• -Maladie de Crohn chez l'adulte et l'enfant
• -Adultes (≥18 ans):
• +Maladie de Crohn chez l'adulte et l'enfant/l'adolescent
• +Adultes (≥18 ans)
• -Maladie de Crohn chez l'enfant et l'adolescent (de 6 à 17 ans):
• +Enfants et adolescents (de 6 à 17 ans)
• -Colite ulcéreuse chez l'adulte et l'enfant
• -Adultes (≥18 ans):
• +Colite ulcéreuse chez l'adulte et l'enfant/l'adolescent
• +Adultes (≥18 ans)
• -Colite ulcéreuse chez l'enfant et l'adolescent (de 6 à 17 ans):
• +Enfants et adolescents (de 6 à 17 ans)
• -Insuffisance rénale
• +Atteinte de la fonction rénale
• -Insuffisance hépatique
• +Atteinte de la fonction hépatique
• -Réactions d'hypersensibilité liées aux anticorps:
• +Réactions d'hypersensibilité liées aux anticorps
• -Réactions en cas de réadministration après une période sans infliximab:
• +Réactions en cas de réadministration après une période sans infliximab
• -Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par infliximab ne doit pas être instauré. Dans le cas d'une tuberculose inactive (latente), un traitement antituberculeux prophylactique conforme aux recommandations locales en vigueur doit être démarré avant de commencer le traitement par infliximab.
• -La prise d'un traitement antituberculeux doit également être envisagée avant d'instaurer un traitement par infliximab chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou active, pour qui le bon déroulement du traitement ne peut pas être confirmé. Il convient dans ces situations d'évaluer très soigneusement le rapport bénéfice/risque de l'infliximab. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant et après le traitement par infliximab, afin de détecter d'éventuelles infections, notamment une tuberculose miliaire.
• +Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par infliximab ne doit pas être instauré. Dans le cas d'une tuberculose inactive (latente), un traitement antituberculeux prophylactique conforme aux recommandations locales en vigueur doit être démarré avant de commencer le traitement par infliximab. La prise d'un traitement antituberculeux doit également être envisagée avant d'instaurer un traitement par infliximab chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou active, pour qui le bon déroulement du traitement ne peut pas être confirmé. Il convient dans ces situations d'évaluer très soigneusement le rapport bénéfice/risque de l'infliximab. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant et après le traitement par infliximab, afin de détecter d'éventuelles infections, notamment une tuberculose miliaire.
• -Depuis la mise sur le marché de l'infliximab, de rares cas d'ictère et d'hépatite non infectieuse ont été observés, dont certains ayant les caractéristiques d'une hépatite auto-immune. Des cas isolés d'insuffisance hépatique ont nécessité une transplantation hépatique ou ont eu une issue fatale. Des événements indésirables hépatiques sévères sont survenus dans une période comprise entre 2 semaines et plus d'un an après le début du traitement par infliximab. Dans plusieurs cas, ces effets indésirables hépatiques sévères n'ont pas été précédés d'une élévation des paramètres hépatiques. Ceux-ci doivent malgré tout être contrôlés à intervalles réguliers lors d'un traitement par infliximab, en particulier en cas d'association avec le méthotrexate.
• +Depuis la mise sur le marché de l'infliximab, des cas d'ictère et d'hépatite non infectieuse ont été observés, dont certains ayant les caractéristiques d'une hépatite auto-immune. Des cas isolés d'insuffisance hépatique ont nécessité une transplantation hépatique ou ont eu une issue fatale. Des événements indésirables hépatiques sévères sont survenus dans une période comprise entre 2 semaines et plus d'un an après le début du traitement par infliximab. Dans plusieurs cas, ces effets indésirables hépatiques sévères n'ont pas été précédés d'une élévation des paramètres hépatiques. Ceux-ci doivent malgré tout être contrôlés à intervalles réguliers lors d'un traitement par infliximab, en particulier en cas d'association avec le méthotrexate.
• -1 The Swedish Biologics Register (Anti-Rheumatic Therapy in Sweden, ARTIS), The Swedish Patient Register, The Swedish Cancer Register, The Total Population Register, The Causes of Death Register, The Swedish National Cervical Screening Register und The Prescribed Drug Register.
• +1 The Swedish Biologics Register (Anti-Rheumatic Therapy in Sweden, ARTIS), The Swedish Patient Register, The Swedish Cancer Register, The Total Population Register, The Causes of Death Register, The Swedish National Cervical Screening Register et The Prescribed Drug Register.
• -Aucune augmentation de l'incidence des décès ou de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque n'a été observée chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque légère à sévère (III/IV NYHA), à une posologie allant jusqu'à 5 mg/kg (voir «Effets indésirables»). La survenue de tels effets secondaires ne peut cependant pas être exclue à ce dosage ou à un plus faible dosage ou en cas d'insuffisance cardiaque légère (I/II NYHA), surtout en cas de traitement à long terme. C'est pourquoi l'infliximab ne doit être utilisé qu'avec la plus grande prudence chez les patients insuffisants cardiaques et uniquement après avoir examiné attentivement toutes les autres options thérapeutiques. La dose de 5 mg/kg ne doit pas être dépassée. Le traitement de patients insuffisants cardiaques par infliximab impose la surveillance étroite de ceux-ci et l'interruption du traitement si de nouveaux symptômes ou une aggravation de l'insuffisance cardiaque apparaissent.
• +Aucune augmentation de l'incidence des décès ou de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque n'a été observée chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque légère à sévère (III/IV NYHA), à une posologie allant jusqu'à 5 mg/kg (voir «Effets indésirables»). La survenue de tels effets secondaires ne peut cependant pas être exclue à ce dosage ou à un plus faible dosage ou en cas d'insuffisance cardiaque légère (I/II NYHA), surtout en cas de traitement à long terme. C'est pourquoi l'infliximab ne doit être utilisé qu'avec la plus grande prudence chez les patients insuffisants cardiaques et uniquement après avoir examiné attentivement toutes les autres options thérapeutiques. La dose de 5 mg/kg ne doit pas être dépassée. Le traitement de patients insuffisants cardiaques par infliximab impose la surveillance étroite de ceux-ci. Des cas isolés d'insuffisance cardiaque ont également été rapportés chez des patients sans affection cardiaque préexistante connue durant la phase postmarketing. Le traitement doit être interrompu si de nouveaux symptômes ou une aggravation de l'insuffisance cardiaque apparaissent.
• -Tableau 1: Effets indésirables dans les études cliniques
• +Tableau 1: Effets indésirables dans les études cliniques et après la mise sur le marché
• -Occasionnels: Abcès, cellulite, candidose, septicémie, retard de cicatrisation, infection bactérienne, tuberculose, mycose.
• -Rares: Lésion granulomateuse.
• +Occasionnels: Abcès, cellulite, candidose, septicémie, retard de cicatrisation, infection bactérienne, tuberculose, mycoses.
• +Rares: Lésion granulomateuse, infections opportunistes (par ex. aspergillose, mycobactériose atypique, coccidioïdomycose, cryptococcose, histoplasmose, listériose, candidose, pneumocystose).
• +Très rares: Salmonellose, réactivation d'une hépatite B.
• +Fréquence inconnue: infection liée au vaccin (à la suite d'une exposition à l'infliximab in utero)†.
• -Rares: Lymphomes.
• +Rares: Lymphomes hépatospléniques à lymphocytes T (principalement chez les adolescents et les jeunes adultes atteints de la maladie de Crohn et de colite ulcéreuse), lymphomes (y compris les lymphomes non hodgkiniens et la maladie de Hodgkin), malignomes pédiatriques et leucémie, mélanome, cancer du col utérin, carcinome à cellules de Merkel.
• +Rares: Pancytopénie.
• +Très rares: Anémie hémolytique, agranulocytose (y compris chez les nourrissons ayant été exposés à l'infliximab in utero), purpura idiopathique thrombocytopénique, purpura thrombotique thrombocytopénique.
