• -·Sans cirrhose avec un taux d'ARN du VHC avant le traitement >6 millions UI/ml: 12 semaines
• +·Sans cirrhose avec un taux d'ARN du VHC avant le traitement ≥6 millions UI/ml: 12 semaines
• +Patients après transplantation hépatique sans cirrhose ou à cirrhose compensée:
• +·Harvoni + ribavirineA pendant 12 semaines*
• +* L’utilité d’un traitement par Harvoni sans ribavirine n’a pas été montrée dans les études SOLAR-1 et SOLAR-2 et n’est pas recommandé. L’utilité supplémentaire d’un traitement par Harvoni et ribavirine sur 24 semaines n’a pas été montrée.
• +Patients à cirrhose decompensée, indépendamment du statut transplantation:
• +·Harvoni + ribavirineA pendant 12 semaines*
• +* L’utilité d’un traitement par Harvoni sans ribavirine n’a pas été montrée dans les études SOLAR-1 et SOLAR-2 et n’est pas recommandé. L’utilité supplémentaire d’un traitement par Harvoni et ribavirine sur 24 semaines n’a pas été montrée.
• +A Dose de ribavirine en fonction du poids (<75 kg = 1'000 mg et ≥75 kg = 1'200 mg), administrée par voie orale, fragmentée en deux doses partielles, chaque fois avec un repas. Chez les patients présentant une cirrhose de classe C de Child-Pugh-Turcotte (CPT) avant transplantation et les patients présentant une cirrhose de classe CPT B ou C après transplantation, la dose initiale recommandée de ribavirine est de 600 mg. Si la dose initiale est bien tolérée, la dose peut être augmentée jusqu’à un maximum de 1'000 mg (patients ayant un poids <75 kg) ou de 1'200 mg (patients ayant un poids ≥75 kg), respectivement. Pour des informations relatives aux adaptations posologiques de la ribavirine, voir l’information professionnelle de la ribavirine.
• +
• -Aucune adaptation posologique d'Harvoni n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (score de Child-Pugh-Turcotte [CPT] A, B ou C) (voir «Pharmacocinétique»). La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Harvoni n'ont pas été entièrement établies chez les patients atteints d'une cirrhose décompensée.
• +Aucune adaptation posologique d’Harvoni n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (score de Child-Pugh-Turcotte [CPT] A, B ou C) (voir «Pharmacocinétique»). La sécurité d’emploi et l’efficacité d’Harvoni conjointement avec la ribavirine chez les patients atteints d’une cirrhose décompensée ont été établies (voir «Effets indésirables» et «Efficacité clinique et sécurité»).
• -Patients présentant une cirrhose décompensée et/ou en attente d'une transplantation hépatique ou en situation de posttransplantation hépatique
• -Le traitement optimal n'a pas été défini; le traitement par Harvoni doit être défini sur la base d'une évaluation des bénéfices et des risques potentiels pour le patient concerné (voir «Propriétés/Effets»).
• -SÉDATIVS/HYPNOTIQUES
• +SÉDATIFS/HYPNOTIQUES
• -Ciclosporine Interaction non étudiée. Prévisible: ↑ Lédipasvir ↔ Ciclosporine Aucune adaptation posologique d'Harvoni ni de la ciclosporine n'est nécessaire en cas de coadministration d'Harvoni et de ciclosporine.
• +Ciclosporine (dose variable de ciclosporine/lédipasvir/ sofosbuvir 90/400 mg une fois par jour)j Lédipasvir ↑ Cmax 1,36 (1,23; 1,51) ↑ ASC 1,45 (1,30; 1,62) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,04 (1,00; 1,09) ↔ ASC 1,13 (1,06; 1,21) GS-331007 ↔ Cmax 1,09 (1,03; 1,16) ↔ ASC 1,10 (1,03; 1,17 Prévisible: ↔ Ciclosporine Aucune adaptation posologique d'Harvoni ni de la ciclosporine n'est nécessaire en cas de coadministration d'Harvoni et de ciclosporine.
