• -Comprimés à 50 mg: mannitolum (E421) 16 mg, acidum fumaricum, hydroxypropylcellulosum, hydroxypropylcellulosum substitutum humile, calcii carbonas, magnesii stearas, ferrum oxydatum flavum (E172).
• -Comprimés à 100 mg: mannitolum (E421) 32 mg, acidum fumaricum, hydroxypropylcellulosum, hydroxypropylcellulosum substitutum humile, calcii carbonas, magnesii stearas, ferrum oxydatum flavum (E172).
• -Comprimés à 200 mg: mannitolum (E421) 64 mg, acidum fumaricum, hydroxypropylcellulosum, hydroxypropylcellulosum substitutum humile, calcii carbonas, magnesii stearas, ferrum oxydatum flavum (E172).
• +Comprimés à 50 mg: mannitolum (E421) 16 mg, acidum fumaricum, hydroxypropylcellulosum, hydroxypropylcellulosum substitutum humile, calcii carbonas, magnesii stearas, ferrum oxydatum flavum (E172).
• +Comprimés à 100 mg: mannitolum (E421) 32 mg, acidum fumaricum, hydroxypropylcellulosum, hydroxypropylcellulosum substitutum humile, calcii carbonas, magnesii stearas, ferrum oxydatum flavum (E172).
• +Comprimés à 200 mg: mannitolum (E421) 64 mg, acidum fumaricum, hydroxypropylcellulosum, hydroxypropylcellulosum substitutum humile, calcii carbonas, magnesii stearas, ferrum oxydatum flavum (E172).
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés à 50 mg: comprimé ovale jaune clair portant l'inscription "50" sur un côté et contenant 50 mg d'avanafil.
• +Comprimés à 100 mg: comprimé ovale jaune clair portant l'inscription "100" sur un côté et contenant 100 mg d'avanafil.
• +Comprimés à 200 mg: comprimé ovale jaune clair portant l'inscription "200" sur un côté et contenant 200 mg d'avanafil.
• -La dose recommandée est de 100 mg qui sera prise en cas de besoin environ 30 minutes avant un rapport sexuel. En fonction de l'efficacité et de la tolérance individuelle, la dose peut être augmentée à 200 mg maximum ou diminuée à 50 mg.
• +La dose recommandée est de 100 mg qui sera prise en cas de besoin environ 30 minutes avant un rapport sexuel. En fonction de l'efficacité et de la tolérance individuelle, la dose peut être augmentée à 200 mg maximum ou diminuée à 50 mg.
• -Si Spedra est pris avec de la nourriture, l'installation de son effet peut être retardée par rapport à une prise à jeun (voir «Pharmacocinétique»).
• +Si Spedra est pris avec de la nourriture, l'installation de son effet peut être retardée par rapport à une prise à jeun (voir "Pharmacocinétique" ).
• -Une adaptation posologique en rapport avec l'âge n'est pas nécessaire. Les données d'expérience sont limitées pour les patients âgés de 70 ans et plus.
• +Une adaptation posologique en rapport avec l'âge n'est pas nécessaire. Les données d'expérience sont limitées pour les patients âgés de 70 ans et plus.
• -En cas d'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥30 ml/min), aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Spedra est contre-indiqué chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) (voir «Pharmacocinétique»).
• +En cas d'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥30 ml/min), aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Spedra est contre-indiqué chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) (voir "Pharmacocinétique" ).
• -Spedra est contre-indiqué chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère (Child Pugh de stade C) (voir «Pharmacocinétique»). Chez les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction hépatique (Child Pugh de stade A ou B), on optera pour une dose initiale de 50 mg. La dose pourra être augmentée en fonction de l'efficacité et de la tolérance.
• +Spedra est contre-indiqué chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère (Child Pugh de stade C) (voir "Pharmacocinétique" ). Chez les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction hépatique (Child Pugh de stade A ou B), on optera pour une dose initiale de 50 mg. La dose pourra être augmentée en fonction de l'efficacité et de la tolérance.
• -L'utilisation concomitante d'avanafil et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. l'itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, le ritonavir, l'atazanavir, l'indinavir, le nelfinavir et le saquinavir) est contre-indiquée (voir également «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Chez les patients qui sont simultanément traités avec des inhibiteurs du CYP3A4 modérés (p.ex. l'amprénavir, l'aprépitant, le diltiazem, l'érythromycine, le fluconazole, le fosamprénavir ou le vérapamil) le traitement doit être initié à 50 mg et la dose maximale de 100 mg d'avanafil ne doit pas être dépassée. Un intervalle d'au moins 48 heures doit être respecté entre les différentes prises (voir «Interactions»).
• +L'utilisation concomitante d'avanafil et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. l'itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, le ritonavir, l'atazanavir, l'indinavir, le nelfinavir et le saquinavir) est contre-indiquée (voir également "Mises en garde et précautions" et "Interactions" ).
• +Chez les patients qui sont simultanément traités avec des inhibiteurs du CYP3A4 modérés (p.ex. l'amprénavir, l'aprépitant, le diltiazem, l'érythromycine, le fluconazole, le fosamprénavir ou le vérapamil) le traitement doit être initié à 50 mg et la dose maximale de 100 mg d'avanafil ne doit pas être dépassée. Un intervalle d'au moins 48 heures doit être respecté entre les différentes prises (voir "Interactions" ).
• -Administration concomitante d'une forme quelconque de donneurs de monoxyde d'azote (tels que le nitrate sous quelque forme que ce soit, le nitrite d'amyle, la molsidomine ou d'autres vasodilatateurs coronariens avec des composés nitrés) (voir «Interactions»).
