• -Composition
• -Principe actif: Idelalisib.
• -Excipients:
• +Zusammensetzung
• +Wirkstoff: Idelalisib.
• +Hilfsstoffe:
• -Noyau du comprimé: Cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose (E463), croscarmellose sodique, carboxyméthylamidon sodique, stéarate de magnésium
• -Enrobage: Alcool polyvinylique (E1203), macrogol 3350 (E1521), dioxyde de titane (E171), talc (E553b), oxyde de fer rouge (E172)
• +Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Hyprolose (E463), Croscarmellose-Natrium, Carboxymethylstärke-Natrium, Magnesiumstearat.
• +Filmüberzug: Poly(vinylalkohol) (E1203), Macrogol 3350 (E1521), Titandioxid (E171), Talkum (E553b), Eisen(III)-oxid (E172).
• -Noyau du comprimé: cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose (E463), croscarmellose sodique, carboxyméthylamidon sodique, stéarate de magnésium
• -Enrobage: alcool polyvinylique (E1203), macrogol 3350 (E1521), dioxyde de titane (E171), talc (E553b), jaune orangé S (E110)
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Hyprolose (E463), Croscarmellose-Natrium, Carboxymethylstärke-Natrium, Magnesiumstearat.
• +Filmüberzug: Poly(vinylalkohol) (E1203), Macrogol 3350 (E1521), Titandioxid (E171), Talkum (E553b), Gelborange S (E110).
• +Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg d'idelalisib.
• -Les comprimés pelliculés de Zydelig 150 mg sont de couleur rose, de forme ovale, avec l'inscription «GSI» gravée sur une face et «150» sur l'autre face.
• +Jede Filmtablette enthält 150 mg Idelalisib.
• +Zydelig 150 mg Filmtabletten sind rosafarbene, ovale Filmtabletten. Auf der einen Seite der Filmtablette ist «GSI» aufgeprägt und auf der anderen Seite «150».
• -Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg d'idelalisib.
• -Les comprimés pelliculés de Zydelig 100 mg sont de couleur orange, de forme ovale, avec l'inscription «GSI» gravée sur une face et «100» sur l'autre face.
• -Excipient(s) à effet notoire: Chaque comprimé pelliculé contient 0,1 mg de jaune orangé S (E110) (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Indications/Possibilités d’emploi
• -En association au rituximab pour le traitement de patients atteints de leucémie lymphoïde chronique à cellules B (LLC-B) et comorbidité:
• -·ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou
• -·chez les patients atteints de LLC à risque élevé (délétion 17p, mutation TP53) et chez lesquels une chimioimmunothérapie n'est pas appropriée.
• -En monothérapie pour le traitement de patients atteints de lymphome folliculaire (LF) récidivant et ayant reçu deux lignes de traitement antérieures.
• -Posologie/Mode d’emploi
• -Le traitement par Zydelig doit être instauré par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.
• -La dose recommandée de Zydelig est de 150 mg deux fois par jour. Zydelig peut être pris au cours ou en dehors des repas. Les patients doivent être informés qu'ils doivent avaler le comprimé pelliculé entier. Le comprimé pelliculé ne doit être ni croqué, ni écrasé. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.
• -Si le patient oublie de prendre Zydelig et s'en aperçoit dans les 6 heures suivant l'heure de prise habituelle, il doit prendre la dose oubliée dès que possible et poursuivre le traitement selon le schéma de prise habituel. Si le patient oublie de prendre Zydelig et s'en aperçoit plus de 6 heures après, il ne doit pas prendre la dose oubliée.
• -Ajustements posologiques
• -Taux de transaminases hépatiques élevés
• -Le traitement par Zydelig doit être interrompu en cas d'élévation de degré de gravité 3 ou 4 des aminotransférases (alanine aminotransférase [ALAT]/aspartate aminotransférase [ASAT] >5× limite supérieure de la normale). Dès le retour à des taux de degré de gravité 1 ou inférieur (ALAT/ASAT ≤3× limite supérieure de la normale), le traitement peut être repris à la posologie de 100 mg deux fois par jour.
• -Si cet événement ne se reproduit pas, la dose peut être augmentée à 150 mg deux fois par jour à la discrétion du médecin traitant.
• -Si cet événement se reproduit, le traitement par Zydelig doit être interrompu jusqu'au retour à des taux de degré de gravité 1 ou inférieur, après quoi une reprise du traitement à la posologie de 100 mg deux fois par jour peut être envisagée à la discrétion du médecin.
• -Diarrhée/colite
• -Le traitement par Zydelig doit être interrompu en cas de diarrhée/colite de degré de gravité 3 ou 4. Dès le retour à une diarrhée/colite de degré de gravité 1 ou inférieur, le traitement peut être repris à la posologie de 100 mg deux fois par jour. Si la diarrhée/colite ne se reproduit pas, la dose peut être augmentée à 150 mg deux fois par jour à la discrétion du médecin traitant (voir «Effets indésirables»).
• -Pneumonite
• -Le traitement par Zydelig doit être interrompu en cas de suspicion de pneumonite. Une fois la pneumonite disparue et si une remise sous traitement est appropriée, la reprise du traitement à la posologie de 100 mg deux fois par jour peut être envisagée.
• -Exanthème
• -Le traitement par Zydelig doit être interrompu en cas d'exanthème de degré de gravité 3 ou 4. Dès le retour à un exanthème de degré de gravité 1 ou inférieur, le traitement peut être repris à la posologie de 100 mg deux fois par jour. Si l'exanthème ne se reproduit pas, la dose peut être augmentée à 150 mg deux fois par jour à la discrétion du médecin traitant.
• -Instructions spéciales pour la posologie
• -Enfants et adolescents
• -La sécurité et l'efficacité de Zydelig chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
• -Patients âgés
• -Aucun ajustement posologique spécifique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥65 ans).
• -Insuffisance rénale
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.
• -Insuffisance hépatique
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors de l'instauration du traitement par Zydelig chez des patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée, mais une surveillance renforcée des effets indésirables est recommandée.
• -Zydelig doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
• -Contre-indications
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• -Hépatite aigüe.
• -Mises en garde et précautions
• -Taux de transaminases élevés
• -Des élévations de degré de gravité 3 et 4 de l'ALAT et de l'ASAT (>5× limite supérieure de la normale) ont été observées au cours d'études cliniques menées avec l'idelalisib. Ces résultats d'analyse ont généralement été observés dans les 12 premières semaines du traitement et étaient la plupart du temps asymptomatiques et réversibles à l'arrêt du traitement. Chez la plupart des patients, le traitement a pu être repris à une dose inférieure sans récidive de cet événement. Les taux d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine totale doivent être contrôlés chez tous les patients toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois du traitement, puis selon la situation clinique. Si des élévations de degré de gravité 2 ou supérieur des taux d'ALAT et/ou d'ASAT sont observées, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance hebdomadaire jusqu'à ce que les taux reviennent à un degré de gravité 1 ou inférieur.
• -Diarrhée/colite
• -Des cas de colite sévère liée au médicament sont apparus relativement tardivement (plusieurs mois) après le début du traitement, avec parfois une aggravation rapide, mais se sont résolus en quelques semaines après l'arrêt du traitement et l'instauration d'un traitement symptomatique (p.ex., principes actifs anti-inflammatoires tels que le budésonide administré par voie entérale).
• -L'expérience est très limitée concernant le traitement des patients présentant des antécédents de maladie intestinale inflammatoire chronique.
• -Pneumonite
• -Des cas de pneumonite ont été signalés au cours d'études cliniques menées avec l'idelalisib. Les patients présentant des événements pulmonaires graves qui ne répondent pas au traitement antimicrobien classique doivent être examinés en vue dépister une éventuelle pneumonite médicamenteuse. Si une pneumonite est suspectée, le traitement par idelalisib doit être interrompu et le patient doit être traité en conséquence. Le traitement doit être arrêté en cas de pneumonite symptomatique modérée ou grave.
• -Insuffisance hépatique
• -Une surveillance renforcée des effets indésirables est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, car une augmentation de l'exposition est escomptée chez cette population de patients.
• -Hépatite chronique
• -L'idelalisib n'a pas été étudié chez les patients atteints d'hépatite chronique active, y compris l'hépatite virale. La prudence est de rigueur lors de l'administration de Zydelig chez des patients atteints d'hépatite active.
• -Présence d'infections virales graves
• -Les patients atteints d'infections virales graves ne doivent pas être traités par Zydelig. De telles infections virales graves sont, par exemple: des infections par virus herpès (cytomégalie, herpès zoster, herpès simplex), par virus JC (leuco-encéphalopathie multifocale progressive [LMP]) ainsi que par les virus de l'hépatite B et de l'hépatite C.
• -Un dépistage des virus de l'hépatite B (VHB) doit être effectué conformément aux directives locales chez tous les patients avant d'instaurer un traitement par Zydelig. Ce dépistage doit au moins inclure une analyse de AgHBs et anti HBc et doit être complété par d'autres marqueurs correspondants. Les patients atteints d'une hépatite B active ne doivent pas être traités par Zydelig. Les patients présentant une sérologie de l'hépatite B positive doivent consulter un hépatologue avant d'instaurer le traitement. Ils doivent aussi être surveillés et traités en prévention d'une réactivation de l'hépatite B conformément à la pratique médicale standard locale habituelle.
