait des patients présentant un diabète de type 2 et un contrôle glycémique insuffisant sous insuline basale (20 à 40 unités) et metformine (Met) seule ou associée à des sulfonylurées/glinides. L'insuline basale et les sulfonylurées/glinides ont été arrêtées au moment de la randomisation.
• -La dose initiale de Xultophy et d'insuline dégludec était de 16 doses unitaires ou, respectivement, 16 unités, et la dose a été titrée deux fois par semaine comme indiqué dans le Tableau 2. La dose maximale autorisée était de 50 doses unitaires pour Xultophy et de 50 unités pour l'insuline dégludec.
• -Les résultats concernant le critère d'évaluation principal de l'étude, ainsi que la dose d'insuline et l'incidence de l'hypoglycémie, sont résumés dans le Tableau 5 et la Figure 6.
• +L'efficacité et la sécurité de Xultophy ont été comparées à celles de l'insuline dégludec (tous les deux administrés une fois par jour) dans une étude "treat-to-target" randomisée, en double aveugle, de 26 semaines. Cette étude comprenait des patients présentant un diabète de type 2 et un contrôle glycémique insuffisant sous insuline basale (20 à 40 unités) et metformine (Met) seule ou associée à des sulfonylurées/glinides. L'insuline basale et les sulfonylurées/glinides ont été arrêtées au moment de la randomisation.
• +La dose initiale de Xultophy et d'insuline dégludec était de 16 doses unitaires ou, respectivement, 16 unités, et la dose a été titrée deux fois par semaine comme indiqué dans le Tableau 2. La dose maximale autorisée était de 50 doses unitaires pour Xultophy et de 50 unités pour l'insuline dégludec.
• +Les résultats concernant le critère d'évaluation principal de l'étude, ainsi que la dose d'insuline et l'incidence de l'hypoglycémie, sont résumés dans le Tableau 5 et la Figure 6.
• -Tableau 6 - Résultats de deux essais d'une durée de 26 semaines avec Xultophy chez des patients diabétiques de type 2 n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous insuline glargine (gauche) ou sous insuline basale (droite)
• - Traitement antérieur par insuline glargine Traitement antérieur, par insuline basale (NPH, insuline détémir, insuline glargine)
• - Xultophy Insuline glargine, sans limitation des doses Xultophy Insuline dégludec, 50 unités au maximum autorisées
• -N 278 279 199 199
• -HbA1c (%)
• -Début→Fin de l'étude 8.4→6.6 8.2→7.1 8.7→6.9 8.8→8.0
• -Changement moyen -1.81 -1.13 -1.90 -0.89
• -Différence estimée -0.59AB [-0.74; -0.45] -1.05AB [-1.25; -0.84]
• -Patients (%) atteignant un taux de HbA1c <7%
• -Tous les patients 71.6 47.0
• -Odds ratio estimé 3.45B [2.36; 5.05]
• -Taux d'hypoglycémies confirmées par patient-année d'exposition (pourcentage de patients) 2.23 (28.4%) 5.05 (49.1%) 1.53 (24.1%) 2.63 (24.6%)
• -Taux estimé 0.43AB [0.30;0.61] 0.66 [0.39; 1.13]
• -Poids (kg)
• -Début→Fin de l'étude 88.3→86.9 87.3→89.1
• -Changement moyen -1.4 1.8
• -Différence estimée -3.20AB [-3.77; -2.64]
• -Glycémie à jeun (mmol/l)
• -Début→Fin de l'étude 8.9→6.1 8.9→6.1
• -Changement moyen -2.83 -2.77
• -Différence estimée -0.01 [-0.35;0.33]
• -Dose à la fin de l'étude
• -Insuline (unités) 41 66D 45 45
• -Liraglutide (mg) 1.5 - 1.7 -
• -Différence estimée, dose d'insuline basale -25.47B [-28.90;-22.05] -0.02 [-1.88; 1.84]
• +Tableau 6 - Résultats de deux essais d'une durée de 26 semaines avec Xultophy chez des patients diabétiques de type 2 n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous insuline glargine (gauche) ou sous insuline basale (droite)
• + Traitement antérieur Traitement antérieur
• + par insuline , par insuline
• + glargine basale (NPH, insulin
• + e détémir, insuline
• + glargine)
• + Xultophy Insuline glargine, Xultophy Insuline dégludec,
• + sans limitation des 50 unités au maximum