• -Par ailleurs, les patients devront expressément être informés qu'ils ne doivent en aucun cas utiliser des «poppers» (nitrite d'amyle), dérivés nitrés qui font l'objet d'un commerce illégal, ou d'autres dérivés nitrés pendant un traitement avec Spedra.
• +Administration concomitante d'une forme quelconque de donneurs de monoxyde d'azote (tels que le nitrate sous quelque forme que ce soit, le nitrite d'amyle, la molsidomine ou d'autres vasodilatateurs coronariens avec des composés nitrés) (voir "Interactions" ).
• +Par ailleurs, les patients devront expressément être informés qu'ils ne doivent en aucun cas utiliser des "poppers" (nitrite d'amyle), dérivés nitrés qui font l'objet d'un commerce illégal, ou d'autres dérivés nitrés pendant un traitement avec Spedra.
• -Infarctus du myocarde, AVC ou arythmie menaçant le pronostic vital au cours des 6 derniers mois;
• +Infarctus du myocarde, AVC ou arythmie menaçant le pronostic vital au cours des 6 derniers mois;
• -Hypertension non contrôlée (Pression artérielle >170/100 mmHg);
• -Hypotension (Pression artérielle <90/50 mmHg);
• -Insuffisance hépatique sévère (Child Pugh de stade C);
• -Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min);
• +Hypertension non contrôlée (Pression artérielle >170/100 mmHg);
• +Hypotension (Pression artérielle <90/50 mmHg);
• +Insuffisance hépatique sévère (Child Pugh de stade C);
• +Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min);
• -Patients qui, en raison d'une neuropathie optique ischémique antérieure non-artéritique (NOIAN), souffrent d'une perte de la vision au niveau d'un oeil, indépendamment du fait que cet épisode soit en rapport ou non avec une exposition antérieure à un inhibiteur de la phosphodiestérase 5 (PDE5) (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. l'itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, le ritonavir, l'atazanavir, l'indinavir, le nelfinavir et le saquinavir) (voir également «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Patients qui, en raison d'une neuropathie optique ischémique antérieure non-artéritique (NOIAN), souffrent d'une perte de la vision au niveau d'un oeil, indépendamment du fait que cet épisode soit en rapport ou non avec une exposition antérieure à un inhibiteur de la phosphodiestérase 5 (PDE5) (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +Traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. l'itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, le ritonavir, l'atazanavir, l'indinavir, le nelfinavir et le saquinavir) (voir également "Mises en garde et précautions" et "Interactions" ).
• -Avant l'instauration d'un traitement de la dysfonction érectile, le médecin traitant devra établir un bilan cardio-vasculaire de son patient étant donné que l'activité sexuelle comporte un certain risque cardiaque (voir «Contre-indications»).
• -Vu ses propriétés vasodilatatrices, l'avanafil provoque un abaissement léger et passager de la pression artérielle et renforce donc l'effet hypotenseur des dérivés nitrés (voir également «Contre-indications» et «Interactions»). Il n'existe pas de données concernant l'intervalle de prise de Spedra à respecter avant que les dérivés nitrés puissent être utilisés sans risque.
• -Les stimulateurs de la guanylate cyclase (comme le riociguat) agissent de la même manière que les inhibiteurs de la PDE5 en modifiant la concentration intracellulaire de la GMPc. Malgré un mécanisme d'action différent, les deux classes de substances ont un effet vasodilatateur. Si la combinaison des deux principes actifs fait augmenter la concentration de la GMPc, un effet additif sur la pression artérielle systémique avec un risque élevé d'hypotension symptomatique doit être attendu (voir également «Interactions»). Par conséquent, Spedra ne doit pas être utilisé avec des stimulateurs de la guanylate cyclase (voir «Contre-indications»).
• +Avant l'instauration d'un traitement de la dysfonction érectile, le médecin traitant devra établir un bilan cardio-vasculaire de son patient étant donné que l'activité sexuelle comporte un certain risque cardiaque (voir "Contre-indications" ).
• +Vu ses propriétés vasodilatatrices, l'avanafil provoque un abaissement léger et passager de la pression artérielle et renforce donc l'effet hypotenseur des dérivés nitrés (voir également "Contre-indications" et "Interactions" ). Il n'existe pas de données concernant l'intervalle de prise de Spedra à respecter avant que les dérivés nitrés puissent être utilisés sans risque.
• +Les stimulateurs de la guanylate cyclase (comme le riociguat) agissent de la même manière que les inhibiteurs de la PDE5 en modifiant la concentration intracellulaire de la GMPc. Malgré un mécanisme d'action différent, les deux classes de substances ont un effet vasodilatateur. Si la combinaison des deux principes actifs fait augmenter la concentration de la GMPc, un effet additif sur la pression artérielle systémique avec un risque élevé d'hypotension symptomatique doit être attendu (voir également "Interactions" ). Par conséquent, Spedra ne doit pas être utilisé avec des stimulateurs de la guanylate cyclase (voir "Contre-indications" ).
• -Une NOIAN s'accompagne d'une diminution de la vision, pouvant aller jusqu'à la perte définitive de la vue dans certaines circonstances. La possibilité d'une NOIAN doit donc être prise en compte lors de l'évaluation du rapport bénéfice/risque, en particulier chez les patients qui présentent d'autres facteurs de risque de NOIAN. Il s'agit notamment de l'âge supérieur à 50 ans, de l'hypertension artérielle, du diabète, de l'hyperlipidémie, du tabagisme et des angiopathies coronariennes, ainsi que du faible rapport cup/disc («crowded disc»). En cas d'apparition de troubles visuels correspondants, il convient d'inclure une NOIAN dans le diagnostic différentiel.