• -Vaccinations
• -La sécurité d'une immunisation par des vaccins, en particulier les vaccins vivants, n'a pas été étudiée après un traitement par Zydelig. Une éventuelle réponse humorale primaire aux vaccins n'a pas non plus été étudiée.
• -Les patients traités par Zydelig ne doivent recevoir aucun vaccin vivant. Si nécessaire, ils peuvent être immunisés en recevant des vaccins non vivants, mais il faut escompter une diminution du taux de réponse.
• -Phototoxicité
• -Il existe un risque potentiel que l'idelalisib, par l'intermédiaire de son métabolite principal, le GS-563117, puisse provoquer une photosensibilité ou phototoxicité chez les patients traités.
• -Femmes en âge de procréer
• -Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception très fiable pendant le traitement de l'idelalisib et pendant 1 mois après l'arrêt du traitement (voir «Grossesse/Allaitement»). Les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux doivent recourir en complément à une méthode barrière comme seconde méthode de contraception, car on ne sait pas actuellement si l'idelalisib réduit l'efficacité des contraceptifs hormonaux.
• +Jede Filmtablette enthält 100 mg Idelalisib.
• +Zydelig 100 mg Filmtabletten sind orangefarbene, ovale Filmtabletten. Auf der einen Seite der Filmtablette ist «GSI» aufgeprägt und auf der anderen Seite «100».
• +Hilfsstoff(e) mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 0,1 mg Gelborange S (E110) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• +In Kombination mit Rituximab zur Behandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer B-Zell Leukämie (B-CLL) und Komorbidität:
• +·die mindestens eine Vortherapie erhalten haben, oder
• +·bei Hochrisiko-CLL-Patienten (17p-Deletion, TP53-Mutation), die für eine Chemoimmuntherapie ungeeignet sind.
• +Als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit rezidivierendem follikulärem Lymphom (FL), die zwei vorausgegangene Therapielinien erhalten haben.
• +Dosierung/Anwendung
• +Die Behandlung mit Zydelig sollte von einem Arzt bzw. einer Ärztin durchgeführt werden, der in der Anwendung von Krebstherapien erfahren ist.
• +Die empfohlene Dosis Zydelig beträgt 150 mg zweimal täglich. Zydelig kann unabhängig von der Nahrung eingenommen werden. Die Patienten sind anzuweisen, die Filmtabletten als Ganzes zu schlucken. Die Filmtablette darf nicht zerkaut oder zerkleinert werden. Die Behandlung soll fortgesetzt werden, bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftritt.
• +Wenn die Einnahme von Zydelig um bis zu 6 Stunden gegenüber der gewohnten Einnahmezeit versäumt wurde, sollte die Einnahme der versäumten Dosis so bald wie möglich nachgeholt und das gewohnte Einnahmeschema fortgesetzt werden. Wenn die Einnahme um mehr als 6 Stunden versäumt wurde, sollte die versäumte Dosis nicht nachgeholt werden.
• +Dosierungsanpassungen
• +Erhöhte Lebertransaminase-Werte
• +Die Behandlung mit Zydelig muss unterbrochen werden, wenn eine Erhöhung der Aminotransferasewerte vom Schweregrad 3 oder 4 vorliegt (Alaninaminotransferase [ALT]/Aspartataminotransferase [AST] >5× oberer Normwert). Sobald die Werte auf Schweregrad 1 oder geringer zurückgegangen sind (ALT/AST ≤3× oberer Normwert), kann die Behandlung mit einer Dosierung von 100 mg zweimal täglich wieder aufgenommen werden.
• +Wenn dieses Ereignis nicht mehr auftritt, kann die Dosis nach Ermessen des behandelnden Arztes bzw. der Ärztin auf 150 mg zweimal täglich gesteigert werden.
• +Wenn dieses Ereignis erneut auftritt, muss die Behandlung mit Zydelig unterbrochen werden, bis die Werte auf Schweregrad 1 oder geringer zurückgegangen sind. Danach kann die Wiederaufnahme der Behandlung mit einer Dosierung von 100 mg zweimal täglich nach Ermessen des Arztes bzw. der Ärztin in Betracht gezogen werden.
• +Diarrhö/Colitis
• +Die Behandlung mit Zydelig muss unterbrochen werden, wenn eine Diarrhö/Colitis vom Schweregrad 3 oder 4 vorliegt. Sobald die Diarrhö/Colitis auf Schweregrad 1 oder geringer zurückgegangen ist, kann die Behandlung mit einer Dosierung von 100 mg zweimal täglich wieder aufgenommen werden. Wenn die Diarrhö/Colitis nicht mehr auftritt, kann die Dosis nach Ermessen des behandelnden Arztes bzw. der Ärztin auf 150 mg zweimal täglich gesteigert werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Pneumonitis
• +Die Behandlung mit Zydelig muss unterbrochen werden, wenn ein Verdacht auf Pneumonitis besteht. Nach dem Abklingen der Pneumonitis und falls eine erneute Behandlung angebracht ist, kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit einer Dosierung von 100 mg zweimal täglich in Betracht gezogen werden.
• +Exanthem
• +Die Behandlung mit Zydelig muss unterbrochen werden, wenn ein Exanthem vom Schweregrad 3 oder 4 vorliegt. Sobald das Exanthem auf Schweregrad 1 oder geringer zurückgegangen ist, kann die Behandlung mit einer Dosierung von 100 mg zweimal täglich wieder aufgenommen werden. Wenn das Exanthem nicht mehr auftritt, kann die Dosis nach Ermessen des behandelnden Arztes bzw. der Ärztin auf 150 mg zweimal täglich gesteigert werden.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zydelig bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• +Ältere Patienten
• +Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ist keine spezielle Dosierungsanpassung erforderlich.
• +Nierenfunktionsstörung
• +Bei Patienten mit leichter, mittelgradiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.
• +Leberfunktionsstörung
• +Bei Einleitung der Behandlung mit Zydelig bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosierungsanpassung erforderlich, jedoch wird eine verstärkte Überwachung der unerwünschten Wirkungen empfohlen.
• +Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte Zydelig mit Vorsicht eingesetzt werden.
• +Kontraindikationen
• +Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• +Akute Hepatitis.
• +Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• +Erhöhte Transaminase-Werte
• +In klinischen Studien mit Idelalisib sind ALT- und AST- Erhöhungen vom Schweregrad 3 und 4 (>5× oberer Normwert) aufgetreten. Diese Laborbefunde traten in der Regel innerhalb der ersten 12 Wochen der Behandlung auf, verliefen in der Regel asymptomatisch und waren bei Unterbrechung der Anwendung reversibel. Die meisten Patienten nahmen die Anwendung mit einer niedrigeren Dosierung wieder auf, ohne dass dieses Ereignis erneut auftrat. Die ALT-, AST- und Gesamtbilirubin-Werte müssen bei allen Patienten alle 2 Wochen in den ersten 3 Behandlungsmonaten bestimmt werden, danach wenn klinisch angezeigt. Wenn eine Erhöhung der ALT- und/oder AST-Werte vom Schweregrad 2 oder höher auftritt, müssen die Patienten wöchentlich überwacht werden, bis die Werte auf Schweregrad 1 oder geringer zurückgegangen sind.
• +Diarrhö/Colitis
• +Fälle von schwerer Colitis, die in Zusammenhang mit dem Arzneimittel standen, traten relativ spät (mehrere Monate) nach Behandlungsbeginn auf. Diese Fälle gingen zuweilen mit einer schnellen Verschlechterung einher, klangen jedoch innerhalb weniger Wochen nach Unterbrechung der Anwendung und zusätzlicher symptomatischer Behandlung (z.B. anti-inflammatorische Wirkstoffe wie enteral angewendetes Budesonid) wieder ab.
• +Es liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen zur Behandlung von Patienten mit einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung in der Vorgeschichte vor.
• +Pneumonitis
• +Fälle von Pneumonitis wurden in klinischen Studien mit Idelalisib gemeldet. Patienten mit schwerwiegenden pulmonalen Ereignissen, die nicht auf eine konventionelle antimikrobielle Therapie ansprechen, sollten auf eine arzneimittelinduzierte Pneumonitis untersucht werden. Bei Verdacht auf eine Pneumonitis sollte die Therapie mit Idelalisib unterbrochen und der Patient entsprechend behandelt werden. Bei einer mittelgradigen oder schweren symptomatischen Pneumonitis muss die Behandlung abgebrochen werden.
