• -Traitement de patients adultes atteints d'une leucémie lymphoïde chronique, ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou traitement de première ligne chez les patients présentant une délétion 17p ou une mutation TP53.
• +Traitement de patients adultes atteints d'une leucémie lymphoïde chronique (LLC):
• +·naïfs de traitement et pour lesquels une immuno-chimiothérapie à base de fludarabine à dose complète n'est pas envisageable ou
• +·ayant reçu au moins un traitement antérieur ou
• +·présentant une délétion 17p ou une mutation TP53
• +voir Efficacité clinique LLC
• -Le traitement par IMBRUVICA doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à ce que le patient ne tolère plus le traitement.
• +Lors des études cliniques menées avec Imbruvica, les patients étaient traités jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie ou jusqu'à ce que la toxicité soit inacceptable (voir «Propriétés/Effets – Efficacité clinique»).
• -Une fibrillation auriculaire et un flutter auriculaire ont été décrits chez des patients traités par IMBRUVICA, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque cardiaques, des infections aiguës et des antécédents de fibrillation auriculaire. Une surveillance clinique des patients à la recherche d'une fibrillation auriculaire est nécessaire à intervalles réguliers. Les patients développant des symptômes d'arythmie (p.ex. palpitations, obnubilation) ou une dyspnée récente, doivent subir un examen clinique et, en cas d'indication, un ECG. En cas de fibrillation auriculaire persistante, il convient d'évaluer les risques et le bénéfice du traitement par IMBRUVICA et de suivre les directives relatives à l'ajustement posologique.
• +Une fibrillation auriculaire et un flutter auriculaire ont été décrits chez des patients traités par IMBRUVICA, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque cardiaques, des infections aiguës et des antécédents de fibrillation auriculaire. Une surveillance clinique des patients à la recherche d'une fibrillation auriculaire est nécessaire à intervalles réguliers. Les patients développant des symptômes d'arythmie (p.ex. palpitations, vertiges et étourdissements) ou une dyspnée récente, doivent subir un examen clinique et, en cas d'indication, un ECG. En cas de fibrillation auriculaire persistante, il convient d'évaluer les risques et le bénéfice du traitement par IMBRUVICA et de suivre les directives relatives à l'ajustement posologique.
• -L'ibrutinib est principalement métabolisé par l'enzyme 3A du cytochrome P450.
• +L'ibrutinib est principalement métabolisé par l'enzyme 3A du cytochrome P450 (CYP3A).
• -L'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, chez 18 sujets sains a augmenté l'exposition (Cmax et AUC0last) à l'ibrutinib d'un facteur 29 et 24. C'est pourquoi il convient d'éviter l'administration concomitante d'IMBRUVICA et d'inhibiteurs puissants du CYP3A (p.ex. kétoconazole, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, clarithromycine, télithromycine, itraconazole, néfazodone et cobicistat) et d'inhibiteurs modérés du CYP3A (p.ex. voriconazole, érythromycine, amprénavir, aprépitant, atazanavir, ciprofloxacine, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, fluconazole, fosamprénavir, imatinib, vérapamil, amiodarone, dronédarone). Si un inhibiteur puissant du CYP3A doit être utilisé, le traitement par IMBRUVICA doit être interrompu (pendant 7 jours ou moins). Uniquement dans les cas où le bénéfice est supérieur au risque encouru, la dose d'IMBRUVICA doit être réduite à 140 mg pendant la durée de l'utilisation. Si l'utilisation d'un inhibiteur modéré du CYP3A est inévitable, la dose d'IMBRUVICA doit être réduite à 140 mg pendant la durée d'utilisation de celui-ci. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors de l'association avec des inhibiteurs faibles. Éviter le jus de pamplemousse et les oranges amères pendant le traitement par IMBRUVICA, car ils contiennent des inhibiteurs modérés du CYP3A (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, chez 18 sujets sains a augmenté l'exposition (Cmax et AUC0-last) à l'ibrutinib d'un facteur 29 et 24. C'est pourquoi il convient d'éviter l'administration concomitante d'IMBRUVICA et d'inhibiteurs puissants du CYP3A (p.ex. kétoconazole, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, clarithromycine, télithromycine, itraconazole, néfazodone et cobicistat) et d'inhibiteurs modérés du CYP3A (p.ex. voriconazole, érythromycine, amprénavir, aprépitant, atazanavir, ciprofloxacine, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, fluconazole, fosamprénavir, imatinib, vérapamil, amiodarone, dronédarone). Si un inhibiteur puissant du CYP3A doit être utilisé, le traitement par IMBRUVICA doit être interrompu (pendant 7 jours ou moins). Uniquement dans les cas où le bénéfice est supérieur au risque encouru, la dose d'IMBRUVICA doit être réduite à 140 mg pendant la durée de l'utilisation. Si l'utilisation d'un inhibiteur modéré du CYP3A est inévitable, la dose d'IMBRUVICA doit être réduite à 140 mg pendant la durée d'utilisation de celui-ci. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors de l'association avec des inhibiteurs faibles. Éviter le jus de pamplemousse et les oranges amères pendant le traitement par IMBRUVICA, car ils contiennent des inhibiteurs modérés du CYP3A (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Chez 18 sujets sains et à jeun, l’utilisation concomitante de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, a diminué l’exposition (Cmax et AUC) à l’ibrutinib de 92 et respectivement de 90%.