• +j Chez des patients avec un statut après transplantation hépatique présentant ou non des degrés divers de gravité de cirrhose hépatique dans le greffon, dans les études cliniques GS-US-337-0123 (SOLAR-1) et GS-US-337-0124 (SOLAR-2).
• +Femmes en âge de procréer/contraception chez l’homme et la femme
• +Lorsqu’Harvoni est utilisé en association avec la ribavirine, il faut être très attentif à éviter une grossesse chez les patientes et les partenaires de patients masculins. Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été constatés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Les femmes en âge de procréer et leurs partenaires masculins doivent utiliser deux méthodes contraceptives fiables au cours du traitement et pendant la période après la fin du traitement, indiquée dans l’information professionnelle de la ribavirine. Pour de plus amples informations voir l’information professionnelle de la ribavirine.
• +En cas d’utilisation d’Harvoni en association avec la ribavirine, compte tenu du potentiel d’effets secondaires de cette dernière, il faut arrêter l’allaitement avant l’instauration du traitement.
• +Patients présentant une cirrhose décompensée et/ou patients avant ou après une transplantation hépatique
• +Le profil de sécurité de lédipasvir/sofosbuvir et ribavirine pendant 12 semaines chez des patients présentant un génotype 1 et une maladie hépatique décompensée et/ou après une transplantation hépatique a été étudié dans deux études en ouvert (SOLAR-1 et SOLAR-2, n = 314). Chez les patients présentant une cirrhose décompensée et/ou après une transplantation hépatique qui avaient reçu lédipasvir/sofosbuvir et ribavirine, on n’a pas observé de nouveaux effets indésirables. Les évènements indésirables observés correspondaient aux suites cliniques attendues d’une transplantation hépatique et/ou d’une maladie hépatique décompensée ou bien au profil de sécurité connu de l’Harvoni et/ou de la ribavirine.
• +Les deux études en ouvert (SOLAR-1 et SOLAR-2) comportaient chacune également un autre bras avec lédipasvir/sofosbuvir et ribavirine sur 24 semaines. Chez les patients présentant une cirrhose décompensée qui avaient été traités par lédipasvir/sofosbuvir pendant 24 semaines, on a observé plus fréquemment des évènements indésirables de grades 3 et 4, des évènements indésirables sérieux et des évènements indésirables entraînant l’arrêt du traitement de l’étude.
• +Eu égard à l’absence d’utilité thérapeutique, un traitement par lédipasvir/sofosbuvir et ribavirine pendant 24 semaines n’est par conséquent pas recommandé.
• +Au cours du traitement par lédipasvir/sofosbuvir et ribavirine, la concentration d’hémoglobine s’est abaissée à <10 g/dl chez 38% des patients et à <8,5 g/dl chez 14% des patients. On a arrêté la ribavirine chez 12% des patients.
• +Chez 7% des patients porteurs d’un greffon hépatique, on est parvenu à adapter le traitement immunosuppresseur, en se basant sur une amélioration de la fonction de l’organe, Chez 29% des patients porteurs d’un greffon hépatique, on est en outre parvenu à adapter le traitement immunosuppresseur en raison d’adaptations des directives internes à l’établissement.
• -Code ATC: J05AX65
• +Code ATC: J05AP51
• +Chez des patients présentant une maladie hépatique compensée après transplantation ou des patients présentant une maladie hépatique décompensée soit avant, soit après transplantation (études SOLAR-1 et SOLAR-2), une rechute était associée à la détection d’un ou de plusieurs NS5A-RAV: K24R, M28T, Q30R, H58D et Y93H/C chez 7/9 patients à génotype 1a et L31M, Y93H/N chez 5/5 patients à génotype 1b. Au moment de la rechute, on a constaté la fréquence suivante des RAV: Y93H (50%), Q30R (36%), Y93C (14%) et M28T K24R, R30Q, H58D, L31M et Y93N (7% chacun). Chez un patient on a observé au cours du prétraitement M28V à une faible fréquence (2,4%), qui n’a toutefois pas été observé dans le post-traitement.
