• -Principes actifs: Lédipasvir, sofosbuvir.
• -Excipients:
• -Noyau du comprimé: Copovidone, lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460i), croscarmellose sodique (E468), silice colloïdale anhydre (E551), stéarate de magnésium (E470b).
• -Enrobage: Alcool polyvinylique (E1203), dioxyde de titane (E171), macrogol 3350 (E1521), talc (E553b), jaune orangé S (E110).
• +Principes actifs
• +Lédipasvir, sofosbuvir.
• +Excipients
• +Noyau du comprimé: copovidone, lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460i), croscarmellose sodique (E468), silice colloïdale anhydre (E551), stéarate de magnésium (E470b).
• +Enrobage: alcool polyvinylique (E1203), dioxyde de titane (E171), macrogol 3350 (E1521), talc (E553b), jaune orangé S (E110).
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Chaque comprimé pelliculé contient 90 mg de lédipasvir et 400 mg de sofosbuvir.
• -Patients après transplantation hépatique sans cirrhose ou à cirrhose compensée:
• +Patients après transplantation hépatique sans cirrhose ou à cirrhose compensée
• -* L’utilité d’un traitement par Harvoni sans ribavirine n’a pas été montrée dans les études SOLAR-1 et SOLAR-2 et n’est pas recommandé. L’utilité supplémentaire d’un traitement par Harvoni et ribavirine sur 24 semaines n’a pas été montrée.
• -Patients à cirrhose decompensée, indépendamment du statut transplantation:
• +* L'utilité d'un traitement par Harvoni sans ribavirine n'a pas été montrée dans les études SOLAR-1 et SOLAR-2 et n'est pas recommandé. L'utilité supplémentaire d'un traitement par Harvoni et ribavirine sur 24 semaines n'a pas été montrée.
• +Patients à cirrhose decompensée, indépendamment du statut transplantation
• -* L’utilité d’un traitement par Harvoni sans ribavirine n’a pas été montrée dans les études SOLAR-1 et SOLAR-2 et n’est pas recommandé. L’utilité supplémentaire d’un traitement par Harvoni et ribavirine sur 24 semaines n’a pas été montrée.
• -A Dose de ribavirine en fonction du poids (<75 kg = 1'000 mg et ≥75 kg = 1'200 mg), administrée par voie orale, fragmentée en deux doses partielles, chaque fois avec un repas. Chez les patients présentant une cirrhose de classe C de Child-Pugh-Turcotte (CPT) avant transplantation et les patients présentant une cirrhose de classe CPT B ou C après transplantation, la dose initiale recommandée de ribavirine est de 600 mg. Si la dose initiale est bien tolérée, la dose peut être augmentée jusqu’à un maximum de 1'000 mg (patients ayant un poids <75 kg) ou de 1'200 mg (patients ayant un poids ≥75 kg), respectivement. Pour des informations relatives aux adaptations posologiques de la ribavirine, voir l’information professionnelle de la ribavirine.
• -Les comprimés pelliculés sont à prendre par voie orale. Les patients doivent être informés qu'ils devront avaler le comprimé entier. En raison de son goût amer, il est recommandé de ne pas croquer ni écraser le comprimé pelliculé (voir «Pharmacocinétique»).
• -Les patients doivent prendre un autre comprimé s'ils vomissent dans les 5 heures suivant la prise de leur dose. S'ils vomissent plus de 5 heures après la prise de leur dose, il n'est pas nécessaire de prendre un autre comprimé. Ces recommandations reposent sur la cinétique d'absorption du lédipasvir, du sofosbuvir et du GS-331007 qui tendent à indiquer que la majorité de la dose d'Harvoni est absorbée dans les 5 heures qui suivent la prise.
• -Le patient doit être informé que, s'il oublie de prendre une dose et s'en rend compte dans les 18 heures qui suivent sa prise habituelle, il doit prendre le comprimé le plus tôt possible et prendre ensuite la dose suivante comme prévu. S'il s'en rend compte plus de 18 heures après, il doit attendre et prendre la dose suivante comme prévu. Le patient doit être informé de ne pas prendre de double dose.
• -Instructions spéciales pour la posologie
• +* L'utilité d'un traitement par Harvoni sans ribavirine n'a pas été montrée dans les études SOLAR-1 et SOLAR-2 et n'est pas recommandé. L'utilité supplémentaire d'un traitement par Harvoni et ribavirine sur 24 semaines n'a pas été montrée.
• +A Dose de ribavirine en fonction du poids (<75 kg = 1000 mg et ≥75 kg = 1200 mg), administrée par voie orale, fragmentée en deux doses partielles, chaque fois avec un repas. Chez les patients présentant une cirrhose de classe C de Child-Pugh-Turcotte (CPT) avant transplantation et les patients présentant une cirrhose de classe CPT B ou C après transplantation, la dose initiale recommandée de ribavirine est de 600 mg. Si la dose initiale est bien tolérée, la dose peut être augmentée jusqu'à un maximum de 1000 mg (patients ayant un poids <75 kg) ou de 1200 mg (patients ayant un poids ≥75 kg), respectivement. Pour des informations relatives aux ajustements de la posologie de la ribavirine, voir l'information professionnelle de la ribavirine.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement de la posologie d'Harvoni n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (score de Child-Pugh-Turcotte [CPT] A, B ou C) (voir «Pharmacocinétique»). La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Harvoni conjointement avec la ribavirine chez les patients atteints d'une cirrhose décompensée ont été établies (voir «Effets indésirables» et «Efficacité clinique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement de la posologie d'Harvoni n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. La sécurité d'emploi d'Harvoni n'a pas été évaluée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] <30 ml/min/1,73 m2) ou d'insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»).
• -Patients âgés
• -Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»).
• -Insuffisance rénale
• -Aucune adaptation posologique d'Harvoni n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. La sécurité d'emploi d'Harvoni n'a pas été évaluée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] <30 ml/min/1,73 m2) ou d'insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse (voir «Pharmacocinétique»).
• -Insuffisance hépatique
• -Aucune adaptation posologique d’Harvoni n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (score de Child-Pugh-Turcotte [CPT] A, B ou C) (voir «Pharmacocinétique»). La sécurité d’emploi et l’efficacité d’Harvoni conjointement avec la ribavirine chez les patients atteints d’une cirrhose décompensée ont été établies (voir «Effets indésirables» et «Efficacité clinique et sécurité»).
• +Prise retardée
• +Le patient doit être informé que, s'il oublie de prendre une dose et s'en rend compte dans les 18 heures qui suivent sa prise habituelle, il doit prendre le comprimé le plus tôt possible et prendre ensuite la dose suivante comme prévu. S'il s'en rend compte plus de 18 heures après, il doit attendre et prendre la dose suivante comme prévu. Le patient doit être informé de ne pas prendre de double dose.
• +Les patients doivent prendre un autre comprimé s'ils vomissent dans les 5 heures suivant la prise de leur dose. S'ils vomissent plus de 5 heures après la prise de leur dose, il n'est pas nécessaire de prendre un autre comprimé. Ces recommandations reposent sur la cinétique d'absorption du lédipasvir, du sofosbuvir et du GS-331007 qui tendent à indiquer que la majorité de la dose d'Harvoni est absorbée dans les 5 heures qui suivent la prise.
• +Mode d'administration
• +Les comprimés pelliculés sont à prendre par voie orale. Les patients doivent être informés qu'ils devront avaler le comprimé entier. En raison de son goût amer, il est recommandé de ne pas croquer ni écraser le comprimé pelliculé (voir «Pharmacocinétique»).
• -Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction ont été observés avec Harvoni lors de la coadministration avec l’amiodarone avec ou sans autres médicaments diminuant la fréquence cardiaque. Le mécanisme n’est pas établi.
• -L’utilisation concomitante de l’amiodarone a été limitée lors du développement clinique de sofosbuvir en association à des antiviraux à action directe (AAD). Certains cas ont entraîné une mise en jeu du pronostic vital. Par conséquent, l’amiodarone ne doit être utilisée chez les patients traités par Harvoni qu’en cas d’intolérance ou de contre-indication aux autres traitements antiarythmiques.
• -Si l’utilisation de l’amiodarone est absolument nécessaire, il faut envisager d’abord un autre traitement du VHC. Si d’autres solutions ne paraissent pas possibles, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance continue à l’hôpital au début du traitement par amiodarone et Harvoni pendant au moins 48 heures. La poursuite de la surveillance doit être décidée individuellement en accord avec le cardiologue.
• -Compte tenu de la longue demi-vie de l’amiodarone, une surveillance appropriée doit également être effectuée chez les patients qui ont arrêté l’amiodarone au cours des derniers mois et qui doivent débuter un traitement par Harvoni.
• -Tous les patients traités par Harvoni et recevant de l’amiodarone avec ou sans autres médicaments diminuant la fréquence cardiaque doivent également être informés des symptômes de bradycardie et de troubles de la conduction, et ils doivent être avertis de la nécessité de consulter un médecin en urgence s’ils ressentent ces symptômes.
• +Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction ont été observés lorsque Harvoni a été appliqué avec l'amiodarone avec ou sans autres médicaments diminuant la fréquence cardiaque. Le mécanisme n'est pas établi.
• +L'utilisation concomitante de l'amiodarone a été limitée lors du développement clinique de sofosbuvir. Certains cas ont entraîné une mise en jeu du pronostic vital. Par conséquent, l'amiodarone ne doit être utilisée chez les patients traités par Harvoni qu'en cas d'intolérance ou de contre-indication aux autres traitements antiarythmiques.
• +Si l'utilisation de l'amiodarone est absolument nécessaire, il faut envisager d'abord un autre traitement du VHC. Si d'autres solutions ne paraissent pas possibles, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance continue à l'hôpital au début du traitement par amiodarone et Harvoni pendant au moins 48 heures. La poursuite de la surveillance doit être décidée individuellement en accord avec le cardiologue.
• +Compte tenu de la longue demi-vie de l'amiodarone, une surveillance appropriée doit également être effectuée chez les patients qui ont arrêté l'amiodarone au cours des derniers mois et qui doivent débuter un traitement par Harvoni.
• +Tous les patients traités par Harvoni et recevant de l'amiodarone avec ou sans autres médicaments diminuant la fréquence cardiaque doivent également être informés des symptômes de bradycardie et de troubles de la conduction, et ils doivent être avertis de la nécessité de consulter un médecin en urgence s'ils ressentent ces symptômes.
• -Aucune adaptation posologique d'Harvoni n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. La sécurité d'emploi d'Harvoni n'a pas été évaluée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] <30 ml/min/1,73 m2) ou d'insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse (voir «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement de la posologie d'Harvoni n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. La sécurité d'emploi d'Harvoni n'a pas été évaluée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] <30 ml/min/1,73 m2) ou d'insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse (voir «Pharmacocinétique»).
• -Les médicaments qui sont de puissants inducteurs de la glycoprotéine P (Pgp) (p.ex., la rifampicine, le millepertuis [Hypericum perforatum], carbamazépine et phénytoïne) peuvent diminuer significativement les concentrations plasmatiques du lédipasvir et du sofosbuvir, ce qui peut réduire l'effet thérapeutique d'Harvoni. Ce type de médicaments ne doit pas être utilisé avec Harvoni (voir «Interactions»).
• +Les médicaments qui sont de puissants inducteurs de la glycoprotéine P (Pgp) (p. ex., la rifampicine, le millepertuis [Hypericum perforatum], carbamazépine et phénytoïne) peuvent diminuer significativement les concentrations plasmatiques du lédipasvir et du sofosbuvir, ce qui peut réduire l'effet thérapeutique d'Harvoni. Ce type de médicaments ne doit pas être utilisé avec Harvoni (voir «Interactions»).
• +Administration chez les patients diabétiques
• +Chez les patients atteints de diabète sucré de type 2, la glycémie est susceptible de diminuer après le début du traitement par Harvoni. L'influence d'Harvoni sur la glycémie peut entraîner une hypoglycémie symptomatique. En conséquence, il est indispensable de surveiller de près la glycémie, en particulier pendant les trois mois qui suivent le début du traitement, en ajustant, le cas échéant le traitement hypoglycémiant. Le diabétologue traitant doit être informé du début du traitement par Harvoni chez un patient.
• +
• -Effet potentiel d'Harvoni sur d'autres médicaments
• +Effet d'Harvoni sur d'autres médicaments
• -Effet potentiel d'autres médicaments sur Harvoni
• +Effet d'autres médicaments sur Harvoni
• - La solubilité du lédipasvir diminue à mesure que le pH augmente. Les médicaments qui augmentent le pH gastrique devraient diminuer la concentration du lédipasvir.
• + La solubilité du lédipasvir diminue à mesure que le pH augmente. Les médicaments qui augmentent le pH gastrique devraient diminuer la concentration du lédipasvir.
• -p.ex. hydroxyde d'aluminium ou de magnésium, carbonate de calcium Interaction non étudiée. Prévisible: ↓ Lédipasvir ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Augmentation du pH gastrique) Il est conseillé de respecter un intervalle de 4 heures entre la prise d'un antiacide et celle d'Harvoni.
• +p.ex. hydroxyde d'aluminium ou de magnésium, carbonate de calcium Interactions non étudiées. Prévisible: ↓ Lédipasvir ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Augmentation du pH gastrique) Il est conseillé de respecter un intervalle de 4 heures entre la prise d'un antiacide et celle d'Harvoni.
