• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Aripiprazolum.
• -Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum, Excipiens pro compresso.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Tabletten zu 5 mg, 10 mg, 15 mg und 30 mg Aripiprazol.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Schizophrenie
• -Aripiprazol Actavis ist für die Behandlung der Schizophrenie indiziert bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 13 Jahren.
• -Bipolar-I-Störungen
• -Erwachsene: Aripiprazol Actavis ist indiziert zur Behandlung mässig starker bis starker manischer Episoden bei Bipolar-I-Störungen und für die Prävention neuer manischer Episoden bei Patienten, welche vorgängig auf die Behandlung der manischen Episoden mit Aripiprazol ansprachen.
• -Dosierung/Anwendung
• -Übliche Dosierung
• -Aripiprazol Actavis kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• -Schizophrenie
• -Erwachsene
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Aripiprazol Actavis beträgt 1× täglich 10 mg oder 15 mg. Eine Dosiserhöhung sollte nicht vor Erreichen des Steady State (nach 2 Wochen) vorgenommen werden. Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 1× täglich 15 mg.
• -In klinischen Studien war Aripiprazol Actavis wirksam in einem Dosisbereich zwischen 10 und 30 mg/Tag. Eine gesteigerte Wirksamkeit bei Dosierungen über einer Tagesdosis von 15 mg wurde nicht nachgewiesen, obwohl einzelne Patienten von einer höheren Dosis profitieren können. Die maximale Tagesdosis sollte 30 mg nicht überschreiten.
• -Jugendliche (13-17 Jahre)
• -Die empfohlene Dosis von Aripiprazol Actavis ist 1× täglich 10 mg unabhängig von den Mahlzeiten. Die Behandlung sollte für zwei Tage mit 2 mg/Tag (mit einem Aripiprazol Sirup, unter einem anderen Handelsnamen erhältlich) eingeleitet, danach für zwei Tage auf 5 mg/Tag und dann auf die empfohlene Dosis von 10 mg/Tag erhöht werden. Falls erforderlich sollten zusätzliche Dosiserhöhungen in 5 mg Schritten erfolgen ohne jedoch die maximale tägliche Dosis von 30 mg zu überschreiten.
• -In klinischen Studien war Aripiprazol wirksam in einem Dosisbereich zwischen 10 und 30 mg/Tag. Eine gesteigerte Wirksamkeit bei Dosierungen über einer Tagesdosis von 10 mg wurde nicht nachgewiesen, obwohl einzelne Patienten von einer höheren Dosis profitieren können.
• -Manische Episoden bei Bipolar-I-Störungen
• -Erwachsene
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Aripiprazol Actavis ist 15 mg einmal täglich mit oder ohne Kombination von stimmungsstabilisierenden Substanzen (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
• -Im Allgemeinen sollte initial die begleitende Anwendung eines Tranquilizers (z.B. Benzodiazepin) erfolgen.
• -Abhängig vom Zustand des Patienten sollte die Erstbehandlung unter stationären klinischen Bedingungen erfolgen. Die maximale Tagesdosis sollte 30 mg nicht überschreiten.
• -Zur Rezidivprophylaxe der manischen Episoden bei Patienten, welche bereits Aripiprazol erhalten haben, soll die Therapie mit der gleichen Dosis weitergeführt werden.
• -Spezielle Populationen
• -Placebo-kontrollierte Studien mit Aripiprazol wurden mit einer zu geringen Anzahl von Patienten ≥65 Jahre durchgeführt, um zu bestimmen, ob diese Altersgruppe im Vergleich zu jüngeren Patienten unterschiedlich auf Aripiprazol anspricht (s. auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Dosierungsanpassung aufgrund von Interaktionen: Bei Co-Medikation von Aripiprazol Actavis mit einem starken CYP3A4- oder CYP2D6-Inhibitor sollte die Aripiprazol-Dosis reduziert werden (s. «Interaktionen»). Nach Absetzen des CYP3A4- bzw. CYP2D6- Inhibitors sollte die Aripiprazol Actavis-Dosierung erhöht werden. Etwa 8% der Kaukasier sind «schlechte» (= «poor») Metabolisierer von CYP2D6-Substraten (s. «Pharmakokinetik»).
• -Bei der Co-Medikation von Aripiprazol Actavis mit einem starken CYP3A4- Induktor sollte die Aripiprazol-Dosis gesteigert werden (s. «Interaktionen»). Zusätzliche Dosis-Erhöhungen von Aripiprazol Actavis sollten auf einer klinischen Beurteilung beruhen. Nach Absetzen des CYP3A4-Induktors sollte die Aripiprazol Actavis-Dosierung reduziert werden (s. «Interaktionen»).
• -Kinder und Jugendliche: Die Anwendung von Aripiprazol Actavis bei Kindern unter 13 Jahren wird nicht empfohlen.
• -Patienten mit Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die vorhandenen Daten reichen nicht aus, um bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz Dosierungsempfehlungen festzulegen. Bei diesen Patienten sollte die Dosierung vorsichtig eingestellt werden. Die Maximaldosis von 30 mg sollte jedoch bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden (s. «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Niereninsuffizienz: Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich (s. «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten: Die Wirksamkeit von Aripiprazol Actavis in der Behandlung von Schizophrenie und Bipolar-I-Störung bei Patienten ≥65 Jahre wurde nicht nachgewiesen. Mit Rücksicht auf die grössere Empfindlichkeit dieser Patientengruppe sollte eine niedrigere Initialdosis in Betracht gezogen werden, wenn klinische Faktoren dies rechtfertigen (s. «Pharmakokinetik»).
• -Frauen/Männer: Keine geschlechtsspezifische Dosisanpassung erforderlich (s. «Pharmakokinetik»).
• -Raucher: Keine Dosisanpassung bei Rauchern erforderlich.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung (s. «Zusammensetzung»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Überwachung der Patienten
• -Während der Behandlung mit einem Antipsychotikum kann es mehrere Tage bis zu einige Wochen dauern, bis sich der klinische Zustand des Patienten bessert. Die Patienten sollten in dieser Zeit durchgängig engmaschig überwacht werden.
• -Abhängig vom Zustand des Patienten sollte die Erstbehandlung unter stationären klinischen Bedingungen erfolgen.
• -Suizidalität
• -Bei Patienten mit einer psychotischen Erkrankung oder einer affektiven Störung besteht die potentielle Gefahr suizidalen Verhaltens und wurde in einigen Fällen nach Beginn oder nach Wechsel einer antipsychotischen Therapie berichtet, auch bei Behandlung mit Aripiprazol (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Hochrisiko-Patienten sollte die medikamentöse Therapie von einer engmaschigen Überwachung begleitet werden. Um das Risiko einer Überdosierung zu vermeiden, sollte wenn möglich nur die kleinste Tabletten-Menge von Aripiprazol Actavis verschrieben werden.
• -In einer epidemiologischen Studie zeigte sich das Suizidalitätsrisiko bei Patienten mit Schizophrenie und bipolaren Störungen unter Aripiprazol nicht verschieden von anderen Neuroleptika.
• -Spätdyskinesien
• -Weil das Risiko von Spätdyskinesien während einer Langzeitbehandlung mit Antipsychotika zunimmt, sollte bei entsprechenden Anzeichen und Symptomen ev. die Dosis reduziert oder die Behandlung abgebrochen werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Nach Therapieabbruch können sich diese Symptome vorübergehend verschlechtern, erstmals oder wieder auftreten.
• -Krampfanfälle
• -Wie andere Antipsychotika sollte auch Aripiprazol Actavis bei Krampfanfällen in der Anamnese oder bei Zuständen, die mit Krampfanfällen im Zusammenhang stehen, mit Vorsicht angewendet werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)
• -Im Zusammenhang mit der Einnahme von Antipsychotika, inkl. Aripiprazol, wurde über MNS, einen potentiell lebensbedrohlichen Symptomkomplex, berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Klinische Manifestationen eines MNS sind: Fieber, Muskelrigidität, veränderte/wechselnde Bewusstseinslage, Anzeichen autonomer Instabilität (unregelmässiger Puls oder Blutdruck, Tachykardie, Schwitzen, Herzrhythmusstörungen), Erhöhung der Kreatinphosphokinase, Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen. Bei Anzeichen und Symptomen, die auf ein MNS hindeuten oder bei hohem Fieber unklarer Genese ohne weitere klinische Manifestation von MNS müssen alle Antipsychotika, inkl. Aripiprazol Actavis, abgesetzt werden.
• -Kardiovasukläre Erkrankungen
• -Aufgrund des α1-adrenergen Rezeptorantagonismus besteht unter Aripiprazol das Risiko einer orthostatischen Hypotonie.
• -Aripiprazol sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung (Krankheitsgeschichte mit Myokardinfarkt oder ischämischer Herzerkrankung, Herzinsuffizienz oder Überleitungsstörungen), mit zerebrovaskulärer Erkrankung oder bei Bedingungen mit Prädisposition für Hypotonie (Dehydration, Hypovolämie oder Behandlung mit Antihypertensiva) und bei Hypertonie (einschliesslich akzelerierte und maligne Form).
• -Fälle von venöser Thromboembolie (VTE) sind mit Antipsychotika berichtet worden. Da mit Antipsychotika behandelte Patienten oft bereits bestehende Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten vor und während der Behandlung mit Aripiprazol alle möglichen Risikofaktoren für VTE identifiziert werden und Vorsichtmassnahmen getroffen werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Überleitungsstörungen
• -In klinischen Studien mit Aripiprazol war die Inzidenz einer QT-Verlängerung vergleichbar zu Placebo. Wie bei anderen Antipsychotika sollte Aripiprazol bei Patienten, bei denen in der Familienanamnese eine QT-Verlängerung auftrat, mit Vorsicht angewendet werden.