• +Chez 18 sujets sains et à jeun, l'utilisation concomitante de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, a diminué l'exposition (Cmax et AUC) à l'ibrutinib de 92 et respectivement de 90%.
• +Il faut déconseiller aux hommes de procréer ou de donner leur sperme pendant le traitement par IMBRUVICA et jusqu'à 3 mois après la fin de celui-ci (voir «Données précliniques – Fertilité»).
• +
• -Fertilité
• -Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec l'ibrutinib.
• -Il faut déconseiller aux hommes de procréer un enfant pendant le traitement par IMBRUVICA et jusqu'à 3 mois après la fin de celui-ci.
• -Le profil de sécurité d'emploi est basé sur les données poolées de 420 patients traités par IMBRUVICA dans trois études cliniques de phase II et dans une étude de phase III randomisée, ainsi que dans le cadre de l'expérience post-commercialisation. Les patients traités pour un LCM ont reçu 560 mg d'IMBRUVICA une fois par jour et les patients traités pour une LLC ou une MW ont reçu 420 mg d'IMBRUVICA une fois par jour. Tous les patients ont reçu IMBRUVICA jusqu'à progression de la maladie ou l'apparition d'une intolérance.
• -Les effets indésirables survenus le plus fréquemment (≥20%) ont été neutropénie, anémie diarrhée, douleurs musculo-squelettiques, infection des voies respiratoires supérieures, ecchymoses, éruptions cutanées, nausée et pyrexie. Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents (≥5%) ont été anémie, neutropénie, pneumonie et thrombopénie.
• +Le profil de sécurité d'emploi est basé sur les données poolées de 981 patients traités par IMBRUVICA dans trois études cliniques de phase II et dans quatre études de phase III randomisées, ainsi que dans le cadre de l'expérience post-commercialisation. Les patients traités pour un LCM ont reçu 560 mg d'IMBRUVICA une fois par jour et les patients traités pour une LLC ou une MW ont reçu 420 mg d'IMBRUVICA une fois par jour. Tous les patients ont reçu IMBRUVICA jusqu'à progression de la maladie ou l'apparition d'une intolérance.
• +Les effets indésirables survenus le plus fréquemment (≥20%) ont été diarrhée, neutropénie, saignements, ecchymoses, douleurs musculo-squelettiques, éruptions cutanées, nausée et pyrexie. Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents (≥5%) ont été neutropénie, pneumonie, thrombopénie et neutropénie fébrile.
• -Les effets indésirables liés au traitement en cas de LCM, de LLC ou de MW sont listés ci-dessous par classe de système d'organes et par fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.
• -Effets indésirables liés au traitement apparus chez les patients traités par IMBRUVICA pour un LCM, une LLC ou une MW (n=420):
• +Les effets indésirables apparus chez les patients traités par ibrutinib pour des tumeurs malignes des cellules B et les effets indésirables provenant de l'expérience post- commercialisation sont listés ci-dessous par classe de système d'organes et par fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.
• +Les effets indésirables apparus chez les patients présentant des tumeurs malignes des cellules B notifiés au cours d'études cliniques ou après la commercialisation étaient:
• -Très fréquents: pneumonie (20%)*, infections des voies respiratoires supérieures (26%), infection urinaire (13%), sinusite (18%)*, infection cutanée (12%)*.
• -Fréquents: septicémie*.
• +Très fréquents: pneumonie (16%)*, infections des voies respiratoires supérieures (19%), sinusite (11%)*, infection cutanée (10%)*.
• +Fréquents: septicémie*, infection urinaire.
• -Très fréquents: neutropénie (22%), thrombopénie (18%), anémie (21%).
• +Très fréquents: neutropénie (30%), thrombopénie (20%).
• -Occasionnels: leucostase.
• +Occasionnels: syndrome de leucostase.
• -Fréquents: déshydratation, hyperuricémie.
• -Occasionnels: syndrome de lyse tumorale.
• +Fréquents: syndrome de lyse tumorale, hyperuricémie.
• -Très fréquents: sensation de vertige (15%), céphalée (15%).
• +Très fréquents: céphalée (13%).
• +Fréquents: sensation de vertiges.
• -Très fréquents: hémorragie (40%)*, épistaxis (11%), ecchymose (29%)*, pétéchies (12%).
• -Fréquents: hématome sous-dural.
• +Très fréquents: hémorragie (30%)*, ecchymose (22%)*.
• +Fréquents: hématome sous-dural, épistaxis, pétéchies, hypertension*.
• -Très fréquents: diarrhée (50%), vomissement (18%), stomatite (18%)*, nausée (29%), constipation (20%).
• -Fréquents: bouche sèche.
• -
• +Très fréquents: diarrhée (41%), vomissement (14%), stomatite (13%)*, nausée (27%), constipation (16%).
• -Très fréquents: éruptions cutanées (24%)*.
• -Occasionnel: angio-œdème, urticaire.
• -Très rares: érythème.