• -Famotidine (40 mg dose unique)/ lédipasvir (90 mg dose unique)c/ sofosbuvir (400 mg dose unique)c, d Famotidine administrée en même temps qu'Harvonid Cimétidinee Nizatidinee Ranitidinee Lédipasvir ↓ Cmax 0,80 (0,69; 0,93) ↔ ASC 0,89 (0,76; 1,06) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,15 (0,88; 1,50) ↔ ASC 1,11 (1,00; 1,24) GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (0,97; 1,14) ↔ ASC 1,06 (1,02; 1,11) (Augmentation du pH gastrique) Les antagonistes des récepteurs H2 peuvent être administrés en même temps que ou à distance d'Harvoni, à une dose ne dépassant pas l'équivalent de 40 mg de famotidine deux fois par jour.
• -Famotidine (40 mg dose unique)/ lédipasvir (90 mg dose unique)c/ sofosbuvir (400 mg dose unique)c, d Famotidine administrée 12 heures avant Harvonid Lédipasvir ↓ Cmax 0,83 (0,69; 1,00) ↔ ASC 0,98 (0,80; 1,20) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,00 (0,76; 1,32) ↔ ASC 0,95 (0,82; 1,10) GS-331007 ↔ Cmax 1,13 (1,07; 1,20) ↔ ASC 1,06 (1,01; 1,12) (Augmentation du pH gastrique)
• -Inhibiteurs de la pompe à protons
• -Oméprazole (20 mg une fois par jour)/ lédipasvir (90 mg dose unique)c/ sofosbuvir (400 mg dose unique)c Oméprazole administré en même temps qu'Harvonid Lansoprazolee Rabéprazolee Pantoprazolee Ésoméprazolee Lédipasvir ↓ Cmax 0,89 (0,61; 1,30) ↓ ASC 0,96 (0,66; 1,39) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,12 (0,88; 1,42) ↔ ASC 1,00 (0,80; 1,25) GS-331007 ↔ Cmax 1,14 (1,01; 1,29) ↔ ASC 1,03 (0,96; 1,12) (Augmentation du pH gastrique) Il est possible d'administrer les inhibiteurs de la pompe à protons à des doses comparables à 20 mg d'oméprazole en même temps qu'Harvoni. Les inhibiteurs de la pompe à protons ne doivent pas être pris avant Harvoni.
• +Famotidine (40 mg dose unique)/lédipasvir (90 mg dose unique)c/sofosbuvir (400 mg dose unique)c, d Famotidine administrée en même temps qu'Harvonid Cimétidinee Nizatidinee Ranitidinee Lédipasvir ↓ Cmax 0,80 (0,69; 0,93) ↔ ASC 0,89 (0,76; 1,06) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,15 (0,88; 1,50) ↔ ASC 1,11 (1,00; 1,24) GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (0,97; 1,14) ↔ ASC 1,06 (1,02; 1,11) (Augmentation du pH gastrique) Les antagonistes des récepteurs H2 peuvent être administrés en même temps que ou à distance d'Harvoni, à une dose ne dépassant pas l'équivalent de 40 mg de famotidine deux fois par jour.
• +Famotidine (40 mg dose unique)/lédipasvir (90 mg dose unique)c/sofosbuvir (400 mg dose unique)c, d Famotidine administrée 12 heures avant Harvonid Lédipasvir ↓ Cmax 0,83 (0,69; 1,00) ↔ ASC 0,98 (0,80; 1,20) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,00 (0,76; 1,32) ↔ ASC 0,95 (0,82; 1,10) GS-331007 ↔ Cmax 1,13 (1,07; 1,20) ↔ ASC 1,06 (1,01; 1,12) (Augmentation du pH gastrique)
• +Inhibiteurs de la pompe à protons
• +Oméprazole (20 mg une fois par jour)/lédipasvir (90 mg dose unique)c/sofosbuvir (400 mg dose unique)c Oméprazole administré en même temps qu'Harvonid Lansoprazolee Rabéprazolee Pantoprazolee Ésoméprazolee Lédipasvir ↓ Cmax 0,89 (0,61; 1,30) ↓ ASC 0,96 (0,66; 1,39) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,12 (0,88; 1,42) ↔ ASC 1,00 (0,80; 1,25) GS-331007 ↔ Cmax 1,14 (1,01; 1,29) ↔ ASC 1,03 (0,96; 1,12) (Augmentation du pH gastrique) Il est possible d'administrer les inhibiteurs de la pompe à protons à des doses comparables à 20 mg d'oméprazole en même temps qu'Harvoni. Les inhibiteurs de la pompe à protons ne doivent pas être pris avant Harvoni.
• -Digoxine Interaction non étudiée. Prévisible: ↑ Digoxine ↔ Lédipasvir ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Inhibition de la Pgp) La coadministration d'Harvoni avec la digoxine peut augmenter la concentration de digoxine. La prudence s'impose et il est conseillé de surveiller la concentration thérapeutique de la digoxine en cas de coadministration avec Harvoni.
• -Amiodarone Interaction non étudiée. N’utiliser que si aucun traitement alternatif n’est disponible. Une surveillance étroite est recommandée en cas de coadministration de ce médicament et d’Harvoni (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Digoxine Interactions non étudiées. Prévisible: ↑ Digoxine ↔ Lédipasvir ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Inhibition de la Pgp) La coadministration d'Harvoni avec la digoxine peut augmenter la concentration de digoxine. La prudence s'impose et il est conseillé de surveiller la concentration thérapeutique de la digoxine en cas de coadministration avec Harvoni.
• +Amiodarone Interactions non étudiées. N'utiliser que si aucun traitement alternatif n'est disponible. Une surveillance étroite est recommandée en cas de coadministration de ce médicament et d'Harvoni (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• -Dabigatran étéxilate Interaction non étudiée. Prévisible: ↑ Dabigatran ↔ Lédipasvir ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Inhibition de la Pgp) Une surveillance clinique est recommandée lorsque le dabigatran étéxilate est coadministré avec Harvoni. Un test de coagulation aidera à identifier les patients présentant un risque hémorragique accru dû à une exposition accrue au dabigatran.
• +Dabigatran étéxilate Interactions non étudiées. Prévisible: ↑ Dabigatran ↔ Lédipasvir ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Inhibition de la Pgp) Une surveillance clinique est recommandée lorsque le dabigatran étéxilate est coadministré avec Harvoni. Un test de coagulation aidera à identifier les patients présentant un risque hémorragique accru dû à une exposition accrue au dabigatran.
• -Carbamazépine Phénytoïne Phénobarbital Oxcarbazépine Interaction non étudiée. Prévisible: ↓ Lédipasvir ↓ Sofosbuvir ↓ GS-331007 (Induction de la Pgp) La coadministration d'Harvoni avec la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital ou l'oxcarbazépine devrait diminuer la concentration du lédipasvir et du sofosbuvir, ce qui peut réduire l'effet thérapeutique d'Harvoni. Harvoni ne doit pas être utilisé avec la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital ou l'oxcarbazépine.
• +Carbamazépine Phénytoïne Phénobarbital Oxcarbazépine Interactions non étudiées. Prévisible: ↓ Lédipasvir ↓ Sofosbuvir ↓ GS-331007 (Induction de la Pgp) La coadministration d'Harvoni avec la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital ou l'oxcarbazépine devrait diminuer la concentration du lédipasvir et du sofosbuvir, ce qui peut réduire l'effet thérapeutique d'Harvoni. Harvoni ne doit pas être utilisé avec la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital ou l'oxcarbazépine.
• -Rifampicine (600 mg une fois par jour)/lédipasvir (90 mg dose unique)d, f Interaction non étudiée. Prévisible: Rifampicine ↔ Cmax ↔ ASC ↔ Cmin Observé: Lédipasvir ↓ Cmax 0,65 (0,56; 0,76) ↓ ASC 0,41 (0,36; 0,48) (Induction de la Pgp) Harvoni ne doit pas être utilisé avec la rifampicine, un inducteur puissant de la Pgp (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Rifampicine (600 mg une fois par jour)/sofosbuvir (400 mg dose unique)d Interaction non étudiée. Prévisible: ↔ Rifampicine Observé: ↓ Sofosbuvir ↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29) ↓ ASC 0,28 (0,24; 0,32) ↔ GS-331007 ↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34) ↔ ASC 0,95 (0,88; 1,03) (Induction de la Pgp)
• -Rifabutine Rifapentine Interaction non étudiée. Prévisible: ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 ↓ Lédipasvir (Induction de la Pgp) La coadministration d'Harvoni avec la rifabutine ou la rifapentine devrait diminuer la concentration du lédipasvir et du sofosbuvir, réduisant ainsi l'effet thérapeutique d'Harvoni. Une telle coadministration est déconseillée.
• +Rifampicine (600 mg une fois par jour)/ lédipasvir (90 mg dose unique)d, f Interactions non étudiées. Prévisible: Rifampicine ↔ Cmax ↔ ASC ↔ Cmin Observé: Lédipasvir ↓ Cmax 0,65 (0,56; 0,76) ↓ ASC 0,41 (0,36; 0,48) (Induction de la Pgp) Harvoni ne doit pas être utilisé avec la rifampicine, un inducteur puissant de la Pgp (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Rifampicine (600 mg une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg dose unique)d Interactions non étudiées. Prévisible: ↔ Rifampicine Observé: ↓ Sofosbuvir ↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29) ↓ ASC 0,28 (0,24; 0,32) ↔ GS-331007 ↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34) ↔ ASC 0,95 (0,88; 1,03) (Induction de la Pgp)
• +Rifabutine Rifapentine Interactions non étudiées. Prévisible: ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 ↓ Lédipasvir (Induction de la Pgp) La coadministration d'Harvoni avec la rifabutine ou la rifapentine devrait diminuer la concentration du lédipasvir et du sofosbuvir, réduisant ainsi l'effet thérapeutique d'Harvoni. Une telle coadministration est déconseillée.
• -Midazolam (2,5 mg dose unique)/ Lédipasvir (90 mg dose unique) Observé: Midazolam ↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,14) ↔ ASC 0,99 (0,95; 1,04) (Inhibition de la CYP3A) Aucune adaptation posologique d’Harvoni ni de Midazolam n’est nécessaire.
• +Midazolam (2,5 mg dose unique)/Lédipasvir (90 mg dose unique) Observé: Midazolam ↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,14) ↔ ASC 0,99 (0,95; 1,04) (Inhibition de la CYP3A) Aucun ajustement de la posologie d'Harvoni ni de Midazolam n'est nécessaire.
• -Éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/300 mg une fois par jour)/lédipasvir (90 mg une fois par jour)c/sofosbuvir (400 mg une fois par jour)c, d Éfavirenz ↔ Cmax 0,87 (0,79; 0,97) ↔ ASC 0,90 (0,84; 0,96) ↔ Cmin 0,91 (0,83; 0,99) Emtricitabine ↔ Cmax 1,08 (0,97; 1,21) ↔ ASC 1,05 (0,98; 1,11) ↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11) Ténofovir ↑ Cmax 1,79 (1,56; 2,04) ↑ ASC 1,98 (1,77; 2,23) ↑ Cmin 2,63 (2,37; 2,97) Lédipasvir ↓ Cmax 0,66 (0,59; 0,75) ↓ ASC 0,66 (0,59; 0,75) ↓ Cmin 0,66 (0,57; 0,76) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23) ↔ ASC 0,94 (0,81; 1,10) GS-331007 ↔ Cmax 0,86 (0,76; 0,96) ↔ ASC 0,90 (0,83; 0,97) ↔ Cmin 1,07 (1,02; 1,13) En cas de coadministration avec l'éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil, Harvoni entraîne une augmentation de la concentration de ténofovir. Les patients recevant de façon concomitante Harvoni avec l'éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil doivent être surveillés afin de déceler les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil. Pour les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale, voir les informations professionnelles de Viread, Truvada ou Atripla (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/300 mg une fois par jour)/lédipasvir (90 mg une fois par jour)c/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour)c, d Éfavirenz ↔ Cmax 0,87 (0,79; 0,97) ↔ ASC 0,90 (0,84; 0,96) ↔ Cmin 0,91 (0,83; 0,99) Emtricitabine ↔ Cmax 1,08 (0,97; 1,21) ↔ ASC 1,05 (0,98; 1,11) ↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11) Ténofovir ↑ Cmax 1,79 (1,56; 2,04) ↑ ASC 1,98 (1,77; 2,23) ↑ Cmin 2,63 (2,37; 2,97) Lédipasvir ↓ Cmax 0,66 (0,59; 0,75) ↓ ASC 0,66 (0,59; 0,75) ↓ Cmin 0,66 (0,57; 0,76) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23) ↔ ASC 0,94 (0,81; 1,10) GS-331007 ↔ Cmax 0,86 (0,76; 0,96) ↔ ASC 0,90 (0,83; 0,97) ↔ Cmin 1,07 (1,02; 1,13) En cas de coadministration avec l'éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil, Harvoni entraîne une augmentation de la concentration de ténofovir. Les patients recevant de façon concomitante Harvoni avec l'éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil doivent être surveillés afin de déceler les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil. Pour les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale, voir les informations professionnelles de Viread, Truvada ou Atripla (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Abacavir/lamivudine (600 mg/300 mg une fois par jour)/lédipasvir (90 mg une fois par jour)c/sofosbuvir (400 mg une fois par jour)c, d Abacavir ↔ Cmax 0,92 (0,87; 0,97) ↔ ASC 0,90 (0,85; 0,94) Lamivudine ↔ Cmax 0,93 (0,87; 1,00) ↔ ASC 0,94 (0,90; 0,98) ↔ Cmin 1,12 (1,05; 1,20) Lédipasvir ↔ Cmax 1,10 (1,01; 1,19) ↔ ASC 1,18 (1,10; 1,28) ↔ Cmin 1,26 (1,17; 1,36) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,08 (0,85; 1,35) ↔ ASC 1,21 (1,09; 1,35) GS-331007 ↔ Cmax 1,00 (0,94; 1,07) ↔ ASC 1,05 (1,01; 1,09) ↔ Cmin 1,08 (1,01; 1,14) Aucune adaptation posologique d'Harvoni ni de l'abacavir/lamivudine n'est nécessaire en cas de coadministration d'Harvoni et d'abacavir/lamivudine.