• +Une substitution E237G de la NS5B a été constatée au moment de la rechute chez 3 patients (1 patient à génotype 1b et 2 patients à génotype 1a) dans l’étude de phase 3 (ION-3, ION-1 et ION-2) et chez 1 patient ayant une infection de génotype 1a dans les études SOLAR-1 et SOLAR-2. La substitution E237G présentait une sensibilité de 1,3 fois inférieure pour le sofosbuvir dans le test sur réplicons du génotype 1a. La pertinence clinique de cette substitution n’est pas connue à ce jour.
• -L'efficacité d'Harvoni (lédipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF]) a été évaluée dans trois études en ouvert de phase 3, avec des données disponibles pour un total de 1'518 patients atteints d'hépatite C chronique (HCC) de génotype 1. Les trois études de phase 3 comprenaient une étude menée chez des patients naïfs de tout traitement non cirrhotiques (ION-3), une étude menée chez des patients naïfs de tout traitement cirrhotiques et non cirrhotiques (ION-1) et une étude menée chez des patients cirrhotiques et non cirrhotiques, dont le traitement précédent à base d'interféron, y compris un traitement contenant un inhibiteur de protéase du VHC, avait échoué (ION-2). Dans ces études, les patients avaient une maladie hépatique compensée. Ces trois études de phase 3 ont toutes évalué l'efficacité d'Harvoni avec ou sans ribavirine.
• +L'efficacité d'Harvoni (lédipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF]) a été évaluée dans trois études en ouvert de phase 3, avec des données disponibles pour un total de 1'950 patients atteints d'hépatite C chronique (HCC) de génotype 1. Les trois études de phase 3 comprenaient une étude menée chez des patients naïfs de tout traitement non cirrhotiques (ION-3), une étude menée chez des patients naïfs de tout traitement cirrhotiques et non cirrhotiques (ION-1) et une étude menée chez des patients cirrhotiques et non cirrhotiques, dont le traitement précédent à base d'interféron, y compris un traitement contenant un inhibiteur de protéase du VHC, avait échoué (ION-2). Dans ces études, les patients avaient une maladie hépatique compensée. Ces trois études de phase 3 ont toutes évalué l'efficacité d'Harvoni avec ou sans ribavirine.
• +Patients avant ou après une transplantation hépatique - SOLAR-1 et SOLAR-2 (Études GS-US-337-0123 et GS-US-337-0124)
• +SOLAR-1 et SOLAR-2 étaient deux études cliniques en ouvert, dans lesquelles on a examiné un traitement de 12 et de 24 semaines par lédipasvir/sofosbuvir en association avec ribavirine chez des patients ayant une infection à VHC du génotype 1 et 4 après une transplantation hépatique et/ou à maladie hépatique décompensée. Le plan de l’étude était le même dans les deux études. Selon le statut transplantation hépatique et le degré de gravité de l’insuffisance hépatique, les patients ont été affectés à l’un de sept groupes (voir tableau 11). Les patients ayant un score CPT >12 ont été exclus. Dans chaque groupe, les patients ont été randomisés en un rapport de 1:1 dans le traitement par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine pendant 12 ou 24 semaines, respectivement. Les résultats chez les patients atteints d’infection à VHC de génotype 1, qui avaient été traités pendant 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine, sont décrits ci-après. Pour les patients atteints d’infection à VHC de génotype 1, qui avaient été traités pendant 24 semaines par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine, on n’a pu montrer aucune utilité supplémentaire en comparaison de la durée de traitement de 12 semaines, de sorte qu’un traitement sur 24 semaines n’est pas indiqué. Le sous-groupe comprenant au total 42 patients atteints d’infection à VHC de génotype 4 dans les deux études et les groupes ensemble (12 et 24 semaines) n’est pas suffisamment grand pour qu’il soit possible d’en tirer des conclusions fiables.
