• -Macrogolglycéride laurique
• -Hypromellose
• -Dioxyde de titane (E171)
• -Gomme gellane (E418)
• -Acétate de potassium
• -Gomme-laque
• -Oxyde de fer noir (E172)
• +Macrogolglycéride laurique.
• +Hypromellose.
• +Dioxyde de titane (E171).
• +Gomme gellane (E418).
• +Acétate de potassium.
• +Gomme-laque.
• +Oxyde de fer noir (E172).
• -L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A n'est pas recommandée et l'utilisation d'alternatives thérapeutiques doit être envisagée. Si l'administration concomitante d'un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A est indispensable, il est recommandé de réduire la dose d'olaparib à 150 mg deux fois par jour (équivalent à une dose totale quotidienne de 300 mg) lorsqu'administré avec un inhibiteur puissant du CYP3A ou à 200 mg deux fois par jour (équivalent à une dose totale quotidienne de 400 mg) lorsqu'administré avec un inhibiteur modéré du CYP3A (voir « Mises en garde et précautions » et « Interactions »).
• +L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A n'est pas recommandée et l'utilisation d'alternatives thérapeutiques doit être envisagée. Si l'administration concomitante d'un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A est indispensable, il est recommandé de réduire la dose d'olaparib à 150 mg deux fois par jour (équivalent à une dose totale quotidienne de 300 mg) lorsqu'administré avec un inhibiteur puissant du CYP3A ou à 200 mg deux fois par jour (équivalent à une dose totale quotidienne de 400 mg) lorsqu'administré avec un inhibiteur modéré du CYP3A (voir « Mises en garde et précautions » et «Interactions»).
• -Chez les patientes ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 31 – 50 ml/min), il est recommandé d'administrer une dose de Lynparza de 300 mg deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 600 mg). Lynparza n'est pas recommandé chez les patientes ayant une insuffisance rénale sévère ou un dysfonctionnement rénal au stade terminal (clairance de la créatinine: ≤30 ml/min), car la sécurité et la pharmacocinétique n'ont pas été étudiées chez ces patientes. Lynparza peut être administré sans ajustement de la dose chez les patientes ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine >51 - 80 ml/min) (voir « Pharmacocinétique »).
• +Chez les patientes ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 31 – 50 ml/min), il est recommandé d'administrer une dose de Lynparza de 300 mg deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 600 mg). Lynparza n'est pas recommandé chez les patientes ayant une insuffisance rénale sévère ou un dysfonctionnement rénal au stade terminal (clairance de la créatinine: ≤30 ml/min), car la sécurité et la pharmacocinétique n'ont pas été étudiées chez ces patientes. Lynparza peut être administré sans ajustement de la dose chez les patientes ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine >51 - 80 ml/min) (voir «Pharmacocinétique»).
• -Lynparza peut être administré sans ajustement de la dose chez les patientes ayant une insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de Child-Pugh) (voir « Pharmacocinétique »). L'utilisation de Lynparza n'est pas recommandée chez les patientes ayant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), car la sécurité et la pharmacocinétique n'ont pas été étudiées chez ces patientes.
• +Lynparza peut être administré sans ajustement de la dose chez les patientes ayant une insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de Child-Pugh) (voir «Pharmacocinétique»). L'utilisation de Lynparza n'est pas recommandée chez les patientes ayant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), car la sécurité et la pharmacocinétique n'ont pas été étudiées chez ces patientes.
• +Événements thromboemboliques veineux et embolie pulmonaire
• +Des événements thromboemboliques veineux, y compris embolie pulmonaire, sont survenus chez des patients traités par Lynparza. En présence de cancer de l'ovaire et de la prostate, des taux d'incidence d'embolie pulmonaire plus élevés étaient observés lorsque Lynparza était administré en association avec le bévacizumab ou un TSA, en comparaison avec un traitement de bévacizumab en monothérapie ou un traitement associant NAH et TSA.
• +Dans le cadre de l'étude PAOLA-1, des événements thromboemboliques veineux, y compris des embolies pulmonaires, ont été observés plus fréquemment dans le bras olaparib/bévacizumab (5 %) que dans le bras placebo/bévacizumab (2 %) (voir «Effets indésirables»).
• +Des événements thromboemboliques veineux, y compris des embolies pulmonaires sont survenus chez 7,8 % des patients présentant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration qui recevaient Lynparza associé à un TSA, contre 3,1 % des patients qui recevaient un NAH associé à un TSA dans le cadre de l'étude PROfound.
• +Les patients doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes de thrombose veineuse et d'embolie pulmonaire et être traités en conséquence, ce qui peut inclure une anticoagulation à long terme si elle est cliniquement indiquée.
