• -L'ibrutinib est métabolisé dans le foie. Les données d'une étude consacrée à l'insuffisance hépatique chez des patients non cancéreux ont montré une augmentation de l'exposition à l'ibrutinib (voir «Pharmacocinétique»). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), la posologie recommandée est de 280 mg par jour (deux gélules). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), la posologie recommandée est de 140 mg par jour (une gélule). Il convient de surveiller les patients à la recherche de tout signe de toxicité d'IMBRUVICA et de suivre si nécessaire les recommandations relatives aux ajustements posologiques. L'utilisation d'IMBRUVICA n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh)
• +L'ibrutinib est métabolisé dans le foie. Les données d'une étude sur des patients atteints d'insuffisance hépatique ont montré une augmentation de l'exposition à l'ibrutinib (voir «Pharmacocinétique»). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), la posologie recommandée est de 280 mg par jour (deux gélules). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), la posologie recommandée est de 140 mg par jour (une gélule). Il convient de surveiller les patients à la recherche de tout signe de toxicité d'IMBRUVICA et de suivre si nécessaire les recommandations relatives aux ajustements posologiques. L'utilisation d'IMBRUVICA n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh)
• -Des événements hémorragiques, avec et sans thrombopénie, ont été rapportés chez des patients traités par IMBRUVICA. Ils comprennent des événements hémorragiques mineurs tels qu'hématomes, épistaxis et pétéchies et des événements hémorragiques majeurs tels qu'hémorragie gastro-intestinale, hémorragie intracrânienne et hématurie.
• +Des événements hémorragiques, avec et sans thrombopénie, ont été rapportés chez des patients traités par IMBRUVICA. Ils comprennent des événements hémorragiques mineurs tels qu'hématomes, épistaxis et pétéchies et des événements hémorragiques majeurs tels qu'hémorragie gastro-intestinale, hémorragie intracrânienne et hématurie, aux issues occasionnellement fatales.
• -Des infections (incluant septicémie, infections bactériennes, virales et fongiques) ont été observées chez des patients traités par IMBRUVICA. Certaines de ces infections ont nécessité une hospitalisation ou ont eu une issue fatale. Les patients doivent être surveillés à la recherche d'une fièvre ou d'infections. Un traitement anti-infectieux doit être instauré si nécessaire.
• +Des infections (incluant septicémie, infections bactériennes, virales et fongiques) ont été observées chez des patients traités par IMBRUVICA. Certaines de ces infections ont nécessité une hospitalisation ou ont eu une issue fatale. Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) sont survenus chez des patients traités par IMBRUVICA, sans qu'une relation de causalité n'ait pu être établie. Les patients doivent être surveillés à la recherche de symptômes (fièvre, frissons, faiblesse, confusion). Un traitement approprié doit être instauré si nécessaire.