• +Abacavir/lamivudine (600 mg/300 mg une fois par jour)/ lédipasvir (90 mg une fois par jour)c/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour)c, d Abacavir ↔ Cmax 0,92 (0,87; 0,97) ↔ ASC 0,90 (0,85; 0,94) Lamivudine ↔ Cmax 0,93 (0,87; 1,00) ↔ ASC 0,94 (0,90; 0,98) ↔ Cmin 1,12 (1,05; 1,20) Lédipasvir ↔ Cmax 1,10 (1,01; 1,19) ↔ ASC 1,18 (1,10; 1,28) ↔ Cmin 1,26 (1,17; 1,36) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,08 (0,85; 1,35) ↔ ASC 1,21 (1,09; 1,35) GS-331007 ↔ Cmax 1,00 (0,94; 1,07) ↔ ASC 1,05 (1,01; 1,09) ↔ Cmin 1,08 (1,01; 1,14) Aucun ajustement de la posologie d'Harvoni ni de l'abacavir/lamivudine n'est nécessaire en cas de coadministration d'Harvoni et d'abacavir/lamivudine.
• -Atazanavir, boosté par le ritonavir (300 mg/100 mg une fois par jour) + emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg une fois par jour)/lédipasvir (90 mg une fois par jour)c/sofosbuvir (400 mg une fois par jour)c, d, g Administrés en même temps Atazanavir ↔ Cmax 1,07 (0,99; 1,14) ↔ ASC 1,27 (1,18; 1,37) ↑ Cmin 1,63 (1,45; 1,84) Ritonavir ↔ Cmax 0,86 (0,79; 0,93) ↔ ASC 0,97 (0,89; 1,05) ↑ Cmin 1,45 (1,27; 1,64) Emtricitabine ↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02) ↔ ASC 1,00 (0,97; 1,04) ↔ Cmin 1,04 (0,96; 1,12) Ténofovir ↑ Cmax 1,47 (1,37; 1,58) ↔ ASC 1,35 (1,29; 1,42) ↑ Cmin 1,47 (1,38; 1,57) Lédipasvir ↑ Cmax 1,68 (1,54; 1,84) ↑ ASC 1,96 (1,74; 2,21) ↑ Cmin 2,18 (1,91; 2,50) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,01 (0,88; 1,15) ↔ ASC 1,11 (1,02; 1,21) GS-331007 ↔ Cmax 1,17 (1,12; 1,23) ↔ ASC 1,31 (1,25; 1,36) ↑ Cmin 1,42 (1,34; 1,49) Aucune adaptation posologique d'Harvoni ni de l'atazanavir (boosté par le ritonavir) n'est nécessaire en cas de coadministration d'Harvoni et d'atazanavir. En cas de coadministration avec l’atazanavir (boosté par le ritonavir) en association avec l’emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil, Harvoni entraîne une augmentation de la concentration de ténofovir. Les patients recevant de façon concomitante Harvoni avec l’atazanavir (boosté par le ritonavir) en association avec l’emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil doivent être surveillés afin de déceler les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil. Pour les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale, voir les informations professionnelles de Viread ou Truvada (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Darunavir, boosté par le ritonavir (800 mg/ 100 mg une fois par jour) + emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/ 300 mg une fois par jour)/ lédipasvir (90 mg une fois par jour)c/sofosbuvir (400 mg une fois par jour)c, d, h Administrés en même temps Darunavir ↔ Cmax 1,01 (0,96; 1,06) ↔ ASC 1,04 (0,99; 1,08) ↔ Cmin 1,08 (0,98; 1,20) Ritonavir ↔ Cmax 1,17 (1,01; 1,35) ↔ ASC 1,25 (1,15; 1,36) ↑ Cmin 1,48 (1,34; 1,63) Emtricitabine ↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,08) ↔ ASC 1,04 (1,00; 1,08) ↔ Cmin 1,03 (0,97; 1,10) Ténofovir ↑ Cmax 1,64 (1,54; 1,74) ↑ ASC 1,50 (1,42; 1,59) ↑ Cmin 1,59 (1,49; 1,70) Lédipasvir ↔ Cmax 1,11 (0,99; 1,24) ↔ ASC 1,12 (1,00; 1,25) ↔ Cmin 1,17 (1,04; 1,31) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,63 (0,52; 0,75) ↓ ASC 0,73 (0,65; 0,82) GS-331007 ↔ Cmax 1,10 (1,04; 1,16) ↔ ASC 1,20 (1,16; 1,24) ↔ Cmin 1,26 (1,20; 1,32) Aucune adaptation posologique d'Harvoni ni du darunavir (boosté par le ritonavir) n'est nécessaire en cas de coadministration d'Harvoni et de darunavir. En cas de coadministration avec le darunavir (boosté par le ritonavir) en association avec l’emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil, Harvoni entraîne une augmentation de la concentration de ténofovir. Les patients recevant de façon concomitante Harvoni avec le darunavir (boosté par le ritonavir) en association avec l’emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil doivent être surveillés afin de déceler les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil. Pour les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale, voir les informations professionnelles de Viread ou Truvada (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Lopinavir, boosté par le ritonavir + emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxilh Interaction non étudiée. Prévisible: ↑ Lopinavir ↑ Ritonavir ↔ Emtricitabine ↑ Ténofovir ↑ Lédipasvir ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 En cas de coadministration avec le lopinavir (boosté par le ritonavir) en association avec l’emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil, il est prévisible qu’Harvoni entraîne une augmentation de la concentration de ténofovir. Les patients recevant de façon concomitante Harvoni avec le lopinavir (boosté par le ritonavir) en association avec l’emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil doivent être surveillés afin de déceler les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil. Pour les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale, voir les informations professionnelles de Viread ou Truvada (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Tipranavir, boosté par le ritonavir Interaction non étudiée. Prévisible: ↓ Lédipasvir ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Induction de la Pgp) La coadministration d'Harvoni et de tipranavir (boosté par le ritonavir) devrait diminuer la concentration du lédipasvir, réduisant ainsi l'effet thérapeutique d'Harvoni. Une telle coadministration est déconseillée.
• -Dolutégravir (50 mg une fois par jour) + emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/ 300 mg une fois par jour)/ lédipasvir (90 mg une fois par jour)c/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour)c, d, h Administrés en même temps Dolutégravir ↔ Cmax 1,15 (1,07; 1,23) ↔ ASC 1,13 (1,06; 1,20) ↔ Cmin 1,13 (1,06; 1,21) Emtricitabine ↔ Cmax 1,02 (0,95; 1,08) ↔ ASC 1,07 (1,04; 1,10) ↔ Cmin 1,05 (1,02; 1,09) Ténofovir ↑ Cmax 1,61 (1,51; 1,72) ↑ ASC 1,65 (1,59; 1,71) ↑ Cmin 2,15 (2,05; 2,26) Lédipasvir ↔ Cmax 0,85 (0,81; 0,90) ↔ ASC 0,89 (0,84; 0,95) ↔ Cmin 0,89 (0,84; 0,95) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,06 (0,92; 1,21) ↔ ASC 1,09 (1,00; 1,19) GS-331007 ↔ Cmax 0,99 (0,95; 1,03) ↔ ASC 1,06 (1,03; 1,09) ↔ Cmin 1,06 (1,03; 1,10) Aucune adaptation posologique d’Harvoni ni du dolutégravir n’est nécessaire en cas de coadministration d’Harvoni et de dolutégravir. En cas de coadministration avec le dolutégravir en association avec l’emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil, Harvoni entraîne une augmentation de la concentration de ténofovir. Les patients recevant de façon concomitante Harvoni avec le dolutégravir en association avec l’emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil doivent être surveillés afin de déceler les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil. Pour les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale, voir les informations professionnelles de Viread ou Truvada (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Atazanavir, boosté par le ritonavir (300 mg/100 mg une fois par jour) + emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg une fois par jour)/ lédipasvir (90 mg une fois par jour)c/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour)c, d, g Administrés en même temps Atazanavir ↔ Cmax 1,07 (0,99; 1,14) ↔ ASC 1,27 (1,18; 1,37) ↑ Cmin 1,63 (1,45; 1,84) Ritonavir ↔ Cmax 0,86 (0,79; 0,93) ↔ ASC 0,97 (0,89; 1,05) ↑ Cmin 1,45 (1,27; 1,64) Emtricitabine ↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02) ↔ ASC 1,00 (0,97; 1,04) ↔ Cmin 1,04 (0,96; 1,12) Ténofovir ↑ Cmax 1,47 (1,37; 1,58) ↔ ASC 1,35 (1,29; 1,42) ↑ Cmin 1,47 (1,38; 1,57) Lédipasvir ↑ Cmax 1,68 (1,54; 1,84) ↑ ASC 1,96 (1,74; 2,21) ↑ Cmin 2,18 (1,91; 2,50) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,01 (0,88; 1,15) ↔ ASC 1,11 (1,02; 1,21) GS-331007 ↔ Cmax 1,17 (1,12; 1,23) ↔ ASC 1,31 (1,25; 1,36) ↑ Cmin 1,42 (1,34; 1,49) Aucun ajustement de la posologie d'Harvoni ni de l'atazanavir (boosté par le ritonavir) n'est nécessaire en cas de coadministration d'Harvoni et d'atazanavir. En cas de coadministration avec l'atazanavir (boosté par le ritonavir) en association avec l'emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil, Harvoni entraîne une augmentation de la concentration de ténofovir. Les patients recevant de façon concomitante Harvoni avec l'atazanavir (boosté par le ritonavir) en association avec l'emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil doivent être surveillés afin de déceler les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil. Pour les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale, voir les informations professionnelles de Viread ou Truvada (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Darunavir, boosté par le ritonavir (800 mg/100 mg une fois par jour) + emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg une fois par jour)/ lédipasvir (90 mg une fois par jour)c/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour)c, d, h Administrés en même temps Darunavir ↔ Cmax 1,01 (0,96; 1,06) ↔ ASC 1,04 (0,99; 1,08) ↔ Cmin 1,08 (0,98; 1,20) Ritonavir ↔ Cmax 1,17 (1,01; 1,35) ↔ ASC 1,25 (1,15; 1,36) ↑ Cmin 1,48 (1,34; 1,63) Emtricitabine ↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,08) ↔ ASC 1,04 (1,00; 1,08) ↔ Cmin 1,03 (0,97; 1,10) Ténofovir ↑ Cmax 1,64 (1,54; 1,74) ↑ ASC 1,50 (1,42; 1,59) ↑ Cmin 1,59 (1,49; 1,70) Lédipasvir ↔ Cmax 1,11 (0,99; 1,24) ↔ ASC 1,12 (1,00; 1,25) ↔ Cmin 1,17 (1,04; 1,31) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,63 (0,52; 0,75) ↓ ASC 0,73 (0,65; 0,82) GS-331007 ↔ Cmax 1,10 (1,04; 1,16) ↔ ASC 1,20 (1,16; 1,24) ↔ Cmin 1,26 (1,20; 1,32) Aucun ajustement de la posologie d'Harvoni ni du darunavir (boosté par le ritonavir) n'est nécessaire en cas de coadministration d'Harvoni et de darunavir. En cas de coadministration avec le darunavir (boosté par le ritonavir) en association avec l'emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil, Harvoni entraîne une augmentation de la concentration de ténofovir. Les patients recevant de façon concomitante Harvoni avec le darunavir (boosté par le ritonavir) en association avec l'emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil doivent être surveillés afin de déceler les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil. Pour les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale, voir les informations professionnelles de Viread ou Truvada (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Lopinavir, boosté par le ritonavir + emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxilh Interactions non étudiées. Prévisible: ↑ Lopinavir ↑ Ritonavir ↔ Emtricitabine ↑ Ténofovir ↑ Lédipasvir ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 En cas de coadministration avec le lopinavir (boosté par le ritonavir) en association avec l'emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil, il est prévisible qu'Harvoni entraîne une augmentation de la concentration de ténofovir. Les patients recevant de façon concomitante Harvoni avec le lopinavir (boosté par le ritonavir) en association avec l'emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil doivent être surveillés afin de déceler les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil. Pour les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale, voir les informations professionnelles de Viread ou Truvada (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Tipranavir, boosté par le ritonavir Interactions non étudiées. Prévisible: ↓ Lédipasvir ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Induction de la Pgp) La coadministration d'Harvoni et de tipranavir (boosté par le ritonavir) devrait diminuer la concentration du lédipasvir, réduisant ainsi l'effet thérapeutique d'Harvoni. Une telle coadministration est déconseillée.