• -Kognitive und motorische Beeinträchtigung
• -In placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien wurde über Somnolenz bei 11% der mit Aripiprazol (Aripiprazol) behandelten Patienten gegenüber 6% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Bei 0.2% (5/2096) der mit Aripiprazol behandelten Patienten erfolgte ein Therapieabbruch aufgrund der Somnolenz. Trotz der gegenüber Placebo relativ gering erhöhten Häufigkeit von Somnolenz kann Aripiprazol Actavis, wie andere Antipsychotika auch, ev. das Urteilsvermögen, das Denken oder die motorischen Fähigkeiten beeinträchtigen. (Siehe auch Abschnitt «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen».)
• -Ältere Patienten mit Demenz assoziierter Psychose
• -Bei älteren Patienten mit Demenz assoziierter Psychose, welche mit atypischen Antipsychotika behandelt werden (inkl. Aripiprazol Actavis) ist das Mortalitätsrisiko im Vergleich zu Placebo erhöht.
• -In drei 10-wöchigen, placebo-kontrollierten Studien mit Aripiprazol bei älteren Patienten mit einer Psychose, welche mit Alzheimer-Demenz assoziiert war (n=938; Durchschnittsalter: 82,4 Jahre, Bereich: 56-99 Jahre), starben während der doppelblinden Phase der Studie oder innerhalb 30 Tagen nach Abschluss 3.5% der Patienten unter Aripiprazol im Vergleich zu 1.7% der Patienten unter Placebo.
• -Obwohl die Todesursachen unterschiedlich waren, schienen sie meistens entweder kardiovaskulärer (z.B. Herzversagen, plötzlicher Herztod) oder infektiöser (z.B. Pneumonie) Art zu sein.
• -Zerebrovaskuläre unerwünschte Reaktionen (z.B. Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken) inklusive Todesfälle traten bei 1.3% der mit Aripiprazol behandelten Patienten gegenüber 0.6% der Patienten unter Placebo auf (Durchschnittsalter: 84 Jahre, Bereich 78-88 Jahre). Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant. Die unerwünschten Wirkungen über welche mit einer Häufigkeit von ≥5% und einem im Vergleich zu Placebo mindestens doppelt so häufigem Auftreten unter Aripiprazol berichtet wurde, waren: Lethargie, Somnolenz und Harninkontinenz.
• -Aripiprazol ist nicht für die Behandlung von mit Demenz einhergehenden Psychosen und/oder Verhaltensstörungen zugelassen und wird daher nicht zur Anwendung bei dieser speziellen Patientengruppe empfohlen.
• -Hyperglykämie und Diabetes mellitus
• -Hyperglykämie, in einigen Fällen extrem und assoziiert mit Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma oder Tod, wurde bei Patienten berichtet, die mit atypischen antipsychotischen Wirkstoffen, inkl. Aripiprazol, behandelt wurden. Epidemiologische Studien deuten auf ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen bezüglich Hyperglykämie unter Therapie mit atypischen antipsychotischen Wirkstoffen hin.
• -In klinischen Studien mit Aripiprazol gab es keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zu Placebo bei den Inzidenzraten unerwünschter Ereignisse in Bezug auf Hyperglykämie (einschliesslich Diabetes) oder bei anormalen Glukose-Laborwerten.
• -Patienten, die mit antipsychotischen Wirkstoffen einschliesslich Aripiprazol Actavis behandelt werden, sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hyperglykämie (wie z.B. Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche) beobachtet werden und Patienten mit Diabetes mellitus oder mit Risikofaktoren für Diabetes mellitus sollten regelmässig in Bezug auf eine Verschlechterung der Glukosewerte überwacht werden.
• +Composition
• +Principe actif: Aripiprazolum.
• +Excipients: Lactosum monohydricum, Excipiens pro compresso.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés à 5 mg, 10 mg, 15 mg et 30 mg d'aripiprazole.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Schizophrénie
• +Aripiprazol Actavis est indiqué pour le traitement de la schizophrénie chez les adultes et les adolescents à partir de 13 ans.
• +Troubles bipolaires de type I
• +Adultes: Aripiprazol Actavis est indiqué pour le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères des troubles bipolaires de type I et pour la prévention de récidives d'épisodes maniaques chez des patients ayant préalablement répondu à un traitement des épisodes maniaques par aripiprazole.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie usuelle
• +Aripiprazol Actavis peut être pris indépendamment des repas.
• +Schizophrénie
• +Adultes
• +La dose initiale recommandée d'Aripiprazol Actavis est de 10 ou 15 mg 1× par jour. On ne procédera pas à une augmentation de la dose avant d'avoir atteint l'état d'équilibre (au bout de 2 semaines). La dose d'entretien recommandée est de 15 mg 1× par jour.
• +Dans des études cliniques, Aripiprazol Actavis s'est avéré efficace à des doses de 10 à 30 mg par jour. Une efficacité accrue des doses dépassant 15 mg par jour n'a pas été démontrée, bien que certains patients puissent profiter de doses supérieures. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 30 mg.
• +Adolescents (de 13 à 17 ans)
• +La dose recommandée d'Aripiprazol Actavis est de 10 mg 1× par jour, indépendamment des repas. Le traitement sera mis en route avec 2 mg/jour (avec un sirop d'aripiprazole, disponible sous un autre nom commercial) pendant deux jours. On passera ensuite à 5 mg/jour pendant deux jours, puis on augmentera la posologie jusqu'à la dose recommandée de 10 mg/jour. Si nécessaire, les augmentations supplémentaires des doses se feront par paliers de 5 mg, sans toutefois dépasser la dose journalière maximale de 30 mg.
• +Dans des études cliniques, la fourchette de dose efficace d'aripiprazole était de 10 à 30 mg/jour. Une efficacité accrue avec des doses journalières de plus de 10 mg n'a pas été démontrée, bien que certains patients puissent profiter de doses supérieures.
• +Episodes maniaques des troubles bipolaires de type I
• +Adultes
• +La dose initiale recommandée d'Aripiprazol Actavis est de 15 mg une fois par jour associée ou non aux agents stabilisateurs de l'humeur (voir la section «Efficacité clinique»).
• +En général, il est indiqué d'administrer parallèlement un tranquillisant (par exemple du groupe des benzodiazépines) au début du traitement.
• +Selon l'état du patient, le traitement initial aura lieu dans des conditions cliniques stationnaires. La dose maximale par jour ne doit pas excéder 30 mg.
• +Pour prévenir les récidives des épisodes maniaques chez des patients ayant déjà reçu de l'aripiprazole, le traitement se poursuivra à la même posologie.
• +Populations spéciales
• +Des études sur l'aripiprazole avec contrôle par placebo ont été effectuées avec un nombre trop faible de patients ≥65 ans pour que l'on puisse déterminer si ce groupe d'âge répond différemment à l'aripiprazole par rapport à des patients plus jeunes (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +Ajustements posologiques liés aux interactions: lors d'une administration concomitante d'Aripiprazol Actavis et d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 ou du CYP2D6, la dose d'aripiprazole devrait être réduite (voir «Interactions»). Après l'arrêt d'administration de l'inhibiteur du CYP3A4 ou du CYP2D6, la dose d'Aripiprazol Actavis doit être augmentée.
• +Environ 8% des Caucasiens sont des «métaboliseurs lents» des substrats du CYP2D6 (voir «Pharmacocinétique»).
• +Lors d'une comédication d'Aripiprazol Actavis avec un inducteur puissant de CYP3A4, on augmentera la dose d'aripiprazole (voir «Interactions»). Les augmentations supplémentaires de la dose d'Aripiprazol Actavis se baseront sur une appréciation clinique. Après l'arrêt de l'inducteur du CYP3A4, on réduira le dosage d'Aripiprazol Actavis (voir «Interactions»).
• +Enfants et adolescents: Le traitement par Aripiprazol Actavis chez les enfants de moins de 13 ans n'est pas recommandé.
• +Patients présentant une insuffisance hépatique: aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Les données disponibles sont cependant insuffisantes pour permettre des recommandations posologiques pour les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère. La dose devra donc être adaptée prudemment chez ces patients. La dose maximale de 30 mg ne doit être utilisée qu'avec prudence chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant une insuffisance rénale: aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés: l'efficacité d'Aripiprazol Actavis dans le traitement de la schizophrénie et des troubles bipolaires de type I n'a pas été démontrée chez les patients âgés de ≥65 ans. Considérant la plus grande sensibilité de ce groupe de patients, on choisira une plus faible dose initiale si les facteurs cliniques le justifient (voir «Pharmacocinétique»).
• +Femme/homme: aucune adaptation de la dose n'est nécessaire en fonction du sexe (voir «Pharmacocinétique»).
• +Fumeurs: aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les fumeurs.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité envers le principe actif ou envers l'un des excipients de la composition (voir «Composition»).
• +Mises en garde et précautions
• +Surveillance des patients
• +Dans le cadre d'un traitement aux neuroleptiques, plusieurs jours ou semaines peuvent s'écouler jusqu'à une amélioration de l'état clinique du patient. Pendant cette phase, les patients doivent continuellement être surveillés étroitement.
• +Selon l'état du patient, le traitement initial aura lieu dans des conditions cliniques stationnaires.
• +Suicidalité
• +Chez les patients souffrant de troubles psychotiques ou affectifs, il existe un risque potentiel de comportement suicidaire et cela a été rapporté dans certains cas après le début ou le changement de traitement antipsychotique, également lors du traitement par aripiprazole (voir «Effets indésirables»). Chez les patients à haut risque, le traitement médicamenteux s'accompagnera d'une surveillance étroite. Afin d'éviter le risque de surdosage, on ne prescrira, dans la mesure du possible, que la plus petite quantité de comprimés Aripiprazol Actavis.
• +Une étude épidémiologique a montré que, sous traitement par aripiprazole, le risque de suicide chez les patients atteints de schizophrénie et de troubles bipolaires ne différait pas du risque observé chez les sujets traités par d'autres neuroleptiques.
• +Dyskinésies tardives
• +Le risque de dyskinésies tardives augmentant lors d'un traitement au long cours avec des antipsychotiques, on réduira éventuellement la dose en présence de signes et de symptômes correspondants ou on arrêtera même le traitement (voir «Effets indésirables»). Après l'arrêt du traitement, ces symptômes peuvent s'aggraver passagèrement, apparaître ou réapparaître.