• +Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse
• +Es gibt Berichte über Fälle eines Stevens-Johnson-Syndroms (SJS) und einer toxischen epidermalen Nekrolyse (TEN) mit tödlichen Folgen bei Patienten, bei denen Idelalisib gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet wurde, die mit diesen Syndromen in Verbindung gebracht werden. Ein möglicher Zusammenhang mit Idelalisib konnte nicht ausgeschlossen werden. Bei Verdacht auf SJS oder TEN (beruhend auf dem Erscheinen von Hautausschlag mit Schleimhautläsionen verschiedener Lokalisation, insbesondere in der Mundhöhle, verbunden mit Allgemeinsymptomen) sollte die Therapie mit Idelalisib unterbrochen und der Patient entsprechend behandelt werden.
• +Leberfunktionsstörung
• +Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wird eine verstärkte Überwachung der unerwünschten Wirkungen empfohlen, da zu erwarten ist, dass die Exposition bei dieser Patientenpopulation erhöht ist.
• +Chronische Hepatitis
• +Idelalisib wurde bei Patienten mit chronischer, aktiver Hepatitis, einschliesslich viraler Hepatitis, nicht untersucht. Vorsicht ist angezeigt bei der Anwendung von Zydelig bei Patienten mit aktiver Hepatitis.
• +Vorliegende schwere virale Infektionen
• +Patienten mit schweren viralen Infektionen sollten nicht mit Zydelig behandelt werden. Beispiele solcher schwerer viraler Infekte sind: Infektionen durch Herpesviren (Zytomegalie, Herpes Zoster, Herpes Simplex), durch das JC-Virus (progressive multifokale Leukoenzephalopathie [PML]) sowie durch Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Viren.
• +Bei allen Patienten sollte vor Beginn einer Behandlung mit Zydelig entsprechend den lokalen Richtlinien ein Screening auf Hepatitis-B-Viren (HBV) durchgeführt werden. Dies sollte mindestens eine Bestimmung von HBsAg und anti-HBc beinhalten und durch entsprechende weitere Marker ergänzt werden. Patienten mit aktiver Hepatitis B sollten nicht mit Zydelig behandelt werden. Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie sollten einen Hepatologen konsultieren, bevor mit der Behandlung begonnen wird, und zur Prävention einer Hepatitis-B-Reaktivierung nach der vor Ort üblichen medizinischen Standardpraxis überwacht und behandelt werden.
• +Schutzimpfungen
• +Die Sicherheit einer Immunisierung mit Impfstoffen, insbesondere mit Lebendimpfstoffen, nach einer Therapie mit Zydelig wurde nicht untersucht. Ob eine primäre humorale Antwort auf Impfstoffe möglich ist, wurde ebenfalls nicht untersucht.
• +Patienten, die mit Zydelig behandelt werden, dürfen keine Lebendimpfstoffe erhalten. Falls erforderlich, können sie Immunisierungen mit Nicht-Lebendimpfstoffen erhalten, es ist aber mit einer reduzierten Ansprechrate zu rechnen.
• +Phototoxizität
• +Es besteht das potenzielle Risiko, dass Idelalisib mittels seines Hauptmetaboliten GS-563117 bei behandelten Patienten eine Photosensitivität bzw. Phototoxizität verursachen kann.
• +Frauen im gebärfähigen Alter
• +Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Idelalisib und 1 Monat lang nach Beendigung der Behandlung eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Frauen, die hormonelle Verhütungsmittel anwenden, sollten zusätzlich eine Barrieremethode als zweite Verhütungsmethode anwenden, da derzeit nicht bekannt ist, ob Idelalisib die Wirksamkeit hormoneller Verhütungsmittel herabsetzt.
• -Zydelig contient le colorant azoïque jaune orangé S (E110). Zydelig doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant d'une hypersensibilité aux colorants azoïques, à l'acide acétylsalicylique et à d'autres inhibiteurs des prostaglandines.
• -Interactions
• -L'idelalisib est principalement métabolisé par l'aldéhyde oxydase et, dans une moindre mesure, par le CYP3A et par glucuroconjugaison (UGT1A4). L'idelalisib et son métabolite principal, le GS-563117, sont des substrats de la Pgp et de la BCRP.
• -Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'idelalisib
• -Inducteurs du CYP3A
• -Lors de l'association d'idelalisib et de rifampicine (un puissant inducteur du CYP3A), l'exposition à l'idelalisib a été réduite d'environ 75%. L'administration concomitante de Zydelig et d'inducteurs modérés ou puissants du CYP3A tels que la rifampicine, la phénytoïne, le millepertuis (Hypericum perforatum) ou la carbamazépine doit être évitée, car elle peut entraîner une diminution de l'efficacité.
• -Inhibiteurs du CYP3A/de la Pgp
• -L'administration concomitante d'idelalisib et de kétoconazole (un puissant inhibiteur du CYP3A, de la Pgp et de la BCRP) entraîne une augmentation de 26% de la Cmax et une augmentation de 79% de l'ASCinf de l'idelalisib. Aucun ajustement posologique initial de l'idelalisib n'est jugé nécessaire en cas d'administration avec des inhibiteurs du CYP3A et/ou de la Pgp, mais une surveillance renforcée des effets indésirables est recommandée.
• -Effets de l'idelalisib sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• -Substrats du CYP3A
• -Le métabolite principal de l'idelalisib, le GS-563117, est un puissant inhibiteur du CYP3A. Lors de l'administration concomitante d'idelalisib et de midazolam, la Cmax du midazolam a été augmentée d'environ 140% et l'ASCinf d'environ 440%. In vitro, l'inhibition du CYP3A4 a été irréversible et il est donc attendu que le retour à une activité enzymatique normale prenne plusieurs jours après l'arrêt de l'administration de l'idelalisib. L'idelalisib est donc susceptible d'interagir avec les médicaments qui sont métabolisés par le CYP3A, ce qui peut entraîner une augmentation des concentrations sériques de l'autre médicament (p.ex., ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, amlodipine, bépridil, carbamazépine, colchicine, dabigatran, disopyramide, diltiazem, félodipine, fentanyl, kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, lidocaïne, méthadone, nifédipine, nicardipine, rifabutine, rivaroxaban, trazodone, warfarine, phenprocoumone, acénocoumarol, bocéprévir, télaprévir, clarithromycine, télithromycine, atorvastatine, tadalafil, buspirone, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, zolpidem).
• -Une administration concomitante de Zydelig et de substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite ou de substrats du CYP3A4 qui ont été associés à des effets indésirables graves et/ou engageant le pronostic vital (p.ex., alfuzosine, amiodarone, cisapride, pimozide, quinidine, ergotamine, dihydroergotamine, quétiapine, lovastatine, simvastatine, salmétérol, sildénafil, midazolam (administré par voie orale), triazolam) doit être évitée. D'autres médicaments moins sensibles à une inhibition du CYP3A4 doivent être utilisés si possible. En cas d'administration concomitante de Zydelig et d'autres médicaments, l'information professionnelle de l'autre médicament doit généralement être prise en compte en ce qui concerne les recommandations relatives à son administration concomitante des inhibiteurs du CYP3A4.
• -Substrats du CYP2C8
• -In vitro, l'idelalisib était à la fois inhibiteur et inducteur du CYP2C8. La prudence est de mise en cas d'utilisation de Zydelig avec des médicaments substrats du CYP2C8 à marge thérapeutique étroite (paclitaxel).
• -Substrats des enzymes inductibles (p.ex., CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 et UGT)
• -In vitro, l'idelalisib était un inducteur de plusieurs enzymes. Le risque d'une diminution de l'exposition aux substrats des enzymes inductibles telles que le CYP2C9, le CYP2C19, le CYP2B6 et l'UGT, et donc d'une réduction de leur efficacité, ne peut être exclu. La prudence est de mise en cas d'utilisation de Zydelig avec des médicaments substrats de ces enzymes à marge thérapeutique étroite (warfarine, phénytoïne, Sméphénytoïne).
• -Substrats de la BCRP, de l'OATP1B1, de l'OATP1B3 et de la Pgp
• -Une inhibition cliniquement pertinente de la BCRP, l'OATP1B1/1B3 ou la Pgp systémique par l'idelalisib n'a pas été observée. Le risque d'inhibition de la Pgp dans le tractus gastro-intestinal, pouvant conduire à une augmentation de l'exposition aux substrats sensibles tels que le dabigatran ne peut pas être exclu.
• -Grossesse/Allaitement
• -Les études effectuées chez l'animal montrent que l'idelalisib peut être nocif pour le fœtus. Les femmes doivent éviter une grossesse pendant la prise de Zydelig et pendant 1 mois après l'arrêt du traitement. Les femmes en âge de procréer doivent donc utiliser une contraception très fiable pendant le traitement de Zydelig et pendant 1 mois après l'arrêt du traitement. On ne sait pas actuellement si l'idelalisib réduit l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux doivent donc recourir en complément à une méthode barrière comme seconde méthode de contraception.
• -Grossesse
• -Les données sur l'utilisation de l'idelalisib chez la femme enceinte sont absentes ou très limitées. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité de la reproduction (voir «Données précliniques»).
• -L'utilisation de Zydelig n'est pas recommandée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
• -Allaitement
• -On ne sait pas si l'idelalisib et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
• -Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.
• -L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Zydelig.