• + doses autorisées
• +N 278 279 199 199
• +HbA1c (%)
• +Début→Fin de l'étude 8.4→6.6 8.2→7.1 8.7→6.9 8.8→8.0
• +Changement moyen -1.81 -1.13 -1.90 -0.89
• +Différence estimée -0.59AB[-0.74; -1.05AB[-1.25;
• + -0.45] -0.84]
• +Patients (%) atteign
• +ant un taux de
• +HbA1c <7%
• +Tous les patients 71.6 47.0
• +Odds ratio estimé 3.45B[2.36; 5.05]
• +Taux d'hypoglycémies 2.23 (28.4%) 5.05 (49.1%) 1.53 (24.1%) 2.63 (24.6%)
• + confirmées par
• +patient-année
• +d'exposition (pource
• +ntage de patients)
• +Taux estimé 0.43AB [0.30;0.61] 0.66 [0.39; 1.13]
• +Poids (kg)
• +Début→Fin de l'étude 88.3→86.9 87.3→89.1
• +Changement moyen -1.4 1.8
• +Différence estimée -3.20AB [-3.77;
• + -2.64]
• +Glycémie à jeun
• +(mmol/l)
• +Début→Fin de l'étude 8.9→6.1 8.9→6.1
• +Changement moyen -2.83 -2.77
• +Différence estimée -0.01 [-0.35;0.33]
• +Dose à la fin de
• +l'étude
• +Insuline (unités) 41 66D 45 45
• +Liraglutide (mg) 1.5 - 1.7 -
• +Différence estimée, -25.47B [-28.90;-22. -0.02 [-1.88; 1.84]
• +dose d'insuline 05]
• +basale
• +
• -La valeur de base, la fin de l'étude et la modification moyenne sont considérées comme «Last observation carried forward» (LOCF). L'intervalle de confiance de 95% figure entre crochets: [].
• + 
• +La valeur de base, la fin de l'étude et la modification moyenne sont considérées comme "Last observation carried forward" (LOCF). L'intervalle de confiance de 95% figure entre crochets: [].
• -L'étude LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) a examiné l'incidence des événements cardiovasculaires graves (MACE: décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non mortel, accident vasculaire cérébral non mortel) chez 9340 patients atteints de diabète sucré de type 2 et présentant un risque élevé d'événements cardiovasculaires. Après randomisation (1:1), les patients ont reçu, en plus du traitement standard, soit jusqu'à 1.8 mg de liraglutide par jour (4668) soit un placebo (4672) (durée moyenne du traitement environ 3.5 ans). Le critère d'évaluation principal était le délai avant la première occurrence d'un MACE. Le rapport des risques estimé jusqu'au premier MACE a été considérablement réduit par le liraglutide à la dose étudiée (rapport des risques 0.87 [0.78; 0.97] IC à 95%.
• +L'étude LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) a examiné l'incidence des événements cardiovasculaires graves (MACE: décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non mortel, accident vasculaire cérébral non mortel) chez 9340 patients atteints de diabète sucré de type 2 et présentant un risque élevé d'événements cardiovasculaires. Après randomisation (1:1), les patients ont reçu, en plus du traitement standard, soit jusqu'à 1.8 mg de liraglutide par jour (4668) soit un placebo (4672) (durée moyenne du traitement environ 3.5 ans). Le critère d'évaluation principal était le délai avant la première occurrence d'un MACE. Le rapport des risques estimé jusqu'au premier MACE a été considérablement réduit par le liraglutide à la dose étudiée (rapport des risques 0.87 [0.78; 0.97] IC à 95%.
• -DEVOTE (Trial Comparing Cardiovascular Safety of Insulin Degludec versus Insulin Glargine in Patients with Type 2 Diabetes at High Risk of Cardiovascular Events) était un essai clinique randomisé en double aveugle qui comparait la sécurité cardiovasculaire de l'insuline dégludec à celle de l'insuline glargine (100 unités/ml) chez 7637 patients atteints de diabète sucré de type 2 et présentant un risque élevé d'événements cardiovasculaires. La durée de l'étude était «événementielle», c'est-à-dire que l'étude était menée jusqu'à ce que le nombre d'événements soit ≥633. La durée moyenne du traitement était de 1.83 an, la durée d'observation moyenne étant de 1.99 an.