• +Dolutégravir (50 mg une fois par jour) + emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg une fois par jour)/lédipasvir (90 mg une fois par jour)c/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour)c, d, h Administrés en même temps Dolutégravir ↔ Cmax 1,15 (1,07; 1,23) ↔ ASC 1,13 (1,06; 1,20) ↔ Cmin 1,13 (1,06; 1,21) Emtricitabine ↔ Cmax 1,02 (0,95; 1,08) ↔ ASC 1,07 (1,04; 1,10) ↔ Cmin 1,05 (1,02; 1,09) Ténofovir ↑ Cmax 1,61 (1,51; 1,72) ↑ ASC 1,65 (1,59; 1,71) ↑ Cmin 2,15 (2,05; 2,26) Lédipasvir ↔ Cmax 0,85 (0,81; 0,90) ↔ ASC 0,89 (0,84; 0,95) ↔ Cmin 0,89 (0,84; 0,95) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,06 (0,92; 1,21) ↔ ASC 1,09 (1,00; 1,19) GS-331007 ↔ Cmax 0,99 (0,95; 1,03) ↔ ASC 1,06 (1,03; 1,09) ↔ Cmin 1,06 (1,03; 1,10) Aucun ajustement de la posologie d'Harvoni ni du dolutégravir n'est nécessaire en cas de coadministration d'Harvoni et de dolutégravir. En cas de coadministration avec le dolutégravir en association avec l'emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil, Harvoni entraîne une augmentation de la concentration de ténofovir. Les patients recevant de façon concomitante Harvoni avec le dolutégravir en association avec l'emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil doivent être surveillés afin de déceler les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil. Pour les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale, voir les informations professionnelles de Viread ou Truvada (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Raltégravir (400 mg deux fois par jour)/lédipasvir (90 mg une fois par jour)d Raltégravir ↓ Cmax 0,82 (0,66; 1,02) ↔ ASC 0,85 (0,70; 1,02) ↑ Cmin 1,15 (0,90; 1,46) Lédipasvir ↔ Cmax 0,92 (0,85; 1,00) ↔ ASC 0,91 (0,84; 1,00) ↔ Cmin 0,89 (0,81; 0,98) Aucune adaptation posologique d'Harvoni ni du raltégravir n'est nécessaire en cas de coadministration d'Harvoni et de raltégravir.
• +Raltégravir (400 mg deux fois par jour)/lédipasvir (90 mg une fois par jour)d Raltégravir ↓ Cmax 0,82 (0,66; 1,02) ↔ ASC 0,85 (0,70; 1,02) ↑ Cmin 1,15 (0,90; 1,46) Lédipasvir ↔ Cmax 0,92 (0,85; 1,00) ↔ ASC 0,91 (0,84; 1,00) ↔ Cmin 0,89 (0,81; 0,98) Aucun ajustement de la posologie d'Harvoni ni du raltégravir n'est nécessaire en cas de coadministration d'Harvoni et de raltégravir.
• -Elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (150 mg/150 mg/200 mg/300 mg une fois par jour)/lédipasvir (90 mg une fois par jour)c/sofosbuvir (400 mg une fois par jour)c, d Interaction non étudiée. Prévisible: ↔ Emtricitabine ↑ Ténofovir Observé: Elvitégravir ↔ Cmax 0,88 (0,82; 0,95) ↔ ASC 1,02 (0,95; 1,09) ↑ Cmin 1,36 (1,23; 1,49) Cobicistat ↔ Cmax 1,25 (1,18; 1,32) ↑ ASC 1,59 (1,49; 1,70) ↑ Cmin 4,25 (3,47; 5.22) Lédipasvir ↑ Cmax 1,63 (1,51; 1,75) ↑ ASC 1,78 (1,64; 1,94) ↑ Cmin 1,91 (1,76; 2,08) Sofosbuvir ↑ Cmax 1,33 (1,14; 1,56) ↑ ASC 1,36 (1,21; 1,52) GS-331007 ↑ Cmax 1,33 (1,22; 1,44) ↑ ASC 1,44 (1,41; 1,48) ↑ Cmin 1,53 (1,47; 1,59) Lorsqu'il est administré avec Stribild, Harvoni devrait augmenter la concentration du ténofovir et du cobicistat. Le mécanisme à l'origine de l'augmentation de l'exposition au cobicistat (Cmin) en présence d'Harvoni est inconnu. La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement par Harvoni et Stribild n'a pas été établie (voir «Mises en garde et précautions»). La coadministration d'Harvoni et de Stribild est déconseillée.
• +Elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil (150 mg/150 mg/200 mg/300 mg une fois par jour)/lédipasvir (90 mg une fois par jour)c/sofosbuvir (400 mg une fois par jour)c, d Interactions non étudiées. Prévisible: ↔ Emtricitabine ↑ Ténofovir Observé: Elvitégravir ↔ Cmax 0,88 (0,82; 0,95) ↔ ASC 1,02 (0,95; 1,09) ↑ Cmin 1,36 (1,23; 1,49) Cobicistat ↔ Cmax 1,25 (1,18; 1,32) ↑ ASC 1,59 (1,49; 1,70) ↑ Cmin 4,25 (3,47; 5.22) Lédipasvir ↑ Cmax 1,63 (1,51; 1,75) ↑ ASC 1,78 (1,64; 1,94) ↑ Cmin 1,91 (1,76; 2,08) Sofosbuvir ↑ Cmax 1,33 (1,14; 1,56) ↑ ASC 1,36 (1,21; 1,52) GS-331007 ↑ Cmax 1,33 (1,22; 1,44) ↑ ASC 1,44 (1,41; 1,48) ↑ Cmin 1,53 (1,47; 1,59) Lorsqu'il est administré avec Stribild, Harvoni devrait augmenter la concentration du ténofovir et du cobicistat. Le mécanisme à l'origine de l'augmentation de l'exposition au cobicistat (Cmin) en présence d'Harvoni est inconnu. La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement par Harvoni et Stribild n'a pas été établie (voir «Mises en garde et précautions»). La coadministration d'Harvoni et de Stribild est déconseillée.
• -Millepertuis (Hypericum perforatum) Interaction non étudiée. Prévisible: ↓ Lédipasvir ↓ Sofosbuvir ↓ GS-331007 (Induction de la Pgp) Harvoni ne doit pas être utilisé avec le millepertuis, un inducteur puissant de la Pgp (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Millepertuis (Hypericum perforatum) Interactions non étudiées. Prévisible: ↓ Lédipasvir ↓ Sofosbuvir ↓ GS-331007 (Induction de la Pgp) Harvoni ne doit pas être utilisé avec le millepertuis, un inducteur puissant de la Pgp (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Rosuvastatine Interaction non étudiée. Prévisible: ↑ Rosuvastatine (Inhibition des transporteurs de médicaments OATP et BCRP) La coadministration d'Harvoni avec la rosuvastatine peut augmenter significativement la concentration de la rosuvastatine, ce qui est associé à un risque accru de myopathie, notamment de rhabdomyolyse. Harvoni ne doit pas être utilisé avec la rosuvastatine (voir «Contre-indications»).
• -Statines Interaction non étudiée. Prévisible: ↑ Statine (Inhibition du transporteur de médicaments OATP1B1) Des interactions ne peuvent être exclues avec d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Un traitement concomitant par des statines doit être arrêté, sauf si la poursuite de ce traitement est absolument nécessaire. Dans ce cas, il convient, en cas de coadministration avec Harvoni, de titrer la dose de la statine avec prudence, d'utiliser la dose la plus faible nécessaire et de surveiller la sécurité d'emploi en recherchant les effets indésirables associés aux statines (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Rosuvastatine Interactions non étudiées. Prévisible: ↑ Rosuvastatine (Inhibition des transporteurs de médicaments OATP et BCRP) La coadministration d'Harvoni avec la rosuvastatine peut augmenter significativement la concentration de la rosuvastatine, ce qui est associé à un risque accru de myopathie, notamment de rhabdomyolyse. Harvoni ne doit pas être utilisé avec la rosuvastatine (voir «Contre-indications»).
• +Statines Interactions non étudiées. Prévisible: ↑ Statine (Inhibition du transporteur de médicaments OATP1B1) Des interactions ne peuvent être exclues avec d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Un traitement concomitant par des statines doit être arrêté, sauf si la poursuite de ce traitement est absolument nécessaire. Dans ce cas, il convient, en cas de coadministration avec Harvoni, de titrer la dose de la statine avec prudence, d'utiliser la dose la plus faible nécessaire et de surveiller la sécurité d'emploi en recherchant les effets indésirables associés aux statines (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Méthadone Interaction non étudiée. Prévisible: ↔ Lédipasvir Aucune adaptation posologique d'Harvoni ni de la méthadone n'est nécessaire en cas de coadministration d'Harvoni et de méthadone.
• +Méthadone Interactions non étudiées. Prévisible: ↔ Lédipasvir Aucun ajustement de la posologie d'Harvoni ni de la méthadone n'est nécessaire en cas de coadministration d'Harvoni et de méthadone.
• -Ciclosporine (dose variable de ciclosporine/lédipasvir/ sofosbuvir 90/400 mg une fois par jour)j Lédipasvir ↑ Cmax 1,36 (1,23; 1,51) ↑ ASC 1,45 (1,30; 1,62) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,04 (1,00; 1,09) ↔ ASC 1,13 (1,06; 1,21) GS-331007 ↔ Cmax 1,09 (1,03; 1,16) ↔ ASC 1,10 (1,03; 1,17 Prévisible: ↔ Ciclosporine Aucune adaptation posologique d'Harvoni ni de la ciclosporine n'est nécessaire en cas de coadministration d'Harvoni et de ciclosporine.
• -Ciclosporine (600 mg dose unique)/ sofosbuvir (400 mg dose unique)f, i Ciclosporine ↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18) ↔ ASC 0,98 (0,85; 1,14) Sofosbuvir ↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45) ↑ ASC 4,53 (3,26; 6,30) GS-331007 ↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69) ↔ ASC 1,04 (0,90; 1,20)
• -Tacrolimus Interaction non étudiée. Prévisible: ↔ Lédipasvir Aucune adaptation posologique d'Harvoni ni du tacrolimus n'est nécessaire en cas de coadministration d'Harvoni et de tacrolimus.
• +Ciclosporine (dose variable de ciclosporine/ lédipasvir/sofosbuvir 90/400 mg une fois par jour)j Lédipasvir ↑ Cmax 1,36 (1,23; 1,51) ↑ ASC 1,45 (1,30; 1,62) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,04 (1,00; 1,09) ↔ ASC 1,13 (1,06; 1,21) GS-331007 ↔ Cmax 1,09 (1,03; 1,16) ↔ ASC 1,10 (1,03; 1,17 Prévisible: ↔ Ciclosporine Aucun ajustement de la posologie d'Harvoni ni de la ciclosporine n'est nécessaire en cas de coadministration d'Harvoni et de ciclosporine.
• +Ciclosporine (600 mg dose unique)/sofosbuvir (400 mg dose unique)f, i Ciclosporine ↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18) ↔ ASC 0,98 (0,85; 1,14) Sofosbuvir ↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45) ↑ ASC 4,53 (3,26; 6,30) GS-331007 ↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69) ↔ ASC 1,04 (0,90; 1,20)
• +Tacrolimus Interactions non étudiées. Prévisible: ↔ Lédipasvir Aucun ajustement de la posologie d'Harvoni ni du tacrolimus n'est nécessaire en cas de coadministration d'Harvoni et de tacrolimus.
• -Norgestimate/éthinylestradiol (norgestimate 0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg/éthinylestradiol 0,025 mg)/lédipasvir (90 mg une fois par jour)d Norelgestromine ↔ Cmax 1,02 (0,89; 1,16) ↔ ASC 1,03 (0,90; 1,18) ↔ Cmin 1,09 (0,91; 1,31) Norgestrel ↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23) ↔ ASC 0,99 (0,82; 1,20) ↔ Cmin 1,00 (0,81; 1,23) Éthinylestradiol ↑ Cmax 1,40 (1,18; 1,66) ↑ ASC 1,20 (1,04; 1,39) ↔ Cmin 0,98 (0,79; 1,22) Harvoni peut être utilisé avec des contraceptifs oraux.
• -Norgestimate/éthinylestradiol (norgestimate 0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg/éthinylestradiol 0,025 mg)/sofosbuvir (400 mg une fois par jour)d Norelgestromine ↔ Cmax 1,07 (0,94; 1,22) ↔ ASC 1,06 (0,92; 1,21) ↔ Cmin 1,07 (0,89; 1,28) Norgestrel ↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41) ↑ ASC 1,19 (0,98; 1,45) ↑ Cmin 1,23 (1,00; 1,51) Éthinylestradiol ↔ Cmax 1,15 (0,97; 1,36) ↔ ASC 1,09 (0,94; 1,26) ↔ Cmin 0,99 (0,80; 1,23)
• +Norgestimate/éthinylestradiol (norgestimate 0,180 mg/0,215 mg/ 0,25 mg/éthinylestradiol 0,025 mg)/ lédipasvir (90 mg une fois par jour)d Norelgestromine ↔ Cmax 1,02 (0,89; 1,16) ↔ ASC 1,03 (0,90; 1,18) ↔ Cmin 1,09 (0,91; 1,31) Norgestrel ↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23) ↔ ASC 0,99 (0,82; 1,20) ↔ Cmin 1,00 (0,81; 1,23) Éthinylestradiol ↑ Cmax 1,40 (1,18; 1,66) ↑ ASC 1,20 (1,04; 1,39) ↔ Cmin 0,98 (0,79; 1,22) Harvoni peut être utilisé avec des contraceptifs oraux.