• +Très fréquents: éruptions cutanées (22%)*.
• +Fréquents: urticaire, érythème.
• +Occasionnel: angio-œdème.
• -Très fréquents: arthralgie (17%), douleurs musculo-squelettiques (30%)*.
• +Très fréquents: arthralgie (12%), crampes musculaires (14%), douleurs musculo-squelettiques (28%)*.
• -Très fréquents: pyrexie (22%), œdème périphérique (19%).
• +Très fréquents: pyrexie (20%), œdème périphérique (14%).
• -Sur les 420 patients traités par IMBRUVICA pour une LLC, un LCM ou une MW, 4% ont arrêté le traitement principalement du fait d'effets indésirables. Ces effets incluaient infections et hématomes sous-duraux. Des effets indésirables ayant conduit à une réduction de dose sont survenus chez environ 7% des patients.
• +Sur les 981 patients traités par IMBRUVICA pour des tumeurs malignes des cellules B, 5% ont arrêté le traitement principalement du fait d'effets indésirables. Ces effets incluaient pneumonie, fibrillation auriculaire et hémorragie. Des effets indésirables ayant conduit à une réduction de dose sont survenus chez environ 5% des patients.
• -Sur les 420 patients traités par IMBRUVICA, 59% étaient âgés de plus de 65 ans.
• -Des effets indésirables de grade 3 ou plus sont survenus plus fréquemment chez les patients âgés traités par IMBRUVICA (53% des patients ≥65 ans contre 42% des patients plus jeunes). Les effets indésirables de grade 3 ou plus, survenus plus fréquemment chez les patients âgés, ont été pneumonie, fibrillation auriculaire et infection urinaire.
• +Sur les 981 patients traités par IMBRUVICA, 62% étaient âgés 65 ans ou plus.
• +Des pneumonies de grade 3 ou plus sont survenues plus fréquemment chez les patients âgés traités par IMBRUVICA (13% des patients ≥65 ans contre 7% des patients <65 ans).
• +Lymphocytose
• +Après l'instauration du traitement, une phase transitoire d'augmentation du nombre de lymphocytes (c.-à-d. une augmentation ≥50% par rapport au taux initial et une valeur absolue du nombre de lymphocytes >5000/µl), fréquemment associée à une diminution des lymphadénopathies a été observée chez la plupart des patients atteints d'une LLC/d'un SLL et traités par IMBRUVICA en principe actif unique (66%). Cet effet a aussi été observé chez certains patients (35%) traités par IMBRUVICA pour un LCM. La lymphocytose observée est un effet pharmacodynamique et ne doit pas être considérée, en l'absence d'autres symptômes cliniques, comme une progression de la maladie. Dans ces deux maladies, la lymphocytose survient généralement pendant le premier mois de traitement par IMBRUVICA et se résout habituellement dans un délai médian de 8,0 semaines chez les patients atteints d'un LCM et de 14 semaines chez les patients atteints d'une LLC/d'un SLL (intervalle 0,1 à 104 semaines).
• +Une augmentation importante du nombre de cellules malignes circulantes (par exemple >400'000/µl) a été observée chez certains patients.
• +Aucune lymphocytose n'a été observée chez les patients atteints de MW traités par IMBRUVICA.
• +La survenue de lymphocytoses était rare (7% sous IMBRUVICA + BR versus 6% sous placebo + BR) en cas d'administration concomitante d'IMBRUVICA et d'une chimio-immunothérapie.
• -Les données disponibles sur les effets d'un surdosage d'IMBRUVICA sont limitées. La dose maximale tolérée n'a pas été atteinte au cours de l'étude de phase 1 dans laquelle les patients ont reçu jusqu'à 12,5 mg/kg/jour (1400 mg/jour). Dans une étude séparée, des augmentations réversibles des enzymes hépatiques [aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT)] de degré 4 sont survenues chez l’un des sujets sains ayant reçu une dose de 1680 mg. Il n'existe aucun antidote spécifique à IMBRUVICA. Les patients ayant pris une dose supérieure à celle recommandée doivent être étroitement surveillés et recevoir un traitement de soutien approprié.
• +Les données disponibles sur les effets d'un surdosage d'IMBRUVICA sont limitées. La dose maximale tolérée n'a pas été atteinte au cours de l'étude de phase 1 dans laquelle les patients ont reçu jusqu'à 12,5 mg/kg/jour (1400 mg/jour). Dans une étude séparée, des augmentations réversibles des enzymes hépatiques [aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT)] de degré 4 sont survenues chez l'un des sujets sains ayant reçu une dose de 1680 mg. Il n'existe aucun antidote spécifique à IMBRUVICA. Les patients ayant pris une dose supérieure à celle recommandée doivent être étroitement surveillés et recevoir un traitement de soutien approprié.