• +Convulsions
• +Comme avec d'autres antipsychotiques, on utilisera Aripiprazol Actavis avec prudence en cas d'anamnèse de convulsions ou lors d'états présentant une association avec des convulsions (voir «Effets indésirables»).
• +Syndrome neuroleptique malin (SNM)
• +On a rapporté l'apparition d'un SNM, un complexe de symptômes pouvant mettre la vie du patient en danger, en relation avec la prise d'antipsychotiques y compris l'aripiprazole (voir «Effets indésirables»).
• +Les manifestations cliniques d'un SNM sont: fièvre, rigidité musculaire, troubles/modifications de la conscience, signe d'instabilité du système autonome (pouls ou tension artérielle irréguliers, tachycardie, sudations, troubles du rythme cardiaque), élévation de la créatine phosphokinase, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë. En cas d'apparition de signes et symptômes suggérant un SNM ou en cas de fièvre élevée d'origine inconnue sans autres manifestations cliniques de SNM, il faut interrompre tous les médicaments antipsychotiques, y compris Aripiprazol Actavis.
• +Maladies cardio-vasculaires
• +En raison de son effet antagoniste sur les récepteurs α1-adrénergiques, l'aripiprazole est associé à un risque d'hypotension orthostatique.
• +L'aripiprazole sera utilisé avec précaution chez les patients présentant une maladie cardio-vasculaire confirmée (anamnèse d'infarctus du myocarde ou de maladie cardiaque ischémique, insuffisance cardiaque ou troubles de la conduction) ou une maladie cérébro-vasculaire, ainsi que dans des conditions associées à une prédisposition à l'hypotension (déshydratation, hypovolémie ou traitement avec des antihypertenseurs) ou lors d'hypertension (y compris les formes accélérée ou maligne).
• +Des cas de thromboembolies veineuses (TEV) ont été rapportés sous traitement par antipsychotiques. Les patients traités par antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque pré-existants de TEV, tous les facteurs de risque possibles de TEV doivent être recherchés et identifiés avant et pendant le traitement par aripiprazole et des mesures préventives doivent être prises (voir «Effets indésirables»).
• +Troubles de la conduction
• +Dans les études cliniques sur l'aripiprazole, l'incidence des allongements de l'intervalle QT a été similaire à celle observée sous placebo. Comme d'autres neuroleptiques, l'aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents familiaux d'allongement de l'intervalle QT.
• +Altération de la fonction cognitive et motrice
• +Dans des études à court terme avec contrôle par placebo, une somnolence a été rapportée chez 11% des patients traités par aripiprazole et chez 6% des patients sous placebo. Chez 0,2% (5/2096) des patients traités par aripiprazole, le traitement a dû être interrompu en raison d'une somnolence. Malgré l'élévation relativement faible de la fréquence de somnolence par rapport au placebo, Aripiprazol Actavis peut aussi, comme d'autres médicaments antipsychotiques, entraîner une éventuelle altération de la capacité de jugement, de la pensée ou des facultés motrices (voir aussi le paragraphe «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).
• +Patients âgés souffrant d'une psychose associée à la démence
• +Chez les patients âgés souffrant d'une psychose associée à la démence et traités aux neuroleptiques atypiques (y compris Aripiprazol Actavis), le risque de mortalité est accru par rapport à un placebo.
• +Dans trois études (portées sur 10 semaines et effectuées avec contrôle contre placebo) sur l'aripiprazole dans le traitement des patients âgés présentant une psychose associée à une démence d'Alzheimer (n=938, âge moyen 82,4 ans, patients âgés de 56 à 99 ans), le taux de décès au cours de la phase d'étude en double aveugle ou dans les 30 jours après la fin de l'étude a été de 3,5% chez les patients traités par aripiprazole et de 1,7% chez les patients ayant reçu le placebo.
• +Bien que les causes de décès aient été variées, il semble qu'elles ont été dans la plupart des cas de nature soit cardio-vasculaire (par exemple défaillance cardiaque, décès cardiaque soudain) ou infectieuse (par exemple pneumonie).
• +Des réactions cérébro-vasculaires indésirables (par exemple accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire), y compris décès, se sont produits chez 1,3% des patients traités par aripiprazole en comparaison avec 0,6% des patients ayant reçu un placebo (âgés de 78 à 88 ans; âge moyen: 84 ans). Cette différence n'a pas été statistiquement significative. Les effets indésirables qui se sont manifestés sous aripiprazole avec une incidence ≥5% et à un taux au moins deux fois plus fréquent que sous placebo ont été: léthargie, somnolence et incontinence urinaire.
• +L'aripiprazole n'est pas autorisé pour le traitement des psychoses et/ou troubles comportementaux associés à une démence, et n'est donc pas recommandé pour une utilisation chez ce groupe de patients particulier.
• +Hyperglycémie et diabète sucré
• +Une hyperglycémie, dans certains cas extrêmement prononcée et associée à une acidocétose, à un coma hyperosmolaire ou même au décès du patient, a été rapportée chez des patients traités par des substances neuroleptiques atypiques, y compris l'aripiprazole. Les études épidémiologiques suggèrent la présence d'un risque accru d'effets indésirables hyperglycémiques lors d'un traitement aux neuroleptiques atypiques.
• +Les études cliniques sur l'aripiprazole n'ont fait ressortir aucune différence significative par rapport au placebo en ce qui concerne les taux d'incidence d'événements indésirables de type hyperglycémique (y compris diabète) et l'obtention de résultats de laboratoire anormaux quant au taux de glycémie.
• +Les patients traités aux agents neuroleptiques (y compris Aripiprazol Actavis) doivent être surveillés pour des signes et symptômes d'une hyperglycémie (par exemple polydipsie, polyurie, polyphagie et états de faiblesse), et les patients souffrant d'un diabète sucré ou présentant des facteurs de risque de diabète sucré devraient être surveillés régulièrement pour détecter une éventuelle aggravation du taux de glycémie.
• -Motilitätsstörungen der Speiseröhre und Aspiration sind mit der Einnahme von antipsychotischen Arzneimitteln, einschliesslich Aripiprazol Actavis, assoziiert worden. Aripiprazol und andere antipsychotische Arzneimittel sollten mit Vorsicht bei Patienten mit einem Risiko für Aspirationspneumonie angewendet werden.
• -Gewichtszunahme
• -Eine Gewichtszunahme wird im Allgemeinen bei schizophrenen Patienten und bei Patienten mit bipolarer Manie aufgrund von Komorbiditäten, der Anwendung von Antipsychotika, bei denen Gewichtszunahme als Nebenwirkung bekannt ist bzw. einer ungesunden Lebensführung beobachtet und könnte zu schwerwiegenden Komplikationen führen. Über eine Gewichtszunahme wurde nach Markteinführung (Häufigkeit nicht bekannt, s. «Unerwünschte Wirkungen/Postmarketing-Erfahrung») bei Patienten berichtet, denen Aripiprazol verschrieben wurde. In den beobachteten Fällen weisen die Patienten gewöhnlich signifikante Risikofaktoren wie Diabetes, Schilddrüsenerkrankung oder Hypophysenadenom in der Anamnese auf. In klinischen Studien hat Aripiprazol nicht zu einer klinisch relevanten Gewichtszunahme geführt (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Des troubles de la motilité œsophagienne et une aspiration ont été associés à la prise de neuroleptiques, dont Aripiprazol Actavis. L'aripiprazole ainsi que d'autres neuroleptiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant un risque de pneumonie par aspiration.
• +Prise de poids
• +Chez les patients schizophrènes et les patients souffrant de manie bipolaire, une prise de poids est généralement observée en raison de comorbidités, d'un traitement aux neuroleptiques associés à une prise de poids (en tant qu'effet indésirable connu) ou d'habitudes défavorables pour la santé. Une prise de poids pourrait induire des complications sévères. Depuis la mise sur le marché, on a rapporté une prise de poids chez les patients traités par aripiprazole (fréquence non connue, voir «Effets indésirables/Expérience post-commercialisation»). Les cas observés ont généralement concerné des patients présentant des facteurs de risque significatifs tels qu'un diabète, une maladie de la glande thyroïde ou un adénome hypophysaire. Dans les études cliniques, l'aripiprazole n'a pas entraîné de prise de poids cliniquement significative (voir «Propriétés/Effets»).
• -Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Aripiprazol Actavis Tabletten nicht einnehmen.
• -Interaktionen
• -Da Aripiprazol primär auf das ZNS wirkt, ist Vorsicht geboten, wenn es in Kombination mit anderen zentral wirksamen Medikamenten mit sich überlagernden Nebenwirkungen wie Sedierung und mit Alkohol eingenommen wird (s. auch «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Aufgrund seines α1-adrenergen Rezeptorantagonismus kann Aripiprazol möglicherweise die Wirkung bestimmter antihypertensiver Substanzen verstärken.
• -Möglicher Einfluss von anderen Medikamenten auf Aripiprazol Actavis
• -Der H2-Antagonist Famotidin, ein potenter Magensäureblocker, hatte keinen klinisch relevanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Aripiprazol.
• -Aripiprazol wird über verschiedene Wege unter Beteiligung der Enzyme CYP2D6 und CYP3A4, aber nicht der CYP1A-Enzyme, metabolisiert. Daher ist für Raucher keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Chinidin und andere CYP2D6 Inhibitoren
• -In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden steigerte ein hochwirksamer CYP2D6-Inhibitor (Chinidin) die AUC von Aripiprazol um 107%, während die Cmax unverändert blieb. Die AUC und Cmax von Dehydro-Aripiprazol, dem aktiven Metaboliten, verringerte sich um 32% und um 47%. Die Aripiprazol Actavis-Dosis sollte auf etwa die Hälfte der verschriebenen Dosis verringert werden, wenn Aripiprazol Actavis zusammen mit Chinidin gegeben wird. Es ist zu erwarten, dass andere hochwirksame Inhibitoren von CYP2D6, wie Fluoxetin und Paroxetin, ähnliche Effekte haben und deshalb sollten ähnliche Dosisreduktionen vorgenommen werden.