• +Norgestimate/éthinylestradiol (norgestimate 0,180 mg/0,215 mg/ 0,25 mg/éthinylestradiol 0,025 mg)/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour)d Norelgestromine ↔ Cmax 1,07 (0,94; 1,22) ↔ ASC 1,06 (0,92; 1,21) ↔ Cmin 1,07 (0,89; 1,28) Norgestrel ↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41) ↑ ASC 1,19 (0,98; 1,45) ↑ Cmin 1,23 (1,00; 1,51) Éthinylestradiol ↔ Cmax 1,15 (0,97; 1,36) ↔ ASC 1,09 (0,94; 1,26) ↔ Cmin 0,99 (0,80; 1,23)
• -a Rapport moyen (IC 90%) des paramètres pharmacocinétiques des principes actifs coadministrés avec les médicaments étudiés (seuls ou en association). Absence d'effet = 1,00.
• -b Toutes les études d'interaction ont été conduites chez des volontaires sains.
• -c Administré sous la forme d'Harvoni.
• -d Intervalle dans lequel aucune interaction pharmacocinétique n'apparaît: 70-143%.
• -e Il s'agit de principes actifs appartenant à un groupe dans lequel des interactions similaires étaient prévisibles.
• -f Cette étude a été conduite en présence de deux autres agents antiviraux à action directe.
• -g Les effets d’Harvoni sur l’atazanavir et le ritonavir, en association ou non avec emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil, sont comparables.
• -h Il est prévisible que les effets d’Harvoni sur le darunavir (boosté par le ritonavir), le lopinavir (boosté par le ritonavir) et le dolutégravir, en association ou non avec emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil, sont comparables.
• -i Intervalle de bioéquivalence/d’équivalence de 80-125%.
• -j Chez des patients avec un statut après transplantation hépatique présentant ou non des degrés divers de gravité de cirrhose hépatique dans le greffon, dans les études cliniques GS-US-337-0123 (SOLAR-1) et GS-US-337-0124 (SOLAR-2).
• +a. Rapport moyen (IC 90%) des paramètres pharmacocinétiques des principes actifs coadministrés avec les médicaments étudiés (seuls ou en association). Absence d'effet = 1,00.
• +b. Toutes les études d'interaction ont été conduites chez des volontaires sains.
• +c. Administré sous la forme d'Harvoni.
• +d. Intervalle dans lequel aucune interaction pharmacocinétique n'apparaît: 70-143%.
• +e. Il s'agit de principes actifs appartenant à un groupe dans lequel des interactions similaires étaient prévisibles.
• +f. Cette étude a été conduite en présence de deux autres agents antiviraux à action directe.
• +g. Les effets d'Harvoni sur l'atazanavir et le ritonavir, en association ou non avec emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil, sont comparables.
• +h. Il est prévisible que les effets d'Harvoni sur le darunavir (boosté par le ritonavir), le lopinavir (boosté par le ritonavir) et le dolutégravir, en association ou non avec emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil, sont comparables.
• +i. Intervalle de bioéquivalence/d'équivalence de 80-125%.
• +j. Chez des patients avec un statut après transplantation hépatique présentant ou non des degrés divers de gravité de cirrhose hépatique dans le greffon, dans les études cliniques GS-US-337-0123 (SOLAR-1) et GS-US-337-0124 (SOLAR-2).
• -Femmes en âge de procréer/contraception chez l’homme et la femme
• -Lorsqu’Harvoni est utilisé en association avec la ribavirine, il faut être très attentif à éviter une grossesse chez les patientes et les partenaires de patients masculins. Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été constatés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Les femmes en âge de procréer et leurs partenaires masculins doivent utiliser deux méthodes contraceptives fiables au cours du traitement et pendant la période après la fin du traitement, indiquée dans l’information professionnelle de la ribavirine. Pour de plus amples informations voir l’information professionnelle de la ribavirine.
• +Femmes en âge de procréer/Contraception chez l'homme et la femme
• +Lorsqu'Harvoni est utilisé en association avec la ribavirine, il faut être très attentif à éviter une grossesse chez les patientes et les partenaires de patients masculins. Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été constatés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Les femmes en âge de procréer et leurs partenaires masculins doivent utiliser deux méthodes contraceptives fiables au cours du traitement et pendant la période après la fin du traitement, indiquée dans l'information professionnelle de la ribavirine. Pour de plus amples informations voir l'information professionnelle de la ribavirine.
• -En cas d’utilisation d’Harvoni en association avec la ribavirine, compte tenu du potentiel d’effets secondaires de cette dernière, il faut arrêter l’allaitement avant l’instauration du traitement.
• +En cas d'utilisation d'Harvoni en association avec la ribavirine, compte tenu du potentiel d'effets secondaires de cette dernière, il faut arrêter l'allaitement avant l'instauration du traitement.
• -Les effets indésirables suivants ont été identifiés avec Harvoni (tableau 2). Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000) ou très rares (<1/10'000).
• +Les effets indésirables suivants ont été identifiés avec Harvoni (tableau 2). Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000) ou très rares (<1/10'000).
• -n = 215 n = 539 n = 326
• -Troubles généraux
• -Très fréquents fatigue (16%) fatigue (13%) fatigue (18%)
• + n = 215 n = 539 n = 326
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents insomnie insomnie insomnie
• -Affections psychiatriques
• -Fréquents insomnie insomnie insomnie
• +Troubles généraux
• +Très fréquents fatigue (16%) fatigue (13%) fatigue (18%)
• -Le profil de sécurité de lédipasvir/sofosbuvir et ribavirine pendant 12 semaines chez des patients présentant un génotype 1 et une maladie hépatique décompensée et/ou après une transplantation hépatique a été étudié dans deux études en ouvert (SOLAR-1 et SOLAR-2, n = 314). Chez les patients présentant une cirrhose décompensée et/ou après une transplantation hépatique qui avaient reçu lédipasvir/sofosbuvir et ribavirine, on n’a pas observé de nouveaux effets indésirables. Les évènements indésirables observés correspondaient aux suites cliniques attendues d’une transplantation hépatique et/ou d’une maladie hépatique décompensée ou bien au profil de sécurité connu de l’Harvoni et/ou de la ribavirine.
• -Les deux études en ouvert (SOLAR-1 et SOLAR-2) comportaient chacune également un autre bras avec lédipasvir/sofosbuvir et ribavirine sur 24 semaines. Chez les patients présentant une cirrhose décompensée qui avaient été traités par lédipasvir/sofosbuvir pendant 24 semaines, on a observé plus fréquemment des évènements indésirables de grades 3 et 4, des évènements indésirables sérieux et des évènements indésirables entraînant l’arrêt du traitement de l’étude.
• -Eu égard à l’absence d’utilité thérapeutique, un traitement par lédipasvir/sofosbuvir et ribavirine pendant 24 semaines n’est par conséquent pas recommandé.
• -Au cours du traitement par lédipasvir/sofosbuvir et ribavirine, la concentration d’hémoglobine s’est abaissée à <10 g/dl chez 38% des patients et à <8,5 g/dl chez 14% des patients. On a arrêté la ribavirine chez 12% des patients.
• -Chez 7% des patients porteurs d’un greffon hépatique, on est parvenu à adapter le traitement immunosuppresseur, en se basant sur une amélioration de la fonction de l’organe, Chez 29% des patients porteurs d’un greffon hépatique, on est en outre parvenu à adapter le traitement immunosuppresseur en raison d’adaptations des directives internes à l’établissement.
• +Le profil de sécurité de lédipasvir/sofosbuvir et ribavirine pendant 12 semaines chez des patients présentant un génotype 1 et une maladie hépatique décompensée et/ou après une transplantation hépatique a été étudié dans deux études en ouvert (SOLAR-1 et SOLAR-2, n = 314). Chez les patients présentant une cirrhose décompensée et/ou après une transplantation hépatique qui avaient reçu lédipasvir/sofosbuvir et ribavirine, on n'a pas observé de nouveaux effets indésirables. Les évènements indésirables observés correspondaient aux suites cliniques attendues d'une transplantation hépatique et/ou d'une maladie hépatique décompensée ou bien au profil de sécurité connu de l'Harvoni et/ou de la ribavirine.
• +Les deux études en ouvert (SOLAR-1 et SOLAR-2) comportaient chacune également un autre bras avec lédipasvir/sofosbuvir et ribavirine sur 24 semaines. Chez les patients présentant une cirrhose décompensée qui avaient été traités par lédipasvir/sofosbuvir pendant 24 semaines, on a observé plus fréquemment des évènements indésirables de grades 3 et 4, des évènements indésirables sérieux et des évènements indésirables entraînant l'arrêt du traitement de l'étude.
• +Eu égard à l'absence d'utilité thérapeutique, un traitement par lédipasvir/sofosbuvir et ribavirine pendant 24 semaines n'est par conséquent pas recommandé.
• +Au cours du traitement par lédipasvir/sofosbuvir et ribavirine, la concentration d'hémoglobine s'est abaissée à <10 g/dl chez 38% des patients et à <8,5 g/dl chez 14% des patients. On a arrêté la ribavirine chez 12% des patients.
• +Chez 7% des patients porteurs d'un greffon hépatique, on est parvenu à adapter le traitement immunosuppresseur, en se basant sur une amélioration de la fonction de l'organe, Chez 29% des patients porteurs d'un greffon hépatique, on est en outre parvenu à adapter le traitement immunosuppresseur en raison d'adaptations des directives internes à l'établissement.
• +Description de certains effets indésirables
• +
• -Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction ont été observés avec Harvoni lors de la coadministration avec l’amiodarone ou/et d’autres médicaments diminuant la fréquence cardiaque. Certains de ces cas ont nécessité la pose d’un stimulateur cardiaque (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction ont été observés lorsque Harvoni a été appliqué avec l'amiodarone ou/et d'autres médicaments diminuant la fréquence cardiaque. Certains de ces cas ont nécessité la pose d'un stimulateur cardiaque (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Affections de la peau
• +Très rare: syndrome de Stevens-Johnson.
• +
• -Quelques cas d’angiœdème ont été rapportés dans le cadre de la surveillance post-commercialisation de Harvoni. La catégorie de fréquence a été estimée à l’aide de calculs statistiques basés sur le nombre total de patients infectés par le VHC qui ont été traités avec Harvoni dans le cadre des études cliniques randomisées et contrôlées de phases 2 et 3. Un cas d’angiœdème (1/5’988 effets indésirables survenus au cours du traitement) a été observé dans ces études.
• +Quelques cas d'angiœdème ont été rapportés dans le cadre de la surveillance post-commercialisation d'Harvoni. La catégorie de fréquence a été estimée à l'aide de calculs statistiques basés sur le nombre total de patients infectés par le VHC qui ont été traités avec Harvoni dans le cadre des études cliniques randomisées et contrôlées de phases 2 et 3. Un cas d'angiœdème (1/5988 effets indésirables survenus au cours du traitement) a été observé dans ces études.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Les plus fortes doses documentées étaient de 120 mg deux fois par jour pendant 10 jours pour le lédipasvir et une dose unique de 1'200 mg pour le sofosbuvir. Dans ces études chez des volontaires sains, aucun effet indésirable n'a été observé à ces doses et les effets délétères étaient similaires, en fréquence et en intensité, à ceux rapportés dans les groupes placebo. Les effets de doses supérieures ne sont pas connus.
• +Les plus fortes doses documentées étaient de 120 mg deux fois par jour pendant 10 jours pour le lédipasvir et une dose unique de 1200 mg pour le sofosbuvir. Dans ces études chez des volontaires sains, aucun effet indésirable n'a été observé à ces doses et les effets délétères étaient similaires, en fréquence et en intensité, à ceux rapportés dans les groupes placebo. Les effets de doses supérieures ne sont pas connus.
• -Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• +Pharmacodynamique
• -Des réplicons de VHC à sensibilité réduite au lédipasvir ont été sélectionnés en cultures cellulaires pour les génotypes 1a et 1b. Dans les génotypes 1a et 1b, la diminution de la sensibilité au lédipasvir était associée à la substitution primaire Y93H dans la NS5A. De plus, une substitution Q30E est apparue dans les réplicons de génotype 1a. Une mutagenèse dirigée de la substitution Y93H dans les génotypes 1a et 1b, ainsi que la substitution Q30E dans le génotype 1a a conféré une sensibilité beaucoup plus faible au lédipasvir (variation de la CE50 d'un facteur supérieur à 1'000).
• +Des réplicons de VHC à sensibilité réduite au lédipasvir ont été sélectionnés en cultures cellulaires pour les génotypes 1a et 1b. Dans les génotypes 1a et 1b, la diminution de la sensibilité au lédipasvir était associée à la substitution primaire Y93H dans la NS5A. De plus, une substitution Q30E est apparue dans les réplicons de génotype 1a. Une mutagenèse dirigée de la substitution Y93H dans les génotypes 1a et 1b, ainsi que la substitution Q30E dans le génotype 1a a conféré une sensibilité beaucoup plus faible au lédipasvir (variation de la CE50 d'un facteur supérieur à 1000).
• -Dans une analyse cumulée des patients qui avaient reçu Harvoni dans les études de phase 3, 37 patients (29 porteurs du génotype 1a et 8 du génotype 1b) ont fait l'objet d'une analyse de résistance en raison d'un échec virologique ou d'un arrêt prématuré du traitement à l'étude et parce qu'ils avaient un taux d'ARN du VHC >1'000 UI/ml. Des données de séquençage de la NS5A et de la NS5B par méthode sensible (deep-sequencing, seuil du test: 1%) postérieures à l'inclusion étaient disponibles pour 37/37 et 36/37 des patients, respectivement.