• -Lymphocytose
• -Après l'instauration du traitement, une phase transitoire d'augmentation du nombre de lymphocytes (c.-à-d. une augmentation ≥50% par rapport au taux initial et une valeur absolue du nombre de lymphocytes >5000/µl), fréquemment associée à une diminution des lymphadénopathies a été observée chez la plupart des patients traités par IMBRUVICA pour LLC/SLL (SLL, small lymphocytic lymphoma = lymphome lymphocytaire à petits lymphocytes) (75% des patients). Cet effet a aussi été observé chez certains patients (35%) traités par IMBRUVICA pour un LCM. La lymphocytose observée est un effet pharmacodynamique et ne doit pas être considérée, en l'absence d'autres symptômes cliniques, comme une progression de la maladie. Dans ces deux maladies, la lymphocytose survient généralement pendant la première semaine du traitement par IMBRUVICA (médiane 1,1 semaine) et se résout habituellement dans un délai médian de 8,0 semaines chez les patients atteints d'un LCM et de 18,7 semaines chez les patients atteints d'une LLC/d'un SLL.
• -Une augmentation importante du nombre de cellules malignes circulantes (par exemple >400'000/µl) a été observée chez certains patients. Aucune lymphocytose n'a été observée chez les patients atteints de MW traités par IMBRUVICA.
• -La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA dans le LCM récidivant ou réfractaire ont été évaluées dans une seule étude ouverte, multicentrique, de phase 2, menée chez 111 patients traités, n'ayant encore jamais reçu de bortézomib (n=63) ou prétraités par le bortézomib (n=48, traitement préalable comportant au moins deux cycles de bortézomib). L'âge moyen était de 68 ans (intervalle de 40 à 84 ans), le temps médian depuis le diagnostic était de 42 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 3 (intervalle de 1 à 5 traitements), dont 35% ayant reçu précédemment une chimiothérapie à forte dose, 24% un traitement par le lénalidomide et 11% une transplantation de cellules souches. Au moment de la visite de sélection, 39% des patients avaient des tumeurs ≥5 cm (Bulky Disease), 49% un score de risque élevé selon l'index pronostique international simplifié des LCM (MIPI = MCL International Prognostic Index) et 72% une maladie à un stade avancé (atteinte extra-ganglionnaire et/ou médullaire).
• -IMBRUVICA a été administré à la dose de 560 mg une fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. La réponse tumorale a été évaluée selon les critères révisés de l'International Working Group (IWG) pour les lymphomes non hodgkiniens (LNH). Le principal critère d'évaluation de cette étude était le taux de réponse globale (ORR = overall response rate). La réponse à IMBRUVICA est présentée dans le tableau ci-dessous.
• -Taux de réponse globale (ORR) et durée de la réponse (DOR) selon l'évaluation de l'investigateur, chez des patients atteints de lymphome à cellules du manteau
• - Non prétraités par le bortézomib N=63 Prétraités par le bortézomib N=48 Total N=111
• -ORR (%) 68,3 66,7 67,6
• -IC à 95% (56,8; 79,8) (53,3; 80,0) (58,9; 76,3)
• -RC (%) 19,0 22,9 20,7
• -PR (%) 49,2 43,8 46,8
• -DOR médiane (RC + RP) (mois) 15,8 (5,6; NA) NA (NA; NA) 17,5 (15,8; NA)
• -Temps médian jusqu'à la réponse initiale, mois (intervalle) 1,9 (1,4; 11,1) 1,8 (1,6; 13,7) 1,9 (1,4; 13,7)
• -Temps médian jusqu'à la RC mois (intervalle) 6,7 (1,7; 11.5) 5,3 (1,7; 11,1) 5,5 (1,7; 11,5)
• -
• -ORR = taux de réponse globale, DOR = durée de la réponse, IC = intervalle de confiance; RC = réponse complète; RP = réponse partielle; NA = non atteinte.
• -Les données d'efficacité ont en outre été évaluées par un comité d'examen indépendant (IRC). Cette évaluation a montré un ORR de 69%, avec un taux de RC de 21% et un taux de RP de 48%. La DOR médiane estimée par l'IRC a été de 19,6 mois.
• +La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA dans le LCM récidivant ou réfractaire ont été évaluées dans une seule étude ouverte, multicentrique, de phase 2 (PCYC-1104-CA), menée chez 111 patients traités, n'ayant encore jamais reçu de bortézomib (n=63) ou prétraités par le bortézomib (n=48, traitement préalable comportant au moins deux cycles de bortézomib). L'âge moyen était de 68 ans (intervalle de 40 à 84 ans), le temps médian depuis le diagnostic était de 42 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 3 (intervalle de 1 à 5 traitements), dont 35% ayant reçu précédemment une chimiothérapie à forte dose, 43% un traitement préalable par le bortézomib, 24% un traitement préalable par le lénalidomide et 11% une transplantation de cellules souches. Au moment de la visite de sélection, 39% des patients avaient des tumeurs ≥5 cm (Bulky Disease), 49% un score de risque élevé selon l'index pronostique international simplifié des LCM (MIPI = MCL International Prognostic Index) et 72% une maladie à un stade avancé (atteinte extra-ganglionnaire et/ou médullaire).
• +IMBRUVICA a été administré à la dose de 560 mg une fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. La réponse tumorale a été évaluée selon les critères révisés de l'International Working Group (IWG) pour les lymphomes non hodgkiniens (LNH). Le principal critère d'évaluation de cette étude était le taux de réponse globale (ORR = overall response rate). L'estimation par un comité d'experts indépendants (IRC) a montré un ORR de 69% (avec un taux de réponse complète [CR] de 21% et un taux de réponse partielle [PR] de 48%). La DOR médiane estimée par l'IRC a été de 19,6 mois. La réponse à IMBRUVICA est présentée dans le tableau suivant.