• -Fertilité
• -Il n'existe aucune donnée chez l'homme concernant les effets de l'idelalisib sur la fertilité. Les études effectuées chez l'animal indiquent qu'il existe un risque d'effets délétères de l'idelalisib sur la fertilité et le développement fœtal (voir «Données précliniques»).
• -Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• -Zydelig n'a pas d'effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• -Effets indésirables
• -L'évaluation des effets indésirables s'appuie sur une étude de phase 3 et sept études de phase 1 et 2, incluant au total 760 patients atteints d'hémopathies malignes. Parmi ces patients, 354 ont reçu l'idelalisib (à différentes posologies) en monothérapie, 225 ont reçu l'idelalisib en association au rituximab et 181 ont reçu l'idelalisib dans le cadre d'autres traitements associés.
• -Les rapports sur les classes de systèmes d'organes mentionnés ci-dessous sont indépendants d'un lien de causalité avec le médicament. Les effets indésirables signalés pendant le traitement par idelalisib utilisé seul ou en association au rituximab sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Infections et infestations:
• -Très fréquents: pneumonie (13,3% en monothérapie, 16,4% en association au rituximab), infections des voies respiratoires supérieures (14,4% en monothérapie, 11,1% en association au rituximab).
• -Fréquents: sinusite, septicémie, pneumonie à Pneumocystis jirovecii.
• -Occasionnels: infections fongiques, herpès zoster disséminé.
• -Affections hématologiques et du système lymphatique:
• -Très fréquents: neutropénie (45,8% en monothérapie, 55,6% en association au rituximab), anémie (28,8% en monothérapie, 25,8% en association au rituximab), thrombocytopénie (26,6% en monothérapie, 20,0% en association au rituximab).
• -Fréquents: neutropénie fébrile, pancytopénie.
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition:
• -Très fréquents: triglycérides élevés (46,6% en monothérapie, 40,4% en association au rituximab), diminution de l'appétit (13,0% en monothérapie, 12,9% en association au rituximab).
• -Fréquents: hyperglycémie, hyponatrémie, hypercalcémie.
• -Affections du système nerveux:
• -Très fréquents: maux de tête (11,3% en monothérapie, 16,9% en association au rituximab).
• -Occasionnels: accidents ischémiques transitoires (AIT).
• -Affections psychiatriques:
• -Très fréquents: insomnie (9,9% en monothérapie, 12,0% en association au rituximab).
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:
• -Très fréquents: toux (22,6% en monothérapie, 25,8% en association au rituximab), dyspnée (12,1% en monothérapie, 16,0% en association au rituximab).
• -Fréquents: pneumonite, insuffisance respiratoire.
• -Occasionnels: œdème pulmonaire.
• -Affections cardiaques et vasculaires:
• -Fréquents: thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire.
• -Occasionnels: infarctus du myocarde, défaillance cardiaque droite.
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:
• -Très fréquents: dorsalgies (10,5% en monothérapie, 9,8% en association au rituximab), douleurs articulaires (5,1% en monothérapie, 11,6% en association au rituximab).
• -Affections gastro-intestinales:
• -Très fréquents: diarrhée (35,9% en monothérapie, 36,0% en association au rituximab), nausées (25,7% en monothérapie, 30,7% en association au rituximab), vomissements (15,0% en monothérapie, 14,7% en association au rituximab), constipation (11,0% en monothérapie, 13,3% en association au rituximab), douleurs abdominales (11,3% en monothérapie, 11,6% en association au rituximab), colite (4,2% en monothérapie, 11,1% en association au rituximab).
• -Affections hépatobiliaires:
• -Très fréquents: transaminases élevées (49,7% en monothérapie, 49,3% en association au rituximab).
• -Affections du rein et des voies urinaires:
• -Fréquents: élévation de la créatinine, défaillance rénale aigüe.
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
• -Très fréquents: exanthème (21,5% en monothérapie, 28,0% en association au rituximab), sueurs nocturnes (12,1% en monothérapie, 12,4% en association au rituximab).
• -Fréquents: urticaire.
• -Occasionnels: dermatite exfoliative, angiœdème.
• -Troubles généraux:
• -Très fréquents: pyrexie (27,1% en monothérapie, 37,8% en association au rituximab), frissons (13,8% en monothérapie, 24,0% en association au rituximab), œdèmes périphériques (10,2% en monothérapie, 10,7% en association au rituximab).
• -Description de certains effets indésirables
• -Exanthème
• -Les cas d'exanthème ont généralement été d'intensité légère à modérée et ont entraîné l'interruption du traitement chez environ 2% des patients. Au cours de l'étude 312-0116, des cas d'exanthème (annoncés sous les termes de dermatite exfoliatrice, exanthème, exanthème maculaire, exanthème maculopapulaire et exanthème prurigineux) se sont produits chez 13,6% des patients ayant reçu l'idelalisib + le rituximab et chez 5,6% de ceux ayant reçu le placebo + le rituximab. Parmi ces patients, l'exanthème a été de degré de gravité 3 chez 2,7% de ceux ayant reçu l'idelalisib + le rituximab et chez aucun patient ayant reçu le placebo + le rituximab; aucun patient n'a présenté un événement indésirable de degré de gravité 4. L'exanthème s'est généralement résorbé à la suite d'un traitement (p.ex., stéroïdes topiques et/ou oraux, diphenhydramine) de même qu'après l'arrêt du traitement par Zydelig dans les cas graves (voir «Données précliniques, Phototoxicité»).
• -Surdosage
• -En cas de surdosage, les signes de toxicité doivent être surveillés chez le patient (voir «Effets indésirables»). Le traitement d'un surdosage de Zydelig consiste en une prise en charge générale incluant une surveillance des signes vitaux et l'observation de l'état clinique du patient.
• -Propriétés/Effets
• -Code ATC: L01XX47
• -Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• -Mécanisme d'action
• -L'idelalisib inhibe la phosphatidylinositol 3kinase (PI3K) p110δ (PI3Kδ), qui est hyperactive dans les tumeurs malignes à cellules B et joue un rôle majeur dans de multiples voies de signalisation à l'origine de la prolifération, la survie, le homing (écotaxie) et la rétention des cellules tumorales dans les tissus lymphoïdes et la moelle osseuse. L'idelalisib agit en bloquant sélectivement la liaison de l'adénosine-5'-triphosphate (ATP) au domaine catalytique de la PI3Kδ, une kinase lipidique produisant le phosphatidylinositol-3,4,5triphosphate. En tant que site de liaison sur la membrane cellulaire, ce messager secondaire remplit la fonction d'assembler et d'activer d'autres protéines kinases intervenant dans la transduction de signal, y compris l'Akt (protéine kinase B). Contrairement aux autres isoformes de la PI3K, cette isoforme apparaît principalement dans les leucocytes et régule les fonctions des cellules B, cellules T, mastocytes, basophiles, neutrophiles, monocytes et macrophages. La liaison de ligands aux récepteurs de cellules B ou aux récepteurs des cellules T ainsi qu'aux récepteurs sans fonction kinase entraîne le recrutement et l'activation de PI3Kδ et la transduction de signal. Les effets de l'activation de PI3Kδ dépendent spécifiquement des cellules et incluent la stimulation de la prolifération, croissance, survie, sécrétion de cytokines, adhésion et migration.
• -L'idelalisib induit l'apoptose et inhibe la prolifération des lignées cellulaires issues des lymphocytes B tumoraux et des cellules tumorales primitives. L'idelalisib inhibe la transduction de signal induite par les chimiokines CXCL12 ou CXCL13 via les récepteurs de chimiokines CXCR4 et CXCR5. L'idelalisib inhibe ainsi le homing et la rétention des lymphocytes B tumoraux au sein du microenvironnement tumoral, y compris les tissus lymphoïdes et la moelle osseuse.
• -Pharmacodynamique
• -Les effets de l'idelalisib (150 mg et 400 mg) sur l'intervalle QT/QTc ont été évalués dans le cadre d'une étude croisée contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (moxifloxacine 400 mg) menée chez 40 sujets sains. A une dose correspondant à 2,7 fois la dose maximale recommandée, l'idelalisib n'a pas entraîné d'allongement de l'intervalle QT/QTc (c.-à-d. <10 ms).
• -Efficacité clinique en cas de leucémie lymphoïde chronique:
• -Idelalisib en association au rituximab
• -Etude 312-0116
• -L'étude 312-0116 était une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 220 patients atteints de LLC déjà traitée précédemment ayant besoin d'un traitement, mais chez lesquels la chimiothérapie cytotoxique était inenvisageable.