• -Des variants de la NS5A associés à une résistance (VAR) ont été observés dans les isolats postérieurs à l'inclusion de 29/37 patients n'ayant pas obtenu de réponse virologique soutenue (RVS). Sur les 29 patients porteurs du génotype 1a qui ont fait l'objet d'une analyse de la résistance, 22/29 (76%) étaient porteurs d'au moins un VAR de la NS5A aux positions K24, M28, Q30, L31, S38 et Y93 au moment de l'échec virologique, tandis que les 7 patients restants (sur 29) ne présentaient pas de VAR de la NS5A au moment de l'échec virologique. Les variants les plus fréquents étaient Q30R, Y93H et L31M. Parmi les 8 patients à génotype 1b qui ont fait l'objet d'une analyse de la résistance, 7/8 patients (88%) portaient au moins un VAR de la NS5A en positions L31 et Y93 au moment de l'échec virologique, tandis que le 8e n'avait pas de VAR de la NS5A au moment de l'échec virologique. Le variant le plus fréquent était Y93H. Parmi les 8 patients qui n'avaient pas de VAR de la NS5A au moment de l'échec virologique, 7 patients avaient reçu 8 semaines de traitement (n = 3 par Harvoni; n = 4 par Harvoni + ribavirine) et 1 patient avait reçu Harvoni pendant 12 semaines. Dans les analyses phénotypiques, les isolats postérieurs à l'inclusion des patients porteurs de VAR de la NS5A au moment de l'échec virologique ont montré une sensibilité au lédipasvir réduite de 20 à au moins 243 fois (dose maximale testée). Une mutagenèse dirigée de la substitution Y93H dans les génotypes 1a et 1b, ainsi que des substitutions Q30R et L31M dans le génotype 1a a conféré une sensibilité beaucoup plus faible au lédipasvir (variation de la CE50 d'un facteur allant de 500 à 1'677).
• -Chez des patients présentant une maladie hépatique compensée après transplantation ou des patients présentant une maladie hépatique décompensée soit avant, soit après transplantation (études SOLAR-1 et SOLAR-2), une rechute était associée à la détection d’un ou de plusieurs NS5A-RAV: K24R, M28T, Q30R, H58D et Y93H/C chez 7/9 patients à génotype 1a et L31M, Y93H/N chez 5/5 patients à génotype 1b. Au moment de la rechute, on a constaté la fréquence suivante des RAV: Y93H (50%), Q30R (36%), Y93C (14%) et M28T K24R, R30Q, H58D, L31M et Y93N (7% chacun). Chez un patient on a observé au cours du prétraitement M28V à une faible fréquence (2,4%), qui n’a toutefois pas été observé dans le post-traitement.
• -Une substitution E237G de la NS5B a été constatée au moment de la rechute chez 3 patients (1 patient à génotype 1b et 2 patients à génotype 1a) dans l’étude de phase 3 (ION-3, ION-1 et ION-2) et chez 1 patient ayant une infection de génotype 1a dans les études SOLAR-1 et SOLAR-2. La substitution E237G présentait une sensibilité de 1,3 fois inférieure pour le sofosbuvir dans le test sur réplicons du génotype 1a. La pertinence clinique de cette substitution n’est pas connue à ce jour.
• +Dans une analyse cumulée des patients qui avaient reçu Harvoni dans les études de phase 3, 37 patients (29 porteurs du génotype 1a et 8 du génotype 1b) ont fait l'objet d'une analyse de résistance en raison d'un échec virologique ou d'un arrêt prématuré du traitement à l'étude et parce qu'ils avaient un taux d'ARN du VHC >1000 UI/ml. Des données de séquençage de la NS5A et de la NS5B par méthode sensible (deep-sequencing, seuil du test: 1%) postérieures à l'inclusion étaient disponibles pour 37/37 et 36/37 des patients, respectivement.
• +Des variants de la NS5A associés à une résistance (VAR) ont été observés dans les isolats postérieurs à l'inclusion de 29/37 patients n'ayant pas obtenu de réponse virologique soutenue (RVS). Sur les 29 patients porteurs du génotype 1a qui ont fait l'objet d'une analyse de la résistance, 22/29 (76%) étaient porteurs d'au moins un VAR de la NS5A aux positions K24, M28, Q30, L31, S38 et Y93 au moment de l'échec virologique, tandis que les 7 patients restants (sur 29) ne présentaient pas de VAR de la NS5A au moment de l'échec virologique. Les variants les plus fréquents étaient Q30R, Y93H et L31M. Parmi les 8 patients à génotype 1b qui ont fait l'objet d'une analyse de la résistance, 7/8 patients (88%) portaient au moins un VAR de la NS5A en positions L31 et Y93 au moment de l'échec virologique, tandis que le 8e n'avait pas de VAR de la NS5A au moment de l'échec virologique. Le variant le plus fréquent était Y93H. Parmi les 8 patients qui n'avaient pas de VAR de la NS5A au moment de l'échec virologique, 7 patients avaient reçu 8 semaines de traitement (n = 3 par Harvoni; n = 4 par Harvoni + ribavirine) et 1 patient avait reçu Harvoni pendant 12 semaines. Dans les analyses phénotypiques, les isolats postérieurs à l'inclusion des patients porteurs de VAR de la NS5A au moment de l'échec virologique ont montré une sensibilité au lédipasvir réduite de 20 à au moins 243 fois (dose maximale testée). Une mutagenèse dirigée de la substitution Y93H dans les génotypes 1a et 1b, ainsi que des substitutions Q30R et L31M dans le génotype 1a a conféré une sensibilité beaucoup plus faible au lédipasvir (variation de la CE50 d'un facteur allant de 500 à 1677).
• +Chez des patients présentant une maladie hépatique compensée après transplantation ou des patients présentant une maladie hépatique décompensée soit avant, soit après transplantation (études SOLAR-1 et SOLAR-2), une rechute était associée à la détection d'un ou de plusieurs NS5A-RAV: K24R, M28T, Q30R, H58D et Y93H/C chez 7/9 patients à génotype 1a et L31M, Y93H/N chez 5/5 patients à génotype 1b. Au moment de la rechute, on a constaté la fréquence suivante des RAV: Y93H (50%), Q30R (36%), Y93C (14%) et M28T K24R, R30Q, H58D, L31M et Y93N (7% chacun). Chez un patient on a observé au cours du prétraitement M28V à une faible fréquence (2,4%), qui n'a toutefois pas été observé dans le post-traitement.
• +Une substitution E237G de la NS5B a été constatée au moment de la rechute chez 3 patients (1 patient à génotype 1b et 2 patients à génotype 1a) dans l'étude de phase 3 (ION-3, ION-1 et ION-2) et chez 1 patient ayant une infection de génotype 1a dans les études SOLAR-1 et SOLAR-2. La substitution E237G présentait une sensibilité de 1,3 fois inférieure pour le sofosbuvir dans le test sur réplicons du génotype 1a. La pertinence clinique de cette substitution n'est pas connue à ce jour.
• -Des analyses ont été menées afin d'examiner l'association entre des VAR de la NS5A présents à l'inclusion et la réponse au traitement. Dans l'analyse cumulée des études de phase 3, 318 patients sur 1'947 (16%) étaient déjà porteurs de VAR de la NS5A à l'inclusion, identifiés par séquençage de population ou séquençage par méthode sensible (deep-sequencing), quel que soit le sous-type. Les VAR de la NS5A à l'inclusion étaient surreprésentés chez les patients ayant connu une rechute au cours des études de phase 3 (voir «Efficacité clinique et sécurité»).
• +Des analyses ont été menées afin d'examiner l'association entre des VAR de la NS5A présents à l'inclusion et la réponse au traitement. Dans l'analyse cumulée des études de phase 3, 318 patients sur 1947 (16%) étaient déjà porteurs de VAR de la NS5A à l'inclusion, identifiés par séquençage de population ou séquençage par méthode sensible (deep-sequencing), quel que soit le sous-type. Les VAR de la NS5A à l'inclusion étaient surreprésentés chez les patients ayant connu une rechute au cours des études de phase 3 (voir «Efficacité clinique»).
• -Efficacité clinique et sécurité
• -L'efficacité d'Harvoni (lédipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF]) a été évaluée dans trois études en ouvert de phase 3, avec des données disponibles pour un total de 1'950 patients atteints d'hépatite C chronique (HCC) de génotype 1. Les trois études de phase 3 comprenaient une étude menée chez des patients naïfs de tout traitement non cirrhotiques (ION-3), une étude menée chez des patients naïfs de tout traitement cirrhotiques et non cirrhotiques (ION-1) et une étude menée chez des patients cirrhotiques et non cirrhotiques, dont le traitement précédent à base d'interféron, y compris un traitement contenant un inhibiteur de protéase du VHC, avait échoué (ION-2). Dans ces études, les patients avaient une maladie hépatique compensée. Ces trois études de phase 3 ont toutes évalué l'efficacité d'Harvoni avec ou sans ribavirine.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité d'Harvoni (lédipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF]) a été évaluée dans trois études en ouvert de phase 3, avec des données disponibles pour un total de 1950 patients atteints d'hépatite C chronique (HCC) de génotype 1. Les trois études de phase 3 comprenaient une étude menée chez des patients naïfs de tout traitement non cirrhotiques (ION-3), une étude menée chez des patients naïfs de tout traitement cirrhotiques et non cirrhotiques (ION-1) et une étude menée chez des patients cirrhotiques et non cirrhotiques, dont le traitement précédent à base d'interféron, y compris un traitement contenant un inhibiteur de protéase du VHC, avait échoué (ION-2). Dans ces études, les patients avaient une maladie hépatique compensée. Ces trois études de phase 3 ont toutes évalué l'efficacité d'Harvoni avec ou sans ribavirine.
• -a Chez un patient du groupe de traitement de 8 semaines par LDV/SOF, le sous-type de génotype 1 n'a pas été confirmé.
• -b En présence de résultats de FibroTest, les scores Métavir correspondants sont établis sur la base des définitions suivantes: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.
• -c Les volontaires sans score Métavir déterminé par FibroTest interprétable n'ont pas été inclus dans le tableau.
• +a. Chez un patient du groupe de traitement de 8 semaines par LDV/SOF, le sous-type de génotype 1 n'a pas été confirmé.
• +b. En présence de résultats de FibroTest, les scores Métavir correspondants sont établis sur la base des définitions suivantes: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.
• +c. Les volontaires sans score Métavir déterminé par FibroTest interprétable n'ont pas été inclus dans le tableau.
• - LDV/SOF 8 semaines (n = 215) LDV/SOF+RBV 8 semaines (n = 216) LDV/SOF 12 semaines (n = 216)
• + LDV/SOF 8 semaines (n = 215) LDV/SOF+RBV 8 semaines (n = 216) LDV/SOF 12 semaines (n = 216)
• -a Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
• -b «Autres» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p.ex. perdus de vue).
• +a. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
• +b. «Autres» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p.ex. perdus de vue).
• - LDV/SOF 8 semaines (n = 215) LDV/SOF+RBV 8 semaines (n = 216) LDV/SOF 12 semaines (n = 216)
• + LDV/SOF 8 semaines (n = 215) LDV/SOF+RBV 8 semaines (n = 216) LDV/SOF 12 semaines (n = 216)
• -a Les taux d'ARN du VHC ont été déterminés à l'aide du test TaqMan de Roche; le taux d'ARN du VHC d'un patient peut fluctuer d'une visite à l'autre.
• +a. Les taux d'ARN du VHC ont été déterminés à l'aide du test TaqMan de Roche; le taux d'ARN du VHC d'un patient peut fluctuer d'une visite à l'autre.
• -Répartition des patients LDV/SOF 12 semaines (n = 214) LDV/SOF+ RBV 12 semaines (n = 217) TOTAL (n = 431)
• +Répartition des patients LDV/SOF 12 semaines (n = 214) LDV/SOF+RBV 12 semaines (n = 217) TOTAL (n = 431)
• -a Chez quatre patients du groupe de traitement de 12 semaines par LDV/SOF et un patient du groupe de traitement de 12 semaines par LDV/SOF+RBV, le sous-type de génotype 1 n'a pas été confirmé.
• -b En présence de résultats de FibroTest, les scores Métavir correspondants sont établis sur la base des définitions suivantes: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.
• -c Les volontaires sans score Métavir déterminé par FibroTest interprétable n'ont pas été inclus dans le tableau.
• +a. Chez quatre patients du groupe de traitement de 12 semaines par LDV/SOF et un patient du groupe de traitement de 12 semaines par LDV/SOF+RBV, le sous-type de génotype 1 n'a pas été confirmé.
• +b. En présence de résultats de FibroTest, les scores Métavir correspondants sont établis sur la base des définitions suivantes: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.
• +c. Les volontaires sans score Métavir déterminé par FibroTest interprétable n'ont pas été inclus dans le tableau.
• - LDV/SOF 12 semaines (n = 214) LDV/SOF+RBV 12 semaines (n = 217)
• + LDV/SOF 12 semaines (n = 214) LDV/SOF+RBV 12 semaines (n = 217)
• -a Un patient a été exclu du groupe de traitement de 12 semaines par LDV/SOF car ce patient était infecté par une HCC de génotype 4.
