• -Principes actifs: Lédipasvir, sofosbuvir
• +Principes actifs: Lédipasvir, sofosbuvir.
• -Noyau du comprimé: Copovidone, lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460i), croscarmellose sodique (E468), silice colloïdale anhydre (E551), stéarate de magnésium (E470b)
• -Enrobage: Alcool polyvinylique (E1203), dioxyde de titane (E171), macrogol 3350 (E1521), talc (E553b), jaune orangé S (E110)
• +Noyau du comprimé: Copovidone, lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460i), croscarmellose sodique (E468), silice colloïdale anhydre (E551), stéarate de magnésium (E470b).
• +Enrobage: Alcool polyvinylique (E1203), dioxyde de titane (E171), macrogol 3350 (E1521), talc (E553b), jaune orangé S (E110).
• -Il n'existe pas de données sur l'emploi d'Harvoni chez des patients coinfectés par le VHC et le VHB.
• +Risque de réactivation du virus de l'hépatite B
• +Chez les patients co-infectés par le VHC et le VHB qui ont reçu ou terminé un traitement par antiviraux à action directe contre le VHC et qui n'ont pas reçu de traitement antiviral contre le VHB, des cas de réactivation de l'hépatite B ont été rapportés. Plusieurs cas ont entraîné une hépatite fulminante, une défaillance hépatique et le décès. Ces cas ont été observés chez des patients AgHBs positifs, ainsi que chez des patients présentant une indication sérologique d'infection par le VHB résolue (à savoir AgHBs négatifs et Ac anti-HBc positifs). Une réactivation du VHB a également été rapportée chez des patients ayant reçu certains immunosuppresseurs ou agents chimiothérapeutiques. Le risque de réactivation du VHB en rapport avec un traitement par des antiviraux à action directe contre le VHC peut être accru chez ces patients.
• +Une réactivation du VHB est caractérisée par une augmentation soudaine de la réplication du VHB qui se manifeste par une hausse rapide du taux sérique d'ADN du VHB. Chez les patients dont l'infection par le VHB est résolue, les AgHBs peuvent réapparaître. La réactivation de la réplication du VHB peut être accompagnée d'une hépatite, c'est-à-dire qu'une augmentation des taux d'aminotransférases et, dans des cas graves, une augmentation des taux de bilirubine, une défaillance hépatique et le décès peuvent survenir.
• +Chez tous les patients, un dépistage du VHB doit être effectué avant le début du traitement. Les patients présentant une sérologie VHB positive doivent être surveillés et traités conformément aux recommandations actuelles relatives à la pratique clinique.
• -Aucune étude sur les effets d'Harvoni, du lédipasvir ou du sofosbuvir sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines n'a été effectuée. Les patients doivent être informés du fait qu'une fatigue et des maux de tête ont été rapportées lors du traitement par Harvoni dans les études cliniques.
• +Aucune étude sur les effets d'Harvoni, du lédipasvir ou du sofosbuvir sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines n'a été effectuée. Les patients doivent être informés du fait qu'une fatigue et des maux de tête ont été rapportés lors du traitement par Harvoni dans les études cliniques.
• +Risque de réactivation du virus de l'hépatite B
• +Des cas de réplication accrue du VHB pendant ou après le traitement par des antiviraux à action directe contre le VHC ont été rapportés. Une réactivation du VHB peut entraîner une augmentation des taux d'aminotransférases et/ou de bilirubine, une défaillance hépatique ou le décès (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Éruptions cutanées, partiellement sévères, avec des cloques ou gonflements apparentés à un angiœdème.