• -Leucémie lymphoïde chronique LLC
• +La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA dans le LCM récidivant ou réfractaire ont été démontrées également dans une étude ouverte, multicentrique de phase 2 (MCL2001) incluant 120 patients traités, ayant reçu au moins un traitement antérieur par le rituximab et pour lesquels une progression de la maladie avait été documentée après avoir reçu au moins deux cycles de traitement par le bortézomib. L'âge médian était de 68 ans (intervalle 35 à 85 ans) et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle 1 à 8 traitements). Tous les patients avaient reçu un traitement par le rituximab et le bortézomib auparavant. A l'inclusion, 78% des participants avaient une maladie de stade IV.
• +Une dose unique quotidienne de 560 mg d'IMBRUVICA a été administrée jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. La réponse tumorale était évaluée selon des critères révisés du groupe de travail international (IWG) pour les lymphomes non-hodgkiniens (LNH). Le critère de jugement principal de cette étude était le taux de réponse globale (ORR). L'estimation par un comité d'experts indépendants (IRC) a montré un ORR de 63% (avec un taux de CR de 21% et un taux de PR de 42%). La DOR médiane estimée par l'IRC était de 14,9 mois.
• +La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA dans le LCM récidivant ou réfractaire ont été démontrées dans une étude randomisée ouverte, multicentrique de phase 3, incluant 280 patients atteints d'un LCM ayant reçu au moins un traitement antérieur (étude MCL3001). Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir soit une dose unique quotidienne de 560 mg d'IMBRUVICA par voie orale au cours d'un cycle de 21 jours, soit du temsirolimus par voie intraveineuse. Le traitement dans les deux bras était poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. L'âge médian était de 68 ans (intervalle 34 à 88 ans), 74% étaient des hommes et 87% étaient caucasiens. Le délai médian depuis le diagnostic était de 43 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle 1 à 9 traitements), dont chimiothérapie à forte dose dans 51% des cas, bortézomib dans 18% des cas, lénalidomide dans 5% des cas et greffe de cellules souches dans 24% des cas. À l'inclusion, 53% des patients présentaient une tumeur ≥5 cm (Bulky disease, maladie à forte masse tumorale), 21% présentaient un score de risque élevé selon le Simplified MIPI, 60% avaient une atteinte extraganglionnaire et 54% avaient une atteinte médullaire.
• +La survie sans progression (PFS) évaluée par le comité d'experts indépendants selon les critères révisés du groupe de travail international (IWG) pour les lymphomes non-hodgkiniens (LNH) montrait une réduction statistiquement significative du risque de décès ou de progression de 57% chez les patients du bras IMBRUVICA par rapport au bras temsirolimus. Les résultats d'efficacité de l'étude MCL3001 sont décrits dans le Tableau ci-dessous.
• +Principaux critères d'efficacité – Étude MCL3001, étude MCL2001 et étude PCYC-1104-CA
• + Étude MCL3001 Étude MCL2001 Étude PCYC-1104-CA
• + ibrutinib ibrutinib ibrutinib
• +Survie sans progression selon l'IRCa
• +Groupe d'analyse: ITT/Tous les participants traités 139 120 111
• +- Évènements 73 (52.5%) 68 (56.7%) 57 (51.4%)
• +- Médiane (IC 95%), mois 14.59 (10.41, n.a.) 10.48 (4.37, 14.98) 13.90 (7.00, n.a.)
• +Taux de réponse globale selon l'IRC
• +Groupe d'analyse: ITT/Tous les participants traités et ceux dont la réponse pouvait être évaluée 139 110 111
• +- ORR selon l'IRC (CR, PR) 100 (71.9%) 69 (62.7%) 76 (68.5%)
• +Survie globale
• +Groupe d'analyse: ITT/Tous les participants traités 139 120 111
• +- Cas de décès 59 (42.4%) 44 (36.7%) 41 (36.9%)
• +- Médiane (IC 95%), mois n. a. (18.63, n.a.) n. a. (18.53, n.a.) n.a. (13.24, n.a.)
• +IC = intervalle de confiance, CR = complete response (réponse complète), IRC = Independent Review Committee (comité d'experts indépendants), ITT = Intent-to-Treat, n.a.=ne peut être estimé, PR= partial response (réponse partielle). a Le résultat de l'étude 1104 est basé sur les estimations du médecin investigateur
• +
• +Leucémie lymphoïde chronique LLC/lymphome lymphocytaire à petits lymphocytes (SLL)
• +Principe actif unique
• +Patients présentant une LLC/un SLL non traités antérieurement
• +Une étude randomisée, multicentrique, en ouvert de phase 3 (PCYC-1115-CA) évaluant IMBRUVICA versus chlorambucil a été conduite chez des patients atteints d'une LLC/d'un SLL, naïfs de traitement et âgés de 65 ans ou plus. Les patients (n = 269) ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir soit un traitement par 420 mg/jour d'IMBRUVICA jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable, soit un traitement par le chlorambucil à une dose initiale de 0,5 mg/kg les Jours 1 et 15 de chaque cycle de traitement de 28 jours pendant douze cycles au maximum, avec la possibilité d'augmenter individuellement les doses jusqu'à 0,8 mg/kg en fonction de la tolérance. Après confirmation de la progression de la maladie, les patients traités par le chlorambucil pouvaient passer à l'ibrutinib.