• -L'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, chez 18 sujets sains a augmenté l'exposition (Cmax et AUC0last) à l'ibrutinib d'un facteur 29 et 24. C'est pourquoi il convient d'éviter l'administration concomitante d'IMBRUVICA et d'inhibiteurs puissants du CYP3A (p.ex. kétoconazole, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, clarithromycine, télithromycine, itraconazole, néfazodone et cobicistat) et d'inhibiteurs modérés du CYP3A (p.ex. voriconazole, érythromycine, amprénavir, aprépitant, atazanavir, ciprofloxacine, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, fluconazole, fosamprénavir, imatinib, vérapamil). Si un inhibiteur puissant du CYP3A doit être utilisé, le traitement par IMBRUVICA doit être interrompu (pendant 7 jours ou moins). Uniquement dans les cas où le bénéfice est supérieur au risque encouru, la dose d'IMBRUVICA doit être réduite à 140 mg pendant la durée de l'utilisation. Si l'utilisation d'un inhibiteur modéré du CYP3A est inévitable, la dose d'IMBRUVICA doit être réduite à 140 mg pendant la durée d'utilisation de celui-ci. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors de l'association avec des inhibiteurs faibles. Éviter le jus de pamplemousse et les oranges amères pendant le traitement par IMBRUVICA, car ils contiennent des inhibiteurs modérés du CYP3A (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, chez 18 sujets sains a augmenté l'exposition (Cmax et AUC0last) à l'ibrutinib d'un facteur 29 et 24. C'est pourquoi il convient d'éviter l'administration concomitante d'IMBRUVICA et d'inhibiteurs puissants du CYP3A (p.ex. kétoconazole, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, clarithromycine, télithromycine, itraconazole, néfazodone et cobicistat) et d'inhibiteurs modérés du CYP3A (p.ex. voriconazole, érythromycine, amprénavir, aprépitant, atazanavir, ciprofloxacine, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, fluconazole, fosamprénavir, imatinib, vérapamil, amiodarone, dronédarone). Si un inhibiteur puissant du CYP3A doit être utilisé, le traitement par IMBRUVICA doit être interrompu (pendant 7 jours ou moins). Uniquement dans les cas où le bénéfice est supérieur au risque encouru, la dose d'IMBRUVICA doit être réduite à 140 mg pendant la durée de l'utilisation. Si l'utilisation d'un inhibiteur modéré du CYP3A est inévitable, la dose d'IMBRUVICA doit être réduite à 140 mg pendant la durée d'utilisation de celui-ci. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors de l'association avec des inhibiteurs faibles. Éviter le jus de pamplemousse et les oranges amères pendant le traitement par IMBRUVICA, car ils contiennent des inhibiteurs modérés du CYP3A (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Des études in vitro ont montré que l'ibrutinib est un inhibiteur faible des CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, et CYP3A4/5. Le métabolite dihydrodiol de l'ibrutinib est un faible inhibiteur des CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, et CYP2D6. L'ibrutinib et le métabolite dihydrodiol sont tous deux au plus des inducteurs faibles des isoenzymes du CYP450 in vitro. Par conséquent, il est peu probable qu'IMBRUVICA entraîne une interaction médicamenteuse cliniquement significative avec des médicaments métabolisés par les enzymes du CYP450.
• -Des études in vitro ont indiqué qu'ibrutinib n'est pas un substrat mais un inhibiteur faible de la Pgp. L'ibrutinib ne devrait pas provoquer d'interactions médicamenteuses systémiques avec des substrats de la Pgp. Toutefois, il ne peut pas être exclu que l'ibrutinib puisse inhiber la Pgp intestinale après administration à la dose thérapeutique. Aucune donnée clinique n'est disponible. Pour éviter une interaction potentielle dans le tractus gastro-intestinal, les substrats de la P-gp ayant une marge thérapeutique étroite, comme la digoxine, doivent être pris au moins 6 heures avant ou après la prise d'IMBRUVICA.
• +Des études in vitro ont montré que l'ibrutinib est un inhibiteur faible réversible des CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4/5, mais que celui-ci ne développe pas d'effet inhibiteur du CYP450 en fonction du temps. Sur la base d'un essai de simulation, on ne s'attend pas à des interactions médicamenteuses cliniquement significatives. Le métabolite dihydrodiol de l'ibrutinib est un faible inhibiteur des CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, et CYP2D6. L'ibrutinib et le métabolite dihydrodiol sont tous les deux des inducteurs faibles des CYP1A2, CYP2B6 et/ou du CYP3A4 in vitro; il est cependant peu probable qu'IMBRUVICA entraîne une interaction médicamenteuse cliniquement significative avec des médicaments métabolisés par les enzymes du CYP450.
