• +Maladie de Waldenström (MW)
• +Traitement de patients adultes atteints de la maladie de Waldenström ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou pour le traitement de première ligne des patients pour lesquels une immuno-chimiothérapie n'est pas envisageable.
• -Leucémie lymphoïde chronique (LLC)
• -La posologie recommandée d'IMBRUVICA en cas de LLC est de 420 mg une fois par jour (trois gélules à 140 mg).
• +Leucémie lymphoïde chronique (LLC) et maladie de Waldenström (MW)
• +La posologie recommandée d'IMBRUVICA en cas de LLC et de MW est de 420 mg une fois par jour (trois gélules à 140 mg).
• -Survenue de la toxicité Ajustement posologique en cas de LCM après résolution de la toxicité Ajustement posologique en cas de LLC après résolution de la toxicité
• +Survenue de la toxicité Ajustement posologique en cas de LCM après résolution de la toxicité Ajustement posologique en cas de LLC/MW après résolution de la toxicité
• -Des événements hémorragiques, avec et sans thrombopénie, ont été rapportés chez des patients traités par IMBRUVICA. Ils comprennent des événements hémorragiques mineurs tels qu'hématomes, épistaxis et pétéchies et des événements hémorragiques majeurs tels qu'hémorragie gastro-intestinale, hémorragie intracrânienne et hématurie, aux issues occasionnellement fatales.
• +Des événements hémorragiques, avec et sans thrombopénie, ont été rapportés chez des patients traités par IMBRUVICA. Ils comprennent des événements hémorragiques mineurs tels qu'hématomes, épistaxis et pétéchies et des événements hémorragiques majeurs, tels qu'hémorragie gastro-intestinale, hémorragie intracrânienne et hématurie, aux issues occasionnellement fatales.
• -IMBRUVICA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer ou les patients dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive très fiable pendant la prise d'IMBRUVICA. En cas d'utilisation d'une méthode contraceptive hormonale, une méthode barrière supplémentaire doit être utilisée. Une grossesse doit être évitée pendant le traitement par IMBRUVICA et jusqu'à 1 mois après celui-ci (voir «Mises en garde et précautions»). On ignore quel délai doit être respecté après la fin du traitement par IMBRUVICA avant de pouvoir débuter une grossesse en toute sécurité.
• +IMBRUVICA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer ou les patients dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive très fiable pendant la prise d'IMBRUVICA. En cas d'utilisation d'une méthode contraceptive hormonale, une méthode barrière doit être utilisée en plus. Une grossesse doit être évitée pendant le traitement par IMBRUVICA et jusqu'à 1 mois après celui-ci (voir «Mises en garde et précautions»). On ignore quel délai doit être respecté après la fin du traitement par IMBRUVICA avant de pouvoir débuter une grossesse en toute sécurité.
• -Le profil de sécurité d'emploi est basé sur les données poolées de 357 patients traités par IMBRUVICA dans deux études cliniques de phase II, dans une étude de phase III randomisée, ainsi que dans le cadre de l'expérience post-commercialisation. Les patients traités pour un LCM ont reçu 560 mg d'IMBRUVICA une fois par jour et les patients traités pour une LLC ont reçu 420 mg d'IMBRUVICA une fois par jour. Tous les patients ont reçu IMBRUVICA jusqu'à progression de la maladie ou l'apparition d'une intolérance.
• -Les effets indésirables survenus le plus fréquemment (≥20%) ont été diarrhée, douleurs musculo-squelettiques, infection des voies respiratoires supérieures, ecchymoses, éruptions cutanées, nausée, pyrexie, neutropénie et constipation. Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents (≥5%) ont été anémie, neutropénie, pneumonie et thrombopénie.
• +Le profil de sécurité d'emploi est basé sur les données poolées de 420 patients traités par IMBRUVICA dans trois études cliniques de phase II, dans une étude de phase III randomisée, ainsi que dans le cadre de l'expérience post-commercialisation. Les patients traités pour un LCM ont reçu 560 mg d'IMBRUVICA une fois par jour et les patients traités pour une LLC ou une MW ont reçu 420 mg d'IMBRUVICA une fois par jour. Tous les patients ont reçu IMBRUVICA jusqu'à progression de la maladie ou l'apparition d'une intolérance.