• +L’âge médian des 314 patients atteints d’infection à VHC de génotype 1, qui avaient été traités pendant 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine, était de 58 ans (intervalle: 27 à 78 ans); 76% des patients étaient des hommes; 92% étaient de race blanche; le BMI (Body Mass Index) moyen était de 29 kg/m² (intervalle: 18 à 49 kg/m²); 76% avaient eu un échec d’un traitement antérieur du VHC. 72% et, respectivement, 28% des patients présentant une cirrhose décompensée (avant ou après transplantation) appartenaient aux classes CPT B et C lors de la sélection, 23% avaient un score MELD (Model for End Stage Liver Disease) de plus de 15.
• +Tableau 11: Taux de réponse des patients GT1 dans les études SOLAR-1 et SOLAR-2 (GS-US-337-0123 et GS-US-337-0124)
• + LDV/SOF+RBV 12 semaines (n = 307)a,b
• +SOLAR-1 SOLAR-2
• +RVS Rechute RVS Rechute
• +Avant transplantation
• +CPT B 86% (25/29) 11% (3/28) 87% (20/23) 13% (3/23)
• +CPT C 90% (18/20) 5% (1/19) 85% (17/20) 6% (1/18)
• +Après transplantation
• +Score Métavir F0-F3 96% (52/54) 4% (2/54) 93% (42/45) 2% (1/43)
• +CPT Ac 96% (25/26) 0% (0/25) 100% (30/30) 0% (0/30)
• +CPT Bc 85% (22/26) 4% (1/23) 95% (19/20) 0% (0/19)
• +CPT Cc 60% (3/5) 40% (2/5) 50% (1/2) 0% (0/1)
• +FCH 100% (4/4) 0% (0/4) 100% (3/3) 0% (0/3)
• +
• +a Cinq patients qui avaient reçu une transplantation avant la semaine 12 après la fin du traitement et présentaient un taux d’ARN de VHC < LIQ lors du dernier dosage avant la transplantation, ont été exclus.
• +b Deux patients, qui ne présentaient pas de cirrhose décompensée et n’avaient pas non plus reçu de transplantation hépatique, ont été exclus, car ils ne satisfaisaient pas aux critères d’inclusion, pour aucun des groupes de traitement.
• +c CPT = Child-Pugh-Turcotte, FCH = hépatite cholestatique fibrosante. CPT A = score CPT 5-6 (compensée), CPT B = score CPT 7-9 (décompensée), CPT C = score CPT 10-12 (décompensée).
• +Dans une analyse post-hoc de patients transplantés issus de SOLAR-1 et SOLAR-2 sans correction multivariée d’autres facteurs initiaux, qui avaient été traités par de la ciclosporine après la transplantation hépatique, ceux-ci ont présenté une RVS de 100% (96 sur 96), tandis que dans le groupe tacrolimus la RVS était de 93,2% (288 sur 309) (voir «Interactions»).
• +
• -La liaison du lédipasvir aux protéines plasmatiques humaines est >99,8%. Après l'administration d'une dose unique de 90 mg de [14C]lédipasvir chez des volontaires sains, le ratio de radioactivité [14C] sanguine/plasmatique était compris entre 0,51 et 0,66.
• +La liaison du lédipasvir aux protéines plasmatiques humaines est >99,8%. Après l'administration d'une dose unique de 90 mg de [14C]-lédipasvir chez des volontaires sains, le ratio de radioactivité [14C] sanguine/plasmatique était compris entre 0,51 et 0,66.
• -L'analyse pharmacocinétique des populations de patients infectés par le VHC a montré que, dans la fourchette d'âge analysée (18-80 ans), l'âge n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au lédipasvir, au sofosbuvir ou au GS-331007. Les études cliniques avec Harvoni ont inclus 117 patients âgés de 65 ans et plus.