• -Occasionnels: Auto-anticorps, syndrome lupique, déficit du complément.
• -Rares: Réaction ressemblant à une sarcoïdose.
• +Occasionnels: Auto-anticorps, syndrome lupique, déficit du complément, réactions anaphylactiques.
• +Rares: Réaction ressemblant à une sarcoïdose, choc anaphylactique, vascularite.
• +Fréquence inconnue: Aggravation des symptômes d'une dermatomyosite.
• -Rares: Méningite.
• +Rares: Méningite, affections démyélinisantes du système nerveux central (comme la sclérose en plaques et la névrite optique), affections démyélinisantes périphériques (comme le syndrome de Guillain-Barré, la polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique et la neuropathie motrice multifocale), neuropathies, crises convulsives, paresthésie, hypesthésie, accidents vasculaires cérébraux survenant en l'espace d'environ 24 h après le début de la perfusion.
• +Très rares: Myélite transverse.
• -Occasionnels: Ecchymoses/hématomes, hypertension, hypotension, pétéchies, thrombophlébite, spasmes vasculaires, angiospasme, ischémie périphérique, arythmie.
• +Occasionnels: Ecchymoses/hématomes, hypertension, hypotension, pétéchies, thrombophlébite, spasmes vasculaires, angiospasme, ischémie périphérique.
• -Occasionnels: Syncope, bradycardie, palpitations, cyanose, aggravation d'une insuffisance cardiaque*.
• -Rares: Tachycardie.
• +Occasionnels: Syncope, bradycardie, palpitations, cyanose, aggravation d'une insuffisance cardiaque*, arythmie (y compris des cas survenant dans les 24 heures suivant le début de la perfusion).
• +Rares: Tachycardie, insuffisance cardiaque de novo, ischémie myocardique/infarctus du myocarde survenant dans les 24 heures suivant le début de la perfusion.
• +Très rares: Epanchement péricardique.
• -Rares: Epanchement pleural.
• +Rares: Epanchement pleural, pneumopathies interstitielles (y compris fibrose pulmonaire/pneumonie interstitielle), avec une atteinte rapidement progressive dans quelques très rares cas rapportés.
• -Rares: Perforation intestinale, hémorragie gastro-intestinale.
• +Rares: Perforation intestinale, hémorragie gastro-intestinale, pancréatite.
• -Rares: Hépatite.
• +Rares: Hépatite, atteinte hépato-cellulaire, ictère, hépatite auto-immune et insuffisance hépatique.
• -Occasionnels: Mycoses cutanées/onychomycose, eczéma/séborrhée, orgelet, éruption bulleuse, furonculose, oedème périorbitaire, hyperkératose, rosacée, verrue, troubles de la pigmentation/coloration cutanée anormale, alopécie.
• +Occasionnels: Dermatose mycosique/onychomycose, eczéma/séborrhée, orgelet, éruption bulleuse, furonculose, oedème périorbitaire, hyperkératose, rosacée, verrue, troubles de la pigmentation/coloration cutanée anormale, alopécie.
• +Rares: Vascularite (principalement cutanée).
• +Très rares: Psoriasis, y compris une première atteinte et des formes pustuleuses (essentiellement palmo-plantaire), syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe.
• +
• -Occasionnels: Oedèmes, bouffées de chaleur, syndrome lié à la perfusion, réactions anaphylactiques, douleurs, frissons/rigidité réactions au site d'injection.
• +Occasionnels: Oedèmes, bouffées de chaleur, syndrome lié à la perfusion, réactions anaphylactiques, douleurs, frissons/rigidité, réactions au site d'injection.
• -Tableau 2: Effets indésirables rapportés depuis la mise sur le marché
• -Infections et infestations
• -Rares: Infections opportunistes (par ex. tuberculose, aspergillose, mycobactériose atypique, coccidioïdomycose, cryptococcose, histoplasmose, listériose, candidose, pneumocystose).
• -Très rares: Salmonellose, réactivation d'une hépatite B.
• -Fréquence inconnue: infection liée au vaccin (à la suite d'une exposition à l'infliximab in utero)†.
• -Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)
• -Rares: Lymphomes hépatospléniques à lymphocytes T (principalement chez les adolescents et les jeunes adultes atteints de la maladie de Crohn et de colite ulcéreuse), lymphomes (y compris les lymphomes non hodgkiniens et la maladie de Hodgkin), malignomes pédiatriques et leucémie, mélanome, cancer du col utérin, carcinome à cellules de Merkel.
• -Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Rares: Pancytopénie.
• -Très rares: Anémie hémolytique, agranulocytose (y compris chez les nourrissons ayant été exposés à l'infliximab in utero), purpura idiopathique thrombocytopénique, purpura thrombotique thrombocytopénique.
• -Affections du système immunitaire
• -Occasionnels: Réactions anaphylactiques.
• -Rares: Choc anaphylactique, maladie sérique, vascularite.
• -Fréquence inconnue: Aggravation des symptômes d'une dermatomyosite.
• -Affections du système nerveux
• -Rares: Affections démyélinisantes du système nerveux central (comme la sclérose en plaques et la névrite optique), affections démyélinisantes périphériques (comme le syndrome de Guillain-Barré, la polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique et la neuropathie motrice multifocale), neuropathies, crises convulsives, paresthésie, hypesthésie, accidents vasculaires cérébraux survenant en l'espace d'environ 24 h après le début de la perfusion.
• -Très rares: Myélite transverse.
• -Affections cardiaques
• -Rares: Aggravation d'une insuffisance cardiaque, apparition d'une insuffisance cardiaque.
• -Très rares: Epanchement péricardique.
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Rares: Pneumopathies interstitielles (y compris fibrose pulmonaire/pneumonie interstitielle).
• -Très rarement, certains de ces cas ont été décrits comme rapidement progressifs.
• -Affections gastro-intestinales
• -Rares: Pancréatite.
• -Affections hépatobiliaires
• -Rares: Lésions hépatocellulaires, hépatite, ictère, hépatite auto-immune et insuffisance hépatique.
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Rares: Vascularite (principalement cutanée).
• -Très rares: Psoriasis, y compris une première atteinte et des formes pustuleuses (essentiellement palmo-plantaire), syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe.
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Fréquents: Réactions liées à la perfusion.
• -Depuis la commercialisation, des cas de réactions de type anaphylactique, comprenant oedèmes laryngés/pharyngés et bronchospasmes sévères, et des convulsions ont été associés à l'administration d'infliximab.
• -Depuis la mise sur le marché, des cas extrêmement rares de perte transitoire de vision et d'ischémie myocardique/d'infarctus du myocarde pendant la perfusion ou dans les 2 heures suivant la perfusion d'infliximab ont été observés. Des accidents vasculaires cérébraux survenant en l'espace d'environ 24 h après la perfusion de l'infliximab ont également été rapportés.
• +Depuis la commercialisation, des cas de réactions de type anaphylactique, comprenant oedèmes laryngés/pharyngés et bronchospasmes sévères, et des convulsions ont été associés à l'administration d'infliximab (voir «Mises en garde et précautions»). Des cas de perte transitoire de vision ont été rapportés pendant la perfusion d'infliximab ou dans les 2 heures suivant celle-ci. Des cas d'ischémie myocardique/d'infarctus du myocarde (ayant dans certains cas une issue fatale) et d'arythmie survenant dans les 24 heures suivant le début de la perfusion d'infliximab ont également été rapportés. Des accidents vasculaires cérébraux survenant en l'espace d'environ 24 h après la perfusion de l'infliximab ont également été rapportés.