• +L'âge médian était de 73 ans (intervalle de 65 à 90 ans), 63% étaient des hommes et 91% étaient caucasiens. 91% des patients avaient un indice de performance ECOG au début de l'étude de 0 ou 1, et 9% avaient un indice de performance ECOG de 2. L'étude incluait 269 patients présentant une LLC (n=249) ou un SLL (n=20). Au début de l'étude, 45% des patients étaient à un stade clinique avancé (stade III ou IV de Rai), 35% des patients avaient au moins une tumeur ≥5 cm, 39% avaient une anémie à l'inclusion, 23% avaient une thrombopénie à l'inclusion, 65% avaient un taux de β2-microglobuline >3500 µg/L, 47% avaient une ClCr<60 ml/min et 20% des patients présentaient une délétion 11q.
• +La survie sans progression, évaluée par un comité d'experts indépendants (IRC) selon les critères de IWCLL a montré une diminution statistiquement significative de 84% du risque de décès ou de progression chez les patients du bras IMBRUVICA. La PFS médiane n'a pas été atteinte dans le bras ibrutinib, pendant une durée d'observation moyenne de 18 mois; elle était de 19 mois dans le bras chlorambucil. Dans le bras ibrutinib, des améliorations statistiquement significatives de l'ORR (82%) ont été rapportées par rapport au bras chlorambucil (35%). L'analyse de la survie globale (OS) a montré en outre une diminution statistiquement significative du risque de décès de 84% dans le bras Imbruvica. Les résultats d'efficacité issus de l'étude PCYC-1115-CA sont présentés dans le tableau suivant.
• +Dans la population en intention de traiter (ITT), une amélioration durable statistiquement significative du taux de plaquettes ou d'hémoglobine a été observée en faveur de l'ibrutinib versus chlorambucil. Chez les patients présentant une cytopénie à l'inclusion, les améliorations hématologiques suivantes ont été observées sous l'ibrutinib versus chlorambucil: plaquettes 77% versus 43%, hémoglobine 84% versus 45%.
• +Résultats d'efficacité issus de l'étude PCYC-1115-CA
• +Critère d'efficacité IMBRUVICA N=136 chlorambucil N=133
• +Survie sans progressiona
• +- Nombre d'évènements (%) 15 (11,0) 64 (48,1)
• +- Médiane (IC 95%), mois Non atteint 18,9 (14,1; 22,0)
• +- HRb (IC 95%) 0,161 (0.091; 0,283)
• +Taux de réponse globalea (CR +PR) 82,4% 35,3%
• +- Valeur de p <0,0001
• +Survie globalec
• +- Nombre de cas de décès (%) 3 (2,2) 17 (12,8)
• +- HR (IC 95%) 0,163 (0,048; 0,558)
• +- Valeur de p <0.005
• +aévalué par un IRC; b HR = Hazard-Ratio; c la médiane de survie globale n'a été atteinte dans aucun des deux bras.
• +
• +Patients présentant une LLC/un SLL, ayant reçu au moins un traitement antérieur
• -Un comité d'examen indépendant (IRC) a analysé la survie sans progression (progression free survival, PFS) selon les critères IWCLL et a montré une réduction statistiquement significative du risque de mortalité ou de progression, de 78%, chez les patients du bras IMBRUVICA. L'analyse de la survie globale (overall survival, OS) a montré, chez les patients du bras IMBRUVICA, une réduction statistiquement significative du risque de mortalité, de 57%. Les données d'efficacité de l'étude PCYC-1112-CA sont résumées dans les tableaux suivants.
• -Données d'efficacité chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique/lymphome lymphocytaire à petits lymphocytes (étude PCYC-1112-CA)
• -Critère d'évaluation IMBRUVICA n=195 Ofatumumab n=196
• -Survie moyenne sans progression Non atteinte 8,1 mois
• -HR=0,215 [IC 95%: 0,146; 0,317]
• -Survie globalea HR=0,434 [IC 95%: 0,238; 0,789] b HR=0,387 [IC 95%: 0,216; 0,695]c
• -Taux de réponse globaled,e (%) 42,6 4,1
• -Taux de réponse globale, incluant la réponse partielle avec lymphocytose (Partial Response with Lymphocytosis, PRL) (%) 62,6 4,1
• -
• -a Survie globale moyenne non atteinte dans les deux bras.
• -b Les patients randomisés dans le groupe ofatumumab et qui ont présenté une progression de la maladie ont été censurés, le cas échéant, au début d'un traitement par ibrutinib.
• -c Analyse de sensibilité, dans laquelle les patients du bras ofatumumab ayant changé de traitement n'ont pas été censurés au moment de la première dose d'IMBRUVICA.