• +Les effets indésirables survenus le plus fréquemment (≥20%) ont été neutropénie, anémie diarrhée, douleurs musculo-squelettiques, infection des voies respiratoires supérieures, ecchymoses, éruptions cutanées, nausée et pyrexie. Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents (≥5%) ont été anémie, neutropénie, pneumonie et thrombopénie.
• -Les effets indésirables liés au traitement en cas de LCM et de LLC sont listés ci-dessous par classe de système d'organes et par fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), très rares (<1/10'000). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.
• -Effets indésirables liés au traitement apparus chez les patients traités par IMBRUVICA pour LCM et LLC (n=357):
• +Les effets indésirables liés au traitement en cas de LCM, de LLC ou de MW sont listés ci-dessous par classe de système d'organes et par fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), très rares (<1/10'000). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.
• +Effets indésirables liés au traitement apparus chez les patients traités par IMBRUVICA pour un LCM, une LLC ou une MW (n=420):
• -Très fréquents: pneumonie (14%)*, infections des voies respiratoires supérieures (20%), sinusite (13%)*.
• -Fréquents: septicémie*, infection urinaire, infection cutanée*.
• +Très fréquents: pneumonie (20%)*, infections des voies respiratoires supérieures (26%), infection urinaire (13%), sinusite (18%)*, infection cutanée (12%)*.
• +Fréquents: septicémie*.
• -Très fréquents: neutropénie (20%), thrombopénie (18%), anémie (19%).
• +Très fréquents: neutropénie (22%), thrombopénie (18%), anémie (21%).
• -Très fréquents: sensation de vertige (13%), céphalée (14%).
• +Très fréquents: sensation de vertige (15%), céphalée (15%).
• -Très fréquents: hémorragie (38%)*, ecchymose (28%)*, pétéchies (13%).
• -Fréquents: hématome sous-dural, épistaxis.
• +Très fréquents: hémorragie (40%)*, épistaxis (11%), ecchymose (29%)*, pétéchies (12%).
• +Fréquents: hématome sous-dural.
• -Très fréquents: diarrhée (51%), vomissement (18%), stomatite (17%)*, nausée (27%), constipation (20%).
• +Très fréquents: diarrhée (50%), vomissement (18%), stomatite (18%)*, nausée (29%), constipation (20%).
• -Très fréquents: arthralgie (17%), douleurs musculo-squelettiques (31%)*.
• +Très fréquents: arthralgie (17%), douleurs musculo-squelettiques (30%)*.
• -Très fréquents: pyrexie (22%), œdème périphérique (14%).
• +Très fréquents: pyrexie (22%), œdème périphérique (19%).
• -Sur les 357 patients traités par IMBRUVICA pour une LLC ou un LCM, 6% ont arrêté le traitement principalement du fait d'effets indésirables. Ces effets incluaient infections et hématomes sous-duraux. Des effets indésirables ayant conduit à une réduction de dose sont survenus chez environ 8% des patients.
• +Sur les 420 patients traités par IMBRUVICA pour une LLC, un LCM ou une MW, 4% ont arrêté le traitement principalement du fait d'effets indésirables. Ces effets incluaient infections et hématomes sous-duraux. Des effets indésirables ayant conduit à une réduction de dose sont survenus chez environ 7% des patients.
• -Sur les 357 patients traités par IMBRUVICA, 60% étaient âgés de plus de 65 ans. Pneumonie, anémie, sensation de vertige, fibrillation auriculaire, infection des voies urinaires et constipation sont survenus plus fréquemment chez les patients âgés traités par IMBRUVICA.
• +Sur les 420 patients traités par IMBRUVICA, 59% étaient âgés de plus de 65 ans.