• -Des cas d'une forme rare de lymphome non hodgkinien, le lymphome hépatosplénique à lymphocytes T ont été rapportés chez des patients traités par infliximab. La très grande majorité des cas est survenue chez des patients atteints de la maladie de Crohn et de colite ulcéreuse et la plupart d'entre eux étaient des adolescents de sexe masculin ou de jeunes adultes de sexe masculin (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Depuis la mise sur le marché, des cas de lymphome hépatosplénique à lymphocytes T ont été rapportés chez des patients traités par infliximab. La très grande majorité des cas est survenue chez des patients atteints de la maladie de Crohn et de colite ulcéreuse et la plupart d'entre eux étaient des adolescents de sexe masculin ou de jeunes adultes de sexe masculin (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Depuis la mise sur le marché, des cas d'aggravation d'une insuffisance cardiaque préexistante ont été rapportés pendant la prise d'infliximab, avec ou sans facteurs de risque identifiable. La survenue d'une insuffisance cardiaque a également été rapportée dans de rares cas, même chez des patients n'ayant aucune affection cardiovasculaire préexistante connue. Certains patients étaient âgés de moins de 50 ans.
• +Depuis la mise sur le marché, des cas d'aggravation d'une insuffisance cardiaque préexistante ont été rapportés pendant la prise d'infliximab, avec ou sans facteurs de risque identifiable. La survenue d'une insuffisance cardiaque a également été rapportée depuis la mise sur le marché, même chez des patients n'ayant aucune affection cardiovasculaire préexistante connue. Certains patients étaient âgés de moins de 50 ans.
• -Depuis la mise sur le marché, de très rares cas d'ictère et d'hépatite ont été rapportés chez des patients traités par infliximab, dont certaines avaient les caractéristiques d'une hépatite autoimmune. Aucun lien de causalité entre l'infliximab et ces effets secondaires n'a été établi.
• -Des élévations légères à modérées des ALAT et ASAT ont été observées dans des études cliniques, sans qu'une lésion hépatique sévère ne se développe. Des élévations des ALAT à plus de 5 fois la normale ont été observées (voir Tableau 3). Une élévation des aminotransférases (ALAT plus fréquemment que ASAT) a été plus fréquemment observée chez les patients traités par infliximab que dans le groupe contrôle. Cette élévation est survenue non seulement lors d'une monothérapie par infliximab, mais aussi lors de son association avec d'autres immunosuppresseurs. La plupart des élévations des transaminases ont été transitoires; chez quelques rares patients, l'élévation a cependant été plus durable. De manière générale, les patients présentant une élévation des ALAT et ASAT étaient asymptomatiques et cette anomalie a diminué à nouveau ou a disparu complètement, que le traitement ait été poursuivi ou interrompu et que les médicaments associés aient été ou non modifiés.
• -Tableau 3
• -Proportion de patients présentant une activité ALAT augmentée dans les études cliniques
• +Depuis la mise sur le marché, des cas d'ictère et d'hépatite ont été rapportés chez des patients traités par infliximab, dont certaines avaient les caractéristiques d'une hépatite autoimmune. Aucun lien de causalité entre l'infliximab et ces effets secondaires n'a été établi.
• +Des élévations légères à modérées des ALAT et ASAT ont été observées dans des études cliniques, sans qu'une lésion hépatique sévère ne se développe. Des élévations des ALAT à plus de 5 fois la normale ont été observées (voir Tableau 2). Une élévation des aminotransférases (ALAT plus fréquemment que ASAT) a été plus fréquemment observée chez les patients traités par infliximab que dans le groupe contrôle. Cette élévation est survenue non seulement lors d'une monothérapie par infliximab, mais aussi lors de son association avec d'autres immunosuppresseurs. La plupart des élévations des transaminases ont été transitoires; chez quelques rares patients, l'élévation a cependant été plus durable. De manière générale, les patients présentant une élévation des ALAT et ASAT étaient asymptomatiques et cette anomalie a diminué à nouveau ou a disparu complètement, que le traitement ait été poursuivi ou interrompu et que les médicaments associés aient été ou non modifiés.
• +Tableau 2: Proportion de patients présentant une activité ALAT augmentée dans les études cliniques
• -Réactions liées à la perfusion:
• +Réactions liées à la perfusion
• -Immunogénicité:
• +Immunogénicité
• -Infections:
• +Infections
• -Infections:
• +Infections
• -Réactions liées au site de perfusion:
• +Réactions liées au site de perfusion
• -Immunogénicité:
• +Immunogénicité
• -Cette étude (C0168T72) incluait plus de patients âgés de 12 à 17 ans que de patients âgés de 6 à 11 ans (45/60 [75,0%] versus 15/60 [25,0%]). Bien que le nombre de patients de chaque sous-groupe soit trop faible pour permettre des affirmations définitives sur l'influence de l'âge sur les effets indésirables, le pourcentage de patients subissant des effets indésirables sérieux et le pourcentage des arrêts prématurés pour cause d'effets indésirables étaient plus élevés dans le groupe des patients plus jeunes que dans celui des participants plus âgés. Bien que le pourcentage de patients subissant des infections ait été plus élevé dans le groupe des sujets plus jeunes, la fréquence d'infections sérieuses a été à peu près la même dans les deux groupes d'âge. Au total, les effets indésirables et les réactions liées à la perfusion se sont produits avec à peu près la même fréquence dans les deux groupes d'âge.
• +Cette étude (C0168T72) incluait plus de patients âgés de 12 à 17 ans que de patients âgés de 6 à 11 ans (45/60 [75,0%] versus 15/60 [25,0%]). Bien que le nombre de patients de chaque sous- groupe soit trop faible pour permettre des affirmations définitives sur l'influence de l'âge sur les effets indésirables, le pourcentage de patients subissant des effets indésirables sérieux et le pourcentage des arrêts prématurés pour cause d'effets indésirables étaient plus élevés dans le groupe des patients plus jeunes que dans celui des participants plus âgés. Bien que le pourcentage de patients subissant des infections ait été plus élevé dans le groupe des sujets plus jeunes, la fréquence d'infections sérieuses a été à peu près la même dans les deux groupes d'âge. Au total, les effets indésirables et les réactions liées à la perfusion se sont produits avec à peu près la même fréquence dans les deux groupes d'âge.
• -L'infliximab se lie avec une forte affinité à la fois au TNFα soluble et au TNFα transmembranaire, mais pas à la lymphotoxine α (TNFβ). Les cellules exprimant un TNFα transmembranaire, peuvent être lysées après la liaison de l'infliximab, soit par le complément soit par des mécanismes effecteurs à médiation cellulaire. L'infliximab inhibe l'activité fonctionnelle du TNFα dans un grand nombre de tests biologiques in vitro. In vivo, l'infliximab forme rapidement des complexes stables avec le TNFα humain, un processus qui s'accompagne de la perte de la bioactivité du TNFα.
• -Une différence mineure de glycosylation entre le biosimilaire et la préparation de comparaison n'a eu aucune influence sur l'efficacité clinique et la sécurité dans les études avec Inflectra. Une analyse approfondie des données in vitro indique que cette différence n'est pas significative sur le plan clinique.
• +L'infliximab se lie avec une forte affinité à la fois au TNFα soluble et au TNFα transmembranaire, mais pas à la lymphotoxine α (TNFβ). Les cellules exprimant un TNFα transmembranaire, peuvent être lysées après la liaison de l'infliximab, soit par le complément soit par des mécanismes effecteurs à médiation cellulaire. L'infliximab inhibe l'activité fonctionnelle du TNFα dans un grand nombre de tests biologiques in vitro. In vivo, l'infliximab forme rapidement des complexes stables avec le TNFα humain, un processus qui s'accompagne de la perte de la bioactivité du TNFα. Une différence mineure de glycosylation entre le biosimilaire et la préparation de comparaison n'a eu aucune influence sur l'efficacité clinique et la sécurité dans les études avec Inflectra. Une analyse approfondie des données in vitro indique que cette différence n'est pas significative sur le plan clinique.
• -Des concentrations élevées de TNFα ont été retrouvées dans le sérum et les fèces de patients atteints de la maladie de Crohn; elles sont corrélées à l'activité de la maladie. L'examen histologique de biopsies du colon, prélevées avant et 4 semaines après l'administration d'infliximab, a mis en évidence une nette réduction du TNFα décelable. Le traitement par infliximab de patients atteints de maladie de Crohn s'est également accompagné d'une nette réduction de la protéine C-réactive (CRP), un marqueur de l'inflammation qui est normalement élevé dans le sérum de ces patients.