• +
• -L'administration concomitante de Lynparza avec des modulateurs puissants ou modérés du CYP3A n'est pas recommandée (voir « Interactions »).
• +L'administration concomitante de Lynparza avec des modulateurs puissants ou modérés du CYP3A n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
• -S'il est nécessaire d'administrer simultanément des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A, il faut réduire la dose de Lynparza (voir « Posologie/Mode d'emploi »).
• +S'il est nécessaire d'administrer simultanément des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A, il faut réduire la dose de Lynparza (voir « Posologie/Mode d'emploi »).
• -Lynparza est contre-indiqué pendant la grossesse en raison de son potentiel tératogène et clastogène (voir « Données précliniques »). Aucune étude n'a été conduite chez la femme enceinte.
• +Lynparza est contre-indiqué pendant la grossesse en raison de son potentiel tératogène et clastogène (voir « Données précliniques »). Aucune étude n'a été conduite chez la femme enceinte.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment observés au cours des essais cliniques menés avec Lynparza comprimés pelliculés ou capsules (données compilées de 3077 patients atteints de tumeurs solides) en monothérapie étaient des nausées (60 %), des vomissements (32 %), des diarrhées (24 %), une dyspepsie (12 %), une fatigue (55 %), des céphalées (15 %), une dysgueusie (15 %), une diminution de l’appétit (22 %), des sensations vertigineuses (12 %), une anémie (37 %) et une neutropénie (14 %), une thrombocytopénie (11 %), une leucocytopénie (11 %), une toux (15 %), une dyspnée (14 %).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment observés au cours des essais cliniques menés avec Lynparza comprimés pelliculés ou capsules (données compilées de 4098 patients atteints de tumeurs solides) en monothérapie étaient des nausées (60 %), des vomissements (32 %), des diarrhées (24 %), une dyspepsie (12 %), une fatigue (55 %), des céphalées (15 %), une dysgueusie (15 %), une diminution de l'appétit (22 %), des sensations vertigineuses (12 %), une anémie (37 %) et une neutropénie (14 %), une thrombocytopénie (11 %), une leucocytopénie (11 %), une toux (15 %), une dyspnée (14 %).
• -Très fréquents: diminution de l’appétit (22%; grade ≥3: 0,7%).
• +Très fréquents: diminution de l'appétit (22%; grade ≥3: 0,7%).
• -Très fréquent: toux (15%; grade ≥3: 0,2%), dyspnéea (14% ; grade ≥3: 1,3%).
• +Très fréquent: toux (15%; grade ≥3: 0,2%), dyspnéea (14%; grade ≥3: 1,3%).
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: embolie pulmonaire, thromboembolie (veineuse)a.
• +
• -Très fréquents: nausées (60% ; grade ≥3: 1,6%), vomissements (32% ; grade ≥3: 1,8%), diarrhée (24%; grade ≥3: 1,2%), dyspepsie (12%; grade ≥3: <0,1%).
• +Très fréquents: nausées (60%; grade ≥3: 1,6%), vomissements (32%; grade ≥3: 1,8%), diarrhée (24%; grade ≥3: 1,2%), dyspepsie (12%; grade ≥3: <0,1%).
• -l’anémie inclut les termes préférés suivants: anémie, anémie macrocytaire, érythropénie, diminution de l’hématocrite, diminution de l’hémoglobine, anémie normocytaire et diminution du nombre de globules rouges;
• +l'anémie inclut les termes préférés suivants: anémie, anémie macrocytaire, érythropénie, diminution de l'hématocrite, diminution de l'hémoglobine, anémie normocytaire et diminution du nombre de globules rouges;
• -la leucopénie inclut les termes préférés suivants: leucopénie et diminution du nombre de globules blancs ;
• +la leucopénie inclut les termes préférés suivants: leucopénie et diminution du nombre de globules blancs;
• -l’hypersensibilité inclut les termes préférés suivants: hypersensibilité médicamenteuse et hypersensibilité;
• +l'hypersensibilité inclut les termes préférés suivants: hypersensibilité médicamenteuse et hypersensibilité;
• -la toux inclut les termes préférés suivants: toux et toux productive ;
• -l’éruption cutanée inclut les termes préférés suivants: érythème, éruption cutanée exfoliative, éruption cutanée, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée maculeuse, éruption cutanée maculopapuleuse, éruption cutanée papuleuse et éruption cutanée prurigineuse ;
• +la thromboembolie (veineuse) inclut les termes préférés suivants: embolie, embolie pulmonaire, thrombose, thrombose veineuse profonde et thrombose veineuse;
• +la toux inclut les termes préférés suivants: toux et toux productive;
• +l'éruption cutanée inclut les termes préférés suivants: érythème, éruption cutanée exfoliative, éruption cutanée, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée maculeuse, éruption cutanée maculopapuleuse, éruption cutanée papuleuse et éruption cutanée prurigineuse;
• -la dyspnée inclut les termes préférés suivants: dyspnée et dyspnée d’effort;
• +la dyspnée inclut les termes préférés suivants: dyspnée et dyspnée d'effort;
• -La fréquence des augmentations du volume corpusculaire moyen initialement faible à normal jusqu'à une valeur supérieure à la normale était d'env. 58 %. Les niveaux semblaient revenir à la normale après l'arrêt de l'olaparib et ne semblaient pas avoir de conséquences cliniques (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +La fréquence des augmentations du volume corpusculaire moyen initialement faible à normal jusqu'à une valeur supérieure à la normale était d'env. 58 %. Les niveaux semblaient revenir à la normale après l'arrêt de l'olaparib et ne semblaient pas avoir de conséquences cliniques (voir « Posologie/Mode d'emploi » et « Mises en garde et précautions »).