• +Une NOIAN s'accompagne d'une diminution de la vision, pouvant aller jusqu'à la perte définitive de la vue dans certaines circonstances. La possibilité d'une NOIAN doit donc être prise en compte lors de l'évaluation du rapport bénéfice/risque, en particulier chez les patients qui présentent d'autres facteurs de risque de NOIAN. Il s'agit notamment de l'âge supérieur à 50 ans, de l'hypertension artérielle, du diabète, de l'hyperlipidémie, du tabagisme et des angiopathies coronariennes, ainsi que du faible rapport cup/disc ( "crowded disc" ). En cas d'apparition de troubles visuels correspondants, il convient d'inclure une NOIAN dans le diagnostic différentiel.
• -L'administration concomitante d'alphabloquants et d'avanafil peut entraîner une hypotension symptomatique chez certains patients sensibles en raison des effets vasodilatateurs additifs (voir «Interactions»). Les points suivants doivent être pris en compte:
• -·L'instauration du traitement par Spedra aura lieu uniquement lorsque les patients sous traitement alphabloquant seront stabilisés. Chez ces patients, la prise d'avanafil doit être instaurée avec la dose minimale de 50 mg.
• -·Chez les patients qui utilisent déjà Spedra, le traitement avec un alphabloquant doit être instauré avec la dose la plus faible. Une augmentation progressive de la dose d'alphabloquants peut s'accompagner d'une baisse de la pression artérielle en cas de prise simultanée d'avanafil.
• -·La sécurité de la prise concomitante d'avanafil et d'alphabloquants peut être influencée par d'autres variables (comme la déplétion volémique intravasculaire) et par d'autres médicaments antihypertenseurs.
• +L'administration concomitante d'alphabloquants et d'avanafil peut entraîner une hypotension symptomatique chez certains patients sensibles en raison des effets vasodilatateurs additifs (voir "Interactions" ). Les points suivants doivent être pris en compte:
• +-L'instauration du traitement par Spedra aura lieu uniquement lorsque les patients sous traitement alphabloquant seront stabilisés. Chez ces patients, la prise d'avanafil doit être instaurée avec la dose minimale de 50 mg.
• +-Chez les patients qui utilisent déjà Spedra, le traitement avec un alphabloquant doit être instauré avec la dose la plus faible. Une augmentation progressive de la dose d'alphabloquants peut s'accompagner d'une baisse de la pression artérielle en cas de prise simultanée d'avanafil.
• +-La sécurité de la prise concomitante d'avanafil et d'alphabloquants peut être influencée par d'autres variables (comme la déplétion volémique intravasculaire) et par d'autres médicaments antihypertenseurs.
• -En cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4 modérément puissants (comme l'érythromycine ou le fluconazole), la dose maximale de 100 mg d'avanafil ne doit pas être dépassée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
• +En cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4 modérément puissants (comme l'érythromycine ou le fluconazole), la dose maximale de 100 mg d'avanafil ne doit pas être dépassée (voir "Posologie/Mode d'emploi" et "Interactions" ).
• -La consommation d'alcool pendant l'administration d'avanafil peut accroître le risque d'une hypotension symptomatique (voir «Interactions»). Le patient doit être informé que la consommation d'alcool pendant l'administration d'avanafil peut augmenter le risque d'apparition de vertiges, d'hypotension et de syncopes.
• +La consommation d'alcool pendant l'administration d'avanafil peut accroître le risque d'une hypotension symptomatique (voir "Interactions" ). Le patient doit être informé que la consommation d'alcool pendant l'administration d'avanafil peut augmenter le risque d'apparition de vertiges, d'hypotension et de syncopes.
• -L'avanafil est essentiellement métabolisé par l'intermédiaire du CYP3A4. Le CYP2C9 participe également au métabolisme. Les médicaments qui inhibent le CYP3A4 peuvent augmenter l'exposition à l'avanafil (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'avanafil est essentiellement métabolisé par l'intermédiaire du CYP3A4. Le CYP2C9 participe également au métabolisme. Les médicaments qui inhibent le CYP3A4 peuvent augmenter l'exposition à l'avanafil (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Suite à l'administration d'une dose unique de 50 mg d'avanafil, le kétoconazole (400 mg par jour), un puissant inhibiteur du CYP3A4, a entraîné une multiplication par 3 et respectivement par 14 du Cmax et de l'exposition (AUC) d'avanafil et a prolongé la demi-vie d'avanafil à environ 9 heures. Suite à l'administration d'une dose unique de 50 mg d'avanafil, le ritonavir (600 mg deux fois par jour), un puissant inhibiteur du CYP3A4 également, inhibant le CYP2C9 par ailleurs, a entraîné une multiplication par 2 et respectivement par 13 environ du Cmax et de l'AUC et a prolongé la demi-vie d'avanafil à environ 9 heures. D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. l'atazanavir, la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, le nelfinavir, le saquinavir, le voriconazole) sont supposés produire des effets similaires. Par conséquent, l'administration concomitante d'avanafil et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 est contre-indiquée.