• -Ketoconazol und andere CYP3A4 Inhibitoren
• -In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden steigerte ein hochwirksamer Inhibitor von CYP3A4 (Ketoconazol) die AUC und Cmax von Aripiprazol um 63% bzw. 37%. Die AUC und Cmax von Dehydro-Aripiprazol stiegen um 77% bzw. 43%. Bei CYP2D6 «schlechten» (= «poor») Metabolisierern kann die gemeinsame Anwendung mit hochwirksamen Inhibitoren von CYP3A4 in höheren Plasmakonzentrationen von Aripiprazol resultieren im Vergleich zu CYP2D6 extensiven Metabolisierern. Wenn man die gemeinsame Gabe von Ketoconazol oder anderen hochwirksamen CYP3A4-Inhibitoren mit Aripiprazol in Betracht zieht, sollte der potenzielle Nutzen die potenziellen Risiken für den Patienten überwiegen. Wenn Ketoconazol zusammen mit Aripiprazol Actavis gegeben wird, sollte die Aripiprazol Actavis-Dosis auf ungefähr die Hälfte der verschriebenen Dosis reduziert werden. Andere hochwirksame Inhibitoren von CYP3A4, wie Itraconazol und HIV-Proteaseinhibitoren, dürften ähnliche Wirkungen haben und deshalb sollten ähnliche Dosisreduktionen vorgenommen werden.
• -Nach Absetzen des CYP2D6- oder CYP3A4-Inhibitors sollte die Dosierung von Aripiprazol Actavis auf die Dosishöhe vor Beginn der Begleittherapie angehoben werden.
• -Carbamazepin und andere CYP3A4 Induktoren
• -Nach gemeinsamer Anwendung mit Carbamazepin, einem hochwirksamen Induktor von CYP3A4, waren die geometrischen Mittel der Cmax und AUC von Aripiprazol um 68% bzw. 73% niedriger im Vergleich zur Monotherapie mit Aripiprazol (30 mg). Ebenso waren für Dehydro-Aripiprazol die geometrischen Mittel der Cmax und AUC nach der gemeinsamen Anwendung mit Carbamazepin um 69% bzw. 71% niedriger als nach Monotherapie mit Aripiprazol.
• -Die Aripiprazol Actavis-Dosis sollte bei gemeinsamer Gabe von Aripiprazol Actavis mit Carbamazepin verdoppelt werden. Es ist zu erwarten, dass andere hochwirksame Induktoren von CYP3A4 (wie Rifampicin, Rifabutin, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Efavirenz, Nevirapin und Johanniskraut) ähnliche Wirkungen haben und deshalb sollten ähnliche Dosiserhöhungen vorgenommen werden. Nach Absetzen der hochwirksamen CYP3A4-Induktoren sollte die Dosierung von Aripiprazol Actavis auf die empfohlene Dosis reduziert werden.
• -Valproat und Lithium
• -Wenn entweder Valproat oder Lithium gleichzeitig mit Aripiprazol eingenommen wurde, gab es keine klinisch signifikante Veränderung der Aripiprazol-Konzentrationen.
• -Möglicher Einfluss von Aripiprazol Actavis auf andere Medikamente
• -In klinischen Studien hatte eine tägliche Dosierung von 10 - 30 mg Aripiprazol keinen signifikanten Effekt auf den Metabolismus der Substrate von CYP2D6 (Dextromethorphan), CYP2C9 (Warfarin), CYP2C19 (Omeprazol, Warfarin) und CYP3A4 (Dextromethorphan). Ausserdem zeigten Aripiprazol und OPC-14857 (aktiver Metabolit von Aripiprazol) in vitro kein Potential für eine Veränderung des über CYP1A2 induzierten Stoffwechsels. Daher ist nicht zu erwarten, dass Aripiprazol klinisch bedeutsame Interaktionen über diese Enzyme verursacht.
• -Wenn Aripiprazol gleichzeitig mit Valproat oder Lithium eingenommen wurde, gab es keine klinisch signifikanten Veränderungen der Valproat- oder Lithium-Konzentrationen.
• -Die Co-Medikation von Aripiprazol (oral) in einer täglichen Dosis von 10-30 mg über 14 Tage bei Patienten mit einer Bipolar-I-Störung hatte keinen Einfluss auf die Steady-State-Pharmakokinetik von 100-400 mg/Tag Lamotrigin, einem Substrat der UDP-Glucuronosyltransferase CYP1A4. Eine Dosisanpassung von Lamotrigin ist nicht erforderlich, wenn Aripiprazol zu Lamotrigin hinzugefügt wird.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren.
• -In tierexperimentellen Studien beeinträchtigte Aripiprazol die Fertilität nicht. Entwicklungs-Toxizität, einschliesslich möglicher teratogener Effekte, wurde beobachtet: bei Ratten nach Dosen, die subtherapeutische bis therapeutische Expositionen ergaben (basierend auf der AUC) und bei Kaninchen nach Dosen mit Expositionen, die 3-11 mal der mittleren steady-state AUC bei der maximal empfohlenen klinischen Dosis entsprachen. Die eine maternale Toxizität hervorrufende Dosierung war ähnlich derjenigen, die Entwicklungs-Toxizität verursachte.
• -Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Patientinnen sollte geraten werden, ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn sie schwanger werden oder eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Aripiprazol planen. Aufgrund der unzureichenden Datenlage zur Sicherheit beim Menschen und aufgrund der in den Reproduktionsstudien beim Tier entstandenen Bedenken darf Aripiprazol in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen rechtfertigt eindeutig das potentielle Risiko für den Fetus.
• -Nicht-teratogene Effekte: Bei Neugeborenen, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft Antipsychotika (einschliesslich Aripiprazol) exponiert sind, besteht nach der Geburt die Gefahr von extrapyramidalmotorischen Symptomen und/oder Entzugssymptomen (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Symptome beim Neugeborenen können Agitation, ungewöhnlich erhöhten oder verminderten Muskeltonus, Tremor, Schläfrigkeit, Atemnot und Störungen bei der Nahrungsaufnahme/Probleme beim Füttern einschliessen. Diese Komplikationen waren unterschiedlich in ihrem Schweregrad. Während in einigen Fällen die Symptome selbstlimitierend waren, benötigten in anderen Fällen die Neugeborenen eine Überwachung auf der Intensivstation oder eine verlängerte Hospitalisation. Über solche Ereignisse wurde bei einer Aripiprazol-Exposition sehr selten berichtet.
• -Stillzeit
• -Aripiprazol geht in die menschliche Muttermilch über.
• -Derzeit fehlen humane Daten aus kontrollierten Untersuchungen zur Langzeitsicherheit einschliesslich aus z.B. seriellen Messungen in der Muttermlich oder Bestimmungen der Plasmaspiegel beim Säugling.
• -Während der Therapie mit Aripiprazol Actavis soll nicht gestillt werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Wie bei der Therapie mit anderen Antipsychotika sollten auch Patienten unter Aripiprazol Actavis davor gewarnt werden, Fahrzeuge zu lenken oder gefährliche Maschinen zu bedienen, bis sie sicher sind, dass das Medikament keinen negativen Einfluss hat. Es konnte nicht nachgewiesen werden, dass Aripiprazol Actavis die kognitive Funktion beeinträchtigt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Erfahrung aus klinischen Studien
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen traten häufiger (≥1%) auf als unter Placebo oder wurden als mögliche medizinisch relevante Nebenwirkungen (*) eingestuft:
• -Häufigkeiten: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -Psychiatrische Störungen
• -Sehr häufig: Schlaflosigkeit (11%).
• -Häufig: Angst, innere Unruhe.
• -Nervensystem
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (15%).
• -Häufig: Akathisie, Schwindel, Sedation, Tremor, Schläfrigkeit, extrapyramidale Symptome (z.B. Dystonie, Parkinsonismus, Akathisie, Dyskinesie).
• -Gelegentlich: Spätdyskinesien*, Krampfanfälle*.
• -Selten: Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)*.
• -Augen
• -Häufig: Verschwommenes Sehen.
• -Gelegentlich: Diplopie
• -Herz
• -Häufig: Tachykardie*.
• -Gefässe
• -Häufig: Orthostatische Hypotonie*.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Sehr häufig: Übelkeit (11%).
• -Häufig: Erbrechen, Dyspepsie, Verstopfung, erhöhter Speichelfluss.
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Häufig: Asthenie/Müdigkeit.
• -Extrapyramidale Symptome (EPS)
• -Schizophrenie: In einer kontrollierten Langzeitstudie über 52 Wochen trat bei Patienten, die mit Aripiprazol behandelt wurden, eine insgesamt geringere Inzidenz (27,1%) von EPS einschliesslich Parkinsonismus, Akathisie, Dystonie und Dyskinesie auf, verglichen mit Patienten, die mit Haloperidol behandelt wurden (59,2%). In einer Placebo-kontrollierten Langzeitstudie über 26 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 20,3% bei Patienten unter Aripiprazol-Behandlung und 13,1% bei Patienten unter Placebo. In einer anderen kontrollierten Langzeitstudie über 26 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 16,8% bei Patienten, die mit Aripiprazol behandelt wurden, und 15,7% bei Patienten unter Olanzapin-Therapie.
• -Manische Episoden bei Bipolar-I-Störungen: In einer kontrollierten 12-wöchigen Studie betrug die Inzidenz von EPS 23.5% bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten und 53.3% bei den mit Haloperidol behandelten Patienten. In einer anderen Studie über 12 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 26.6% bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten und 17.6% bei den mit Lithium behandelten Patienten. In der 26-wöchigen Phase der Erhaltungstherapie in einer placebo-kontrollieren Studie war die Inzidenz von EPS 18.2% bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten gegenüber 15.7% bei den Patienten in der Placebo-Gruppe.