• -L'âge médian était de 71 ans (intervalle: 47 à 92 ans), 78,2% des patients étant âgés de plus de 65 ans; 64,5% étaient aux stades III ou IV de la classification de Rai et 55,9% au stade C de la classification de Binet. Le délai médian entre le diagnostic de LLC et la randomisation était de 8,5 ans. Le nombre médian de traitements antérieurs était de 3,0. Presque tous les patients (95,9%) avaient reçu antérieurement un traitement par anticorps monoclonaux anti-CD20. Une délétion chromosomique 17p et/ou une mutation de la protéine suppresseur de tumeur p53 (TP53) était présente chez 43,2% des patients et 83,6% n'étaient porteurs d'aucune mutation au niveau des gènes codant la région variable de la chaîne lourde des immunoglobulines (IGHV, immunoglobulin heavy chain variable region). Les patients présentaient un score CIRS (Cumulative Illness Rating Score) médian de 8. Le critère d'évaluation primaire de l'étude était la durée de survie sans progression (PFS; progression free survival). Les critères d'évaluation secondaires comportaient notamment le taux de réponse global (ORR; overall response rate) et la survie globale (OS; overall survival).
• -En comparaison avec le traitement par rituximab + placebo, le traitement par idelalisib + rituximab a entraîné des améliorations statistiquement et cliniquement significatives du bien-être physique, social et fonctionnel, ainsi que des scores aux sous-échelles spécifiques à la leucémie du questionnaire FACT-LEU (Functional Assessment of Cancer Therapy: Leukaemia), et des améliorations statistiquement et cliniquement significatives de l'anxiété, de la dépression et d'activités courantes mesurées par le questionnaire EQ-5D (EuroQoL Five-Dimensions).
• -Étude totale Idelalisib + Rituximab Placebo + Rituximab
• -N=110 N=110
• -Total PFS Médiane (mois) (IC à 95%) NA (10,7; NA) 5,5 (3,8; 7,1)
• -Hazard ratio (IC à 95%) 0,18 (0,10; 0,32)
• -Valeur de p <0,0001
• -ORR n (%) (IC à 95%) 82 (74,5%) (65,4; 82,4) 16 (14,5%) (8,5; 22,5)
• -Odds ratio (IC à 95%) 17,28 (8,66; 34,46)
• -Valeur de p <0,0001
• -OS Médiane (mois) (IC à 95%) NA (NA; NA) NA (12,8; NA)
• -Hazard ratio (IC à 95%) 0,28 (0,11; 0,69)
• -Valeur de p 0,003
• -Sous-groupe Délétion 17p/mutation TP53 N=46 N=49
• -PFS Médiane (mois) (IC à 95%) NA (8,3; NA) 4,0 (3,5; 5,7)
• -Hazard ratio (IC à 95%) 0,16 (0,07; 0,37)
• -ORR n (%) (IC à 95%) 78,3% (63,6; 89,1) 12,2% (4,6; 24,8)
• +Zydelig enthält den Azo-Farbstoff Gelborange S (E110). Bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Azofarbstoffen, Acetylsalicylsäure und anderen Prostaglandinhemmern soll Zydelig mit Vorsicht angewendet werden.
• +Interaktionen
• +Idelalisib wird hauptsächlich durch Aldehydoxidase metabolisiert und in geringerem Masse durch CYP3A und Glucuronidierung (UGT1A4). Idelalisib und sein Hauptmetabolit GS-563117 sind Substrate von Pgp und BCRP.
• +Auswirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Idelalisib
• +CYP3A-Induktoren
• +Bei Kombination von Idelalisib mit Rifampicin (einem starken CYP3A-Induktor) war die Exposition von Idelalisib um ~75% reduziert. Die gleichzeitige Anwendung von Zydelig mit mässig starken oder starken CYP3A-Induktoren wie z.B. Rifampicin, Phenytoin, Johanniskraut (Hypericum perforatum) oder Carbamazepin sollte vermieden werden, da dies zu einer verminderten Wirksamkeit führen kann.
• +CYP3A/Pgp-Inhibitoren
• +Die gleichzeitige Anwendung von Idelalisib und Ketoconazol (einem starken CYP3A-, Pgp- und BCRP-Inhibitor führt zu einer Zunahme der Cmax von Idelalisib um 26% und der AUCinf um 79%. Bei der Anwendung mit einem CYP3A und/oder Pgp-Inhibitor wird eine initiale Dosisanpassung von Idelalisib als nicht notwendig erachtet. Eine verstärkte Überwachung der unerwünschten Wirkungen wird jedoch empfohlen.
• +Auswirkung von Idelalisib auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• +CYP3A-Substrate
• +Der Hauptmetabolit von Idelalisib, GS-563117, ist ein starker CYP3A-Inhibitor. Bei gleichzeitiger Anwendung von Idelalisib und Midazolam war die Cmax von Midazolam um ~140% und die AUCinf um ~440% erhöht. Da die CYP3A4-Hemmung in vitro irreversibel war, ist zu erwarten, dass es nach Beendigung der Anwendung von Idelalisib mehrere Tage dauert, bis sich die Enzymaktivität normalisiert hat. Daher besteht für Idelalisib die Möglichkeit einer Interaktion mit Arzneimitteln, die durch CYP3A metabolisiert werden, was zu einer erhöhten Serumkonzentration des anderen Arzneimittels (z.B. Ciclosporin, Sirolimus, Tacrolimus, Amlodipin, Bepridil, Carbamazepin, Colchicin, Dabigatran, Disopyramid, Diltiazem, Felodipin, Fentanyl, Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Lidocain, Methadon, Nifedipin, Nicardipin, Rifabutin, Rivaroxaban, Trazodon, Warfarin, Phenprocoumon, Acenocoumarol, Boceprevir, Telaprevir, Clarithromycin, Telithromycin, Atorvastatin, Tadalafil, Buspiron, Clorazepat, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Zolpidem) führen kann.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Zydelig mit CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer Breite oder CYP3A4-Substraten, die mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen unerwünschten Wirkungen in Verbindung gebracht werden (z.B. Alfuzosin, Amiodaron, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Ergotamin, Dihydroergotamin, Quetiapin, Lovastatin, Simvastatin, Salmeterol, Sildenafil, Midazolam (oral angewendet), Triazolam), sollte vermieden werden. Wenn möglich, sollten andere Arzneimittel verwendet werden, die weniger empfindlich gegenüber einer CYP3A4-Hemmung sind. Im Allgemeinen muss bei gleichzeitiger Anwendung von Zydelig mit anderen Arzneimitteln die Fachinformation des anderen Arzneimittels hinsichtlich der Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung mit CYP3A4-Inhibitoren berücksichtigt werden.
• +CYP2C8-Substrate
• +In vitro wirkte Idelalisib sowohl hemmend als auch induzierend auf CYP2C8. Vorsicht ist geboten, wenn Zydelig zusammen mit Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite, die Substrate von CYP2C8 sind (Paclitaxel), angewendet wird.
• +Substrate induzierbarer Enzyme (z.B. CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 und UGT)
• +In vitro induzierte Idelalisib mehrere Enzyme, und ein Risiko für eine verminderte Exposition sowie eine dadurch verminderte Wirksamkeit der Substrate induzierbarer Enzyme wie CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 und UGT kann nicht ausgeschlossen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Zydelig zusammen mit Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite, die Substrate dieser Enzyme sind (Warfarin, Phenytoin, S-Mephenytoin), angewendet wird.
• +BCRP, OATP1B1, OATP1B3 und Pgp-Substrate
• +Eine klinisch bedeutsame Hemmung von BCRP, OATP1B1/1B3 oder systemischem Pgp durch Idelalisib ist nicht gefunden worden. Das Risiko für eine Pgp-Hemmung im Gastrointestinaltrakt, die zu einer erhöhten Exposition von empfindlichen Substraten wie z.B. Dabigatran führen kann, kann nicht ausgeschlossen werden.
• +Schwangerschaft/Stillzeit
• +Untersuchungen an Tieren zeigen, dass Idelalisib den Fetus schädigen kann. Frauen sollten während der Einnahme von Zydelig und bis zu 1 Monat lang nach Beendigung der Behandlung eine Schwangerschaft vermeiden. Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit Zydelig und 1 Monat danach eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Derzeit ist nicht bekannt, ob Idelalisib die Wirksamkeit hormoneller Verhütungsmittel herabsetzt. Daher sollten Frauen, die hormonelle Verhütungsmittel anwenden, zusätzlich eine Barrieremethode als zweite Verhütungsmethode anwenden.
• +Schwangerschaft
• +Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Idelalisib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• +Die Anwendung von Zydelig während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
• +Stillzeit
• +Es ist nicht bekannt, ob Idelalisib und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen.
• +Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
• +Das Stillen soll während der Behandlung mit Zydelig unterbrochen werden.
• +Fertilität
• +Es liegen keine Daten zur Wirkung von Idelalisib auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien weisen auf das Potenzial für schädliche Auswirkungen von Idelalisib auf die Fertilität und die fetale Entwicklung hin (siehe «Präklinische Daten»).
• +Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• +Zydelig hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen.
• +Unerwünschte Wirkungen
• +Die Beurteilung der unerwünschten Wirkungen beruht auf einer Studie der Phase 3 und sieben Studien der Phasen 1 und 2 mit insgesamt 760 Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen. Davon erhielten 354 Patienten Idelalisib (in verschiedenen Dosierungen) als Monotherapie und 225 Patienten Idelalisib in Kombination mit Rituximab, 181 Patienten erhielten Idelalisib als Teil anderer Kombinationstherapien.