• -Le critère d'évaluation principal de l'étude a été atteint, avec une prolongation statistiquement significative et cliniquement importante de la SSP sous traitement d'entretien par l'olaparib comparé au placebo dans la population générale (HR 0,35; IC à 95% 0,25-0,49; p<0,00001; médiane 8,4 mois sous olaparib contre 4,8 mois sous placebo).
• -L'analyse finale de la SG à 79% de maturité (9 mai 2016) et une période de suivi de plus de 5 ans ont mis en évidence un avantage numérique cliniquement important de la survie en faveur de l'olaparib par rapport au placebo dans la population générale (médiane 29,8 vs 27,8 mois; HR=0,73; IC à 95% 0,55-0,95). Chez les patientes avec une mutation du gène BRCA (n=136, 51%), la médiane de la survie globale était de 34,9 pour l'olaparib vs 30,2 mois pour le placebo; HR=0,62; IC à 95% 0,42-0,93; et chez les patientes avec BRCA de type sauvage (n=118, 45%), les médianes de la survie globale étaient de 24,5 pour l'olaparib vs 26,6 mois pour le placebo; HR=0,84; IC à 95% 0,57-1,25.
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude a été atteint, avec une prolongation statistiquement significative et cliniquement importante de la SSP sous traitement d'entretien par l'olaparib comparé au placebo dans la population générale (HR 0,35; IC à 95 % 0,25-0,49; p<0,00001; médiane 8,4 mois sous olaparib contre 4,8 mois sous placebo).
• +L'analyse finale de la SG à 79 % de maturité (9 mai 2016) et une période de suivi de plus de 5 ans ont mis en évidence un avantage numérique cliniquement important de la survie en faveur de l'olaparib par rapport au placebo dans la population générale (médiane 29,8 vs 27,8 mois; HR=0,73; IC à 95 % 0,55-0,95). Chez les patientes avec une mutation du gène BRCA (n=136, 51 %), la médiane de la survie globale était de 34,9 pour l'olaparib vs 30,2 mois pour le placebo; HR=0,62; IC à 95 % 0,42-0,93; et chez les patientes avec BRCA de type sauvage (n=118, 45 %), les médianes de la survie globale étaient de 24,5 pour l'olaparib vs 26,6 mois pour le placebo; HR=0,84; IC à 95 % 0,57-1,25.
• -Les patientes avec mutation du gène BRCA (n=136) ont obtenu une amélioration cliniquement importante de la SSP, du TFST et du TSST. L'allongement de la SSP médiane était de 6,9 mois pour les patientes traitées par l'olaparib par rapport au placebo (HR 0,18; IC à 95% 0,10-0,31; médiane 11,2 mois contre 4,3 mois).
• -Par rapport au placebo, le délai entre la randomisation et le début du premier traitement suivant ou le décès (TFST) a été prolongé de 9,4 mois chez les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,33; IC à 95% 0,22-0,49; médiane de 15,6 mois versus 6,2 mois). Par rapport au placebo, le délai entre la randomisation et le début du second traitement suivant ou le décès (TSST) a été prolongé de 6,1 mois pour les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,43; IC à 95% 0,29-0,64; médiane de 21,4 mois versus 15,3 mois).
• -Chez les patientes BRCA de type sauvage, on a également enregistré une amélioration concernant le TFST et le TSST. Le délai entre la randomisation et le début du premier traitement suivant ou le décès (TFST) a été prolongé de 6,0 mois chez les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,45; IC à 95% 0,30-0,66; médiane de 12,9 mois versus 6,9 mois). Le délai entre la randomisation et le début du second traitement suivant ou le décès (TSST) a été prolongé de 2,3 mois pour les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,63; IC à 95% 0,43-0,94; médiane de 17,0 mois versus 14,7 mois).