• +Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre les comprimés Aripiprazol Actavis.
• +Interactions
• +Compte tenu des principaux effets de l'aripiprazole sur le système nerveux central, la prudence est recommandée lors de l'association avec l'alcool ou d'autres médicaments à action centrale ayant des effets indésirables qui se surajoutent à ceux de l'aripiprazole, tels que la sédation (voir aussi «Effets indésirables»).
• +En raison de son effet antagoniste sur les récepteurs α1-adrénergiques, l'aripiprazole peut renforcer l'action de certaines substances antihypertensives.
• +Influences possibles d'autres médicaments sur Aripiprazol Actavis
• +La famotidine, un antagoniste H2 et un puissant bloqueur de l'acidité gastrique, n'a pas exercé d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole.
• +L'aripiprazole est métabolisé par de multiples voies impliquant les enzymes CYP2D6 et CYP3A4 mais pas les enzymes CYP1A. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est requise chez les fumeurs.
• +Quinidine et autres inhibiteurs du CYP2D6
• +Dans une étude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP2D6 (quinidine) a augmenté l'AUC de l'aripiprazole de 107%, alors que la Cmax était inchangée. L'AUC et la Cmax du métabolite actif, le déhydro-aripiprazole, ont été diminuées respectivement de 32% et 47%. La dose prescrite d'Aripiprazol Actavis devrait être réduite de moitié environ lors de l'administration concomitante d'Aripiprazol Actavis avec la quinidine. D'autres inhibiteurs puissants du CYP2D6, tels que la fluoxétine et la paroxétine, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les mêmes réductions de dose s'appliquent.
• +Kétoconazole et autres inhibiteurs du CYP3A4
• +Dans une étude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP3A4 (le kétoconazole) a augmenté l'AUC et la Cmax de l'aripiprazole respectivement de 63% et 37%. L'AUC et la Cmax du déhydro-aripiprazole ont été augmentées respectivement de 77% et 43%. Chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut conduire à des concentrations plasmatiques plus élevées d'aripiprazole, comparativement aux métaboliseurs rapides du CYP2D6. L'administration concomitante de kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 avec l'aripiprazole n'est envisagée que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques encourus. La dose prescrite d'Aripiprazol Actavis devrait être réduite de moitié environ lors de l'administration concomitante d'Aripiprazol Actavis avec le kétoconazole. D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que l'itraconazole et les inhibiteurs de la protéase du VIH, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, des réductions similaires de la dose sont recommandées.
• +A l'arrêt du traitement de l'inhibiteur du CYP2D6 ou du CYP3A4, la dose d'Aripiprazol Actavis devrait être ramenée à la posologie utilisée avant l'initiation du traitement concomitant.
• +Carbamazépine et autres inducteurs du CYP3A4
• +Lors de l'administration concomitante de carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A4, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'AUC de l'aripiprazole sont diminuées respectivement de 68% et 73%, comparativement à l'aripiprazole (30 mg) administré seul. De la même façon, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'AUC du déhydro-aripiprazole sont diminuées respectivement de 69% et 71% lors de l'administration concomitante avec la carbamazépine, comparativement à l'aripiprazole administré seul.
• +La dose d'Aripiprazol Actavis devrait être multipliée par deux lorsqu'Aripiprazol Actavis est co-administré avec la carbamazépine. D'autres inducteurs puissants du CYP3A4, tels que rifampicine, rifabutine, phénytoïne, phénobarbital, primidone, éfavirenz, névirapine et le millepertuis, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les augmentations similaires de la dose sont recommandées. Après l'arrêt du traitement de l'inducteur puissant du CYP3A4, la dose d'Aripiprazol Actavis devrait être ramenée à la posologie recommandée.
• +Valproate et lithium
• +Il n'a pas été observé de variation cliniquement significative des concentrations d'aripiprazole lorsque le valproate ou le lithium était administré de manière concomitante avec l'aripiprazole.
• +Influence possible d'Aripiprazol Actavis sur d'autres médicaments
• +Dans des études cliniques, un dosage journalier de 10-30 mg d'aripiprazole n'a exercé aucun effet significatif sur le métabolisme des substrats du CYP2D6 (dextrométhorphane), CYP2C9 (warfarine), CYP2C19 (oméprazole, warfarine) et CYP3A4 (dextrométhorphane). Par ailleurs, l'aripiprazole et l'OPC-14857 (métabolite actif de l'aripiprazole) n'ont manifesté in vitro aucun potentiel d'altération du métabolisme induit par la voie du CYP1A2. On ne doit donc pas s'attendre à ce que l'aripiprazole entraîne par le biais de ces enzymes des interactions importantes sur le plan clinique.
• +Lors d'une administration simultanée d'aripiprazole et de valproate ou de lithium, aucune modification cliniquement significative des concentrations de valproate ou de lithium n'a été observée.
• +La co-médication par l'aripiprazole (oral) à la dose quotidienne de 10-30 mg durant 14 jours chez les patients atteints de troubles bipolaires de type I n'avait pas d'influence sur la pharmacocinétique, à l'état d'équilibre, de 100-400 mg/jour de lamotrigine, un substrat de l'UDP-glucuronosyltransférase CYP1A4. Une adaptation de la posologie de lamotrigine n'est pas nécessaire lorsque l'on y ajoute de l'aripiprazole.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Il n'y a pas de données suffisantes sur l'utilisation du médicament chez la femme enceinte.
• +Dans des études expérimentales chez l'animal, l'aripiprazole n'a pas altéré la fertilité. Une toxicité sur le développement, y compris de possibles effets tératogènes, ont été observés: chez le rat, après des doses produisant des expositions sub-thérapeutiques à thérapeutiques (estimées sur la base des AUC) et chez le lapin, ces doses correspondant à des expositions équivalant à 3-11 fois l'AUC moyenne à l'état d'équilibre (steady state) avec la dose clinique maximale recommandée. Le dosage provoquant une toxicité maternelle était semblable à celui qui causait une toxicité sur le développement.
• +Le risque potentiel pour l'humain n'est pas connu. Les patientes doivent être averties de la nécessité d'informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l'aripiprazole. En raison d'informations insuffisantes sur la tolérance chez l'humain et des interrogations suscitées par les études de reproduction chez l'animal, le médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf si le bénéfice attendu justifie clairement le risque potentiel pour le fœtus.
• +Effets non tératogènes: Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (aripiprazole inclus) durant le troisième trimestre de la grossesse présentent, après l'accouchement, un risque de développer des symptômes moteurs extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage (voir «Effets indésirables»). Ces symptômes comprennent chez le nouveau-né: agitation, tonus musculaire anormalement majoré ou réduit, tremblements, somnolence, dyspnée et troubles de l'alimentation/difficultés de la prise d'aliments. Le degré de gravité de ces complications est variable. Alors que chez certains nouveau-nés, ces symptômes étaient auto-limitants, ils ont nécessité chez d'autres nouveau-nés une surveillance en soins intensifs ou une hospitalisation prolongée. De tels événements n'ont été que très rarement décrits lors d'une exposition à l'aripiprazole.
• +Allaitement
• +L'aripiprazole passe dans le lait maternel humain.
• +Actuellement, on manque de données humaines sur le contrôle de la sécurité à long terme, y compris de mesures en série dans le lait maternel ou du taux plasmatique chez le nourrisson.
• +Durant le traitement par Aripiprazol Actavis, il ne faut pas allaiter
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Comme c'est le cas lors d'un traitement avec d'autres médicaments antipsychotiques, les patients sous Aripiprazol Actavis seront également avertis de ne pas conduire de véhicules ni d'utiliser des machines dangereuses tant qu'ils ne seront pas certains que le médicament n'exerce aucun effet négatif sur ces activités. Il n'a pas été possible de démontrer qu'Aripiprazol Actavis altère la fonction cognitive.
• +Effets indésirables
• +Expériences d'études cliniques
• +Les effets indésirables suivants se sont manifestés plus fréquemment (≥1%) que sous placebo ou ont été considérés comme des effets indésirables possibles ayant une importance médicale (*):
• +Catégories d'incidence: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1000, <1/100), «rare» (≥1/10'000, <1/1000), «très rare» (<1/10'000).
• +Troubles psychiatriques
• +Très fréquent: insomnies (11%).
• +Fréquent: anxiété, nervosité.
• +Système nerveux
• +Très fréquent: céphalées (15%).
• +Fréquent: akathisie, vertige, sédation, tremblement, somnolence, symptômes extra-pyramidaux (p.ex. dystonie, parkinsonisme, akathisie, dyskinésie).
• +Occasionnel: dyskinésies tardives*, crises convulsives*.
• +Rare: syndrome neuroleptique malin (SNM)*.
• +Yeux
• +Fréquent: vision trouble.
• +Occasionnels: diplopie.
• +Cœur
• +Fréquent: tachycardie*.
• +Système vasculaire
• +Fréquent: hypotension orthostatique*.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Très fréquent: nausée (11%).
• +Fréquent: vomissement, dyspepsie, constipation, salivation accrue.
• +Troubles généraux et réactions au site d'administration
• +Fréquent: asthénie/fatigue.
• +Symptômes extra-pyramidaux
• +Schizophrénie: Dans une étude contrôlée long terme de 52 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux, y compris parkinsonisme, akathisie, dystonie et dyskinésie, a été globalement plus faible chez les patients traités par l'aripiprazole (27,1%) comparativement aux patients traités par l'halopéridol (59,2%). Dans une étude long terme de 26 semaines contrôlée versus placebo, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 20,3% chez les patients traités par l'aripiprazole et de 13,1% chez les patients traités par le placebo. Dans une autre étude contrôlée long terme de 26 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 16,8% chez les patients traités par l'aripiprazole et de 15,7% chez les patients traités par l'olanzapine.