• -d Selon l'IRC. Des examens tomodensitométriques répétés ont été requis pour confirmer la réponse.
• -e Réponse partielle atteinte chez tous. p<0,0001 pour le taux de réponse globale.
• -L'efficacité était comparable dans tous les sous-groupes examinés, y compris chez les patients porteurs ou non d'une délétion 17p (facteur de stratification préétabli).
• -Analyse en sous-groupes de la survie sans progression (étude PCYC-1112-CA)
• - N Hazard Ratio IC à 95%
• -Tous les patients 391 0,210 (0,143; 0,308)
• -Dél 17p
• -oui 127 0,247 (0,136; 0,450)
• -non 264 0,194 (0,117; 0,323)
• -Réfractaire aux analogues des purines
• -oui 175 0,178 (0,100; 0,320)
• -non 216 0,242 (0,145; 0,404)
• -Âge
• -<65 152 0,166 (0,088; 0,315)
• -≥65 239 0,243 (0,149; 0,395)
• -Nombre de traitements antérieurs
• -<3 198 0,189 (0,100; 0,358)
• -≥3 193 0,212 (0,130; 0,344)
• -Masse tumorale
• -<5 cm 163 0,237 (0,127; 0,442)
• -≥5 cm 225 0,191 (0,117; 0,311)
• +Un comité d'examen indépendant (IRC) a analysé la survie sans progression (progression free survival, PFS) selon les critères IWCLL et a montré une réduction statistiquement significative du risque de mortalité ou de progression, de 78%, chez les patients du bras IMBRUVICA. L'analyse de la survie globale (overall survival, OS) a montré, chez les patients du bras IMBRUVICA, une réduction statistiquement significative du risque de mortalité, de 57%. Les données d'efficacité de l'étude PCYC-1112-CA sont résumées dans le tableau suivant.
• +La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA chez les patients traités préalablement et présentant une LLC/un SLL ont été en outre examinées dans une étude randomisée, multicentrique en double aveugle de phase 3, avec IMBRUVICA en association avec BR par rapport à un placebo + BR (étude CLL3001). Les patients (n=578) ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir un traitement par 420 mg/jour d'IMBRUVICA ou un placebo, en association avec BR jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable. Tous les patients recevaient BR pendant six cycles de 28 jours au maximum. La bendamustine était administrée en perfusion intraveineuse sur 30 minutes à une posologie de 70 mg/m2 aux jours 2 et 3 du premier cycle et aux jours 1 et 2 des cycles 2 à 6, jusqu'à 6 cycles. Le rituximab était administré à une posologie de 375 mg/m2 au jour 1 du premier cycle et à une posologie de 500 mg/m2 au jour 1 des cycles 2 à 6. Nonante patients issus du bras recevant le placebo et BR passèrent à un traitement par IMBRUVICA après l'estimation de la progression de la maladie faite par l'IRC. L'âge médian était de 64 ans (intervalle 31 à 86 ans), 66% étaient des hommes et 91% caucasiens. Tous les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1 au début de l'étude. L'intervalle médian écoulé depuis le diagnostic était de 5,9 ans et le nombre médian de traitements préalables était de 2 (intervalle 1 à 11 traitements). Au début de l'étude, 56% des patients présentaient au moins une tumeur > 5 cm et 26% une délétion 11q.
• +La survie sans progression (PFS) estimée par l'IRC sur les critères IWCLL a montré une réduction statistiquement significative du risque de décès ou de progression de 80%. Les résultats d'efficacité issus de l'étude CLL3001 sont présentés dans le tableau ci-dessous.
• +Principales évaluations de l'efficacité – Étude CLL3001 et étude PCYC-1112-CA
• + Étude CLL3001 Étude PCYC-1112-CA
• + ibrutinib + BR Placebo + BR ibrutinib ofatumumab
• +Survie sans progression selon l'IRC
• +Groupe d'analyse: ITT 289 289 195 196
• +- Évènements 56 (19.4%) 183 (63.3%) 35 (17.9%) 111 (56.6%)
• +- Médiane (IC 95%), mois n.a. (24.90, n.a.) 13.34 (11.30, 13.90) n.a. (n.a., n.a.) 8.08 (7.23, 8.28)
• +- Valeur de p <0.0001 <0.0001
• +- Hazard-Ratio (IC 95%) 0.203 (0.150, 0.276) 0.215 (0.146, 0.317)
• +Taux de réponse globale selon l'IRC
• +Groupe d'analyse: ITT 289 289 195 196
• +Taux de réponse globale (CR, CRi, nPR, PR) 239 (82.7%) 196 (67.8%) 83 (42.6%) 8 (4.1%)
• +- Risque relatif (IC) 1.22 (1.11, 1.34) 10.44 (5.19, 20.98)
• +- Valeur de p <0.0001 <0.0001
• +Survie globale
• +Groupe d'analyse: ITT 289 289 195 196
• +- Cas de décès 27 (9.3%) 40 (13.8%) 16 (8.2%) 33 (16.8%)
• +- Médiane (IC 95%), mois n.a. (n.a., n.a.) n.a. (n.a., n.a.) n.a. (n.a., n.a.) n.a. (n.a., n.a.)