• -La numération leucocytaire périphérique n'a été que peu modifiée chez les patients traités par infliximab, bien que des modifications du nombre de lymphocytes, de monocytes et de neutrophiles aient indiqué un déplacement à l'intérieur des valeurs normales. Les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) des patients traités par infliximab ont présenté une réponse proliférative stable aux stimuli, par rapport aux patients non traités par infliximab. Chez les patients atteints de psoriasis, le traitement par infliximab entraîne une diminution de l'inflammation épidermique ainsi qu'une normalisation de la différenciation des kératinocytes des plaques psoriasiques.
• +Des concentrations élevées de TNFα ont été retrouvées dans le sérum et les fèces de patients atteints de la maladie de Crohn; elles sont corrélées à l'activité de la maladie. L'examen histologique de biopsies du colon, prélevées avant et 4 semaines après l'administration d'infliximab, a mis en évidence une nette réduction du TNFα décelable. Le traitement par infliximab de patients atteints de maladie de Crohn s'est également accompagné d'une nette réduction de la protéine C-réactive (CRP), un marqueur de l'inflammation qui est normalement élevé dans le sérum de ces patients. La numération leucocytaire périphérique n'a été que peu modifiée chez les patients traités par infliximab, bien que des modifications du nombre de lymphocytes, de monocytes et de neutrophiles aient indiqué un déplacement à l'intérieur des valeurs normales. Les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) des patients traités par infliximab ont présenté une réponse proliférative stable aux stimuli, par rapport aux patients non traités par infliximab. Chez les patients atteints de psoriasis, le traitement par infliximab entraîne une diminution de l'inflammation épidermique ainsi qu'une normalisation de la différenciation des kératinocytes des plaques psoriasiques.
• -Les critères d'évaluation principaux étaient la réduction des signes et symptômes selon les critères de l'American College of Rheumatology (ACR) (ACR 20 dans l'étude ATTRACT, ACR 20/50/70 [ACR-N] dans la semaine 54 dans l'étude ASPIRE), la prévention de la destruction articulaire et l'amélioration de la capacité fonctionnelle. Une réduction des signes et symptômes était définie comme au moins équivalente à une amélioration de 20% (ACR20) du nombre d'articulations enflées et douloureuses, et de 3 des 5 critères suivants: évaluation globale par le médecin, évaluation globale par le patient, mesure de la capacité fonctionnelle/handicap, échelle visuelle analogique de la douleur et vitesse de sédimentation des érythrocytes ou protéine C réactive. L'ACR-N utilise les mêmes critères que l'ACR-20; calculé en prenant le plus faible pourcentage d'amélioration du nombre d'articulations enflées, du nombre d'articulations douloureuses et la valeur médiane des 5 autres composants de la réponse ACR.
• +Les critères d'évaluation principaux étaient la réduction des signes et symptômes selon les critères de l'American College of Rheumatology (ACR) (ACR 20 dans l'étude ATTRACT, ACR 20/50/70 [ACR-N] dans la semaine 54 dans l'étude ASPIRE), la prévention de la destruction articulaire et l'amélioration de la capacité fonctionnelle. Une réduction des signes et symptômes était définie comme au moins équivalente à une amélioration de 20% (ACR 20) du nombre d'articulations enflées et douloureuses, et de 3 des 5 critères suivants: évaluation globale par le médecin, évaluation globale par le patient, mesure de la capacité fonctionnelle/handicap, échelle visuelle analogique de la douleur et vitesse de sédimentation des érythrocytes ou protéine C réactive. L'ACR-N utilise les mêmes critères que l'ACR 20; calculé en prenant le plus faible pourcentage d'amélioration du nombre d'articulations enflées, du nombre d'articulations douloureuses et la valeur médiane des 5 autres composants de la réponse ACR.
• -Dans la semaine 30, le pourcentage de patients ayant présenté une réduction significative des signes et symptômes a été plus élevé dans tous les groupes traités par l'infliximab que dans le groupe traité par le méthotrexate seul (voir Tableau 4). Cette réponse clinique a déjà pu être constatée au bout de 2 semaines et s'est maintenue au cours des 102 semaines de traitement (p<0,001). Une amélioration du nombre d'articulations enflées et douloureuses, de l'évaluation des douleurs par le patient, de l'évaluation globale de la maladie par le médecin traitant et le patient, de la raideur matinale, de la fatigue et de la CRP a été observée dans tous les groupes traités par l'infliximab (p<0,05). Dans les semaines 30, 54 et 102, une meilleure réponse clinique (ACR 50 et ACR 70) a été observée dans tous les groupes traités par l'infliximab que dans le groupe contrôle.
• -Un ralentissement de la destruction de la structure articulaire (érosions et pincement de l'interligne articulaire) a été constaté dans tous les groupes traités par l'infliximab au bout de 54 semaines (Tableau 4). Cet effet a déjà pu être constaté au bout de 30 semaines et s'est maintenu au cours des 102 semaines (p<0,001). Au sein de la population de l'étude, 53% des patients sous infliximab contre 20% des patients du groupe contrôle n'ont pas présenté d'aggravation, laquelle était définie comme une modification ≤0 du score total de Sharp (modifié par van der Heijde) à la semaine 54 par rapport aux valeurs initiales. Des résultats similaires ont été obtenus pour les scores individuels (érosions et pincement de l'interligne articulaire). Par ailleurs, l'amélioration de la capacité fonctionnelle (HAQ), obtenue pendant les 102 semaines, a été plus importante dans les groupes traités par l'infliximab que dans le groupe contrôle (Tableau 4) et cette amélioration a déjà été constatée à la semaine 54 (p<0,001).
• -Tableau 4
• -Résultats cliniques concernant l'ACR 20, la destruction articulaire et la capacité fonctionnelle
• +Dans la semaine 30, le pourcentage de patients ayant présenté une réduction significative des signes et symptômes a été plus élevé dans tous les groupes traités par l'infliximab que dans le groupe traité par le méthotrexate seul (voir Tableau 3). Cette réponse clinique a déjà pu être constatée au bout de 2 semaines et s'est maintenue au cours des 102 semaines de traitement (p<0,001). Une amélioration du nombre d'articulations enflées et douloureuses, de l'évaluation des douleurs par le patient, de l'évaluation globale de la maladie par le médecin traitant et le patient, de la raideur matinale, de la fatigue et de la CRP a été observée dans tous les groupes traités par l'infliximab (p<0,05). Dans les semaines 30, 54 et 102, une meilleure réponse clinique (ACR 50 et ACR 70) a été observée dans tous les groupes traités par l'infliximab que dans le groupe contrôle.
• +Un ralentissement de la destruction de la structure articulaire (érosions et pincement de l'interligne articulaire) a été constaté dans tous les groupes traités par l'infliximab au bout de 54 semaines (Tableau 3). Cet effet a déjà pu être constaté au bout de 30 semaines et s'est maintenu au cours des 102 semaines (p<0,001). Au sein de la population de l'étude, 53% des patients sous infliximab contre 20% des patients du groupe contrôle n'ont pas présenté d'aggravation, laquelle était définie comme une modification ≤0 du score total de Sharp (modifié par van der Heijde) à la semaine 54 par rapport aux valeurs initiales. Des résultats similaires ont été obtenus pour les scores individuels (érosions et pincement de l'interligne articulaire). Par ailleurs, l'amélioration de la capacité fonctionnelle (HAQ), obtenue pendant les 102 semaines, a été plus importante dans les groupes traités par l'infliximab que dans le groupe contrôle (Tableau 3) et cette amélioration a déjà été constatée à la semaine 54 (p<0,001).