• +Des études in vitro ont indiqué qu'ibrutinib n'est pas un substrat de la Pgp, ni d'autres systèmes de transport importants à l'exception de l'OCT2. Le métabolite dihydrodiol et d'autres métabolites sont des substrats de la P-gp. L'ibrutinib est un inhibiteur faible de la Pgp et de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). L'ibrutinib ne devrait pas provoquer d'interactions médicamenteuses systémiques avec des substrats de la Pgp. En l'absence de données cliniques, on ne peut toutefois exclure que l'ibrutinib puisse inhiber la Pgp intestinale et la BCRP après administration à doses thérapeutiques. Pour minimiser une interaction potentielle dans le tractus gastro-intestinal, les substrats de la P-gp ou de la BCRP ayant une marge thérapeutique étroite, comme la digoxine ou le méthotrexate, doivent être pris au moins 6 heures avant ou après la prise d'IMBRUVICA. Il est aussi possible que l'ibrutinib exerce un effet inhibiteur systémique sur la BCRP et augmente ainsi l'exposition à des médicaments à efflux hépatique sous l'influence de la BCRP, comme par exemple la rosuvastatine.
• -Le profil de sécurité d'emploi est basé sur les données poolées de 357 patients traités par IMBRUVICA dans deux études cliniques de phase II et une étude de phase III randomisée. Les patients traités pour un LCM ont reçu 560 mg d'IMBRUVICA une fois par jour et les patients traités pour une LLC ont reçu 420 mg d'IMBRUVICA une fois par jour. Tous les patients ont reçu IMBRUVICA jusqu'à progression de la maladie ou l'apparition d'une intolérance.
• +Le profil de sécurité d'emploi est basé sur les données poolées de 357 patients traités par IMBRUVICA dans deux études cliniques de phase II, dans une étude de phase III randomisée, ainsi que dans le cadre de l'expérience post-commercialisation. Les patients traités pour un LCM ont reçu 560 mg d'IMBRUVICA une fois par jour et les patients traités pour une LLC ont reçu 420 mg d'IMBRUVICA une fois par jour. Tous les patients ont reçu IMBRUVICA jusqu'à progression de la maladie ou l'apparition d'une intolérance.
• -Les effets indésirables liés au traitement en cas de LCM et de LLC sont listés ci-dessous par classe de système d'organes et par fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.
• +Les effets indésirables liés au traitement en cas de LCM et de LLC sont listés ci-dessous par classe de système d'organes et par fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), très rares (<1/10'000). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.
• +Occasionnels: syndrome de lyse tumorale.
• +Occasionnel: angio-œdème, urticaire.
• +Très rares: érythème.
• +
• -Sujets âgés
• +Patients âgés
• -Survie globalea HR=0,434 [IC 95%: 0,238; 0,789]b HR=0,387 [IC 95%: 0,216; 0,695]c
• +Survie globalea HR=0,434 [IC 95%: 0,238; 0,789] b HR=0,387 [IC 95%: 0,216; 0,695]c
• -Après administration orale, l'ibrutinib est rapidement absorbé et le Tmax médian est de 1 à 2 heures. La biodisponibilité absolue est de 7,6% lors de la prise avec des aliments (IC à 90%: 6,4-9,0%) et de 2,9% après une nuit de jeûne (IC à 90%: 2,1-3,9). La pharmacocinétique de l'ibrutinib ne présente pas de différences significatives entre les patients atteints de différentes hémopathies malignes à cellules B. L'exposition à l'ibrutinib augmente de manière proportionnelle à la dose jusqu'à la prise par voie orale de 840 mg. L'AUC à l'état d'équilibre (moyenne ± écart-type) observée chez les patients recevant 560 mg est de 953 ± 705 ng × h/ml et celle observée chez les patients recevant 420 mg de 680 ± 517 ng × h/ml.