• +Des effets indésirables de grade 3 ou plus sont survenus plus fréquemment chez les patients âgés traités par IMBRUVICA (53% des patients ≥65 ans contre 42% des patients plus jeunes). Les effets indésirables de grade 3 ou plus, survenus plus fréquemment chez les patients âgés, ont été pneumonie, fibrillation auriculaire et infection urinaire.
• -Les données disponibles sur les effets d'un surdosage d'IMBRUVICA sont limitées. La dose maximale tolérée n'a pas été atteinte au cours de l'étude de phase 1 dans laquelle les patients ont reçu jusqu'à 12,5 mg/kg/jour (1'400 mg). Il n'existe aucun antidote spécifique à IMBRUVICA. Les patients ayant pris une dose supérieure à celle recommandée doivent être étroitement surveillés et recevoir un traitement de soutien approprié.
• +Les données disponibles sur les effets d'un surdosage d'IMBRUVICA sont limitées. La dose maximale tolérée n'a pas été atteinte au cours de l'étude de phase 1 dans laquelle les patients ont reçu jusqu'à 12,5 mg/kg/jour (1400 mg). Il n'existe aucun antidote spécifique à IMBRUVICA. Les patients ayant pris une dose supérieure à celle recommandée doivent être étroitement surveillés et recevoir un traitement de soutien approprié.
• -Après l'instauration du traitement, une phase transitoire d'augmentation du nombre de lymphocytes (c.-à-d. une augmentation ≥50% par rapport au taux initial et une valeur absolue du nombre de lymphocytes supérieure à 5000/µl), fréquemment associée à une diminution des lymphadénopathies a été observée chez la plupart des patients traités par IMBRUVICA pour LLC/SLL (SLL, small lymphocytic lymphoma = lymphome lymphocytaire à petits lymphocytes) (75% des patients). Cet effet a aussi été observé chez certains patients (35%) traités par IMBRUVICA pour un LCM. La lymphocytose observée est un effet pharmacodynamique et ne doit pas être considérée, en l'absence d'autres symptômes cliniques, comme une progression de la maladie. Dans ces deux maladies, la lymphocytose survient généralement pendant la première semaine du traitement par IMBRUVICA (médiane 1,1 semaine) et se résout habituellement dans un délai médian de 8,0 semaines chez les patients atteints d'un LCM et de 18,7 semaines chez les patients atteints d'une LLC/d'un SLL.
• -Une augmentation importante du nombre de cellules malignes circulantes (par exemple >400'000/µl) a été observée chez certains patients.
• +Après l'instauration du traitement, une phase transitoire d'augmentation du nombre de lymphocytes (c.-à-d. une augmentation ≥50% par rapport au taux initial et une valeur absolue du nombre de lymphocytes >5000/µl), fréquemment associée à une diminution des lymphadénopathies a été observée chez la plupart des patients traités par IMBRUVICA pour LLC/SLL (SLL, small lymphocytic lymphoma = lymphome lymphocytaire à petits lymphocytes) (75% des patients). Cet effet a aussi été observé chez certains patients (35%) traités par IMBRUVICA pour un LCM. La lymphocytose observée est un effet pharmacodynamique et ne doit pas être considérée, en l'absence d'autres symptômes cliniques, comme une progression de la maladie. Dans ces deux maladies, la lymphocytose survient généralement pendant la première semaine du traitement par IMBRUVICA (médiane 1,1 semaine) et se résout habituellement dans un délai médian de 8,0 semaines chez les patients atteints d'un LCM et de 18,7 semaines chez les patients atteints d'une LLC/d'un SLL.
• +Une augmentation importante du nombre de cellules malignes circulantes (par exemple >400'000/µl) a été observée chez certains patients. Aucune lymphocytose n'a été observée chez les patients atteints de MW traités par IMBRUVICA.
• +Maladie de Waldenström
• +La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA chez les patients atteints de MW (lymphome lymphoplasmocytaire sécrétant une IgM) ont été évaluées dans le cadre d'une étude ouverte, multicentrique, à un bras, menée chez 63 patients précédemment traités. L'âge médian des patients était de 63 ans (intervalle: de 44 à 86 ans), 76% étaient des hommes et 95% étaient caucasiens. Tous les patients présentaient au début de l'étude un indice de performance ECOG de 0 ou de 1. Le délai médian écoulé depuis le diagnostic était de 74 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle de 1 à 11 traitements). Au début de l'étude, le taux sérique médian d'IgM était de 3,5 g/dl et 60% des patients étaient anémiques (hémoglobine ≤11 g/dl).