• +Über die nachfolgend aufgeführten Organsysteme wurde unabhängig von einem kausalen Zusammenhang mit dem Arzneimittel berichtet. Die unerwünschten Wirkungen, die im Verlauf der Behandlung mit Idelalisib allein oder in Kombination mit Rituximab gemeldet worden sind, sind im Folgenden nach Organsystem und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
• +Sehr häufig: Pneumonie (13,3% bei Monotherapie, 16,4% in Kombination mit Rituximab), Infektion der oberen Atemwege (14,4% bei Monotherapie, 11,1% in Kombination mit Rituximab).
• +Häufig: Sinusitis, Sepsis, Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie.
• +Gelegentlich: Pilzinfektionen, disseminierter Herpes Zoster.
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
• +Sehr häufig: Neutropenie (45,8% bei Monotherapie, 55,6% in Kombination mit Rituximab), Anämie (28,8% bei Monotherapie, 25,8% in Kombination mit Rituximab), Thrombozytopenie (26,6% bei Monotherapie, 20,0% in Kombination mit Rituximab).
• +Häufig: febrile Neutropenie, Panzytopenie.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
• +Sehr häufig: erhöhte Triglyzeride (46,6% bei Monotherapie, 40,4% in Kombination mit Rituximab), verminderter Appetit (13,0% bei Monotherapie, 12,9% in Kombination mit Rituximab).
• +Häufig: Hyperglykämie, Hyponatriämie, Hyperkalzämie.
• +Erkrankungen des Nervensystems:
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (11,3% bei Monotherapie, 16,9% in Kombination mit Rituximab).
• +Gelegentlich: transitorische ischämische Attacke (TIA).
• +Psychiatrische Erkrankungen:
• +Sehr häufig: Schlaflosigkeit (9,9% bei Monotherapie, 12,0% in Kombination mit Rituximab).
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
• +Sehr häufig: Husten (22,6% bei Monotherapie, 25,8% in Kombination mit Rituximab), Dyspnoe (12,1% bei Monotherapie, 16,0% in Kombination mit Rituximab).
• +Häufig: Pneumonitis, respiratorisches Versagen.
• +Gelegentlich: Lungenödem.
• +Herz- und Gefässerkrankungen:
• +Häufig: tiefe Venenthrombose, Lungenembolie.
• +Gelegentlich: Myokardinfarkt, Rechtsherzversagen.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
• +Sehr häufig: Rückenschmerzen (10,5% bei Monotherapie, 9,8% in Kombination mit Rituximab), Gelenkschmerzen (5,1% bei Monotherapie, 11,6% in Kombination mit Rituximab).
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
• +Sehr häufig: Diarrhö (35,9% bei Monotherapie, 36,0% in Kombination mit Rituximab), Übelkeit (25,7% bei Monotherapie, 30,7% in Kombination mit Rituximab), Erbrechen (15,0% bei Monotherapie, 14,7% in Kombination mit Rituximab), Obstipation (11,0% bei Monotherapie, 13,3% in Kombination mit Rituximab), Bauchschmerzen (11,3% bei Monotherapie, 11,6% in Kombination mit Rituximab), Colitis (4,2% bei Monotherapie, 11,1% in Kombination mit Rituximab).
• +Affektionen der Leber und Gallenblase:
• +Sehr häufig: erhöhte Transaminasen (49,7% bei Monotherapie, 49,3% in Kombination mit Rituximab).
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
• +Häufig: Kreatininerhöhung, akutes Nierenversagen.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
• +Sehr häufig: Exanthem (21,5% bei Monotherapie, 28,0% in Kombination mit Rituximab), Nachtschweiss (12,1% bei Monotherapie, 12,4% in Kombination mit Rituximab).
• +Häufig: Urtikaria.
• +Gelegentlich: exfoliative Dermatitis, Angioödem.
• +Nicht bekannt: Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Allgemeine Erkrankungen:
• +Sehr häufig: Pyrexie (27,1% bei Monotherapie, 37,8% in Kombination mit Rituximab), Schüttelfrost (13,8% bei Monotherapie, 24,0% in Kombination mit Rituximab), periphere Ödeme (10,2% bei Monotherapie, 10,7% in Kombination mit Rituximab).
• +Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• +Exanthem
• +Exantheme waren in der Regel von leichter bis mittelgradiger Ausprägung und führten bei ungefähr 2% der Patienten zu einem Behandlungsabbruch. In Studie 312-0116 trat bei 13,6% der Patienten, die Idelalisib + Rituximab erhielten, und bei 5,6% der Patienten, die Placebo + Rituximab erhielten, ein Exanthem auf (gemeldet als exfoliative Dermatitis, Exanthem, makulöses Exanthem, makulopapulöses Exanthem und juckendes Exanthem). Bei diesen Patienten trat bei 2,7%, die Idelalisib + Rituximab erhielten, und bei 0 Patienten, die Placebo + Rituximab erhielten, ein Exanthem des Schweregrads 3 auf, während bei keinem Patienten ein unerwünschtes Ereignis des Schweregrads 4 auftrat. Eine Behandlung (z.B. mit topischen und/oder oralen Steroiden, Diphenhydramin) des Exanthems sowie die Unterbrechung der Anwendung von Zydelig in schweren Fällen führten in der Regel zum Abklingen des Exanthems (siehe «Präklinische Daten, Phototoxizität»).
• +Überdosierung
• +Im Fall einer Überdosierung muss der Patient auf Anzeichen von Toxizität (siehe «Unerwünschte Wirkungen») überwacht werden. Die Behandlung einer Überdosis mit Zydelig umfasst allgemeine unterstützende Massnahmen einschliesslich Überwachung der Vitalzeichen sowie die Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.
• +Eigenschaften/Wirkungen
• +ATC-Code: L01XX47
• +Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik:
• +Wirkungsmechanismus
• +Idelalisib hemmt die Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) p110δ (PI3Kδ), die bei B-Zell-Malignomen hyperaktiv ist und eine wichtige Rolle für verschiedene Signaltransduktionswege spielt, die die Proliferation, das Überleben, das «Homing» und die Retention maligner Zellen in Lymphgeweben und Knochenmark vermitteln. Idelalisib wirkt über die selektive Blockade der Bindung von Adenosin-5'-Triphosphat (ATP) an die katalytische Domäne von PI3Kδ, einer Lipid-Kinase, die Phosphatidylinositol-3,4,5-Triphosphat bildet, einen Second-Messenger, der als Bindestelle an Zellmembranen zum Assembly und Aktivierung anderer signalübertragender Proteinkinasen dient, einschliesslich Akt (Proteinkinase B). Diese Isoform kommt im Unterschied zu den anderen PI3K-Isoformen hauptsächlich in Leukozyten vor und reguliert die Funktionen von B-Zellen, T-Zellen, Mastzellen, Basophilen, Neutrophilen, Monozyten und Makrophagen. Die Ligandenbindung an B-Zell-Rezeptoren oder T-Zell-Rezeptoren sowie Rezeptoren ohne Kinase-Funktion, führt zum Rekruitment und zur Aktivierung von PI3Kδ und zur Signaltransduktion. Die Auswirkungen der Aktivierung von PI3Kδ sind zellspezifisch und beinhalten die Förderung von Proliferation, Wachstum, Überleben, Zytokinsekretion, Adhäsion und Migration.
• +Idelalisib induziert die Apoptose und hemmt die Proliferation in Zelllinien aus malignen B-Lymphozyten sowie in Primärtumorzellen. Idelalisib hemmt die Signaltransduktion, die durch die Chemokine CXCL12 bzw. CXCL13 induziert wird, über die Hemmung der Chemokinrezeptoren CXCR4 und CXCR5. Dadurch hemmt Idelalisib das «Homing» und die Retention maligner B-Lymphozyten in der Mikroumgebung des Tumors einschliesslich Lymphgewebe und Knochenmark.
• +Pharmakodynamik
• +Die Wirkung von Idelalisib (150 mg und 400 mg) auf das QT/QTc-Intervall wurde in einer placebo- und wirkstoffkontrollierten (Moxifloxacin 400 mg) Crossover-Studie mit 40 gesunden Probanden untersucht. Bei einer Dosis, die dem 2,7fachen der maximal empfohlenen Dosis entsprach, kam es zu keiner Verlängerung des QT/QTc-Intervalls durch Idelalisib (d.h. <10 ms).
• +Klinische Wirksamkeit bei chronischer lymphatischer Leukämie:
• +Idelalisib in Kombination mit Rituximab
• +Studie 312-0116
• +Die Studie 312-0116 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase 3-Studie mit 220 Patienten mit behandlungsbedürftiger vorbehandelter CLL, für die jedoch eine zytotoxische Chemotherapie nicht in Frage kam.