• +Tableau 3: Résultats cliniques concernant l'ACR 20, la destruction articulaire et la capacité fonctionnelle
• -L'étude ASPIRE a examiné la réponse après 54 semaines chez 1004 patients naïfs au méthotrexate atteints de polyarthrite rhumatoïde active au stade précoce (durée de la maladie ≤3 ans). Les patients randomisés avaient un âge moyen de 51 ans, une durée médiane de la maladie de 0,6 ans et un nombre médian d'articulations enflées et douloureuses respectivement de 19 et 31. Tous les patients ont reçu du méthotrexate (optimisation de la dose à 20 mg/semaine jusqu'à la semaine 8) et soit un placebo, soit 3 mg/kg ou 6 mg/kg d'infliximab dans les semaines 0, 2 et 6, puis toutes les 8 semaines. Les résultats après 54 semaines de traitement sont indiqués dans le Tableau 5.
• +L'étude ASPIRE a examiné la réponse après 54 semaines chez 1004 patients naïfs au méthotrexate atteints de polyarthrite rhumatoïde active au stade précoce (durée de la maladie ≤3 ans). Les patients randomisés avaient un âge moyen de 51 ans, une durée médiane de la maladie de 0,6 ans et un nombre médian d'articulations enflées et douloureuses respectivement de 19 et 31. Tous les patients ont reçu du méthotrexate (optimisation de la dose à 20 mg/semaine jusqu'à la semaine 8) et soit un placebo, soit 3 mg/kg ou 6 mg/kg d'infliximab dans les semaines 0, 2 et 6, puis toutes les 8 semaines. Les résultats après 54 semaines de traitement sont indiqués dans le Tableau 4.
• -Tableau 5
• -Action sur l'ACRn, la destruction articulaire et la capacité fonctionnelle après 54 semaines (ASPIRE)
• +Tableau 4: Action sur l'ACRn, la destruction articulaire et la capacité fonctionnelle après 54 semaines (ASPIRE)
• - 3 mg/kg 6 mg/kg combiné
• + 3 mg/kg 6 mg/kg combiné
• -Amélioration de l'ACR en % Moyenne ± DSa 24,8 ± 59,7 37,3 ± 52,8 42,0 ± 47,3 39,6 ± 50,1
• -Variations du score total de Sharp (modifié par van der Heijde) par rapport aux valeurs initialesb Moyenne ± DSa 3,70 ± 9,61 0,42 ± 5,82 0,51 ± 5,55 0,46 ± 5,68
• +Amélioration de l'ACR en %
• +Moyenne ± DSa 24,8 ± 59,7 37,3 ± 52,8 42,0 ± 47,3 39,6 ± 50,1
• +Variations du score total de Sharp (modifié par van der Heijde) par rapport aux valeurs initialesb
• +Moyenne ± DSa 3,70 ± 9,61 0,42 ± 5,82 0,51 ± 5,55 0,46 ± 5,68
• -Amélioration du HAQ par rapport aux valeurs initiales, sur la période moyenne allant de la semaine 30 à la semaine 54c Moyenne ± DSd 0,68 ± 0,63 0,80 ± 0,65 0,88 ± 0,65 0,84 ± 0,65
• +Amélioration du HAQ par rapport aux valeurs initiales, sur la période moyenne allant de la semaine 30 à la semaine 54c
• +Moyenne ± DSd 0,68 ± 0,63 0,80 ± 0,65 0,88 ± 0,65 0,84 ± 0,65
• -Les données soutenant l'ajustement posologique dans la polyarthrite rhumatoïde proviennent des études ATTRACT, ASPIRE et START. START était une étude de tolérance randomisée, multicentrique, en double-aveugle, avec 3 bras, sur des groupes parallèles. Dans l'un des bras de l'étude (groupe 2, n=329), la dose pouvait être augmentée de 3 jusqu'à 9 mg/kg, par paliers de 1,5 mg/kg, chez les patients qui avaient une réponse inadéquate. La majorité (67%) de ces patients n'ont pas nécessité d'ajustement de la dose. Parmi les patients qui ont nécessité un ajustement de la dose, 80% ont obtenu une réponse clinique et la majorité d'entre eux (64%) n'ont eu besoin que d'un ajustement de 1,5 mg/kg.
• +Les données soutenant l'ajustement posologique dans la polyarthrite rhumatoïde proviennent des études ATTRACT, ASPIRE et START. START était une étude de tolérance randomisée, multicentrique, en double-aveugle, avec 3 bras, sur des groupes parallèles. Dans l'un des bras de l'étude (groupe 2, n= 329), la dose pouvait être augmentée de 3 jusqu'à 9 mg/kg, par paliers de 1,5 mg/kg, chez les patients qui avaient une réponse inadéquate. La majorité (67%) de ces patients n'ont pas nécessité d'ajustement de la dose. Parmi les patients qui ont nécessité un ajustement de la dose, 80% ont obtenu une réponse clinique et la majorité d'entre eux (64%) n'ont eu besoin que d'un ajustement de 1,5 mg/kg.
• -Dans la deuxième semaine, 58% (335/573) des patients ont présenté une réponse clinique (diminution du CDAI de ≥25% et de ≥70 points). La proportion de patients ayant obtenu une rémission clinique à la 30ème semaine a été significativement plus élevée dans les groupes recevant la dose d'entretien de 5 mg/kg et 10 mg/kg, (respectivement 39% et 45%) que dans le groupe recevant le placebo en entretien (21%). La durée jusqu'à l'affaiblissement de la réponse au traitement a été significativement plus longue chez les patients sous doses d'entretien d'infliximab que chez ceux du groupe placebo (p<0,001). La durée médiane jusqu'à la perte de réponse a été de 46 semaines dans les groupes réunis recevant le traitement d'entretien par l'infliximab, versus 19 semaines dans le groupe recevant le placebo en entretien. Les patients qui avaient initialement présenté une réponse clinique, puis l'avaient ensuite perdue, ont pu passer à un traitement épisodique d'infliximab utilisant 5 mg/kg de plus que la dose qu'ils avaient reçue au moment de la randomisation. 89% des patients (50/56) ayant cessé de répondre à la dose d'entretien de 5 mg/kg d'infliximab administrée toutes les 8 semaines, ont ensuite répondu à une perfusion de 10 mg/kg d'infliximab. A la 30ème semaine, une amélioration significative de la qualité de vie a été mise en évidence chez les patients sous infliximab par les scores spécifiques de la maladie, l'Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) et le SF-36 (p<0,001). Chez les patients sous corticostéroïdes au début de l'étude, les taux de rémission clinique sans corticostéroïdes à la 30ème semaine étaient de 31% dans le groupe recevant la dose d'entretien de 5 mg/kg et de 37% dans le groupe recevant la dose d'entretien de 10 mg/kg, contre 11% dans le groupe placebo (p=0,001 pour les deux groupes sous traitement d'entretien de 5 mg/kg et 10 mg/kg). La dose médiane de corticostéroïdes pris à l'entrée dans l'étude (20 mg/jour) est passée, à la 30ème semaine, à 10 mg/jour dans le groupe placebo et à 0 mg/jour dans les deux groupes réunis ayant reçu l'infliximab en entretien, ce qui indiquait qu'au moins 50% des patients traités par l'infliximab ont pu interrompre leur corticothérapie. A la 10ème semaine, le taux de guérison de la muqueuse intestinale était significativement plus élevé chez les patients des groupes infliximab réunis (31%) que chez ceux sous placebo (0%, p=0,010). Les résultats à la 54ème semaine étaient comparables.