• +Après administration orale, l'ibrutinib est rapidement absorbé et le Tmax médian est de 1 à 2 heures. La biodisponibilité absolue était de 2,9% (IC à 90% = 2,1–3,9) à jeun (n = 8) et a doublé en cas de prise pendant un repas. La pharmacocinétique de l'ibrutinib ne présente pas de différences significatives entre les patients atteints de différentes hémopathies malignes à cellules B. L'exposition à l'ibrutinib augmente de manière proportionnelle à la dose jusqu'à la prise par voie orale de 840 mg. L'AUC à l'état d'équilibre (moyenne ± écart-type) observée chez les patients recevant 560 mg est de 953 ± 705 ng × h/ml et celle observée chez les patients recevant 420 mg de 680 ± 517 ng × h/ml. L'administration d'ibrutinib à jeun entraîne une exposition d'environ 60% (AUClast) par rapport aux valeurs 30 minutes avant, 30 minutes après (prise avec un repas) ou deux heures après un petit-déjeuner riche en graisses.
• -La liaison réversible de l'ibrutinib aux protéines plasmatiques humaines a été de 97,3% in vitro. Entre 50 et 1'000 ng/ml, la liaison a été indépendante de la concentration. Le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre (Vd,ss/F) est d'environ 10'000 l.
• +La liaison réversible de l'ibrutinib aux protéines plasmatiques humaines a été de 97,3% in vitro. Entre 50 et 1'000 ng/ml, la liaison a été indépendante de la concentration. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vd,ss) est de 683 l et le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre (Vd,ss/F) est d'environ 10'000 l.
• -La clairance apparente (CL/F) est d'environ 1'000 l/h. La demi-vie de l'ibrutinib est de 4 à 6 heures.
• +La clairance intraveineuse après prise à jeun est de 62 l/h contre 76 l/h lors de prise avec un repas. En corrélation avec le fort effet de premier passage, la clairance orale apparente après prise à jeun atteint 2000 l/h versus 1000 l/h en cas de prise avec un repas. La demi-vie de l'ibrutinib est de 4 à 6 heures.
• -L'ibrutinib est métabolisé dans le foie. Les données d'une étude consacrée à l'insuffisance hépatique chez des patients non cancéreux ayant reçu une dose unique de 140 mg d'IMBRUVICA, ont montré des rapports de moyennes géométriques pour l'AUClast de 2,7, 8,2,et 9,8 chez les patients atteints respectivement d'insuffisance hépatique légère (n=6), modérée (n=10) et sévère (n=8). La fraction libre d'ibrutinib a également augmenté avec le degré de l'insuffisance et a été de 3,0%, 3,8% et 4,8% chez les sujets atteints respectivement d'insuffisance hépatique légère, modérée et sévère. En comparaison, un taux plasmatique de 3,3% a été retrouvé dans cette étude chez les sujets sains sélectionnés en conséquence. L'augmentation de l'AUClast,unbound observée était 4,1, 9,8 et 13 fois plus élevée chez les patients atteints respectivement d'insuffisance hépatique légère, modérée et sévère que dans le groupe témoin respectif constitué de sujets sains.
• +L'ibrutinib est métabolisé dans le foie. Une étude a été conduite chez des patients non cancéreux atteints d'insuffisance hépatique et ayant reçu une dose unique de 140 mg d'IMBRUVICA à jeun. L'AUClast de l'ibrutinib a respectivement augmenté d'un facteur 2,7, 8,2 et 9,8 chez les patients avec insuffisance hépatique légère (n=6; Child Pugh A), modérée (n = 10; Child Pugh B) et sévère (n = 8; Child Pugh C). La fraction libre d'ibrutinib a également augmenté avec le degré de l'insuffisance et a été de 3,0%, 3,8% et 4,8% chez les sujets atteints respectivement d'insuffisance hépatique légère, modérée et sévère. En comparaison, un taux plasmatique de 3,3% a été retrouvé dans cette étude chez les sujets sains sélectionnés en conséquence. L'augmentation observée de l'exposition à l'ibrutinib non lié (AUClast,unbound) est estimée être 4,1, 9,8 et 13 fois plus élevée chez les patients atteints respectivement d'insuffisance hépatique légère, modérée et sévère que dans le groupe témoin respectif constitué de sujets sains.
• -Février 2015.
• +Décembre 2015.