• +Les patientes avec mutation du gène BRCA (n=136) ont obtenu une amélioration cliniquement importante de la SSP, du TFST et du TSST. L'allongement de la SSP médiane était de 6,9 mois pour les patientes traitées par l'olaparib par rapport au placebo (HR 0,18; IC à 95 % 0,10-0,31; médiane 11,2 mois contre 4,3 mois).
• +Par rapport au placebo, le délai entre la randomisation et le début du premier traitement suivant ou le décès (TFST) a été prolongé de 9,4 mois chez les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,33; IC à 95 % 0,22-0,49; médiane de 15,6 mois versus 6,2 mois). Par rapport au placebo, le délai entre la randomisation et le début du second traitement suivant ou le décès (TSST) a été prolongé de 6,1 mois pour les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,43; IC à 95 % 0,29-0,64; médiane de 21,4 mois versus 15,3 mois).
• +Chez les patientes BRCA de type sauvage, on a également enregistré une amélioration concernant le TFST et le TSST. Le délai entre la randomisation et le début du premier traitement suivant ou le décès (TFST) a été prolongé de 6,0 mois chez les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,45; IC à 95 % 0,30-0,66; médiane de 12,9 mois versus 6,9 mois). Le délai entre la randomisation et le début du second traitement suivant ou le décès (TSST) a été prolongé de 2,3 mois pour les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,63; IC à 95 % 0,43-0,94; médiane de 17,0 mois versus 14,7 mois).
• -In vitro la liaison aux protéines plasmatiques de l'olaparib était dose-dépendante ; la fraction liée était d'env. 91 % pour 1 μg/ml et elle est revenue à 82 % pour 10 μg/ml ou à 70 % pour 40 μg/ml. Dans des solutions de protéines purifiées, la fraction de l'olaparib liée à l'albumine était d'environ 56 %. Ce résultat était indépendant des concentrations d'olaparib. En utilisant le même test, la fraction liée à l'acide alpha-1 glycoprotéine était de 29 % pour 10 μg/ml avec une tendance en faveur d'une diminution de la liaison à des concentrations plus élevées.
• +In vitro la liaison aux protéines plasmatiques de l'olaparib était dose-dépendante; la fraction liée était d'env. 91 % pour 1 μg/ml et elle est revenue à 82 % pour 10 μg/ml ou à 70 % pour 40 μg/ml. Dans des solutions de protéines purifiées, la fraction de l'olaparib liée à l'albumine était d'environ 56 %. Ce résultat était indépendant des concentrations d'olaparib. En utilisant le même test, la fraction liée à l'acide alpha-1 glycoprotéine était de 29 % pour 10 μg/ml avec une tendance en faveur d'une diminution de la liaison à des concentrations plus élevées.
• -Chez les patientes ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 31 - 50 ml/min), l'ASC a augmenté de 44 % et la Cmax de 26 % après l'administration d'une dose orale de 300 mg d'olaparib comparé aux patientes avec une fonction rénale normale. Un ajustement de la dose de Lynparza est recommandé chez les patientes ayant une insuffisance rénale modérée (voir « Posologie/Mode d'emploi »).
• +Chez les patientes ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 31 - 50 ml/min), l'ASC a augmenté de 44 % et la Cmax de 26 % après l'administration d'une dose orale de 300 mg d'olaparib comparé aux patientes avec une fonction rénale normale. Un ajustement de la dose de Lynparza est recommandé chez les patientes ayant une insuffisance rénale modérée (voir « Posologie/Mode d'emploi »).
• -Chez les patientes ayant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), l'ASC a augmenté de 15 % et la Cmax de 13 % après l'administration d'une dose orale unique de 300 mg d'olaparib (en comprimés) comparé aux patientes avec une fonction hépatique normale ; l'ASC a augmenté de 8 % et la Cmax a baissé de 13 % chez les patientes présentant un trouble modéré de la fonction hépatique. Un ajustement de la dose de Lynparza n'est pas nécessaire chez les patientes ayant une insuffisance hépatique légère et modérée (voir « Posologie/Mode d'emploi »).
• +Chez les patientes ayant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), l'ASC a augmenté de 15 % et la Cmax de 13 % après l'administration d'une dose orale unique de 300 mg d'olaparib (en comprimés) comparé aux patientes avec une fonction hépatique normale; l'ASC a augmenté de 8 % et la Cmax a baissé de 13 % chez les patientes présentant un trouble modéré de la fonction hépatique. Un ajustement de la dose de Lynparza n'est pas nécessaire chez les patientes ayant une insuffisance hépatique légère et modérée (voir « Posologie/Mode d'emploi »).
• -Septembre 2021
• +Mars 2022