• +Épisodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I: Dans une étude contrôlée de 12 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux a été de 23,5% chez les patients sous aripiprazole et de 53,3% chez les patients sous halopéridol. Dans une autre étude de 12 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux a été de 26,6% chez les patients sous aripiprazole et de 17,6% chez les patients sous lithium. Dans la phase de 26 semaines de traitement d'entretien dans le cadre d'une étude contrôlée contre placebo, l'incidence des symptômes extrapyramidaux a été de 18,2% sous aripiprazole versus 15,7% sous placebo.
• -Symptome einer Dystonie, verlängerte, abnormale Muskelkontraktionen, können bei empfindlichen Personen während der ersten Behandlungstage auftreten. Dystoniesymptome umfassen: Krampf der Genickmuskulatur, der manchmal zu einem Schlundkrampf fortschreitet, Schluckbeschwerden, Atembeschwerden und/oder Zungenprotrusion. Obwohl diese Symptome bei niedriger Dosierung auftreten können, treten sie häufiger und stärker bei hochpotenten und bei höheren Dosen von Antipsychotika der ersten Generation auf. Ein erhöhtes Risiko für eine akute Dystonie wird bei Männern und jüngeren Altersgruppen beobachtet.
• -Laborwerte
• -CPK-Erhöhungen, welche meist vorübergehend und asymptomatisch waren, wurden bei 3,5% der mit Aripiprazol behandelten Patienten gegenüber 2,0% der Patienten unter Placebo beobachtet.
• -Die Patientengruppen unter Aripiprazol und Placebo zeigten in Bezug auf potentiell klinisch signifikante Veränderungen der routinemässig kontrollierten Laborparameter keine medizinisch bedeutsamen Unterschiede.
• -Pädiatrische Patienten
• -Schizophrenie bei Jugendlichen ab 13 Jahren
• -In einer placebo-kontrollierten, klinischen Kurzzeitstudie mit 302 Jugendlichen (Alter: 13-17 Jahre) mit Schizophrenie waren Häufigkeit und Art von unerwünschten Wirkungen vergleichbar mit denjenigen bei Erwachsenen mit Ausnahme der folgenden unerwünschten Wirkungen, welche bei mit Aripiprazol behandelten Jugendlichen häufiger auftraten als bei mit Aripiprazol behandelten Erwachsenen (und häufiger als bei Placebo): Über Schläfrigkeit/Sedation und extrapyramidale Symptome wurde sehr häufig berichtet (≥10%). Über Trockenheitsgefühl im Mund und erhöhter Appetit wurde häufig berichtet (≥1%, <10%).
• -Post-Marketing Erfahrung:
• -Ebenfalls wurde während der Post-Marketing-Beobachtungsphase über die folgenden unerwünschten Wirkungen berichtet. Die Häufigkeit dieser unerwünschten Wirkungen ist nicht bekannt (kann aufgrund der vorhandenen Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Blut- und Lymphsystem
• -Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie.
• -Immunsystem
• -Allergische Reaktionen (z.B. Anaphylaktische Reaktionen, Angioödem einschliesslich Zungenödem und Gesichtsödem, Pruritus, Urtikaria, Hautausschlag oder Laryngospasmus)
• -Endokrine Störungen
• -Hyperglykämie, Diabetes mellitus, diabetische Ketoazidose, diabetisches hyperosmolares Koma.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme, Hyponaträmie, Anorexie.
• -Psychiatrische Störungen
• -Agitiertheit, Nervosität, Suizidgedanken, Suizidversuche, begangene Suizide (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Depression.
• -Nervensystem
• -Sprachstörung, Grand-mal-Anfall, Aufmerksamkeitsstörung, Lethargie.
• -Herz
• -QT-Verlängerung, ventrikuläre Arrhythmien, plötzlicher unerklärbarer Tod, Herzstillstand, Torsades-de-Pointes, Bradykardie.
• -Gefässe
• -Synkope, Hypertonie, venöse thromboembolische Ereignisse (einschliesslich Lungenembolie und tiefer Venenthrombose), s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Atmungsorgane
• -Aspirationspneumonie, oropharyngealer Spasmus.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Pankreatitis, Dysphagie, erhöhter Speichelfluss, Bauchbeschwerden, Magenbeschwerden, Diarrhoe, trockener Mund.
• -Leber und Galle
• -Hepatitis, Ikterus, Erhöhung der Alanin Aminotransferase (ALT), Erhöhung der Aspartat Aminotransferase (AST), Erhöhung der γ-Glutamyltransferase (γ-GT).
• -Haut
• -Hyperhidrosis, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Alopezie.
• -Muskelskelettsystem
• -Myalgie, Rhabdomyolyse, Steifheit.
• -Nieren und Harnwege
• -Harnretention, Harninkontinenz.
• -Schwangerschafts-, Wochenbett- und Perinatalbeschwerden
• -Extrapyramidalmotorische und/oder Entzugserscheinungen beim Neugeborenen (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Reproduktionssystem und Brust
• -Priapismus.
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Brustschmerzen, Störung der Temperaturregulation (z.B. Hypothermie, Pyrexie), periphere Oedeme, Schmerzen.
• -Untersuchungen
• -Erhöhung der Kreatin-Phosphokinase, erhöhter Blutzucker, Blutzuckerschwankung, erhöhtes glycosyliertes Hämoglobin.
• -Überdosierung
• -In klinischen Studien und seit der Markteinführung wurden unbeabsichtigte oder beabsichtigte Überdosierungen von bis zu ca. 1260 mg Aripiprazol allein bei erwachsenen Patienten beobachtet und waren nicht letal. Potentiell medizinisch relevante Anzeichen und Symptome beinhalteten Lethargie, Blutdruckerhöhung, Somnolenz, Tachykardie, Übelkeit und Erbrechen. Zusätzlich gab es Berichte von unbeabsichtigten Überdosierungen bei Kindern. In keinem Fall führten diese Überdosierungen mit bis zu 195 mg Aripiprazol allein bei Kindern zum Tode. Die potenziell medizinisch relevanten Anzeichen und Symptome, die berichtet wurden, beinhalteten Somnolenz vorübergehende Bewusstlosigkeit und extrapyramidale Symptome. Bei denjenigen Patienten, die hospitalisiert wurden, gab es keine Berichte, die auf klinisch signifikante Auswirkungen bzgl. Vitalzeichen, Laboruntersuchungen oder EKG hinwiesen.
• -Behandlung einer Aripiprazol Actavis-Überdosierung
• -Eine Überdosierung sollte symptomatisch behandelt werden sowie unterstützende Massnahmen umfassen, wie Freihalten der Atemwege, Sauerstoffversorgung und Beatmung. Der mögliche Einfluss anderer Arzneimittel sollte in Betracht gezogen werden. Folglich sollte die kardiovaskuläre Überwachung sofort beginnen, und es sollte eine kontinuierliche elektrokardiographische Überwachung durchgeführt werden, um mögliche Arrhythmien festzustellen. Nach jeder vorliegenden oder vermuteten Überdosierung ist eine engmaschige medizinische Überwachung solange angezeigt, bis sich der Patient erholt hat.
• -Aktivkohle: Die Verabreichung von 50 g Aktivkohle 1 Stunde nach Aripiprazol verringerte die AUC von Aripiprazol um 51% und die Cmax um 41%. Dies deutet darauf hin, dass Aktivkohle bei Überdosierung wirksam sein kann.
• -Hämodialyse: Keine Erfahrungswerte bei Überdosierung. Da Aripiprazol nicht unverändert durch die Nieren ausgeschieden wird und eine hohe Plasmaproteinbindung aufweist, ist es unwahrscheinlich, dass eine Hämodialyse erfolgversprechend ist.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: N05AX12
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Die Wirkung von Aripiprazol Actavis bei Schizophrenie und bei Bipolar-I-Störungen beruht in erster Linie auf Aripiprazol. Der genaue Wirkungsmechanismus ist, wie bei anderen bei der Schizophrenie und Bipolar-I-Störungen wirksamen Medikamenten, nicht vollständig sicher geklärt. Die Wirkung wird derzeit hauptsächlich auf die Kombination einer partiell agonistischen Aktivität an den Dopamin D2- und Serotonin-5HT1a-Rezeptoren und einer antagonistischen Aktivität an den Serotonin-5HT2a-Rezeptoren zurückgeführt.
• -In vitro hatte Aripiprazol eine hohe Affinität zum Dopamin D2- und D3-Rezeptor und zum Serotonin 5HT1a- und 5HT2a-Rezeptor sowie eine moderate Affinität zum Dopamin D4-, Serotonin 5HT2c- und 5HT7-, α1-adrenergen und H1-Histamin-Rezeptor. Ausserdem zeigte Aripiprazol eine moderate Affinität zur Serotonin-Wiederaufnahme-Stelle und keine nennenswerte Affinität zu Muscarin-Rezeptoren. Die Interaktion mit anderen Rezeptoren als den Dopamin- und Serotonin-Subtypen könnte einige der anderen klinischen Effekte von Aripiprazol erklären.
• -Im Tiermodell zeigte Aripiprazol antagonistische Eigenschaften bei dopaminerger Hyperaktivität und agonistische Eigenschaften bei dopaminerger Hypoaktivität.
• -Beim Menschen: Bei Verabreichung von Aripiprazol in Dosierungen von 0,5 bis 30 mg 1× täglich während 2 Wochen an gesunde Probanden zeigte die Positronen-Emissions-Tomographie eine dosisabhängige Reduktion der Bindung von 11C-Racloprid, einem spezifischen D2-Rezeptor-Liganden, am Nucleus caudatus und am Putamen.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Schizophrenie
• -Erwachsene
• -In 3 placebo-kontrollierten Studien über 4-6 Wochen an 1228 schizophrenen Patienten mit positiven oder negativen Symptomen zeigte Aripiprazol eine statistisch signifikant stärker ausgeprägte Besserung der negativen sowie der positiven Symptome als Placebo.
• -Aripiprazol Actavis ist wirksam in der Aufrechterhaltung des Therapieerfolgs bei Weiterbehandlung von Patienten, die initial auf die Behandlung angesprochen haben.