• -L'érythromycine (500 mg deux fois par jour), un inhibiteur modéré du CYP3A4, a entraîné, après l'administration d'une dose unique de 200 mg d'avanafil, la multiplication par 2 et respectivement par 3,5 environ du Cmax et de l'AUC et a prolongé la demi-vie d'avanafil d'environ 8 heures. D'autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p.ex. l'amprénavir, l'aprépitant, le diltiazem, le fluoconazole, le fosamprénavir et le vérapamil) sont supposés produire des effets similaires. Par conséquent, un ajustement de la posologie est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi», section «Recommandations posologiques spéciales») en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4.
• -Même si aucune étude d'interaction n'a été conduite sur les interactions avec d'autres inhibiteurs du CYP3A4, il faut s'attendre ici également à une augmentation similaire de l'exposition à l'avanafil. Ceci s'applique également à la consommation simultanée de jus de pamplemousse. Il faut par conséquent conseiller aux patients de renoncer à consommer du jus de pamplemousse en grandes quantités et en particulier de ne pas boire de jus de pamplemousse au cours des 24 heures précédant la prise d'avanafil.
• +Suite à l'administration d'une dose unique de 50 mg d'avanafil, le kétoconazole (400 mg par jour), un puissant inhibiteur du CYP3A4, a entraîné une multiplication par 3 et respectivement par 14 du Cmax et de l'exposition (AUC) d'avanafil et a prolongé la demi-vie d'avanafil à environ 9 heures. Suite à l'administration d'une dose unique de 50 mg d'avanafil, le ritonavir (600 mg deux fois par jour), un puissant inhibiteur du CYP3A4 également, inhibant le CYP2C9 par ailleurs, a entraîné une multiplication par 2 et respectivement par 13 environ du Cmax et de l'AUC et a prolongé la demi-vie d'avanafil à environ 9 heures. D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. l'atazanavir, la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, le nelfinavir, le saquinavir, le voriconazole) sont supposés produire des effets similaires. Par conséquent, l'administration concomitante d'avanafil et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 est contre-indiquée.
• +L'érythromycine (500 mg deux fois par jour), un inhibiteur modéré du CYP3A4, a entraîné, après l'administration d'une dose unique de 200 mg d'avanafil, la multiplication par 2 et respectivement par 3,5 environ du Cmax et de l'AUC et a prolongé la demi-vie d'avanafil d'environ 8 heures. D'autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p.ex. l'amprénavir, l'aprépitant, le diltiazem, le fluoconazole, le fosamprénavir et le vérapamil) sont supposés produire des effets similaires. Par conséquent, un ajustement de la posologie est nécessaire (voir "Posologie/Mode d'emploi" , section "Recommandations posologiques spéciales" ) en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4.
• +Même si aucune étude d'interaction n'a été conduite sur les interactions avec d'autres inhibiteurs du CYP3A4, il faut s'attendre ici également à une augmentation similaire de l'exposition à l'avanafil. Ceci s'applique également à la consommation simultanée de jus de pamplemousse. Il faut par conséquent conseiller aux patients de renoncer à consommer du jus de pamplemousse en grandes quantités et en particulier de ne pas boire de jus de pamplemousse au cours des 24 heures précédant la prise d'avanafil.
• -L'amlodipine (5 mg par jour) a entraîné l'augmentation du Cmax et de l'AUC de 28% et respectivement de 60% environ après l'administration d'une dose unique de 200 mg d'avanafil. Les modifications de l'exposition ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes. Une dose unique d'avanafil n'a eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques de l'amlopidine.
• +L'amlodipine (5 mg par jour) a entraîné l'augmentation du Cmax et de l'AUC de 28% et respectivement de 60% environ après l'administration d'une dose unique de 200 mg d'avanafil. Les modifications de l'exposition ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes. Une dose unique d'avanafil n'a eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques de l'amlopidine.
• -Aucune donnée n'est disponible sur le moment d'une éventuelle administration sans risque de dérivés nitrés après l'administration antérieure d'avanafil. Si l'administration de dérivés nitrés est jugée nécessaire sur le plan médical en raison d'une situation menaçant le pronostic vital chez un patient ayant pris de l'avanafil au cours des 12 dernières heures, il peut exister un risque élevé de baisse de la pression artérielle potentiellement dangereuse. Dans ces circonstances, les dérivés nitrés ne doivent être administrés que sous surveillance médicale stricte et sous contrôle hémodynamique correspondant (voir «Contre-indications»).
• +Aucune donnée n'est disponible sur le moment d'une éventuelle administration sans risque de dérivés nitrés après l'administration antérieure d'avanafil. Si l'administration de dérivés nitrés est jugée nécessaire sur le plan médical en raison d'une situation menaçant le pronostic vital chez un patient ayant pris de l'avanafil au cours des 12 dernières heures, il peut exister un risque élevé de baisse de la pression artérielle potentiellement dangereuse. Dans ces circonstances, les dérivés nitrés ne doivent être administrés que sous surveillance médicale stricte et sous contrôle hémodynamique correspondant (voir "Contre-indications" ).
• -Dans des modèles animaux, un effet additif sur la pression artérielle a été observé lorsque le riociguat, un stimulateur de la guanylate cyclase, a été combiné avec des inhibiteurs de la PDE5 (sildénafil ou vardénafil). À fortes doses, des effets suradditifs se sont produits dans certains cas sur la pression artérielle systémique. Une interaction comparable est également attendue avec l'avanafil. Par conséquent, Spedra ne doit pas être utilisé avec des stimulateurs de la guanylate cyclase (voir «Contre-indications»).