• -b Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
• -c «Autres» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p.ex. perdus de vue).
• -d Les patients dont le statut cirrhotique n'était pas connu ont été exclus de cette analyse de sous-groupe.
• +a. Un patient a été exclu du groupe de traitement de 12 semaines par LDV/SOF car ce patient était infecté par une HCC de génotype 4.
• +b. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
• +c. «Autres» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p.ex. perdus de vue).
• +d. Les patients dont le statut cirrhotique n'était pas connu ont été exclus de cette analyse de sous-groupe.
• -a Un patient du groupe de traitement de 24 semaines par LDV/SOF et un patient du groupe de traitement de 24 semaines par LDV/SOF+RBV avaient connu l'échec de traitements antérieurs à base d'interféron non pégylé.
• -b En présence de résultats de FibroTest, les scores Métavir correspondants sont établis sur la base des définitions suivantes: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.
• -c Les volontaires sans score Métavir déterminé par FibroTest interprétable n'ont pas été inclus dans le tableau.
• +a. Un patient du groupe de traitement de 24 semaines par LDV/SOF et un patient du groupe de traitement de 24 semaines par LDV/SOF+RBV avaient connu l'échec de traitements antérieurs à base d'interféron non pégylé.
• +b. En présence de résultats de FibroTest, les scores Métavir correspondants sont établis sur la base des définitions suivantes: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.
• +c. Les volontaires sans score Métavir déterminé par FibroTest interprétable n'ont pas été inclus dans le tableau.
• - LDV/SOF 12 semaines (n = 109) LDV/SOF + RBV 12 semaines (n = 111) LDV/SOF 24 semaines (n = 109) LDV/SOF + RBV 24 semaines (n = 111)
• + LDV/SOF 12 semaines (n = 109) LDV/SOF+RBV 12 semaines (n = 111) LDV/SOF 24 semaines (n = 109) LDV/SOF+RBV 24 semaines (n = 111)
• -a Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
• -b «Autres» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p.ex. perdus de vue).
• -c Les patients dont le statut cirrhotique n'était pas connu ont été exclus de cette analyse de sous-groupe.
• -d Score Métavir = 4 ou score d'Ishak ≥5 sur biopsie hépatique, ou score FibroTest >0,75 et (APRI) >2.
• -Le tableau 10 présente les taux de rechute avec les traitements de 12 semaines (avec ou sans ribavirine) pour une sélection de sous-groupes (voir également la rubrique précédente, Effet de la présence initiale de variants du VHC associés à une résistance sur la réponse au traitement). Chez les patients non cirrhotiques, les rechutes se sont produites uniquement en présence de VAR de la NS5A à l'inclusion et au cours du traitement par Harvoni sans ribavirine. Chez les patients cirrhotiques, des rechutes se sont produites avec les deux traitements, en l'absence comme en présence de VAR de la NS5A à l'inclusion.
• +a. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
• +b. «Autres» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p.ex. perdus de vue).
• +c. Les patients dont le statut cirrhotique n'était pas connu ont été exclus de cette analyse de sous-groupe.
• +d. Score Métavir = 4 ou score d'Ishak ≥5 sur biopsie hépatique, ou score FibroTest >0,75 et (APRI) >2.
• +Le tableau 10 présente les taux de rechute avec les traitements de 12 semaines (avec ou sans ribavirine) pour une sélection de sous-groupes (voir également la rubrique précédente, «Effet de la présence initiale de variants du VHC associés à une résistance sur la réponse au traitement»). Chez les patients non cirrhotiques, les rechutes se sont produites uniquement en présence de VAR de la NS5A à l'inclusion et au cours du traitement par Harvoni sans ribavirine. Chez les patients cirrhotiques, des rechutes se sont produites avec les deux traitements, en l'absence comme en présence de VAR de la NS5A à l'inclusion.
• - LDV/SOF 12 semaines (n = 109) LDV/SOF+RBV 12 semaines (n = 111) LDV/SOF 24 semaines (n = 109) LDV/SOF+RBV 24 semaines (n = 111)
• + LDV/SOF 12 semaines (n = 109) LDV/SOF+RBV 12 semaines (n = 111) LDV/SOF 24 semaines (n = 109) LDV/SOF+RBV 24 semaines (n = 111)
• -a Ces 4 patients non cirrhotiques ayant connu une rechute présentaient tous à l'inclusion des polymorphismes associés à une résistance dans la NS5A.
• -b Les patients dont le statut cirrhotique n'était pas connu ont été exclus de l'analyse.
• -c L'analyse incluait les polymorphismes associés à une résistance dans la NS5A qui conféraient une altération de la CE50 d'un facteur >2,5 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T et Y93C/F/H/N/S pour l'infection par un VHC de génotype 1a et L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K et Y93C/H/N/S pour l'infection par un VHC de génotype 1b).
• -d Chez un patient ayant atteint une charge virale < LIQ à la fin du traitement, les données sur la NS5A à l'inclusion étaient manquantes et le patient a donc été exclu de l'analyse.
• +a. Ces 4 patients non cirrhotiques ayant connu une rechute présentaient tous à l'inclusion des polymorphismes associés à une résistance dans la NS5A.
• +b. Les patients dont le statut cirrhotique n'était pas connu ont été exclus de l'analyse.
• +c. L'analyse incluait les polymorphismes associés à une résistance dans la NS5A qui conféraient une altération de la CE50 d'un facteur >2,5 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T et Y93C/F/H/N/S pour l'infection par un VHC de génotype 1a et L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K et Y93C/H/N/S pour l'infection par un VHC de génotype 1b).
• +d. Chez un patient ayant atteint une charge virale < LIQ à la fin du traitement, les données sur la NS5A à l'inclusion étaient manquantes et le patient a donc été exclu de l'analyse.
• -SOLAR-1 et SOLAR-2 étaient deux études cliniques en ouvert, dans lesquelles on a examiné un traitement de 12 et de 24 semaines par lédipasvir/sofosbuvir en association avec ribavirine chez des patients ayant une infection à VHC du génotype 1 et 4 après une transplantation hépatique et/ou à maladie hépatique décompensée. Le plan de l’étude était le même dans les deux études. Selon le statut transplantation hépatique et le degré de gravité de l’insuffisance hépatique, les patients ont été affectés à l’un de sept groupes (voir tableau 11). Les patients ayant un score CPT >12 ont été exclus. Dans chaque groupe, les patients ont été randomisés en un rapport de 1:1 dans le traitement par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine pendant 12 ou 24 semaines, respectivement. Les résultats chez les patients atteints d’infection à VHC de génotype 1, qui avaient été traités pendant 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine, sont décrits ci-après. Pour les patients atteints d’infection à VHC de génotype 1, qui avaient été traités pendant 24 semaines par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine, on n’a pu montrer aucune utilité supplémentaire en comparaison de la durée de traitement de 12 semaines, de sorte qu’un traitement sur 24 semaines n’est pas indiqué. Le sous-groupe comprenant au total 42 patients atteints d’infection à VHC de génotype 4 dans les deux études et les groupes ensemble (12 et 24 semaines) n’est pas suffisamment grand pour qu’il soit possible d’en tirer des conclusions fiables.
• -L’âge médian des 314 patients atteints d’infection à VHC de génotype 1, qui avaient été traités pendant 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine, était de 58 ans (intervalle: 27 à 78 ans); 76% des patients étaient des hommes; 92% étaient de race blanche; le BMI (Body Mass Index) moyen était de 29 kg/m² (intervalle: 18 à 49 kg/m²); 76% avaient eu un échec d’un traitement antérieur du VHC. 72% et, respectivement, 28% des patients présentant une cirrhose décompensée (avant ou après transplantation) appartenaient aux classes CPT B et C lors de la sélection, 23% avaient un score MELD (Model for End Stage Liver Disease) de plus de 15.
• +SOLAR-1 et SOLAR-2 étaient deux études cliniques en ouvert, dans lesquelles on a examiné un traitement de 12 et de 24 semaines par lédipasvir/sofosbuvir en association avec ribavirine chez des patients ayant une infection à VHC du génotype 1 et 4 après une transplantation hépatique et/ou à maladie hépatique décompensée. Le plan de l'étude était le même dans les deux études. Selon le statut transplantation hépatique et le degré de gravité de l'insuffisance hépatique, les patients ont été affectés à l'un de sept groupes (voir tableau 11). Les patients ayant un score CPT >12 ont été exclus. Dans chaque groupe, les patients ont été randomisés en un rapport de 1:1 dans le traitement par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine pendant 12 ou 24 semaines, respectivement. Les résultats chez les patients atteints d'infection à VHC de génotype 1, qui avaient été traités pendant 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine, sont décrits ci-après. Pour les patients atteints d'infection à VHC de génotype 1, qui avaient été traités pendant 24 semaines par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine, on n'a pu montrer aucune utilité supplémentaire en comparaison de la durée de traitement de 12 semaines, de sorte qu'un traitement sur 24 semaines n'est pas indiqué. Le sous-groupe comprenant au total 42 patients atteints d'infection à VHC de génotype 4 dans les deux études et les groupes ensemble (12 et 24 semaines) n'est pas suffisamment grand pour qu'il soit possible d'en tirer des conclusions fiables.
• +L'âge médian des 314 patients atteints d'infection à VHC de génotype 1, qui avaient été traités pendant 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine, était de 58 ans (intervalle: 27 à 78 ans); 76% des patients étaient des hommes; 92% étaient de race blanche; le BMI (Body Mass Index) moyen était de 29 kg/m² (intervalle: 18 à 49 kg/m²); 76% avaient eu un échec d'un traitement antérieur du VHC. 72% et, respectivement, 28% des patients présentant une cirrhose décompensée (avant ou après transplantation) appartenaient aux classes CPT B et C lors de la sélection, 23% avaient un score MELD (Model for End Stage Liver Disease) de plus de 15.
• - LDV/SOF+RBV 12 semaines (n = 307)a,b
• + LDV/SOF+RBV 12 semaines (n = 307)a,b
• -a Cinq patients qui avaient reçu une transplantation avant la semaine 12 après la fin du traitement et présentaient un taux d’ARN de VHC < LIQ lors du dernier dosage avant la transplantation, ont été exclus.
• -b Deux patients, qui ne présentaient pas de cirrhose décompensée et n’avaient pas non plus reçu de transplantation hépatique, ont été exclus, car ils ne satisfaisaient pas aux critères d’inclusion, pour aucun des groupes de traitement.
• -c CPT = Child-Pugh-Turcotte, FCH = hépatite cholestatique fibrosante. CPT A = score CPT 5-6 (compensée), CPT B = score CPT 7-9 (décompensée), CPT C = score CPT 10-12 (décompensée).
• -Dans une analyse post-hoc de patients transplantés issus de SOLAR-1 et SOLAR-2 sans correction multivariée d’autres facteurs initiaux, qui avaient été traités par de la ciclosporine après la transplantation hépatique, ceux-ci ont présenté une RVS de 100% (96 sur 96), tandis que dans le groupe tacrolimus la RVS était de 93,2% (288 sur 309) (voir «Interactions»).
• +a. Cinq patients qui avaient reçu une transplantation avant la semaine 12 après la fin du traitement et présentaient un taux d'ARN de VHC < LIQ lors du dernier dosage avant la transplantation, ont été exclus.
• +b. Deux patients, qui ne présentaient pas de cirrhose décompensée et n'avaient pas non plus reçu de transplantation hépatique, ont été exclus, car ils ne satisfaisaient pas aux critères d'inclusion, pour aucun des groupes de traitement.
• +c. CPT = Child-Pugh-Turcotte, FCH = hépatite cholestatique fibrosante. CPT A = score CPT 5-6 (compensée), CPT B = score CPT 7-9 (décompensée), CPT C = score CPT 10-12 (décompensée).
• +Dans une analyse post-hoc de patients transplantés issus de SOLAR-1 et SOLAR-2 sans correction multivariée d'autres facteurs initiaux, qui avaient été traités par de la ciclosporine après la transplantation hépatique, ceux-ci ont présenté une RVS de 100% (96 sur 96), tandis que dans le groupe tacrolimus la RVS était de 93,2% (288 sur 309) (voir «Interactions»).
• -Absorption:
• +Absorption
• -D'après l'analyse pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VHC, les moyennes géométriques de l'ASC0-24 à l'équilibre pour le lédipasvir (n = 2'113), le sofosbuvir (n = 1'542) et le GS-331007 (n = 2'113) étaient respectivement de 7'290, 1'320 et 12'000 ng•h/ml. La Cmax à l'équilibre pour le lédipasvir, le sofosbuvir et le GS-331007 était respectivement de 323, 618 et 707 ng/ml. L'ASC0-24 et la Cmax du sofosbuvir et du GS-331007 étaient comparables chez les volontaires sains adultes et les patients infectés par le VHC. Par rapport aux volontaires sains (n = 191), l'ASC0-24 et la Cmax du lédipasvir étaient inférieures de 24% et 32%, respectivement, chez les patients infectés par le VHC. L'ASC du lédipasvir est proportionnelle à la dose dans une plage de doses allant de 3 à 100 mg. Des expositions comparables ont été atteintes après l'administration d'une dose de 100 mg et de 360 mg de lédipasvir. Les ASC du sofosbuvir et du GS-331007 sont pratiquement proportionnelles à la dose dans une plage de doses de 200 mg à 400 mg.