• +- Valeur de p 0.0598 0.0049
• +- Hazard-Ratio (IC 95%) 0.628 (0.385, 1.024) 0.434 (0.238, 0.789)
• +BR = bendamustine+rituximab, CR = Complete Response (réponse complète), Cri = réponse complète avec rétablissement hématologique incomplet, nPR = nodular partial response (réponse partielle nodulaire), PR = Partial Response (réponse partielle).
• +
• +127 patients présentant une LLC/un SLL et porteurs d'une délétion 17p ont participé à l'étude PCYC-1112-CA. L'âge médian était de 67 ans (intervalle 30 à 84 ans), 62% étaient des hommes et 88% étaient caucasiens. L'indice de performance ECOG était de 0 ou 1 au début de l'étude pour tous les participants. L'estimation de la PFS et de l'ORR a été faite par l'IRC. L'efficacité était comparable dans tous les sous-groupes examinés, y compris chez les patients porteurs ou non d'une délétion 17p (facteur de stratification préétabli). 144 patients présentant une LLC/un SLL et porteurs d'une délétion 17p ont participé à l'étude PCYC-1117-CA. L'âge médian était de 64 ans (intervalle de 36 à 89 ans), 67% étaient des hommes et 91% étaient caucasiens. L'indice de performance ECOG était de 0 ou 1 au début de l'étude pour tous les participants, excepté pour l'un d'entre eux. L'estimation de la PFS et de l'ORR a été faite par l'IRC. Les résultats d'efficacité chez les patients présentant une LLC/un SLL et porteurs d'une délétion 17p sont rassemblés dans les tableaux suivants.
• +Principales évaluations de l'efficacité – Étude PCYC-1112-CA (participants porteurs d'une del17p) et étude PCYC-1117-CA
• + Étude PCYC-1112-CA Étude PCYC-1117-CA
• + ibrutinib ofatumumab ibrutinib
• +Survie sans progression selon l'IRC
• +Groupe d'analyse: ITT/tous les participants traités 63 64 144
• +- Évènements 16 (25.4%) 38 (59.4%) 52 (36.1%)
• +Médiane (IC 95%), mois n.a. (10.84, n.a.) 5.85 (5.26, 7.85) 14.98 (13.77, n. a.)
• +- Valeur de p <0.0001
• +- Hazard-Ratio (IC 95%) 0.241 (0.132, 0.440)
• +Taux de réponse globale selon l'IRC
• +Groupe d'analyse: ITT/tous les participants traités 63 64 144
• +Taux de réponse globale (CR, CRi, nPR, PR) 30 (47.6%) 3 (4.7%) 92 (63.9%)
• +- Risque relatif (IC) 10.16 (3.27, 31.61)
• +- Valeur de p <0.0001
• +Survie globale
• +Groupe d'analyse: ITT/tous les participants traités 63 64 144
• +- Cas de décès 8 (12.7%) 16 (25.0%) 23 (16.0%)
• +- Médiane (IC 95%), mois n.a. (n.a., n.a.) n.a. (n.a., n.a.) n.a. (n.a., n.a.)
• +- Valeur de p 0.0584
• +- Hazard-Ratio (IC 95%) 0.449 (0.191, 1.052)
• +IC = intervalle de confiance, CR = Complete Response (réponse complète), Cri = réponse complète avec rétablissement hématologique incomplet, nPR = nodular partial response (réponse partielle nodulaire), PR = Partial Response (réponse partielle).
• -Le Hazard Ratio est basé sur des analyses non-stratifiées.
• +L'ibrutinib a été en outre administré à des doses de 5, 15 et 45 mg/kg/jour par voie orale à des lapines gravides pendant la phase d'organogenèse. À des doses de 15 mg/kg/jour ou supérieures, l'ibrutinib a provoqué des malformations squelettiques (fusion des sternèbres); à la dose de 45 mg/kg/jour, l'ibrutinib était associé à une augmentation des pertes post-implantatoires. Chez les lapins, l'ibrutinib a provoqué des malformations à une dose de 15 mg/kg/jour (correspondant environ au double de l'exposition (AUC) chez les patients présentant un LCM sous 560 mg/jour de l'ibrutinib ou à 2,8 fois l'exposition des patients présentant une LLC ou une MW sous 420 mg/jour de l'ibrutinib).
• -Aucune étude de fertilité n'a été conduite chez l'animal avec l'ibrutinib.
• +Aucun effet sur la fertilité ou la capacité de reproduction n'a été observé chez les rats mâles ou femelles jusqu'à la dose maximale testée de 100 mg/kg/jour.
• +Chez les rats mâles et femelles, la marge d'exposition (MOE, Margin of Exposure) liée à la valeur d'AUC était, à cette posologie, 6 à 22 fois l'exposition moyenne atteinte à l'état d'équilibre chez les patients présentant un LCM et 8 à 30 fois l'exposition moyenne atteinte à l'état d'équilibre chez les patients présentant une LLC ou une MW (valeurs de la marge d'exposition extrapolées à partir d'une étude de toxicité de 13 semaines menée chez le rat).
• -Août 2016.
• +Janvier 2017.