• +Das mediane Alter betrug 71 Jahre (Bereich: 47 bis 92 Jahre), wobei 78,2% der Patienten über 65 Jahre alt waren. Bei 64,5% war die Krankheit im Rai-Stadium III oder IV, bei 55,9% im Binet-Stadium C. Die mediane Zeit von der Diagnose der CLL bis zur Randomisierung betrug 8,5 Jahre. Die mediane Anzahl vorheriger Behandlungsregime betrug 3. Nahezu alle Patienten (95,9%) waren mit monoklonalen anti-CD20-Antikörpern vorbehandelt. 43,2% hatten eine 17p-Chromosomendeletion und/oder Mutation des Tumorproteins 53 (TP53), und 83,6% hatten unmutierte Gene für die variable Domäne der schweren Kette der Immunglobuline (IGHV; immunoglobulin heavy chain variable region). Die Patienten hatten im Median einen Cumulative Illness Rating Score (CIRS) von 8. Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS; progression free survival). Zu den Sekundärendpunkten gehörten unter anderem die Gesamtansprechrate (ORR; overall response rate) und das Gesamtüberleben (OS; overall survival).
• +Im Vergleich zu Rituximab + Placebo führte die Behandlung mit Idelalisib + Rituximab zu statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserungen sowohl beim körperlichen Wohlbefinden, sozialen Wohlbefinden und funktionellen Wohlbefinden als auch auf der leukämiespezifischen Subskala des Fragebogens Functional Assessment of Cancer Therapy: Leukaemia (FACT-LEU) und zu statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserungen bei Angst, Depression und normalen Aktivitäten, die mit dem Fragebogen EuroQoL Five-Dimensions (EQ-5D) bewertet wurden.
• +Gesamtstudie Idelalisib + Rituximab N=110 Placebo + Rituximab N=110
• +Total PFS Median (Monate) (95%-KI) NE (10,7; NE) 5,5 (3,8; 7,1)
• +Hazard ratio (95%-KI) 0,18 (0,10; 0,32)
• +P-Wert <0,0001
• +ORR n (%) (95%-KI) 82 (74,5%) (65,4; 82,4) 16 (14,5%) (8,5; 22,5)
• +Odds ratio (95%-KI) 17,28 (8,66; 34,46)
• +P-Wert <0,0001
• +OS Median (Monate) (95%-KI) NE (NE; NE) NE (12,8; NE)
• +Hazard ratio (95%-KI) 0,28 (0,11; 0,69)
• +P-Wert 0,003
• +Untergruppe 17p-Deletion/TP53-Mutation N=46 N=49
• +PFS Median (Monate) (95%-KI) NE (8,3; NE) 4,0 (3,5; 5,7)
• +Hazard ratio (95%-KI) 0,16 (0,07; 0,37)
• +ORR n (%) (95%-KI) 78,3% (63,6; 89,1) 12,2% (4,6; 24,8)
• -IC: intervalle de confiance, NA: non atteint.
• -Efficacité clinique en cas de lymphome folliculaire (idelalisib en monothérapie):
• -La sécurité et l'efficacité de l'idelalisib ont été évaluées au cours d'une étude clinique multicentrique à un seul bras (étude 101-09) menée chez 125 patients atteints de lymphome non hodgkinien indolent à cellules B (y compris lymphome folliculaire, n=72). Tous les patients étaient réfractaires au rituximab et 89,6% des patients étaient réfractaires au dernier traitement reçu avant l'entrée dans l'étude. Les patients ont reçu 150 mg d'idelalisib deux fois par jour par voie orale. L'âge médian était de 64 ans.
• -Chez les patients atteints de lymphome folliculaire, le taux de réponse global (ORR, critère d'évaluation primaire) a été de 54,2% (RC [rémission complète] 11,1%; RP [rémission partielle] 43,1%).
• -Pharmacocinétique
• +KI: Konfidenzintervall, NE: nicht erreicht.
• +Klinische Wirksamkeit bei follikulärem Lymphom (Idelalisib Monotherapie):
• +In einer einarmigen, multizentrischen klinischen Studie (Studie 101-09) wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Idelalisib an 125 Patienten mit indolentem B-Zell Non-Hodgkin-Lymphom (einschliesslich follikulärem Lymphom, n=72) untersucht. Alle Patienten waren refraktär gegenüber Rituximab und 89,6% waren refraktär gegenüber ihrem letzten Behandlungsregime vor Eintritt in die Studie. Die Patienten erhielten 150 mg Idelalisib zweimal täglich oral verabreicht. Das mediane Alter betrug 64 Jahre.
• +Bei den Patienten mit follikulärem Lymphom betrug die Gesamtansprechrate (ORR, primärer Endpunkt) 54.2% (CR [Vollremission; complete response] 11.1%, PR [Teilremission; partial response] 43.1%).
• +Pharmakokinetik
• -La biodisponibilité absolue est de 74%. L'exposition plasmatique (Cmax et ASC) à l'idelalisib est approximativement proportionnelle à la dose aux doses comprises entre 50 mg et 100 mg et moins que proportionnelle à la dose à des doses supérieures à 100 mg.
• -En comparaison à une prise à jeun, la prise d'idelalisib avec un repas à forte teneur lipidique n'a entraîné aucune modification de la Cmax et a donné lieu à une augmentation de 36% de l'ASCinf moyenne. L'idelalisib peut être pris au cours ou en dehors des repas.
• +Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 74%. Die Idelalisib-Exposition im Plasma (Cmax und AUC) ist zwischen 50 mg und 100 mg etwa proportional zur Dosis und bei mehr als 100 mg unterproportional zur Dosis.
• +Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand bewirkte die Anwendung von Idelalisib mit einer fettreichen Mahlzeit keine Veränderung der Cmax und eine Erhöhung der mittleren AUCinf um 36%. Idelalisib kann unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.
• -L'idelalisib se lie aux protéines plasmatiques à hauteur de 93% à 94%. Le rapport moyen entre les concentrations sanguine et plasmatique est d'environ 0,5. Le volume de distribution (moyen) apparent est de 96 l.
• -Métabolisme:
• -L'idelalisib est principalement métabolisé par l'aldéhyde oxydase et, dans une moindre mesure, par le CYP3A et le l'UGT1A4. Le métabolite principal et le seul métabolite circulant, le GS-563117, est inactif vis-à-vis de la PI3Kδ.
• -Élimination:
• -La demi-vie d'élimination terminale de l'idelalisib est de 8,2 heures et la clairance apparente de 14,9 l/h. Environ 78% et 15% sont excrétés avec les selles ou l'urine. L'idelalisib sous forme inchangée a représenté 23% de la radioactivité totale retrouvée dans l'urine après 48 heures et 12% de la radioactivité totale retrouvée dans les selles après 144 heures.
• -Cinétique pour certains groupes de patients:
• -Enfants et adolescents
• -Les propriétés pharmacocinétiques de l'idelalisib chez les enfants et adolescents n'ont pas été étudiées.
• -Insuffisance rénale
• -Aucune modification cliniquement pertinente de l'exposition à l'idelalisib n'a été observée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr estimée 15-29 ml/min) par comparaison avec des sujets sains.
• -Insuffisance hépatique
• -À la suite de l'administration d'une dose unique de 150 mg, l'ASC de l'idelalisib a été augmentée d'environ 60% en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère. Après prise en compte des différences en matière de liaison aux protéines, l'ASC de l'idelalisib non lié a été augmentée d'environ 80% (1,8 fois) en cas d'insuffisance hépatique modérée et été augmentée d'environ 152% (2,5 fois) en cas d'insuffisance hépatique sévère.
• -Données précliniques
• -Toxicologie en administration répétée
• -L'idelalisib a induit une déplétion lymphoïde dans la rate, le thymus, les ganglions lymphatiques et le tissu lymphoïde associé à l'intestin. En règle générale, les régions riches en lymphocytes B ont été plus fréquemment affectées que les régions riches en lymphocytes T. Chez le rat, l'idelalisib est capable d'inhiber la réponse des anticorps dépendante des lymphocytes T. Cependant, l'idelalisib n'a pas inhibé la réponse normale de l'hôte à Staphylococcus aureus et n'a pas renforcé l'effet myélosuppresseur du cyclophosphamide. L'idelalisib n'est pas considéré comme ayant une large activité immunosuppressive.
• -L'idelalisib a induit des modifications inflammatoires aussi bien chez le rat que chez le chien. Lors des études effectuées chez le rat et le chien sur une durée allant jusqu'à 4 semaines, des cas de nécrose hépatique ont été observés à des niveaux d'exposition 7 ou 5 fois supérieurs à l'exposition chez l'être humain, sur la base de l'ASC. Des élévations des taux de transaminases sériques ont été corrélées à la nécrose hépatique chez le chien, mais n'ont pas été observées chez le rat. Aucune insuffisance hépatique ni aucune élévation chronique des taux de transaminases n'a été observée chez le rat ou le chien lors des études menées sur 13 semaines et sur des durées plus longues.
• -Génotoxicité
• -L'idelalisib n'a pas induit de mutations lors du test d'Ames, ne s'est pas montré clastogène lors du test d'aberration chromosomique in vitro sur des lymphocytes du sang périphérique humain, et n'a pas eu d'effet génotoxique lors du test du micronoyau effectué in vivo chez le rat.
• -Cancérogénicité
• -Aucune étude de cancérogénicité n'a été effectuée avec l'idelalisib.