• -L'analyse primaire couvrait la période allant de la randomisation à la première occurrence d'un événement cardiovasculaire grave (MACE: décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non mortel ou accident vasculaire cérébral non mortel). L'analyse primaire a montré un RR estimé à [IC à 95%] pour l'insuline dégludec par rapport à l'insuline glargine de 0.91 [0.78; 1.06].
• +DEVOTE (Trial Comparing Cardiovascular Safety of Insulin Degludec versus Insulin Glargine in Patients with Type 2 Diabetes at High Risk of Cardiovascular Events) était un essai clinique randomisé en double aveugle qui comparait la sécurité cardiovasculaire de l'insuline dégludec à celle de l'insuline glargine (100 unités/ml) chez 7637 patients atteints de diabète sucré de type 2 et présentant un risque élevé d'événements cardiovasculaires. La durée de l'étude était "événementielle" , c'est-à-dire que l'étude était menée jusqu'à ce que le nombre d'événements soit ≥633. La durée moyenne du traitement était de 1.83 an, la durée d'observation moyenne étant de 1.99 an.
• +L'analyse primaire couvrait la période allant de la randomisation à la première occurrence d'un événement cardiovasculaire grave (MACE: décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non mortel ou accident vasculaire cérébral non mortel). L'analyse primaire a montré un RR estimé à [IC à 95%] pour l'insuline dégludec par rapport à l'insuline glargine de 0.91 [0.78; 1.06].
• -Le profil pharmacocinétique de Xultophy correspond à la posologie d'une fois par jour et la concentration à l'état d'équilibre de l'insuline dégludec et du liraglutide a été atteinte au bout de 2 à 3 jours avec une administration quotidienne de la dose.
• +Le profil pharmacocinétique de Xultophy correspond à la posologie d'une fois par jour et la concentration à l'état d'équilibre de l'insuline dégludec et du liraglutide a été atteinte au bout de 2 à 3 jours avec une administration quotidienne de la dose.
• -Dans les 24 heures suivant l'administration d'une dose unique de [3H]-liraglutide à des sujets sains, le principal composant plasmatique était le liraglutide intact. Deux métabolites plasmatiques mineurs ont été détectés dans le plasma (≤9% et ≤5% de la radioactivité plasmatique totale). Le liraglutide est métabolisé de la même manière que les grosses protéines et aucun organe en particulier n'a été identifié comme étant la voie d'élimination principale.
• +Dans les 24 heures suivant l'administration d'une dose unique de [3H]-liraglutide à des sujets sains, le principal composant plasmatique était le liraglutide intact. Deux métabolites plasmatiques mineurs ont été détectés dans le plasma (≤9% et ≤5% de la radioactivité plasmatique totale). Le liraglutide est métabolisé de la même manière que les grosses protéines et aucun organe en particulier n'a été identifié comme étant la voie d'élimination principale.
• -La demi-vie de l'insuline dégludec est d'environ 25 heures et celle du liraglutide d'environ 13 heures.
• +La demi-vie de l'insuline dégludec est d'environ 25 heures et celle du liraglutide d'environ 13 heures.
• -L'exposition au liraglutide était plus basse chez les patients présentant une insuffisance rénale que chez les personnes ayant une fonction rénale normale. L'exposition au liraglutide a diminué de 33%, 14%, 27% et 26% chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine, Clcr de 50 à 80 ml/min), modérée (Clcr de 30 à 50 ml/min), sévère (Clcr <30 ml/min) et une insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse.
• +L'exposition au liraglutide était plus basse chez les patients présentant une insuffisance rénale que chez les personnes ayant une fonction rénale normale. L'exposition au liraglutide a diminué de 33%, 14%, 27% et 26% chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine, Clcr de 50 à 80 ml/min), modérée (Clcr de 30 à 50 ml/min), sévère (Clcr <30 ml/min) et une insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse.
• -La pharmacocinétique du liraglutide a été évaluée chez des patients présentant un degré variable d'insuffisance hépatique dans un essai en dose unique. L'exposition au liraglutide a diminué de 13 à 23% chez les patients qui présentaient une insuffisance hépatique légère à modérée par rapport aux sujets sains. L'exposition était significativement diminuée (44%) chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh >9).