• -In einer mit Haloperidol kontrollierten Studie über 52 Wochen wurde unter Aripiprazol eine signifikant stärker ausgeprägte Besserung der negativen und eine vergleichbare Besserung der positiven Symptome beobachtet.
• -In einer placebo-kontrollierten Studie über 26 Wochen an stabilisierten Patienten mit chronischer Schizophrenie zeigte die Aripiprazol-Gruppe eine signifikant bessere Fortdauer des Therapieerfolges.
• -In einer multinationalen mit Haloperidol kontrollierten 52-wöchigen Doppelblind-Studie zur akuten Schizophrenie an 1278 Patienten mit unterschiedlichen Schweregraden depressiver Symptome (Ausgangswert durchschnittl. 12.6 auf der Montgomery-Asberg-Depressionsskala) wurde bei Patienten unter Aripiprazol eine signifikant stärker ausgeprägte Besserung der depressiven Symptome beobachtet.
• -In einer multinationalen mit Olanzapin kontrollierten Doppelblindstudie zur Schizophrenie (314 Patienten) während 26 Wochen trat bei signifikant weniger Personen unter Aripiprazol eine Gewichtszunahme von ≥7% im Vergleich zum Ausgangswert auf als bei Patienten unter Olanzapin.
• -Jugendliche
• -In einer 6-wöchigen placebo-kontrollierten Studie mit 302 jugendlichen schizophrenen Patienten mit positiven oder negativen Symptomen zeigte Aripiprazol eine statistisch signifikant stärker ausgeprägte Besserung der psychotischen Symptome als Placebo.
• -Manische Episoden bei Bipolar-I-Störungen
• -Erwachsene
• -In drei 3-wöchigen, placebo-kontrollierten Studien, welche Patienten mit einer manischen oder gemischten Episode bei einer Bipolar-I-Störung einschlossen, zeigte Aripiprazol eine gegenüber Plazebo überlegene Wirksamkeit bei der Reduktion von manischen Symptomen über drei Wochen. Diese Studien schlossen Patienten mit oder ohne psychotische Symptome bzw. mit oder ohne «Rapid Cycling»-Verlauf ein.
• -In einer placebo-kontrollierten Monotherapie-Studie über 3 Wochen mit fixer Dosierung mit Patienten mit einer manischen oder gemischten Episode der Bipolar-I-Störung zeigte Aripiprazol gegenüber Placebo keine überlegene Wirksamkeit.
• -In zwei 12-wöchigen Studien mit Placebo- und Aktivkontrolle zeigte Aripiprazol bei Patienten mit einer manischen oder gemischten Episode bei einer Bipolar-I-Störung, mit oder ohne psychotische Symptome, eine überlegene Wirksamkeit gegenüber Placebo nach drei Wochen und eine Erhaltung der Wirkung vergleichbar mit Lithium oder Haloperidol nach 12 Wochen. Aripiprazol zeigte nach 12 Wochen auch eine mit Lithium und Haloperidol vergleichbare Rate an symptomatischer Remission.
• -In einer 6-wöchigen, placebo-kontrollierten Studie, welche Patienten mit einer Bipolar-I-Störung einschloss (mit oder ohne psychotische Symptome) und welche während zwei Wochen ungenügend auf eine Lithium- oder Valproat-Monotherapie (bei einem therapeutischen Serum-Spiegel) ansprachen, ergab die zusätzliche Aripiprazol-Therapie eine stärkere Reduktion der Manie-Symptome als eine Lithium- oder Valproat-Monotherapie.
• -In einer 26-wöchigen, placebo-kontrollierten Studie und einer nachfolgenden 74-wöchigen Verlängerungsphase bei manischen Patienten, bei welchen eine Remission unter Aripiprazol während einer Stabilisierungsphase vor der Randomisierung erzielt wurde, war Aripiprazol gegenüber Placebo überlegen hinsichtlich der Verhinderung eines Rezidivs einer manischen Episode der bipolaren Störung, nicht aber einer depressiven Episode. 161 Patienten (Aripiprazol n=78, Placebo n=83) wurden randomisiert und 67 Patienten (Aripiprazol n=39, Placebo n=28) beendeten die 26-wöchige Phase.
• -Pharmakokinetik
• +Chez les personnes sensibles, les symptômes de dystonie, des contractions musculaires anormales et prolongées, peuvent apparaître durant les premiers jours de traitement. Les symptômes de dystonie comprennent: des crampes de la musculature de la nuque, évoluant parfois vers une oppression de la gorge, des troubles de la déglutition, des difficultés respiratoires et/ou une protrusion de la langue. Bien que ces symptômes puissent apparaître pour des doses faibles, ils apparaissent plus souvent et plus fortement avec des antipsychotiques de première génération de forte puissance et à plus fortes doses. On a observé un risque plus important de dystonie aiguë chez les hommes et les patients jeunes.
• +Valeurs de laboratoire
• +Des élévations de la CPK, pour la plupart passagères et asymptomatiques, ont été observées chez 3,5% des patients traités par l'aripiprazole et chez 2,0% des patients sous placebo.
• +Il n'a pas été relevé de différence médicalement importante entre les groupes de patients sous aripiprazole et placebo, pour ce qui est des modifications des paramètres de laboratoire de routine pouvant revêtir une signification clinique.
• +Patients pédiatriques
• +Schizophrénie chez les adolescents à partir de 13 ans
• +Dans une étude clinique de courte durée, contrôlée contre placebo et portant sur 302 adolescents schizophréniques (âgés de 13 à 17 ans), la fréquence et la nature des effets indésirables étaient comparables à ceux observés chez l'adulte, à l'exception des effets indésirables suivants qui survenaient plus souvent chez l'adolescent traité par aripiprazole que chez l'adulte traité par aripiprazole (et plus fréquemment que sous placebo): Somnolence/sédation et symptômes extrapyramidaux ont été très fréquemment rapportés (≥10%). On a fréquemment rapporté une sensation de sécheresse buccale et un appétit accru (≥1%, <10%).
• +Expérience post-commercialisation
• +Egalement pendant la phase d'observation post-commercialisation, les effets indésirables ci-dessous ont été signalés (les incidences de ces effets indésirables sont inconnues; elles ne peuvent pas être estimées sur la base des données disponibles).
• +Circulation sanguine et lymphatique
• +Leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie.
• +Système immunitaire
• +Réactions allergiques (p.ex. réactions anaphylactiques, angio-œdème incluant l'œdème de la langue et de la face, prurit, urticaire, éruption cutanée ou spasme laryngé).
• +Troubles endocriniens
• +Hyperglycémie, diabète sucré, diabète acido-cétosique, coma diabétique hyperosmolaire.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Prise de poids, perte de poids, hyponatriémie, anorexie.
• +Troubles psychiatriques
• +Agitation, nervosité, idées suicidaires, tentatives de suicide, suicide accompli (voir «Mises en garde et précautions»), dépression.
• +Système nerveux
• +Troubles d'élocution, crise grand mal, troubles de l'attention, léthargie.
• +Cœur
• +Allongement de l'espace QT, arythmies ventriculaires, mort subite inexpliquée, arrêt cardiaque, torsades de pointe, bradycardie.
• +Troubles vasculaires
• +Syncope, hypertension, incidents thrombo-emboliques veineux (incluant embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde), voir «Mises en garde et précautions».
• +Organes respiratoires
• +Pneumonie par aspiration, spasme oropharyngé.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Pancréatite, dysphagie, salivation accrue, gêne au niveau de l'abdomen, gêne au niveau de l'estomac, diarrhée, bouche sèche.
• +Troubles hépato-biliaires
• +Hépatite, ictère, augmentation du taux d'alanine aminotransférase (ALAT), augmentation du taux d'aspartate aminotransférase (ASAT), augmentation du taux de γ-glutamyltransférase (γGT).
• +Troubles cutanés
• +Hyperhidrose, réaction d'hypersensibilité à la lumière, alopécie.
• +Troubles musculo-squelettiques
• +Myalgie, rhabdomyolyse, raideur.
• +Troubles rénaux et urinaires
• +Rétention urinaire, incontinence urinaire.
• +Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
• +Troubles moteurs extrapyramidaux et/ou de sevrage chez le nouveau-né (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Organes de reproduction et sein
• +Priapisme.
• +Troubles généraux et réactions au site d'administration
• +Douleurs thoraciques, troubles de la régulation thermique (p.ex. hypothermie, pyrexie), œdèmes périphériques, douleurs.
• +Analyses de laboratoire
• +Augmentation du taux de créatine phosphokinase, hyperglycémie, fluctuations glycémiques, taux accru d'hémoglobine glycosylée.
• +Surdosage
• +Dans les études cliniques et depuis la commercialisation, on a observé des surdosages accidentels ou intentionnels avec l'aripiprazole seul à des doses allant jusqu'à environ 1260 mg chez des patients adultes sans issue fatale. Les signes et symptômes potentiellement importants du point de vue médical comprenaient une léthargie, une augmentation de la tension artérielle, une somnolence, une tachycardie, des nausées et des vomissements. De plus, des cas de surdosage accidentels ont été rapportés chez des enfants. Dans aucun des cas, ces surdosages pouvant aller jusqu'à 195 mg d'aripiprazole seul, conduirent au décès chez des enfants. Les signes et symptômes potentiellement importants du point de vue médical qui ont été rapportés comprenaient une somnolence, une perte de connaissance transitoire et des symptômes extrapyramidaux. Chez les patients hospitalisés on n'a observé aucun effet clinique significatif en ce qui concerne les signes vitaux ou les valeurs de laboratoire ou de l'ECG.
• +Traitement d'un surdosage d'Aripiprazol Actavis
• +Un surdosage sera traité de façon symptomatique et inclura des mesures de soutien telles que le maintien du libre passage de l'air dans les voies respiratoires, l'apport d'oxygène et la respiration artificielle. On tiendra compte de l'effet possible d'autres médicaments. En conséquence, une surveillance cardiovasculaire sera immédiatement instaurée et l'on mettra en place une surveillance électrocardiographique continue, afin de déceler d'éventuelles arythmies. Après chaque cas de suspicion ou de présence d'un surdosage, une étroite surveillance médicale est indiquée jusqu'à ce que le patient se soit rétabli.