• +Dans la deuxième semaine, 58% (335/573) des patients ont présenté une réponse clinique (diminution du CDAI de ≥25% et de ≥70 points). La proportion de patients ayant obtenu une rémission clinique à la 30ème semaine a été significativement plus élevée dans les groupes recevant la dose d'entretien de 5 mg/kg et 10 mg/kg, (respectivement 39% et 45%) que dans le groupe recevant le placebo en entretien (21%). La durée jusqu'à l'affaiblissement de la réponse au traitement a été significativement plus longue chez les patients sous doses d'entretien d'infliximab que chez ceux du groupe placebo (p<0,001). La durée médiane jusqu'à la perte de réponse a été de 46 semaines dans les groupes réunis recevant le traitement d'entretien par l'infliximab, versus 19 semaines dans le groupe recevant le placebo en entretien. Les patients qui avaient initialement présenté une réponse clinique, puis l'avaient ensuite perdue, ont pu passer à un traitement épisodique d'infliximab utilisant 5 mg/kg de plus que la dose qu'ils avaient reçue au moment de la randomisation. 89% des patients (50/56) ayant cessé de répondre à la dose d'entretien de 5 mg/kg d'infliximab administrée toutes les 8 semaines, ont ensuite répondu à une perfusion de 10 mg/kg d'infliximab. A la 30ème semaine, une amélioration significative de la qualité de vie a été mise en évidence chez les patients sous infliximab par les scores spécifiques de la maladie, l'Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) et le SF-36 (p<0,001). Chez les patients sous corticostéroïdes au début de l'étude, les taux de rémission clinique sans corticostéroïdes à la 30ème semaine étaient de 31% dans le groupe recevant la dose d'entretien de 5 mg/kg et de 37% dans le groupe recevant la dose d'entretien de 10 mg/kg, contre 11% dans le groupe placebo (p= 0,001 pour les deux groupes sous traitement d'entretien de 5 mg/kg et 10 mg/kg). La dose médiane de corticostéroïdes pris à l'entrée dans l'étude (20 mg/jour) est passée, à la 30ème semaine, à 10 mg/jour dans le groupe placebo et à 0 mg/jour dans les deux groupes réunis ayant reçu l'infliximab en entretien, ce qui indiquait qu'au moins 50% des patients traités par l'infliximab ont pu interrompre leur corticothérapie. A la 10ème semaine, le taux de guérison de la muqueuse intestinale était significativement plus élevé chez les patients des groupes infliximab réunis (31%) que chez ceux sous placebo (0%, p= 0,010). Les résultats à la 54ème semaine étaient comparables.
• -Le critère primaire de l'étude était une rémission clinique sans stéroïdes à la semaine 26, définie comme des patients en rémission clinique (CDAI <150), qui n'avaient pas pris de corticostéroïdes systémiques oraux pendant au moins 3 semaines (prednisone ou équivalent) ou du budésonide
• ->6 mg/jour. Les résultats sont présentés dans le Tableau 6.
• +Le critère primaire de l'étude était une rémission clinique sans stéroïdes à la semaine 26, définie comme des patients en rémission clinique (CDAI <150), qui n'avaient pas pris de corticostéroïdes systémiques oraux pendant au moins 3 semaines (prednisone ou équivalent) ou du budésonide >6 mg/jour. Les résultats sont présentés dans le Tableau 5.
• -Tableau 6
• -Étude SONIC: Proportion de patients présentant une rémission clinique sans stéroïdes à la semaine 26
• +Tableau 5: Étude SONIC: Proportion de patients présentant une rémission clinique sans stéroïdes à la semaine 26
• -Une réponse clinique a été obtenue chez 68% (21/31) des patients traités par une dose de 5 mg/kg d'infliximab, contre 26% (8/31) des patients ayant reçu un placebo (p=0,002). Le délai moyen jusqu'à l'obtention de la réponse clinique a été de 2 semaines pour le groupe de patients traités par l'infliximab. La durée moyenne de la réponse a été de 12 semaines. De plus, la fermeture de toutes les fistules est survenue chez 55% des patients traités par l'infliximab et chez 13% des patients ayant reçu un placebo (p=0,001).
• +Une réponse clinique a été obtenue chez 68% (21/31) des patients traités par une dose de 5 mg/kg d'infliximab, contre 26% (8/31) des patients ayant reçu un placebo (p= 0,002). Le délai moyen jusqu'à l'obtention de la réponse clinique a été de 2 semaines pour le groupe de patients traités par l'infliximab. La durée moyenne de la réponse a été de 12 semaines. De plus, la fermeture de toutes les fistules est survenue chez 55% des patients traités par l'infliximab et chez 13% des patients ayant reçu un placebo (p= 0,001).
• -Dans la semaine 30, la proportion de sujets en rémission clinique était plus élevée dans le groupe de traitement d'entretien toutes les 8 semaines (59,6%, 31/52) que dans celui toutes les 12 semaines (35,3%, 18/51; p=0,013). A la semaine 54, les résultats étaient respectivement de 55,8% (29/52) et 23,5% (12/51) dans les groupes de traitement d'entretien toutes les 8 semaines et toutes les 12 semaines (p<0,001).
• +Dans la semaine 30, la proportion de sujets en rémission clinique était plus élevée dans le groupe de traitement d'entretien toutes les 8 semaines (59,6%, 31/52) que dans celui toutes les 12 semaines (35,3%, 18/51; p= 0,013). A la semaine 54, les résultats étaient respectivement de 55,8% (29/52) et 23,5% (12/51) dans les groupes de traitement d'entretien toutes les 8 semaines et toutes les 12 semaines (p<0,001).
• -La sécurité et l'efficacité de l'infliximab ont été étudiées dans le cadre de deux études cliniques randomisées, en double-aveugle, contrôlées contre placebo (ACT 1 et ACT 2) chez des sujets adultes présentant une colite ulcéreuse active modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12, sous score endoscopique ≥2), et ayant répondu de manière insuffisante à un traitement conventionnel (corticostéroïdes oraux, aminosalicylate et/ou immunomodulateurs [6-MP, AZA]). L'administration concomitante par voie orale de doses constantes d'aminosalicylate, de corticostéroïdes et/ou de médicaments immunomodulateurs était autorisée. Dans les deux études, les patients ont été randomisés soit au groupe placebo, soit au groupe à 5 mg/kg d'infliximab. Les perfusions ont été effectuées aux semaines 0, 2, 6, 14 et 22, et, dans l'étude ACT 1, également aux semaines 30, 38 et 46. Une réduction des corticostéroïdes était autorisée après la semaine 8. Les résultats aux semaines 8 et 30 sont présentés dans le Tableau 7.
• -Tableau 7
• -Effets sur la réponse clinique, la rémission clinique et la guérison de la muqueuse aux semaines 8 et 30. Données combinées provenant des études ACT 1 et ACT 2
• +La sécurité et l'efficacité de l'infliximab ont été étudiées dans le cadre de deux études cliniques randomisées, en double-aveugle, contrôlées contre placebo (ACT 1 et ACT 2) chez des sujets adultes présentant une colite ulcéreuse active modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12, sous score endoscopique ≥2), et ayant répondu de manière insuffisante à un traitement conventionnel (corticostéroïdes oraux, aminosalicylate et/ou immunomodulateurs [6-MP, AZA]). L'administration concomitante par voie orale de doses constantes d'aminosalicylate, de corticostéroïdes et/ou de médicaments immunomodulateurs était autorisée. Dans les deux études, les patients ont été randomisés soit au groupe placebo, soit au groupe à 5 mg/kg d'infliximab. Les perfusions ont été effectuées aux semaines 0, 2, 6, 14 et 22, et, dans l'étude ACT 1, également aux semaines 30, 38 et 46. Une réduction des corticostéroïdes était autorisée après la semaine 8. Les résultats aux semaines 8 et 30 sont présentés dans le Tableau 6.
• +Tableau 6: Effets sur la réponse clinique, la rémission clinique et la guérison de la muqueuse aux semaines 8 et 30. Données combinées provenant des études ACT 1 et ACT 2
• -L'incidence cumulée de colectomies dans les 54 semaines qui ont suivi la première perfusion d'infliximab dans l'étude ACT 1 et ACT 2 et leurs extensions a été enregistrée et un aperçu en est présenté dans le Tableau 8.
• -Tableau 8
• -Incidence de colectomies dans les 54 semaines suivant la première perfusion d'infliximab
• +L'incidence cumulée de colectomies dans les 54 semaines qui ont suivi la première perfusion d'infliximab dans l'étude ACT 1 et ACT 2 et leurs extensions a été enregistrée et un aperçu en est présenté dans le Tableau 7.