• +
• -Code ATC: J05A
• +Code ATC: J05AX65
• -Des variants de la NS5A associés à une résistance (VAR) ont été observés dans les isolats postérieurs à l'inclusion de 29/37 patients n'ayant pas obtenu de réponse virologique soutenue (RVS). Sur les 29 patients porteurs du génotype 1a qui ont fait l'objet d'une analyse de la résistance, 22/29 (76%) étaient porteurs d'au moins un VAR de la NS5A aux positions K24, M28, Q30, L31, S38 et Y93 au moment de l'échec virologique, tandis que les 7 patients restants (sur 29) ne présentaient pas de VAR de la NS5A au moment de l'échec virologique. Les variants les plus fréquents étaient Q30R, Y93H et L31M. Parmi les 8 patients à génotype 1b qui ont fait l'objet d'une analyse de la résistance, 7/8 patients (88%) portaient au moins un VAR de la NS5A en positions L31 et Y93 au moment de l'échec virologique, tandis que le 8ème n'avait pas de VAR de la NS5A au moment de l'échec virologique. Le variant le plus fréquent était Y93H. Parmi les 8 patients qui n'avaient pas de VAR de la NS5A au moment de l'échec virologique, 7 patients avaient reçu 8 semaines de traitement (n = 3 par Harvoni; n = 4 par Harvoni + ribavirine) et 1 patient avait reçu Harvoni pendant 12 semaines. Dans les analyses phénotypiques, les isolats postérieurs à l'inclusion des patients porteurs de VAR de la NS5A au moment de l'échec virologique ont montré une sensibilité au lédipasvir réduite de 20 à au moins 243 fois (dose maximale testée). Une mutagenèse dirigée de la substitution Y93H dans les génotypes 1a et 1b, ainsi que des substitutions Q30R et L31M dans le génotype 1a a conféré une sensibilité beaucoup plus faible au lédipasvir (variation de la CE50 d'un facteur allant de 500 à 1'677).
• +Des variants de la NS5A associés à une résistance (VAR) ont été observés dans les isolats postérieurs à l'inclusion de 29/37 patients n'ayant pas obtenu de réponse virologique soutenue (RVS). Sur les 29 patients porteurs du génotype 1a qui ont fait l'objet d'une analyse de la résistance, 22/29 (76%) étaient porteurs d'au moins un VAR de la NS5A aux positions K24, M28, Q30, L31, S38 et Y93 au moment de l'échec virologique, tandis que les 7 patients restants (sur 29) ne présentaient pas de VAR de la NS5A au moment de l'échec virologique. Les variants les plus fréquents étaient Q30R, Y93H et L31M. Parmi les 8 patients à génotype 1b qui ont fait l'objet d'une analyse de la résistance, 7/8 patients (88%) portaient au moins un VAR de la NS5A en positions L31 et Y93 au moment de l'échec virologique, tandis que le 8e n'avait pas de VAR de la NS5A au moment de l'échec virologique. Le variant le plus fréquent était Y93H. Parmi les 8 patients qui n'avaient pas de VAR de la NS5A au moment de l'échec virologique, 7 patients avaient reçu 8 semaines de traitement (n = 3 par Harvoni; n = 4 par Harvoni + ribavirine) et 1 patient avait reçu Harvoni pendant 12 semaines. Dans les analyses phénotypiques, les isolats postérieurs à l'inclusion des patients porteurs de VAR de la NS5A au moment de l'échec virologique ont montré une sensibilité au lédipasvir réduite de 20 à au moins 243 fois (dose maximale testée). Une mutagenèse dirigée de la substitution Y93H dans les génotypes 1a et 1b, ainsi que des substitutions Q30R et L31M dans le génotype 1a a conféré une sensibilité beaucoup plus faible au lédipasvir (variation de la CE50 d'un facteur allant de 500 à 1'677).
• -L'efficacité d'Harvoni (lédipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF]) a été évaluée dans trois études en ouvert de phase 3, avec des données disponibles pour un total de 1'518 patients atteints d'hépatite C chronique (HCC) de génotype 1. Les trois études de phase 3 comprenaient une étude menée chez des patients naïfs de tout traitement non cirrhotiques (ION-3), une étude menée chez des patients naïfs de tout traitement cirrhotiques et non cirrhotiques (ION-1) et une étude menée chez des patients cirrhotiques et non cirrhotiques dont le traitement précédent à base d'interféron, y compris un traitement contenant un inhibiteur de protéase du VHC, avait échoué (ION-2). Dans ces études, les patients avaient une maladie hépatique compensée. Ces trois études de phase 3 ont toutes évalué l'efficacité d'Harvoni avec ou sans ribavirine.