• +D'après l'analyse pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VHC, les moyennes géométriques de l'ASC0-24 à l'équilibre pour le lédipasvir (n = 2113), le sofosbuvir (n = 1542) et le GS-331007 (n = 2113) étaient respectivement de 7290, 1320 et 12'000 ng•h/ml. La Cmax à l'équilibre pour le lédipasvir, le sofosbuvir et le GS-331007 était respectivement de 323, 618 et 707 ng/ml. L'ASC0-24 et la Cmax du sofosbuvir et du GS-331007 étaient comparables chez les volontaires sains adultes et les patients infectés par le VHC. Par rapport aux volontaires sains (n = 191), l'ASC0-24 et la Cmax du lédipasvir étaient inférieures de 24% et 32%, respectivement, chez les patients infectés par le VHC. L'ASC du lédipasvir est proportionnelle à la dose dans une plage de doses allant de 3 à 100 mg. Des expositions comparables ont été atteintes après l'administration d'une dose de 100 mg et de 360 mg de lédipasvir. Les ASC du sofosbuvir et du GS-331007 sont pratiquement proportionnelles à la dose dans une plage de doses de 200 mg à 400 mg.
• -Par rapport à une prise à jeun, l'administration d'une dose unique de Harvoni avec un repas à teneur modérée ou à teneur élevée en matières grasses a augmenté l'ASC0-inf du sofosbuvir d'un facteur 2 environ, mais n'a pas modifié significativement la Cmax du sofosbuvir. Les expositions au GS-331007 et au lédipasvir n'ont pas été modifiées par ces deux types de repas. Harvoni peut être pris au cours ou en dehors des repas.
• -Distribution:
• +Par rapport à une prise à jeun, l'administration d'une dose unique d'Harvoni avec un repas à teneur modérée ou à teneur élevée en matières grasses a augmenté l'ASC0-inf du sofosbuvir d'un facteur 2 environ, mais n'a pas modifié significativement la Cmax du sofosbuvir. Les expositions au GS-331007 et au lédipasvir n'ont pas été modifiées par ces deux types de repas. Harvoni peut être pris au cours ou en dehors des repas.
• +Distribution
• -Métabolisme:
• +Métabolisme
• -Élimination:
• +Élimination
• -Cinétique pour certains groupes de patients:
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +La pharmacocinétique du lédipasvir a été étudiée après une dose unique de 90 mg de lédipasvir chez des patients non infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique sévère (score de CPT C). L'exposition plasmatique au lédipasvir (ASCinf) était similaire chez les patients à fonction hépatique normale et chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. L'analyse pharmacocinétique des populations de patients infectés par le VHC a montré que la cirrhose n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au lédipasvir. Aucun ajustement de la posologie de lédipasvir n'est recommandé pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère.
• +Analyse pharmacocinétique des populations dans les études SOLAR-1 et SOLAR-2 chez des patients présentant un statut après une transplantation hépatique et/ou à maladie hépatique décompensée
• +Dans les deux études menées chez des patients présentant une insuffisance hépatique avancée GS-US-337-0123 (SOLAR-1) et GS-US-337-0124 (SOLAR-2), les taux de lédipasvir ont diminué de plus en plus à mesure que progressait l'insuffisance hépatique. En cas de cirrhose hépatique décompensée et d'insuffisance hépatique sévère Child C, il y avait, d'après les études d'homologation initiales, une diminution d'environ la moitié de l'exposition au lédipasvir, dans la comparaison post-hoc avec un groupe de patients sans cirrhose hépatique, incluant une proportion de 13% de patients à cirrhose hépatique compensée Child A. Dans une analyse pharmacocinétique de populations des études GS-US-337-0123 (SOLAR-1) et GS-US-337-0124 (SOLAR-2), on n'a pas pu trouver de valeur significative de cette relation. Le tableau 11 montre l'efficacité dans GS-US-337-0123 (SOLAR-1) et GS-US-337-0124 (SOLAR-2) en fonction du degré de gravité de l'insuffisance hépatique.
• +La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après 7 jours d'administration de 400 mg de sofosbuvir chez des patients infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (scores de CPT B et C). Par rapport aux patients à fonction hépatique normale, l'ASC0-24 du sofosbuvir était respectivement supérieure de 126% et de 143% en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, tandis que l'ASC0-24 du GS-331007 était respectivement supérieure de 18% et 9%. L'analyse pharmacocinétique des populations de patients infectés par le VHC a montré que la cirrhose n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au sofosbuvir et au GS-331007. Aucun ajustement de la posologie de sofosbuvir n'est recommandé pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Dans les études SOLAR-1 et SOLAR-2 on a constaté pour le sofosbuvir environ un doublement de l'exposition chez des patients présentant une insuffisance hépatique avancée ou à statut après transplantation hépatique.
• +Troubles de la fonction rénale
• +La pharmacocinétique du lédipasvir a été étudiée après une dose unique de 90 mg de lédipasvir chez des patients non infectés par le VHC et présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault, ClCr médiane [limites] de 22 [17-29] ml/min). La pharmacocinétique du lédipasvir ne présentait aucune différence cliniquement significative entre les volontaires sains et les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Aucun ajustement de la posologie de lédipasvir n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Aucune donnée n'est disponible chez les patients dialysés.
• +La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après une dose unique de 400 mg de sofosbuvir chez des patients non infectés par le VHC et présentant une insuffisance rénale légère (DFGe ≥50 et <80 ml/min/1,73 m2), modérée (DFGe ≥30 et <50 ml/min/1,73 m2) ou sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2) et chez des patients au stade d'IRT nécessitant une hémodialyse. Par comparaison avec les patients à fonction rénale normale (DFGe >80 ml/min/1,73 m2), l'ASC0inf du sofosbuvir était supérieure de 61%, 107% et 171% chez l'insuffisant rénal léger, modéré et sévère, tandis que l'ASC0inf du GS-331007 était supérieure de 55%, 88% et 451%, respectivement. Chez les patients en IRT, comparativement aux patients à fonction rénale normale, l'ASC0inf du sofosbuvir était supérieure de 28% lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure avant l'hémodialyse et supérieure de 60% lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure après l'hémodialyse. L'ASC0inf du GS-331007 chez les patients au stade d'IRT n'a pas pu être déterminée de façon fiable. Néanmoins, les données indiquent que l'exposition au GS-331007 était augmentée d'au moins 10 et 20 fois chez les patients au stade d'IRT par rapport aux patients avec fonction rénale normale quand le sofosbuvir a été administré, respectivement, une heure avant ou une heure après l'hémodialyse.
• +Le GS-331007 est éliminé efficacement par hémodialyse, avec un coefficient d'extraction d'approximativement 53%. Après l'administration d'une dose unique de 400 mg de sofosbuvir, une hémodialyse de 4 heures a éliminé 18% de la dose de sofosbuvir administrée. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère ou modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Harvoni n'ont pas été évaluées chez les patients avec insuffisance rénale sévère ou IRT.
• +Patients âgés
• +L'analyse pharmacocinétique des populations de patients infectés par le VHC a montré que, dans la fourchette d'âge analysée (18-80 ans), l'âge n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au lédipasvir, au sofosbuvir ou au GS-331007. Les études cliniques avec Harvoni ont inclus 235 patients (8,6% de l'ensemble des patients) âgés de 65 ans et plus.
• -Patients âgés
• -L’analyse pharmacocinétique des populations de patients infectés par le VHC a montré que, dans la fourchette d’âge analysée (18-80 ans), l’âge n’a pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition au lédipasvir, au sofosbuvir ou au GS-331007. Les études cliniques avec Harvoni ont inclus 235 patients (8,6% de l’ensemble des patients) âgés de 65 ans et plus.
• -Insuffisance rénale
• -La pharmacocinétique du lédipasvir a été étudiée après une dose unique de 90 mg de lédipasvir chez des patients non infectés par le VHC et présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault, ClCr médiane [limites] de 22 [17-29] ml/min). La pharmacocinétique du lédipasvir ne présentait aucune différence cliniquement significative entre les volontaires sains et les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Aucune adaptation posologique de lédipasvir n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Aucune donnée n'est disponible chez les patients dialysés.
• -La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après une dose unique de 400 mg de sofosbuvir chez des patients non infectés par le VHC et présentant une insuffisance rénale légère (DFGe ≥50 et <80 ml/min/1,73 m2), modérée (DFGe ≥30 et <50 ml/min/1,73 m2) ou sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2) et chez des patients au stade d'IRT nécessitant une hémodialyse. Par comparaison avec les patients à fonction rénale normale (DFGe >80 ml/min/1,73 m2), l'ASC0inf du sofosbuvir était supérieure de 61%, 107% et 171% chez l'insuffisant rénal léger, modéré et sévère, tandis que l'ASC0inf du GS-331007 était supérieure de 55%, 88% et 451%, respectivement. Chez les patients en IRT, comparativement aux patients à fonction rénale normale, l'ASC0inf du sofosbuvir était supérieure de 28% lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure avant l'hémodialyse et supérieure de 60% lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure après l'hémodialyse. L'ASC0inf du GS-331007 chez les patients au stade d'IRT n'a pas pu être déterminée de façon fiable. Néanmoins, les données indiquent que l'exposition au GS-331007 était augmentée d'au moins 10 et 20 fois chez les patients au stade d'IRT par rapport aux patients avec fonction rénale normale quand le sofosbuvir a été administré, respectivement, une heure avant ou une heure après l'hémodialyse.
• -Le GS-331007 est éliminé efficacement par hémodialyse, avec un coefficient d'extraction d'approximativement 53%. Après l'administration d'une dose unique de 400 mg de sofosbuvir, une hémodialyse de 4 heures a éliminé 18% de la dose de sofosbuvir administrée. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère ou modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Harvoni n'ont pas été évaluées chez les patients avec insuffisance rénale sévère ou IRT.
• -Insuffisance hépatique
• -La pharmacocinétique du lédipasvir a été étudiée après une dose unique de 90 mg de lédipasvir chez des patients non infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique sévère (score de CPT C). L'exposition plasmatique au lédipasvir (ASCinf) était similaire chez les patients à fonction hépatique normale et chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. L'analyse pharmacocinétique des populations de patients infectés par le VHC a montré que la cirrhose n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au lédipasvir. Aucune adaptation posologique de lédipasvir n'est recommandée pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère.
• -Analyse pharmacocinétique des populations dans les études SOLAR-1 et SOLAR-2 chez des patients présentant un statut après une transplantation hépatique et/ou à maladie hépatique décompensée
• -Dans les deux études menées chez des patients présentant une insuffisance hépatique avancée GS-US-337-0123 (SOLAR-1) et GS-US-337-0124 (SOLAR-2), les taux de lédipasvir ont diminué de plus en plus à mesure que progressait l’insuffisance hépatique. En cas de cirrhose hépatique décompensée et d’insuffisance hépatique sévère Child C, il y avait, d’après les études d’homologation initiales, une diminution d’environ la moitié de l’exposition au lédipasvir, dans la comparaison post-hoc avec un groupe de patients sans cirrhose hépatique, incluant une proportion de 13% de patients à cirrhose hépatique compensée Child A. Dans une analyse pharmacocinétique de populations des études GS-US-337-0123 (SOLAR-1) et GS-US-337-0124 (SOLAR-2), on n’a pas pu trouver de valeur significative de cette relation. Le tableau 11 montre l’efficacité dans GS-US-337-0123 (SOLAR-1) et GS-US-337-0124 (SOLAR-2) en fonction du degré de gravité de l’insuffisance hépatique.
• -La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après 7 jours d’administration de 400 mg de sofosbuvir chez des patients infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (scores de CPT B et C). Par rapport aux patients à fonction hépatique normale, l’ASC0-24 du sofosbuvir était respectivement supérieure de 126% et de 143% en cas d’insuffisance hépatique modérée ou sévère, tandis que l’ASC0-24 du GS-331007 était respectivement supérieure de 18% et 9%. L’analyse pharmacocinétique des populations de patients infectés par le VHC a montré que la cirrhose n’a pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition au sofosbuvir et au GS-331007. Aucune adaptation posologique de sofosbuvir n’est recommandée pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Dans les études SOLAR-1 et SOLAR-2 on a constaté pour le sofosbuvir environ un doublement de l’exposition chez des patients présentant une insuffisance hépatique avancée ou à statut après transplantation hépatique.
• -Le poids corporel n’a pas eu d’effet significatif sur l’exposition au sofosbuvir d’après une analyse pharmacocinétique des populations. L’exposition au lédipasvir diminue lorsque le poids corporel est plus élevé, mais cet effet n’est pas considéré comme cliniquement significatif. Il faut s’attendre à des diminutions de l’ASCtau et de la Cmax du lédipasvir d’environ 101 ng•h/ml et 4,4 ng/ml pour 1 kg de poids corporel supplémentaire.
• +Le poids corporel n'a pas eu d'effet significatif sur l'exposition au sofosbuvir d'après une analyse pharmacocinétique des populations. L'exposition au lédipasvir diminue lorsque le poids corporel est plus élevé, mais cet effet n'est pas considéré comme cliniquement significatif. Il faut s'attendre à des diminutions de l'ASCtau et de la Cmax du lédipasvir d'environ 101 ng•h/ml et 4,4 ng/ml pour 1 kg de poids corporel supplémentaire.
• -Des études de carcinogénicité menées avec le lédipasvir sont en cours.
• -Remarques concernant le stockage
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Décembre 2018.
• +Juin 2019.