• +Tableau 7: Incidence de colectomies dans les 54 semaines suivant la première perfusion d'infliximab
• -*: Pourcentages basés sur les estimations de Kaplan-Meier
• -a: p=0,166 pour le traitement par infliximab vs placebo
• -b: p=0,007 pour le traitement par infliximab vs placebo
• -c: p=0,015 pour le groupe combiné sous infliximab vs placebo
• -L'analyse des données cumulées des études ACT 1 et ACT 2 et de leurs extensions, portant sur la période allant du début de l'étude jusqu'à la semaine 54 incluse, a montré une réduction statistiquement significative des hospitalisations dues à la colite ulcéreuse (p=0,003) et des interventions chirurgicales dues à la colite ulcéreuse (colectomie, sigmoïdoscopie, coloscopie, iléostomie) (p=0,026) dans le groupe combiné des patients traités par infliximab, en comparaison avec les patients sous placebo.
• +* Pourcentages basés sur les estimations de Kaplan-Meier
• +a p= 0,166 pour le traitement par infliximab vs placebo
• +b p= 0,007 pour le traitement par infliximab vs placebo
• +c p= 0,015 pour le groupe combiné sous infliximab vs placebo
• +L'analyse des données cumulées des études ACT 1 et ACT 2 et de leurs extensions, portant sur la période allant du début de l'étude jusqu'à la semaine 54 incluse, a montré une réduction statistiquement significative des hospitalisations dues à la colite ulcéreuse (p= 0,003) et des interventions chirurgicales dues à la colite ulcéreuse (colectomie, sigmoïdoscopie, coloscopie, iléostomie) (p= 0,026) dans le groupe combiné des patients traités par infliximab, en comparaison avec les patients sous placebo.
• -Au début de l'étude EXPRESS, la valeur moyenne du BSA était de 29%, et le score moyen PASI de 21,1; le score PGA était considéré chez la plupart (89,9%) des patients comme «modéré», «net» ou «sévère». 71,4% des patients avaient été préalablement traités par PUVA thérapie, méthotrexate, cyclosporine ou acitrétine. La proportion de patients présentant une amélioration par rapport à la valeur initiale du score PASI ≥75% (PASI 75) à la semaine 10 atteignait 80,4% dans le groupe infliximab contre 2,6% dans le groupe placebo (p<0,001). La durée moyenne jusqu'à ce que soit atteint un score PASI 75 était de 2 à 6 semaines. L'amélioration du score PASI, était présente de manière constante dans les sous-groupes définis sur la base des paramètres démographiques, des caractéristiques cliniques de la maladie et des antécédents de traitement du psoriasis. Une réponse nette (PASI 90) à la semaine 10 a été atteinte par 57,1% des patients du groupe infliximab et par 1,3% des patients du groupe placebo. La réponse s'est maintenue jusqu'à la semaine 24 comprise, donc pendant la période de contrôle sous placebo. Les taux de réponse PASI jusqu'à la semaine 50 comprise sont détaillés dans le Tableau 9.
• -Tableau 9
• -Résumé de la réponse PASI jusqu'à la semaine 50 comprise, EXPRESS
• +Au début de l'étude EXPRESS, la valeur moyenne du BSA était de 29%, et le score moyen PASI de 21,1; le score PGA était considéré chez la plupart (89,9%) des patients comme «modéré», «net» ou «sévère». 71,4% des patients avaient été préalablement traités par PUVA thérapie, méthotrexate, cyclosporine ou acitrétine. La proportion de patients présentant une amélioration par rapport à la valeur initiale du score PASI ≥75% (PASI 75) à la semaine 10 atteignait 80,4% dans le groupe infliximab contre 2,6% dans le groupe placebo (p<0,001). La durée moyenne jusqu'à ce que soit atteint un score PASI 75 était de 2 à 6 semaines. L'amélioration du score PASI, était présente de manière constante dans les sous-groupes définis sur la base des paramètres démographiques, des caractéristiques cliniques de la maladie et des antécédents de traitement du psoriasis. Une réponse nette (PASI 90) à la semaine 10 a été atteinte par 57,1% des patients du groupe infliximab et par 1,3% des patients du groupe placebo. La réponse s'est maintenue jusqu'à la semaine 24 comprise, donc pendant la période de contrôle sous placebo. Les taux de réponse PASI jusqu'à la semaine 50 comprise sont détaillés dans le Tableau 8.
• +Tableau 8: Résumé de la réponse PASI jusqu'à la semaine 50 comprise, EXPRESS
• -À la semaine 10, un score à l'échelle PGA correspondant à une atteinte minime ou à aucune atteinte était obtenu par 82,9% des patients sous infliximab comparés à 3,9% des patients sous placebo (p<0,001). Les scores mesurés à l'échelle PGA aux semaines 6, 10, 24 et 50 figurent au Tableau 10.
• -Tableau 10
• -Résumé des scores PGA jusqu'à la semaine 50 comprise, EXPRESS
• +À la semaine 10, un score à l'échelle PGA correspondant à une atteinte minime ou à aucune atteinte était obtenu par 82,9% des patients sous infliximab comparés à 3,9% des patients sous placebo (p<0,001). Les scores mesurés à l'échelle PGA aux semaines 6, 10, 24 et 50 figurent au Tableau 9.
• +Tableau 9: Résumé des scores PGA jusqu'à la semaine 50 comprise, EXPRESS
• -La proportion des patients présentant une amélioration du score PASI ≥75% (PASI 75) à la semaine 10 comparativement à la valeur initiale, était significativement plus importante dans les deux groupes traités par l'infliximab que dans le groupe placebo (75,5% dans le groupe 5 mg/kg ou 70,3% dans le groupe 3 mg/kg contre 1,9% dans le groupe placebo, à chaque fois p<0,001). À la semaine 6, un score PASI 50 ou PASI 75 a été atteint respectivement par 87,8% ou 56,4% des patients du groupe de traitement par l'infliximab 5 mg/kg. Dans le groupe traité par 3 mg/kg d'infliximab respectivement 78,2% et 48,4% des patients ont atteint un score PASI 50 ou PASI 75. Les taux de réponse au score PASI aux semaines 6 et 10 figurent au Tableau 11. À la semaine 10, les composants individuels du score PASI (étendue, épaisseur, desquamation, rougeur) concouraient en proportion similaire à l'amélioration totale liée au traitement mesurée par ce score. À la semaine 10, l'amélioration du score PASI était présente de manière constante dans les sous-groupes définis sur la base des paramètres démographiques, des caractéristiques cliniques de la maladie et des antécédents de traitement du psoriasis. L'efficacité était constante pour ce qui concerne les sous-populations présentant un score PASI ≥20 et <20 ainsi qu'une atteinte mesurée par la surface corporelle (BSA) comprise entre ≥30% et <30%. L'infliximab est donc efficace tant chez les patients présentant un psoriasis en plaques d'intensité modérée que sévère. Une réponse nette (PASI 90) à la semaine 10 était atteinte par 45,2% des patients dans le groupe traité par 5 mg/kg d'infliximab et par 37,1% de ceux recevant 3 mg/kg d'infliximab, comparativement à 0,5% des patients dans le groupe placebo (à chaque fois: p<0,001). La réponse était maintenue à la semaine 26 comprise. Les taux de réponse mesurée par le score PASI jusqu'à la semaine 50 comprise pour les patients randomisés dans la semaine 14 sont rapportés au Tableau 12.