• +La pharmacocinétique du liraglutide a été évaluée chez des patients présentant un degré variable d'insuffisance hépatique dans un essai en dose unique. L'exposition au liraglutide a diminué de 13 à 23% chez les patients qui présentaient une insuffisance hépatique légère à modérée par rapport aux sujets sains. L'exposition était significativement diminuée (44%) chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh >9).
• -Aucune étude concernant Xultophy n'a été menée chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.
• +Aucune étude concernant Xultophy n'a été menée chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.
• -Le programme de développement préclinique pour l'insuline dégludec/liraglutide comprenait des études pivots de toxicité sur le traitement combiné portant sur une seule espèce pertinente (rats Wistar) et allant jusqu'à 90 jours. La tolérance locale a été étudiée chez le lapin et le cochon.
• +Le programme de développement préclinique pour l'insuline dégludec/liraglutide comprenait des études pivots de toxicité sur le traitement combiné portant sur une seule espèce pertinente (rats Wistar) et allant jusqu'à 90 jours. La tolérance locale a été étudiée chez le lapin et le cochon.
• -Des tumeurs non létales des cellules C de la thyroïde ont été observées lors d'études de carcinogénicité sur 2 ans chez le rat et la souris. Chez le rat, aucune dose sans effet nocif observé NOAEL (no adverse effect level) n'a été déterminée pour ces tumeurs. Ces résultats décrits chez les rongeurs sont dus à un mécanisme non génotoxique, spécifique, médié par les récepteurs du GLP-1, auquel les rongeurs, contrairement aux singes et à l'homme, sont particulièrement sensibles. La pertinence de ces résultats pour l'être humain est probablement faible mais ne peut pas être complètement exclue. Aucun autre type de tumeur liée au traitement n'a été identifié.
• +Des tumeurs non létales des cellules C de la thyroïde ont été observées lors d'études de carcinogénicité sur 2 ans chez le rat et la souris. Chez le rat, aucune dose sans effet nocif observé NOAEL (no adverse effect level) n'a été déterminée pour ces tumeurs. Ces résultats décrits chez les rongeurs sont dus à un mécanisme non génotoxique, spécifique, médié par les récepteurs du GLP-1, auquel les rongeurs, contrairement aux singes et à l'homme, sont particulièrement sensibles. La pertinence de ces résultats pour l'être humain est probablement faible mais ne peut pas être complètement exclue. Aucun autre type de tumeur liée au traitement n'a été identifié.
• -24 mois. Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la mention «EXP» sur l'emballage.
• +24 mois. Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la mention "EXP" sur l'emballage.
• -Après la première utilisation, le médicament peut être conservé pendant 21 jours à une température maximale de 30 °C ou au réfrigérateur (2–8 °C). Le médicament doit être jeté 21 jours après la première ouverture. En cas de non-utilisation, conserver le capuchon sur le stylo, à l'abri de la lumière.
• +Après la première utilisation, le médicament peut être conservé pendant 21 jours à une température maximale de 30 °C ou au réfrigérateur (2–8 °C). Le médicament doit être jeté 21 jours après la première ouverture. En cas de non-utilisation, conserver le capuchon sur le stylo, à l'abri de la lumière.
• -Avant la première utilisation: à conserver au réfrigérateur (2–8 °C). Maintenir à distance d'éléments réfrigérants. Ne pas congeler. En cas de non-utilisation, conserver le capuchon sur le stylo, à l'abri de la lumière.
• +Avant la première utilisation: à conserver au réfrigérateur (2–8 °C). Maintenir à distance d'éléments réfrigérants. Ne pas congeler. En cas de non-utilisation, conserver le capuchon sur le stylo, à l'abri de la lumière.
• -Le stylo prérempli Xultophy est conçu pour être administré avec les aiguilles NovoTwist® ou NovoFine® d'une longueur maximale de 8 mm et d'une épaisseur de 32 G au minimum.
• +Le stylo prérempli Xultophy est conçu pour être administré avec les aiguilles NovoTwist® ou NovoFine® d'une longueur maximale de 8 mm et d'une épaisseur de 32 G au minimum.
• -Tout médicament non utilisé et tout déchet doivent être éliminés conformément à la réglementation en vigueur.
• +Tout médicament non utilisé et tout déchet doivent être éliminés conformément à la réglementation en vigueur.
• -3 stylos préremplis (3× 3 ml) [B]
• +3 stylos préremplis (3× 3 ml) [B]