• +L’analyse pharmacocinétique des populations de patients infectés par le VHC a montré que, dans la fourchette d’âge analysée (18-80 ans), l’âge n’a pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition au lédipasvir, au sofosbuvir ou au GS-331007. Les études cliniques avec Harvoni ont inclus 235 patients (8,6% de l’ensemble des patients) âgés de 65 ans et plus.
• -La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après 7 jours d'administration de 400 mg de sofosbuvir chez des patients infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (scores de CPT B et C). Par rapport aux patients à fonction hépatique normale, l'ASC0-24 du sofosbuvir était respectivement supérieure de 126% et de 143% en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, tandis que l'ASC0-24 du GS-331007 était respectivement supérieure de 18% et 9%. L'analyse pharmacocinétique des populations de patients infectés par le VHC a montré que la cirrhose n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au sofosbuvir et au GS-331007. Aucune adaptation posologique de sofosbuvir n'est recommandée pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Analyse pharmacocinétique des populations dans les études SOLAR-1 et SOLAR-2 chez des patients présentant un statut après une transplantation hépatique et/ou à maladie hépatique décompensée
• +Dans les deux études menées chez des patients présentant une insuffisance hépatique avancée GS-US-337-0123 (SOLAR-1) et GS-US-337-0124 (SOLAR-2), les taux de lédipasvir ont diminué de plus en plus à mesure que progressait l’insuffisance hépatique. En cas de cirrhose hépatique décompensée et d’insuffisance hépatique sévère Child C, il y avait, d’après les études d’homologation initiales, une diminution d’environ la moitié de l’exposition au lédipasvir, dans la comparaison post-hoc avec un groupe de patients sans cirrhose hépatique, incluant une proportion de 13% de patients à cirrhose hépatique compensée Child A. Dans une analyse pharmacocinétique de populations des études GS-US-337-0123 (SOLAR-1) et GS-US-337-0124 (SOLAR-2), on n’a pas pu trouver de valeur significative de cette relation. Le tableau 11 montre l’efficacité dans GS-US-337-0123 (SOLAR-1) et GS-US-337-0124 (SOLAR-2) en fonction du degré de gravité de l’insuffisance hépatique.
• +La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après 7 jours d’administration de 400 mg de sofosbuvir chez des patients infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (scores de CPT B et C). Par rapport aux patients à fonction hépatique normale, l’ASC0-24 du sofosbuvir était respectivement supérieure de 126% et de 143% en cas d’insuffisance hépatique modérée ou sévère, tandis que l’ASC0-24 du GS-331007 était respectivement supérieure de 18% et 9%. L’analyse pharmacocinétique des populations de patients infectés par le VHC a montré que la cirrhose n’a pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition au sofosbuvir et au GS-331007. Aucune adaptation posologique de sofosbuvir n’est recommandée pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Dans les études SOLAR-1 et SOLAR-2 on a constaté pour le sofosbuvir environ un doublement de l’exposition chez des patients présentant une insuffisance hépatique avancée ou à statut après transplantation hépatique.
• +
• -Le poids corporel n'a pas eu d'effet significatif sur l'exposition au sofosbuvir d'après une analyse pharmacocinétique des populations. L'exposition au lédipasvir diminue lorsque le poids corporel est plus élevé, mais cet effet n'est pas considéré comme cliniquement significatif. Il faut s'attendre à des diminutions de l'ASCtau et de la Cmax du lédipasvir d'environ 101 ng•h/ml et 4,4 ng/ml pour 1 kg de poids corporel supplémentaire.
• +Le poids corporel n’a pas eu d’effet significatif sur l’exposition au sofosbuvir d’après une analyse pharmacocinétique des populations. L’exposition au lédipasvir diminue lorsque le poids corporel est plus élevé, mais cet effet n’est pas considéré comme cliniquement significatif. Il faut s’attendre à des diminutions de l’ASCtau et de la Cmax du lédipasvir d’environ 101 ng•h/ml et 4,4 ng/ml pour 1 kg de poids corporel supplémentaire.
• -Novembre 2017.
• +Décembre 2018.