• +Dans des modèles animaux, un effet additif sur la pression artérielle a été observé lorsque le riociguat, un stimulateur de la guanylate cyclase, a été combiné avec des inhibiteurs de la PDE5 (sildénafil ou vardénafil). À fortes doses, des effets suradditifs se sont produits dans certains cas sur la pression artérielle systémique. Une interaction comparable est également attendue avec l'avanafil. Par conséquent, Spedra ne doit pas être utilisé avec des stimulateurs de la guanylate cyclase (voir "Contre-indications" ).
• -Les éventuelles interactions hémodynamiques ont été étudiées avec la doxazosine et la tamsulosine. Chez les patients qui étaient stables sous doxazosine, les baisses moyennes maximales de la pression artérielle systolique debout et couché étaient, après déduction de l'effet placebo et après administration d'avanafil, de 2,5 mmHg et 6,0 mmHg respectivement. Au total, 7 des 24 participants ont enregistré, après administration d'avanafil, des valeurs absolues de la pression artérielle ou une baisse par rapport à la valeur initiale potentiellement pertinente sur le plan clinique (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Chez les patients qui étaient stables sous tamsulosine, les baisses moyennes maximales de la pression artérielle systolique debout et couché étaient, après déduction de l'effet placebo et après administration d'avanafil, de 3,6 mmHg et 3,1 mmHg respectivement. Au total, 5 des 24 participants ont enregistré, après administration d'avanafil, des valeurs absolues de la pression artérielle ou une baisse par rapport à la valeur initiale potentiellement pertinente sur le plan clinique (voir «Mises en garde et précautions»). Dans aucune des deux cohortes, des syncopes ou d'autres effets indésirables graves en rapport avec une baisse de la pression artérielle n'ont été signalés.
• +Les éventuelles interactions hémodynamiques ont été étudiées avec la doxazosine et la tamsulosine. Chez les patients qui étaient stables sous doxazosine, les baisses moyennes maximales de la pression artérielle systolique debout et couché étaient, après déduction de l'effet placebo et après administration d'avanafil, de 2,5 mmHg et 6,0 mmHg respectivement. Au total, 7 des 24 participants ont enregistré, après administration d'avanafil, des valeurs absolues de la pression artérielle ou une baisse par rapport à la valeur initiale potentiellement pertinente sur le plan clinique (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +Chez les patients qui étaient stables sous tamsulosine, les baisses moyennes maximales de la pression artérielle systolique debout et couché étaient, après déduction de l'effet placebo et après administration d'avanafil, de 3,6 mmHg et 3,1 mmHg respectivement. Au total, 5 des 24 participants ont enregistré, après administration d'avanafil, des valeurs absolues de la pression artérielle ou une baisse par rapport à la valeur initiale potentiellement pertinente sur le plan clinique (voir "Mises en garde et précautions" ). Dans aucune des deux cohortes, des syncopes ou d'autres effets indésirables graves en rapport avec une baisse de la pression artérielle n'ont été signalés.
• -Une étude clinique a été menée sur le renforcement éventuel de l'effet hypotenseur de l'amlodipine et de l'énalapril par l'avanafil. Les résultats ont montré pour l'énalapril une baisse moyenne maximale de la pression artérielle systolique et diastolique en position couchée de 2 respectivement 4 mmHg par rapport au placebo et de 1 respectivement 2 mmHg pour l'amlodipine lorsque l'avanafil était administré simultanément. L'association d'avanafil et d'énalapril a fait chuter la pression artérielle diastolique de 8 mmHg et la pression artérielle systolique de 9 mmHg (valeurs maximales). L'association d'avanafil et d'amlopidine a fait chuter la pression artérielle diastolique de 9 mmHg et la pression artérielle systolique de 10 mmHg (valeurs maximales). Dans les deux cohortes, un participant a subi une chute de la pression artérielle sans symptômes d'hypotension qui est retournée à la normale au bout d'une heure.
• +Une étude clinique a été menée sur le renforcement éventuel de l'effet hypotenseur de l'amlodipine et de l'énalapril par l'avanafil. Les résultats ont montré pour l'énalapril une baisse moyenne maximale de la pression artérielle systolique et diastolique en position couchée de 2 respectivement 4 mmHg par rapport au placebo et de 1 respectivement 2 mmHg pour l'amlodipine lorsque l'avanafil était administré simultanément. L'association d'avanafil et d'énalapril a fait chuter la pression artérielle diastolique de 8 mmHg et la pression artérielle systolique de 9 mmHg (valeurs maximales). L'association d'avanafil et d'amlopidine a fait chuter la pression artérielle diastolique de 9 mmHg et la pression artérielle systolique de 10 mmHg (valeurs maximales). Dans les deux cohortes, un participant a subi une chute de la pression artérielle sans symptômes d'hypotension qui est retournée à la normale au bout d'une heure.
• -La consommation d'alcool en association avec l'avanafil peut augmenter le risque d'hypotension symptomatique. Chez les volontaires sains, la baisse moyenne maximale de la pression artérielle diastolique après la prise concomitante d'avanafil et d'alcool (14,6 mmHg) était significativement plus importante qu'après la prise d'avanafil seul (11,4 mmHg) ou d'alcool seul (9,6 mmHg) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La consommation d'alcool en association avec l'avanafil peut augmenter le risque d'hypotension symptomatique. Chez les volontaires sains, la baisse moyenne maximale de la pression artérielle diastolique après la prise concomitante d'avanafil et d'alcool (14,6 mmHg) était significativement plus importante qu'après la prise d'avanafil seul (11,4 mmHg) ou d'alcool seul (9,6 mmHg) (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -La sécurité et l'efficacité de l'administration d'avanafil en concomitance avec d'autres inhibiteurs de la PDE5 ou d'autres médicaments dans le traitement de la dysfonction érectile n'ont pas été étudiées (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La sécurité et l'efficacité de l'administration d'avanafil en concomitance avec d'autres inhibiteurs de la PDE5 ou d'autres médicaments dans le traitement de la dysfonction érectile n'ont pas été étudiées (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Le profil de sécurité de Spedra est basé sur les données obtenues auprès de 2436 patients masculins ayant pris avanafil au cours du programme de développement clinique. Les effets indésirables les plus fréquemment mentionnés dans les études cliniques étaient céphalées, sensation de chaleur et congestion nasale.