• +IMBRUVICA a été administré à la posologie de 420 mg une fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. Le critère d'évaluation primaire de cette étude était l'ORR évaluée par l'investigateur. L'ORR et la DOR ont été évalués sur la base des critères du 3e workshop international sur la maladie de Waldenström. La réponse à IMBRUVICA est présentée dans le tableau suivant, conformément à l'IRC.
• +Taux de réponse global (ORR) et durée de la réponse (DOR) chez des patients atteints de MW, évalués par un comité d'experts indépendants (Indepentent Review Committee, IRC)
• + Total (N=63)
• +ORR (%) 82,5
• +IC à 95% (%) (70,9; 90,9)
• +VGPR (%) 11,1
• +PR (%) 50,8
• +MR (%) 20,6
• +DOR médiane, mois (intervalle) NR (2,43+, 18,8+)
• +
• +IC = intervalle de confiance; NR = non atteint (Not Reached); MR = réponse mineure (Minor Response); PR = réponse partielle (Partial Response); VGPR = très bonne réponse partielle (Very Good Partial Response); ORR = MR+PR+VGPR.
• -Après administration orale, l'ibrutinib est rapidement absorbé et le Tmax médian est de 1 à 2 heures. La biodisponibilité absolue était de 2,9% (IC à 90% = 2,1–3,9) à jeun (n = 8) et a doublé en cas de prise pendant un repas. La pharmacocinétique de l'ibrutinib ne présente pas de différences significatives entre les patients atteints de différentes hémopathies malignes à cellules B. L'exposition à l'ibrutinib augmente de manière proportionnelle à la dose jusqu'à la prise par voie orale de 840 mg. L'AUC à l'état d'équilibre (moyenne ± écart-type) observée chez les patients recevant 560 mg est de 953 ± 705 ng × h/ml et celle observée chez les patients recevant 420 mg de 680 ± 517 ng × h/ml. L'administration d'ibrutinib à jeun entraîne une exposition d'environ 60% (AUClast) par rapport aux valeurs 30 minutes avant, 30 minutes après (prise avec un repas) ou deux heures après un petit-déjeuner riche en graisses.
• +Après administration orale, l'ibrutinib est rapidement absorbé et le Tmax médian est de 1 à 2 heures. La biodisponibilité absolue était de 2,9% (IC à 90% = 2,1–3,9) à jeun (n=8) et a doublé en cas de prise pendant un repas. La pharmacocinétique de l'ibrutinib ne présente pas de différences significatives entre les patients atteints de différentes hémopathies malignes à cellules B. L'exposition à l'ibrutinib augmente de manière proportionnelle à la dose jusqu'à la prise par voie orale de 840 mg. L'AUC à l'état d'équilibre (moyenne ± écart-type) observée chez les patients recevant 560 mg est de 953 ± 705 ng × h/ml et celle observée chez les patients recevant 420 mg de 680 ± 517 ng × h/ml. L'administration d'ibrutinib à jeun entraîne une exposition d'environ 60% (AUClast) par rapport aux valeurs 30 minutes avant, 30 minutes après (prise avec un repas) ou deux heures après un petit-déjeuner riche en graisses.
• -La liaison réversible de l'ibrutinib aux protéines plasmatiques humaines a été de 97,3% in vitro. Entre 50 et 1'000 ng/ml, la liaison a été indépendante de la concentration. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vd,ss) est de 683 l et le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre (Vd,ss/F) est d'environ 10'000 l.
• +La liaison réversible de l'ibrutinib aux protéines plasmatiques humaines a été de 97,3% in vitro. Entre 50 et 1000 ng/ml, la liaison a été indépendante de la concentration. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vd,ss) est de 683 l et le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre (Vd,ss/F) est d'environ 10'000 l.