• -Toxicité de reproduction et de développement
• -Lors d'une étude sur le développement embryofœtal chez le rat, une fréquence accrue de pertes postimplantation, de malformations (absence des vertèbres caudales et, dans certains cas, également des vertèbres sacrées), d'anomalies du squelette et de réduction du poids corporel fœtal ont été observées. Les malformations ont été observées à des niveaux d'exposition au moins 12 fois supérieurs à l'exposition chez l'être humain, sur la base de l'ASC. Les effets sur le développement embryofœtal n'ont pas été étudiés chez une seconde espèce.
• -Une dégénérescence des tubules séminifères des testicules a été observée lors d'études en administration répétée sur 2 à 13 semaines effectuées chez le chien et le rat, mais pas lors d'études menées sur 26 semaines et sur des durées plus longues. Lors d'une étude sur la fertilité chez le rat mâle, une réduction du poids des épididymes et des testicules a été observée, mais aucun effet indésirable sur les paramètres d'accouplement ou de fertilité de même qu'aucun trouble ni aucune perte de spermatogenèse n'a été observé. Aucun effet sur la fertilité des femelles n'a été constaté chez le rat.
• -Phototoxicité
• -L'évaluation du potentiel phototoxique dans le test de phototoxicité 3T3 NRU in vitro n'a pas été concluante pour l'idelalisib alors que son métabolite principal, le GS-563117, a été classé potentiellement phototoxique. Il existe un risque potentiel que l'idelalisib, par l'intermédiaire de son métabolite principal, le GS-563117, puisse provoquer une photosensibilité ou phototoxicité chez les patients traités.
• -Remarques particulières
• -Incompatibilités
• -Non pertinent.
• -Stabilité
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Remarques concernant le stockage
• -Tenir hors de portée des enfants.
• -Conserver dans l'emballage d'origine et ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver le flacon soigneusement fermé.
• -Numéro d’autorisation
• +Idelalisib wird zu 93-94% an Plasmaproteine gebunden. Das mittlere Verhältnis der Konzentrationen in Blut und Plasma beträgt ca. 0,5. Das scheinbare (mittlere) Verteilungsvolumen liegt bei 96 l.
• +Metabolismus:
• +Idelalisib wird hauptsächlich durch Aldehydoxidase metabolisiert und in geringerem Masse durch CYP3A und UGT1A4. Der Hauptmetabolit GS-563117, der auch der einzige zirkulierende Metabolit ist, ist inaktiv gegen PI3Kδ.
• +Elimination:
• +Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Idelalisib beträgt 8,2 Stunden und die scheinbare Clearance 14,9 l/h. Rund 78% und 15% werden mit dem Stuhl bzw. Urin ausgeschieden. Unverändertes Idelalisib machte 23% der im Urin wiedergefundenen Gesamtradioaktivität nach 48 Stunden aus und 12% der im Stuhl wiedergefundenen Gesamtradioaktivität nach 144 Stunden.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen:
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Pharmakokinetik von Idelalisib bei Kindern und Jugendlichen ist nicht untersucht.
• +Nierenfunktionsstörung
• +Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl 15-29 ml/min) wurden im Vergleich zu gesunden Probanden keine klinisch relevanten Veränderungen der Idelalisib-Exposition festgestellt.
• +Leberfunktionsstörung
• +Nach einer Einzeldosis von 150 mg war die AUC von Idelalisib bei mittelgradiger und schwerer Leberfunktionsstörung um ~ 60% erhöht. Die AUC von freiem Idelalisib war nach Berücksichtigung der unterschiedlichen Proteinbindung bei mittelgradiger Funktionsstörung um ~ 80% (1,8fach) und bei schwerer Funktionsstörung um ~ 152% (2,5fach) erhöht.
• +Präklinische Daten
• +Toxizität bei wiederholter Gabe
• +Idelalisib induzierte eine Lymphozytendepletion in Milz, Thymus, Lymphknoten und darmassoziiertem lymphatischem Gewebe. In der Regel waren B-Lymphozyten-reiche Areale häufiger betroffen als T-Lymphozyten-reiche Areale. Bei Ratten hat Idelalisib das Potenzial, die T-Zell-abhängige Antikörper-Antwort zu hemmen. Jedoch kam es durch Idelalisib zu keiner Hemmung der üblichen Wirtsreaktion auf Staphylococcus aureus und zu keiner Verstärkung der myelosuppressiven Wirkung von Cyclophosphamid. Es ist nicht davon auszugehen, dass Idelalisib eine ausgeprägte immunsuppressive Aktivität hat.
• +Idelalisib induzierte entzündliche Veränderungen sowohl bei Ratten als auch bei Hunden. In Studien, die bis zu 4 Wochen dauerten, wurden bei Ratten und Hunden bei einer Exposition, die dem 7- bzw. 5fachen der Exposition beim Menschen auf Grundlage der AUC entsprach, Lebernekrosen beobachtet. Erhöhungen der Transaminase-Werte im Serum korrelierten mit Lebernekrosen bei Hunden, wurden bei Ratten aber nicht beobachtet. In Studien, die 13 Wochen und länger dauerten, wurden bei Ratten oder Hunden keine Leberfunktionsstörungen oder chronische Erhöhung der Transaminase-Werte beobachtet.
• +Genotoxizität
• +Idelalisib hat keine Mutationen im Ames-Test induziert, war nicht klastogen im Invitro-Chromosomenaberrationstest mit Lymphozyten aus menschlichem peripherem Blut und hat keine Genotoxizität im Invivo-Mikronukleus-Test an Ratten gezeigt.
• +Karzinogenität
• +Es wurden keine Studien zur Karzinogenität von Idelalisib durchgeführt.
• +Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
• +In einer embryo-fetalen Entwicklungsstudie an Ratten wurden eine erhöhte Häufigkeit von Abgängen nach der Implantation, Fehlbildungen (Fehlen der kaudalen Wirbel und in einigen Fällen auch der sakralen Wirbel), skelettale Anomalien und geringeres fetales Körpergewicht beobachtet. Fehlbildungen wurden bei Expositionen, die mindestens dem 12fachen der Exposition beim Menschen auf Grundlage der AUC entsprachen, beobachtet. Auswirkungen auf die embryo-fetale Entwicklung bei einer zweiten Spezies wurden nicht untersucht.
• +Eine Degeneration der Samenkanälchen in den Hoden wurde in Studien, die 2 bis 13 Wochen dauerten, nach wiederholter Gabe bei Hunden und Ratten beobachtet, aber nicht in Studien, die 26 Wochen und länger dauerten. In einer Fertilitätsstudie an männlichen Ratten wurde ein vermindertes Gewicht der Nebenhoden und Hoden festgestellt. Es wurden jedoch keine unerwünschten Wirkungen auf Paarungs- oder Fertilitätsparameter und keine Störung oder Verlust der Spermatogenese festgestellt. Die Fertilität weiblicher Ratten wurde nicht beeinflusst.
• +Phototoxizität
• +Die Untersuchung des phototoxischen Potenzials im Invitro-3T3-NRU-Phototoxizitätstest ergab keine schlüssigen Ergebnisse für Idelalisib, während der Hauptmetabolit GS-563117 als potenziell phototoxisch eingestuft wurde. Es besteht das potenzielle Risiko, dass Idelalisib mittels seines Hauptmetaboliten GS-563117 bei behandelten Patienten eine Photosensitivität bzw. Phototoxizität verursachen kann.
• +Sonstige Hinweise
• +Inkompatibilitäten
• +Nicht zutreffend.
• +Haltbarkeit
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Lagerungshinweise
• +Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• +In der Originalverpackung und nicht über 30 °C lagern. Flasche fest verschlossen halten.
• +Zulassungsnummer
• -Présentation
• -Zydelig, comprimés pelliculés: 1× 60 [A]
• +Packungen
• +Zydelig, Filmtabletten: 1× 60 [A]
• -Le flacon est constitué de polyéthylène haute densité (PEHD) et muni d'une fermeture de sécurité enfant en polypropylène. Chaque flacon contient 60 comprimés pelliculés et un tampon de polyester. Chaque boîte contient 1 flacon.
• +Die Flasche besteht aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) und ist mit einem kindergesicherten Verschluss aus Polypropylen verschlossen. Jede Flasche enthält 60 Filmtabletten und Polyester-Füllmaterial. Jeder Umkarton enthält 1 Flasche.
• -Le flacon est constitué de polyéthylène haute densité (PEHD) et muni d'une fermeture de sécurité enfant en polypropylène. Chaque flacon contient 60 comprimés pelliculés et un tampon de polyester. Chaque boîte contient 1 flacon.
• -Titulaire de l’autorisation
• +Die Flasche besteht aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) und ist mit einem kindergesicherten Verschluss aus Polypropylen verschlossen. Jede Flasche enthält 60 Filmtabletten und Polyester-Füllmaterial. Jeder Umkarton enthält 1 Flasche.
• +Zulassungsinhaberin
• -Mise à jour de l’information
• -Janvier 2015.
• +Stand der Information
• +Januar 2016.