• +Le profil de sécurité de Spedra est basé sur les données obtenues auprès de 2436 patients masculins ayant pris avanafil au cours du programme de développement clinique. Les effets indésirables les plus fréquemment mentionnés dans les études cliniques étaient céphalées, sensation de chaleur et congestion nasale.
• -Les effets indésirables observés dans les 4 études cliniques placebo-contrôlées sont énumérés ci-dessous par classe de système d'organes (MedDRA) et par fréquence, selon les définitions suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 et <1/100) et rares (≥1/10'000 et <1/1000).
• +Les effets indésirables observés dans les 4 études cliniques placebo-contrôlées sont énumérés ci-dessous par classe de système d'organes (MedDRA) et par fréquence, selon les définitions suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 et <1/100) et rares (≥1/10'000 et <1/1000).
• -Rares: nasopharyngite, grippe.
• +Rares: nasopharyngite, grippe.
• -Rares: prise de poids.
• +Rares: prise de poids.
• -Rares: somnolence.
• +Rares: somnolence.
• -Sous administration d'inhibiteurs de la PDE5, des cas de neuropathie ischémique antérieure non-artéritique (NOIAN) ont été signalés (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Sous administration d'inhibiteurs de la PDE5, des cas de neuropathie ischémique antérieure non-artéritique (NOIAN) ont été signalés (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Rares: acouphènes.
• -Sous administration d'inhibiteurs de la PDE5, des cas isolés de diminution de l'acuité auditive, unilatérale ou bilatérale et pouvant aller jusqu'à une surdité (irréversible), en partie associés à des acouphènes et/ou des vertiges ont été rapportés (voir «Mises en garde et précautions»). Le lien de causalité entre ceux-ci et la prise d'inhibiteurs de la PDE5 n'est pas établi.
• +Rares: acouphènes.
• +Sous administration d'inhibiteurs de la PDE5, des cas isolés de diminution de l'acuité auditive, unilatérale ou bilatérale et pouvant aller jusqu'à une surdité (irréversible), en partie associés à des acouphènes et/ou des vertiges ont été rapportés (voir "Mises en garde et précautions" ). Le lien de causalité entre ceux-ci et la prise d'inhibiteurs de la PDE5 n'est pas établi.
• -Rares: angine de poitrine, tachycardie.
• +Rares: angine de poitrine, tachycardie.
• -La surveillance après la mise sur le marché d'autres inhibiteurs de la PDE5 a par ailleurs révélé des cas d'hypotension (voir «Mises en garde et précautions»). Dans les études cliniques menées avec l'avanafil, des cas de vertiges comme indication éventuelle d'une hypotension ont également été signalés.
• +La surveillance après la mise sur le marché d'autres inhibiteurs de la PDE5 a par ailleurs révélé des cas d'hypotension (voir "Mises en garde et précautions" ). Dans les études cliniques menées avec l'avanafil, des cas de vertiges comme indication éventuelle d'une hypotension ont également été signalés.
• -Rares: rhinorrée.
• +Rares: rhinorrée.
• -Rares: sécheresse buccale.
• +Rares: sécheresse buccale.
• -Rares: augmentation de la bilirubine.
• +Rares: augmentation de la bilirubine.
• -Rares: hématurie, augmentation de la créatinine, augmentation du PSA.
• +Rares: hématurie, augmentation de la créatinine, augmentation du PSA.
• -Par ailleurs, de rares cas de priapisme ont été signalés sous administration d'inhibiteurs de la PDE5 (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Par ailleurs, de rares cas de priapisme ont été signalés sous administration d'inhibiteurs de la PDE5 (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Rares: douleurs dans la poitrine.
• +Rares: douleurs dans la poitrine.
• -Des volontaires sains ont reçu des doses uniques d'avanafil allant jusqu'à 800 mg et les patients ont reçu plusieurs doses par jour allant jusqu'à 300 mg. Le profil de sécurité correspondait alors à celui de doses plus faibles, l'incidence et le degré de sévérité des effets indésirables observés étant quant à eux plus élevés.
• +Des volontaires sains ont reçu des doses uniques d'avanafil allant jusqu'à 800 mg et les patients ont reçu plusieurs doses par jour allant jusqu'à 300 mg. Le profil de sécurité correspondait alors à celui de doses plus faibles, l'incidence et le degré de sévérité des effets indésirables observés étant quant à eux plus élevés.
• -Lors d'une pléthysmographie du pénis (RigiScan), l'avanafil a provoqué des érections chez certains hommes dans les 20 minutes suivant une administration de 200 mg qui a été considérée comme suffisante pour une pénétration (60% de rigidité) et la réaction globale de ces sujets à l'avanafil dans un intervalle de 20 à 40 minutes était statistiquement significative en comparaison au placebo.