• -L'ibrutinib est métabolisé dans le foie. Une étude a été conduite chez des patients non cancéreux atteints d'insuffisance hépatique et ayant reçu une dose unique de 140 mg d'IMBRUVICA à jeun. L'AUClast de l'ibrutinib a respectivement augmenté d'un facteur 2,7, 8,2 et 9,8 chez les patients avec insuffisance hépatique légère (n=6; Child Pugh A), modérée (n = 10; Child Pugh B) et sévère (n = 8; Child Pugh C). La fraction libre d'ibrutinib a également augmenté avec le degré de l'insuffisance et a été de 3,0%, 3,8% et 4,8% chez les sujets atteints respectivement d'insuffisance hépatique légère, modérée et sévère. En comparaison, un taux plasmatique de 3,3% a été retrouvé dans cette étude chez les sujets sains sélectionnés en conséquence. L'augmentation observée de l'exposition à l'ibrutinib non lié (AUClast,unbound) est estimée être 4,1, 9,8 et 13 fois plus élevée chez les patients atteints respectivement d'insuffisance hépatique légère, modérée et sévère que dans le groupe témoin respectif constitué de sujets sains.
• +L'ibrutinib est métabolisé dans le foie. Une étude a été conduite chez des patients non cancéreux atteints d'insuffisance hépatique et ayant reçu une dose unique de 140 mg d'IMBRUVICA à jeun. L'AUClast de l'ibrutinib a respectivement augmenté d'un facteur 2,7, 8,2 et 9,8 chez les patients avec insuffisance hépatique légère (n=6; Child Pugh A), modérée (n=10; Child Pugh B) et sévère (n=8; Child Pugh C). La fraction libre d'ibrutinib a également augmenté avec le degré de l'insuffisance et a été de 3,0%, 3,8% et 4,8% chez les sujets atteints respectivement d'insuffisance hépatique légère, modérée et sévère. En comparaison, un taux plasmatique de 3,3% a été retrouvé dans cette étude chez les sujets sains sélectionnés en conséquence. L'augmentation observée de l'exposition à l'ibrutinib non lié (AUClast,unbound) est estimée être 4,1, 9,8 et 13 fois plus élevée chez les patients atteints respectivement d'insuffisance hépatique légère, modérée et sévère que dans le groupe témoin respectif constitué de sujets sains.
• -L'effet de l'ibrutinib sur le développement embryo-fœtal a été évalué après l'administration de doses orales de 10, 40 et 80 mg/kg/jour à des rates gravides. À la dose de 80 mg/kg/jour (environ 14 fois l'AUC de l'ibrutinib et 9,5 fois l'AUC du métabolite dihydrodiol par comparaison à des patients recevant 560 mg par jour), l'ibrutinib a été associé à une augmentation des pertes postimplantatoires et à des malformations viscérales (du cœur et des gros vaisseaux). À la dose de ≥40 mg/kg/jour (environ 5,6 fois l'AUC de l'ibrutinib et 4,0 fois l'AUC du métabolite dihydrodiol par comparaison à des patients recevant 560 mg par jour), l'ibrutinib a été associé à une réduction du poids fœtal.
• +L'effet de l'ibrutinib sur le développement embryo-fœtal a été évalué après l'administration de doses orales de 10, 40 et 80 mg/kg/jour à des rates gravides. À la dose de 80 mg/kg/jour (environ 14 fois l'AUC de l'ibrutinib et 9,5 fois l'AUC du métabolite dihydrodiol par comparaison à des patients recevant 560 mg par jour), l'ibrutinib a été associé à une augmentation des pertes post-implantatoires et à des malformations viscérales (du cœur et des gros vaisseaux). À la dose de ≥40 mg/kg/jour (environ 5,6 fois l'AUC de l'ibrutinib et 4,0 fois l'AUC du métabolite dihydrodiol par comparaison à des patients recevant 560 mg par jour), l'ibrutinib a été associé à une réduction du poids fœtal.
• -Décembre 2015.
• +Janvier 2016.