• -Tableau 11
• -Résumé de la réponse au score PASI jusqu'à la semaine 10 comprise, EXPRESS II
• +La proportion des patients présentant une amélioration du score PASI ≥75% (PASI 75) à la semaine 10 comparativement à la valeur initiale, était significativement plus importante dans les deux groupes traités par l'infliximab que dans le groupe placebo (75,5% dans le groupe 5 mg/kg ou 70,3% dans le groupe 3 mg/kg contre 1,9% dans le groupe placebo, à chaque fois p<0,001). À la semaine 6, un score PASI 50 ou PASI 75 a été atteint respectivement par 87,8% ou 56,4% des patients du groupe de traitement par l'infliximab 5 mg/kg. Dans le groupe traité par 3 mg/kg d'infliximab respectivement 78,2% et 48,4% des patients ont atteint un score PASI 50 ou PASI 75. Les taux de réponse au score PASI aux semaines 6 et 10 figurent au Tableau 10. À la semaine 10, les composants individuels du score PASI (étendue, épaisseur, desquamation, rougeur) concouraient en proportion similaire à l'amélioration totale liée au traitement mesurée par ce score. À la semaine 10, l'amélioration du score PASI était présente de manière constante dans les sous-groupes définis sur la base des paramètres démographiques, des caractéristiques cliniques de la maladie et des antécédents de traitement du psoriasis. L'efficacité était constante pour ce qui concerne les sous-populations présentant un score PASI ≥20 et <20 ainsi qu'une atteinte mesurée par la surface corporelle (BSA) comprise entre ≥30% et <30%. L'infliximab est donc efficace tant chez les patients présentant un psoriasis en plaques d'intensité modérée que sévère. Une réponse nette (PASI 90) à la semaine 10 était atteinte par 45,2% des patients dans le groupe traité par 5 mg/kg d'infliximab et par 37,1% de ceux recevant 3 mg/kg d'infliximab, comparativement à 0,5% des patients dans le groupe placebo (à chaque fois: p<0,001). La réponse était maintenue à la semaine 26 comprise. Les taux de réponse mesurée par le score PASI jusqu'à la semaine 50 comprise pour les patients randomisés dans la semaine 14 sont rapportés au Tableau 11.
• +Tableau 10: Résumé de la réponse au score PASI jusqu'à la semaine 10 comprise, EXPRESS II
• -Tableau 12
• -Résumé de la réponse au score PASI jusqu'à la semaine 50 comprise, EXPRESS II
• +Tableau 11: Résumé de la réponse au score PASI jusqu'à la semaine 50 comprise, EXPRESS II
• -À la semaine 10, respectivement 76,0% et 69,8% des patients dans le groupe traité par 5 mg/kg ou par 3 mg/kg d'infliximab présentaient soit un score PGA minime soit aucune atteinte, comparativement à 1,0% des patients du groupe placebo (à chaque fois: p<0,001). Les scores PGA aux semaines 6 et 10 et aux semaines 26 et 50 figurent dans les Tableaux 13 et 14.
• -Tableau 13
• -Résumé des scores PGA jusqu'à la semaine 10 comprise, EXPRESS II
• +À la semaine 10, respectivement 76,0% et 69,8% des patients dans le groupe traité par 5 mg/kg ou par 3 mg/kg d'infliximab présentaient soit un score PGA minime soit aucune atteinte, comparativement à 1,0% des patients du groupe placebo (à chaque fois: p<0,001). Les scores PGA aux semaines 6 et 10 et aux semaines 26 et 50 figurent dans les Tableaux 12 et 13.
• +Tableau 12: Résumé des scores PGA jusqu'à la semaine 10 comprise, EXPRESS II
• -Tableau 14
• -Résumé des scores PGA jusqu'à la semaine 50 comprise, EXPRESS II
• +Tableau 13: Résumé des scores PGA jusqu'à la semaine 50 comprise, EXPRESS II
• -Dans la population constituée par tous les patients randomisés, la proportion de patients obtenant une réponse clinique selon les critères ACR 20 à la semaine 30 était similaire dans les groupes de traitement par Inflectra et par la préparation de référence d'infliximab (184 patients [60,9%] et 178 patients [58,6%], respectivement). L'IC à 95% de l'estimation de la différence entre les traitements était entièrement contenu dans la plage d'équivalence choisie au préalable entre -15% et 15% (IC à 95%: -0,06; 0,10), ce qui indique une équivalence thérapeutique entre les deux préparations testées. Les résultats obtenus dans la population PP étayaient les résultats obtenus dans l'ensemble de la population randomisée (voir tableau 15).
• -Tableau 15
• -Proportion de patients obtenant une réponse clinique selon les critères ACR 20 à la semaine 30 (méthode binomiale exacte) dans l'étude PLANETRA - Populations per protocole
• +Dans la population constituée par tous les patients randomisés, la proportion de patients obtenant une réponse clinique selon les critères ACR 20 à la semaine 30 était similaire dans les groupes de traitement par Inflectra et par la préparation de référence d'infliximab (184 patients [60,9%] et 178 patients [58,6%], respectivement). L'IC à 95% de l'estimation de la différence entre les traitements était entièrement contenu dans la plage d'équivalence choisie au préalable entre -15% et 15% (IC à 95%: -0,06; 0,10), ce qui indique une équivalence thérapeutique entre les deux préparations testées. Les résultats obtenus dans la population PP étayaient les résultats obtenus dans l'ensemble de la population randomisée (voir Tableau 14).
• +Tableau 14: Proportion de patients obtenant une réponse clinique selon les critères ACR 20 à la semaine 30 (méthode binomiale exacte) dans l'étude PLANETRA - Populations per protocole
• -Tableau 16:
• -Proportion de patients obtenant une réponse clinique selon les critères ASAS 20 à la semaine 30 dans l'étude PLANETAS – Population de tous les patients randomisés
• +Tableau 15: Proportion de patients obtenant une réponse clinique selon les critères ASAS 20 à la semaine 30 dans l'étude PLANETAS – Population de tous les patients randomisés
• -Une analyse pharmacocinétique de population basée sur les données obtenues chez des patients appartenant à la tranche d'âge de 2 mois à 17 ans, atteints de colite ulcéreuse (n=60), de la maladie de Crohn (n=112), d'arthrite juvénile (n=117) et de la maladie de Kawasaki (n=16), indiquait que l'exposition à l'infliximab dépendait du poids corporel de manière non linéaire.
• -Après l'administration de l'infliximab à la dose de 5 mg/kg toutes les 8 semaines, l'exposition médiane à l'infliximab attendue à l'état d'équilibre (aire sous la courbe à l'état d'équilibre, ASCss) chez des enfants et des adolescents âgés de 6 à 17 ans était approximativement 20% plus faible que celle attendue chez des adultes.
• +Une analyse pharmacocinétique de population basée sur les données obtenues chez des patients appartenant à la tranche d'âge de 2 mois à 17 ans, atteints de colite ulcéreuse (n=60), de la maladie de Crohn (n=112), d'arthrite juvénile (n=117) et de la maladie de Kawasaki (n=16), indiquait que l'exposition à l'infliximab dépendait du poids corporel de manière non linéaire. Après l'administration de l'infliximab à la dose de 5 mg/kg toutes les 8 semaines, l'exposition médiane à l'infliximab attendue à l'état d'équilibre (aire sous la courbe à l'état d'équilibre, ASCéq) chez des enfants et des adolescents âgés de 6 à 17 ans était approximativement 20% plus faible que celle attendue chez des adultes.
• -Tableau 17:
• -Statistiques résumées des paramètres pharmacocinétiques les plus importants d'Inflectra et de Ia préparation de référence de l'infliximab entre la dose 5 (semaine 22) et la dose 6 (semaine 30) dans l'étude PLANETAS – Population PC
• +Tableau 16: Statistiques résumées des paramètres pharmacocinétiques les plus importants d'Inflectra et de Ia préparation de référence de l'infliximab entre la dose 5 (semaine 22) et la dose 6 (semaine 30) dans l'étude PLANETAS – Population PC
• -ASCτ: aire sous la courbe sur un intervalle posologique, Cmax,éq: concentration sérique maximale à l'état d'équilibre
• +ASCτ: aire sous la courbe sur un intervalle posologique, Cmax,éq: concentration sérique maximale à l'état d'équilibre.
• -Inflectra Poudre pour solution à diluer pour solution pour perfusion:
• -Boîte de 1 flacon perforable (A)
• +Inflectra Poudre pour solution à diluer pour solution pour perfusion: Boîte de 1 flacon perforable (A).
• -Août 2016.
• -LLD V002
• +Juin 2017.
• +LLD V004