• +L'efficacité d'Harvoni (lédipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF]) a été évaluée dans trois études en ouvert de phase 3, avec des données disponibles pour un total de 1'518 patients atteints d'hépatite C chronique (HCC) de génotype 1. Les trois études de phase 3 comprenaient une étude menée chez des patients naïfs de tout traitement non cirrhotiques (ION-3), une étude menée chez des patients naïfs de tout traitement cirrhotiques et non cirrhotiques (ION-1) et une étude menée chez des patients cirrhotiques et non cirrhotiques, dont le traitement précédent à base d'interféron, y compris un traitement contenant un inhibiteur de protéase du VHC, avait échoué (ION-2). Dans ces études, les patients avaient une maladie hépatique compensée. Ces trois études de phase 3 ont toutes évalué l'efficacité d'Harvoni avec ou sans ribavirine.
• -Répartition des patients LDV/SOF12 semaines(n = 214) LDV/SOF+ RBV12 semaines(n = 217) TOTAL(n = 431)
• +Répartition des patients LDV/SOF 12 semaines (n = 214) LDV/SOF+ RBV 12 semaines (n = 217) TOTAL (n = 431)
• -Après l'administration d'une dose orale unique de 400 mg de [14C]sofosbuvir la récupération totale moyenne de la dose était supérieure à 92%, dont environ 80%, 14% et 2,5% récupérés dans les urines, les fèces et l'air expiré, respectivement. La majorité de la dose de sofosbuvir récupérée dans les urines était du GS-331007 (78%) et 3,5% était du sofosbuvir. Ces données montrent que la clairance rénale est la principale voie d'élimination du GS-331007 avec une grande proportion excrétée de manière active. Les demi-vies terminales médianes du sofosbuvir et du GS-331007 après administration d'Harvoni étaient de 0,5 et 27 heures, respectivement.
• +Après l'administration d'une dose orale unique de 400 mg de [14C]sofosbuvir la récupération totale moyenne de la dose était supérieure à 92%, dont environ 80%, 14% et 2,5% récupérés dans les urines, les fèces et l'air expiré, respectivement. La majorité de la dose de sofosbuvir récupérée dans les urines était du GS-331007 (78%) et 3,5% étaient du sofosbuvir. Ces données montrent que la clairance rénale est la principale voie d'élimination du GS-331007 avec une grande proportion excrétée de manière active. Les demi-vies terminales médianes du sofosbuvir et du GS-331007 après administration d'Harvoni étaient de 0,5 et 27 heures, respectivement.
• +Le lédipasvir ne s'est pas révélé génotoxique dans une série de tests in vitro et in vivo incluant des tests de mutagénicité bactérienne, des tests d'aberrations chromosomiques sur les lymphocytes de sang humain périphérique et des tests in vivo du micronoyau chez le rat.
• +Le lédipasvir ne s'est pas révélé carcinogène dans une étude de 6 mois chez des souris transgéniques rasH2 et dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez des rats à des expositions 26 fois (souris) et au moins 3 fois (rat) supérieures à l'exposition observée chez l'être humain.
• +Le sofosbuvir ne s'est pas révélé génotoxique dans une série de tests in vitro et in vivo incluant des tests de mutagénicité bactérienne, des tests d'aberrations chromosomiques sur les lymphocytes de sang humain périphérique et des tests in vivo du micronoyau chez la souris.
• +
• -Aucun effet sur le comportement, la reproduction ou le développement de la progéniture n'a été rapporté chez le rat. Dans les études menées chez le lapin, l'exposition au sofosbuvir était 6 fois supérieure à l'exposition clinique attendue. Dans les études menées chez le rat, l'exposition au sofosbuvir n'a pas pu être déterminée. Cependant, les exposition au principal métabolite humain, le GS-331007, était approximativement 5 fois supérieures à l'exposition clinique à la dose de 400 mg de sofosbuvir.
• +Aucun effet sur le comportement, la reproduction ou le développement de la progéniture n'a été rapporté chez le rat. Dans les études menées chez le lapin, l'exposition au sofosbuvir était 6 fois supérieure à l'exposition clinique attendue. Dans les études menées chez le rat, l'exposition au sofosbuvir n'a pas pu être déterminée. Cependant, l'exposition au principal métabolite humain, le GS-331007, était approximativement 5 fois supérieure à l'exposition clinique à la dose de 400 mg de sofosbuvir.
• -Juin 2015.
• +Janvier 2017.