• +Lors d'une pléthysmographie du pénis (RigiScan), l'avanafil a provoqué des érections chez certains hommes dans les 20 minutes suivant une administration de 200 mg qui a été considérée comme suffisante pour une pénétration (60% de rigidité) et la réaction globale de ces sujets à l'avanafil dans un intervalle de 20 à 40 minutes était statistiquement significative en comparaison au placebo.
• -La prise d'une dose orale unique de 200 mg d'avanafil par des volontaires sains n'a eu aucune conséquence sur la motilité ou la morphologie des spermatozoïdes.
• -Une étude en double aveugle, contrôlée avec placebo a été conduite avec n=181 hommes traités avec 100 mg d'avanafil une fois par jour pendant 6 mois. Elle n'a pas donné d'indication d'influence du médicament sur la concentration, le nombre, la motilité ou la morphologie des spermatozoïdes.
• +La prise d'une dose orale unique de 200 mg d'avanafil par des volontaires sains n'a eu aucune conséquence sur la motilité ou la morphologie des spermatozoïdes.
• +Une étude en double aveugle, contrôlée avec placebo a été conduite avec n=181 hommes traités avec 100 mg d'avanafil une fois par jour pendant 6 mois. Elle n'a pas donné d'indication d'influence du médicament sur la concentration, le nombre, la motilité ou la morphologie des spermatozoïdes.
• -L'efficacité de l'avanafil a été étudiée dans 4 études randomisées, menées en double aveugle et placebo-contrôlées auprès de 1774 patients âgés de 23 à 88 ans. Ces patients ont reçu chacun 100 mg ou 200 mg d'avanafil ou le placebo si besoin pendant une période allant jusqu'à 3 mois. L'étude pivot (voir ci-dessous) comportait également un bras où 50 mg d'avanafil était administré. Les patients souffrant de lésion de la moelle épinière ont été exclus de l'étude. Dans trois des quatre études, les patients devaient prendre la médication à l'étude environ 30 minutes au début de l'activité sexuelle, dans la quatrième étude environ 15 minutes avant la pénétration. La capacité des patients à obtenir et à maintenir une érection suffisante pour une activité sexuelle satisfaisante a été étudiée (au moyen des index IIEF et SEP).
• -Dans toutes les études, des améliorations statistiquement significatives par rapport au placebo ont été constatées pour tous les dosages d'avanafil étudiés dans tous les paramètres primaires d'efficacité. Le pourcentage de réussite des tentatives de coït effectuées sur un intervalle de 15 minutes à 6 heures après l'administration d'avanafil était alors significativement plus élevé qu'avec le placebo.
• -Dans l'étude pivot (n=646), les patients souffrant de diabète ou ayant subi une résection de la prostate ont été exclus de l'étude. Dans cette étude, le pourcentage moyen de réussite des tentatives de coït avec des doses de 50 mg, 100 mg ou 200 mg d'avanafil était de 47%, 58% ou 59% en comparaison à 28% avec le placebo.
• -390 patients souffrant de diabète (Type 1 ou Type 2) ont été inclus dans la deuxième étude. Dans cette étude, le pourcentage moyen de réussite des tentatives de coït avec des doses de 100 mg ou 200 mg d'avanafil était de 34% ou 40% en comparaison à 21% avec le placebo.
• -298 patients ayant subi une prostatectomie radicale avec préservation nerveuse bilatérale ont été inclus dans la troisième étude. Dans cette étude, le pourcentage moyen de réussite des tentatives de coït avec des doses de 100 mg ou 200 mg d'avanafil était de 23% ou 26% en comparaison à 9% avec le placebo.
• -Par ailleurs, un sous-groupe de 712 patients a été inclus dans une étude d'extension ouverte dans laquelle 153 patients ont utilisé de l'avanafil pendant au moins 12 mois. En fonction de l'efficacité et de la tolérance individuelle, la dose a pu être augmentée à 200 mg maximum ou diminuée à 50 mg. L'efficacité de l'avanafil s'est alors maintenue jusqu'à une année.
• +L'efficacité de l'avanafil a été étudiée dans 4 études randomisées, menées en double aveugle et placebo-contrôlées auprès de 1774 patients âgés de 23 à 88 ans. Ces patients ont reçu chacun 100 mg ou 200 mg d'avanafil ou le placebo si besoin pendant une période allant jusqu'à 3 mois. L'étude pivot (voir ci-dessous) comportait également un bras où 50 mg d'avanafil était administré. Les patients souffrant de lésion de la moelle épinière ont été exclus de l'étude. Dans trois des quatre études, les patients devaient prendre la médication à l'étude environ 30 minutes au début de l'activité sexuelle, dans la quatrième étude environ 15 minutes avant la pénétration. La capacité des patients à obtenir et à maintenir une érection suffisante pour une activité sexuelle satisfaisante a été étudiée (au moyen des index IIEF et SEP).
• +Dans toutes les études, des améliorations statistiquement significatives par rapport au placebo ont été constatées pour tous les dosages d'avanafil étudiés dans tous les paramètres primaires d'efficacité. Le pourcentage de réussite des tentatives de coït effectuées sur un intervalle de 15 minutes à 6 heures après l'administration d'avanafil était alors significativement plus élevé qu'avec le placebo.
• +Dans l'étude pivot (n=646), les patients souffrant de diabète ou ayant subi une résection de la prostate ont été exclus de l'étude. Dans cette étude, le pourcentage moyen de réussite des tentatives de coït avec des doses de 50 mg, 100 mg ou 200 mg d'avanafil était de 47%, 58% ou 59% en comparaison à 28% avec le placebo.
• +390 patients souffrant de diabète (Type 1 ou Type 2) ont été inclus dans la deuxième étude. Dans cette étude, le pourcentage moyen de réussite des tentatives de coït avec des doses de 100 mg ou 200 mg d'avanafil était de 34% ou 40% en comparaison à 21% avec le placebo.
• +298 patients ayant subi une prostatectomie radicale avec préservation nerveuse bilatérale ont été inclus dans la troisième étude. Dans cette étude, le pourcentage moyen de réussite des tentatives de coït avec des doses de 100 mg ou 200 mg d'avanafil était de 23% ou 26% en comparaison à 9% avec le placebo.
• +Par ailleurs, un sous-groupe de 712 patients a été inclus dans une étude d'extension ouverte dans laquelle 153 patients ont utilisé de l'avanafil pendant au moins 12 mois. En fonction de l'efficacité et de la tolérance individuelle, la dose a pu être augmentée à 200 mg maximum ou diminuée à 50 mg. L'efficacité de l'avanafil s'est alors maintenue jusqu'à une année.
• -L'avanafil est rapidement résorbé une fois pris oralement. Le Tmax moyen est de 30 à 45 minutes après la prise à jeun. La pharmacocinétique est proportionnelle à la dose au-delà de la posologie recommandée.
• -Si l'avanafil est pris avec un repas très riche en graisses, le taux de résorption diminue avec un retard moyen du Tmax de 1,25 heure et d'une baisse moyenne du Cmax de 39% (200 mg). Aucun effet ne s'est produit sur l'étendue de l'exposition (AUC). La signification clinique de ces petites modifications a été considérée comme faible.
• -Pour une administration de 200 mg d'avanafil deux fois par jour pendant 7 jours, aucune accumulation n'a été constatée.
• +L'avanafil est rapidement résorbé une fois pris oralement. Le Tmax moyen est de 30 à 45 minutes après la prise à jeun. La pharmacocinétique est proportionnelle à la dose au-delà de la posologie recommandée.
• +Si l'avanafil est pris avec un repas très riche en graisses, le taux de résorption diminue avec un retard moyen du Tmax de 1,25 heure et d'une baisse moyenne du Cmax de 39% (200 mg). Aucun effet ne s'est produit sur l'étendue de l'exposition (AUC). La signification clinique de ces petites modifications a été considérée comme faible.
• +Pour une administration de 200 mg d'avanafil deux fois par jour pendant 7 jours, aucune accumulation n'a été constatée.
• -Chez des volontaires sains, on a retrouvé, 45 à 90 minutes après l'application d'avanafil, moins de 0,0002% de la dose appliquée dans le liquide séminal.
• +Chez des volontaires sains, on a retrouvé, 45 à 90 minutes après l'application d'avanafil, moins de 0,0002% de la dose appliquée dans le liquide séminal.
• -L'avanafil est essentiellement éliminé sous la forme de métabolites dans les selles (environ 63% de la dose administrée) et dans une moindre mesure dans les urines (environ 21%). Il montre une demi-vie terminale d'environ 6 à 17 heures.
• +L'avanafil est essentiellement éliminé sous la forme de métabolites dans les selles (environ 63% de la dose administrée) et dans une moindre mesure dans les urines (environ 21%). Il montre une demi-vie terminale d'environ 6 à 17 heures.
• -Les patients âgés (65 ans ou plus) montrent une exposition comparable à celles des patients plus jeunes (18-45 ans). Mais les données concernant les patients âgés de 70 ans et plus sont limitées.
• +Les patients âgés (65 ans ou plus) montrent une exposition comparable à celles des patients plus jeunes (18-45 ans). Mais les données concernant les patients âgés de 70 ans et plus sont limitées.
• -Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine ≥50 et <80 ml/min) ou modérée (clairance de la créatinine ≥30 et <50 ml/min), la pharmacocinétique n'a pas été modifiée après administration d'une dose unique de 200 mg d'avanafil. Aucune donnée n'est disponible pour les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère ou en phase terminale avec hémodialyse.
• +Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine ≥50 et <80 ml/min) ou modérée (clairance de la créatinine ≥30 et <50 ml/min), la pharmacocinétique n'a pas été modifiée après administration d'une dose unique de 200 mg d'avanafil. Aucune donnée n'est disponible pour les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère ou en phase terminale avec hémodialyse.
• -Lors de la prise d'une dose unique de 200 mg d'avanafil, les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère (Child Pugh de stade A) ont montré une exposition comparable à celle des sujets ayant une fonction hépatique normale.
• +Lors de la prise d'une dose unique de 200 mg d'avanafil, les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère (Child Pugh de stade A) ont montré une exposition comparable à celle des sujets ayant une fonction hépatique normale.
• -Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.
• -Spedra 50 mg: boîtes de 4, 8 (actuellement non commercialisée) et 12 comprimés (B).
• -Spedra 100 mg: boîtes de 2 (actuellement non commercialisée), 4, 8 (actuellement non commercialisée) et 12 comprimés (B).
• -Spedra 200 mg: boîtes de 4, 8 (actuellement non commercialisée) et 12 comprimés (B).
• +Spedra 50 mg: boîtes de 4, 8 (actuellement non commercialisée) et 12 comprimés (B).
• +Spedra 100 mg: boîtes de 2 (actuellement non commercialisée), 4, 8 (actuellement non commercialisée) et 12 comprimés (B).
• +Spedra 200 mg: boîtes de 4, 8 (actuellement non commercialisée) et 12 comprimés (B).
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