• +Charbon actif: L'administration de 50 g de charbon actif 1 heure après l'aripiprazole a diminué l'AUC de l'aripiprazole de 51% et la Cmax de 41%. Cela indique que le charbon actif peut être efficace en cas de surdosage.
• +Hémodialyse: Aucune donnée d'expérience lors de surdosage. L'aripiprazole n'étant pas éliminé de manière intacte par les reins et manifestant de plus une forte liaison aux protéines, il est improbable que l'hémodialyse soit une mesure prometteuse.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: N05AX12
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
• +L'action d'Aripiprazol Actavis dans la schizophrénie et les troubles bipolaires de type I repose en premier lieu sur l'aripiprazole. Comme pour d'autres médicaments actifs dans la schizophrénie et les troubles bipolaires de type I, le mécanisme d'action exact n'est pas entièrement clarifié avec certitude. A l'heure actuelle, l'effet est essentiellement attribué à la combinaison d'une activité d'agoniste partiel sur les récepteurs dopaminergiques D2 et sérotoninergiques 5HT1a et d'une activité d'antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques 5HT2a.
• +In vitro, l'aripiprazole a manifesté une haute affinité pour les récepteurs de la dopamine D2 et D3 et pour les récepteurs de la sérotonine 5HT1a et 5HT2a ainsi qu'une affinité modérée pour le récepteur de la dopamine D4, de la sérotonine 5HT2c et 5HT7, pour le récepteur α1-adrénergique et pour le récepteur de l'histamine H1. En outre, l'aripiprazole a manifesté une affinité modérée pour le site de recapture de la sérotonine et s'est avéré dénué d'affinité notable pour les récepteurs muscariniques. Une interaction avec d'autres récepteurs que les sous-types dopaminergiques et sérotoninergiques pourrait expliquer certains des autres effets cliniques de l'aripiprazole.
• +Dans des modèles animaux, l'aripiprazole a manifesté des propriétés antagonistes lors d'hyperactivité dopaminergique et agonistes lors d'hypoactivité dopaminergique.
• +Chez l'homme: Lors de l'administration d'aripiprazole à des dosages de 0,5 à 30 mg 1× par jour pendant 2 semaines à des volontaires sains, la tomographie par émission de positrons a montré une réduction dose-dépendante de la liaison du 11C-raclopride, un ligand spécifique du récepteur D2, dans le noyau caudé et le putamen.
• +Efficacité clinique
• +Schizophrénie
• +Adultes
• +Dans 3 études contrôlées par placebo, effectuées sur 4-6 semaines auprès de 1228 patients schizophrènes présentant des symptômes positifs ou négatifs, l'aripiprazole a entraîné une amélioration statistiquement significative et prononcée des symptômes positifs et négatifs par rapport au placebo.
• +Aripiprazol Actavis est efficace afin de maintenir le succès thérapeutique lors de la poursuite du traitement chez les patients ayant initialement bien répondu au traitement.
• +Dans une étude de 52 semaines où l'halopéridol servait de contrôle, une amélioration significative et prononcée des symptômes négatifs et une amélioration similaire des symptômes positifs ont été observées.
• +Dans une étude de 26 semaines avec contrôle par placebo, effectuée auprès de patients stables souffrant de schizophrénie chronique, le groupe de l'aripiprazole a présenté de manière significative un meilleur succès thérapeutique sur la durée.
• +Dans une étude multinationale de 52 semaines en double aveugle sur la schizophrénie aiguë, dans laquelle l'halopéridol a servi de contrôle, effectuée auprès de 1278 patients souffrant de symptômes dépressifs de gravité variable (valeur moyenne initiale 12.6 sur l'échelle de la dépression de Montgomery-Asberg), une amélioration significative et prononcée des symptômes dépressifs a été observée sous aripiprazole.
• +Dans une étude multinationale de 26 semaines en double aveugle sur la schizophrénie (314 patients), dans laquelle l'olanzapine a servi de contrôle, une prise pondérale ≥7% par rapport au poids initial est apparue chez un nombre significativement plus faible de personnes sous aripiprazole que chez les patients sous olanzapine.
• +Adolescents
• +Dans une étude contrôlée contre placebo, réalisée sur 6 semaines auprès de 302 adolescents schizophréniques présentant des symptômes positifs ou négatifs, l'aripiprazole a permis une amélioration plus prononcée de manière statistiquement significative des symptômes psychotiques que le placebo.
• +Épisodes maniaques des troubles bipolaires de type I
• +Adultes
• +Dans trois études de 3 semaines, effectuées avec contrôle contre placebo auprès de patients subissant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre d'un trouble bipolaire de type I, l'aripiprazole a fait preuve d'une efficacité supérieure à celle du placebo pour la réduction des symptômes de manie sur trois semaines. Ces études ont inclus des patients avec ou sans symptômes psychotiques, ainsi qu'avec ou sans cycle rapide.
• +Dans une étude de 3 semaines sur la monothérapie à posologie fixe, effectuée avec contrôle contre placebo auprès de patients subissant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre d'un trouble bipolaire de type I, l'aripiprazole n'a pas fait preuve d'une efficacité supérieure à celle du placebo.
• +Dans deux études de 12 semaines, effectuées avec contrôle contre placebo et contre traitement actif auprès de patients subissant un épisode maniaque ou mixte avec ou sans symptômes psychotiques dans le cadre d'un trouble bipolaire de type I, l'aripiprazole a fait preuve à trois semaines d'une efficacité supérieure à celle du placebo. Au bout de 12 semaines, l'aripiprazole avait maintenu son efficacité de façon comparable au lithium et à l'halopéridol. De même, au bout de 12 semaines, l'aripiprazole avait atteint un taux comparable de rémissions des symptômes par rapport au lithium et à l'halopéridol.
• +Dans une étude de 6 semaines, effectuée avec contrôle contre placebo avec des patients souffrant de troubles bipolaires I (avec ou sans symptômes psychotiques) ayant présenté une réponse insuffisante au lithium ou au valproate en monothérapie pendent 2 semaines (malgré une concentration sérique thérapeutique), l'ajout d'un traitement complémentaire à l'aripiprazole a permis une meilleure réduction des symptômes de manie en comparaison avec le lithium seul ou le valproate seul.
• +Dans une étude clinique de 26 semaines contrôlée contre placebo, suivie d'une phase d'extension de 74 semaines, chez des patients maniaques arrivés au stade de rémission sous aripiprazole pendant une phase de stabilisation, avant la randomisation, l'aripiprazole a montré une supériorité par rapport au placebo dans la prévention des récidives d'épisodes maniaques mais n'a pas réussi à montrer une supériorité sur le placebo dans la prévention des récidives des épisodes dépressifs. 161 patients (aripiprazole n=78, placebo n=83) ont été randomisés et 67 patients (aripiprazole n=39, placebo n=28) sont arrivés jusqu'au bout de la phase de 26 semaines.
• +Pharmacocinétique
• -Die maximalen Plasmaspiegel von Aripiprazol werden innerhalb von 3-5 Stunden nach Verabreichung erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit der Tablettenformulierung nach oraler Verabreichung beträgt 87%. Die Bioverfügbarkeit von Aripiprazol wird durch die gleichzeitige Einnahme mit einer Mahlzeit nicht beeinflusst.
• +Les taux plasmatiques maximaux d'aripiprazole sont atteints dans les 3-5 heures qui suivent l'administration. La biodisponibilité absolue de la formule en comprimés s'élève, après administration orale, à 87%. La biodisponibilité de l'aripiprazole n'est pas influencée par l'ingestion simultanée d'un repas.
• -Aripiprazol wird im gesamten Körper mit einem apparenten Verteilungsvolumen von 4,9 l/kg verteilt. In therapeutischen Konzentrationen wird Aripiprazol zu über 99% an Plasmaproteine, hauptsächlich Albumin, gebunden.
• -Steady-State-Konzentrationen von Aripiprazol werden innerhalb von 2 Wochen erreicht. Die Akkumulation von Aripiprazol ist bei wiederholter Anwendung voraussagbar. Im Steady-State ist die Pharmakokinetik von Aripiprazol dosis-proportional.
• -Die Verfügbarkeit von Aripiprazol und OPC-14857 variiert im Laufe des Tages nicht.
• -Die Aktivität dieses im menschlichen Plasma vorkommenden Hauptmetaboliten wurde sowohl in vitro als auch in Tierversuchen nachgewiesen.
• -Metabolismus
• -Aripiprazol wird primär in der Leber, hauptsächlich über 3 Biotransformationswege, metabolisiert: Dehydrogenierung, Hydroxylierung und N-Dealkylierung.
• -In vitro-Studien zeigten, dass die Dehydrogenierung und Hydroxylierung von Aripiprazol durch die Enzyme CYP3A4 und CYP2D6 erfolgt, während die N-Dealkylierung durch CYP3A4 katalysiert wird.
• -Aripiprazol macht den Hauptanteil des Medikamentes im systemischen Kreislauf aus. Im Steady State betrug der Anteil von OPC-14857 ca. 39% der AUC von Aripiprazol im Plasma.
• +L'aripiprazole est distribué à l'ensemble du corps avec un volume de distribution apparent de 4,9 l/kg. A des concentrations thérapeutiques, l'aripiprazole est lié à plus de 99% aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine.
• +Des concentrations stationnaires (steady state) d'aripiprazole sont obtenues en l'espace de 2 semaines. En cas d'utilisation répétée, l'on peut prédire une accumulation de l'aripiprazole. A l'état d'équilibre (steady state), la pharmacocinétique de l'aripiprazole est proportionnelle à la dose.
• +La disponibilité de l'aripiprazole et de l'OPC-14857 ne varie pas au cours de la journée.
• +L'activité de ce principal métabolite présent dans le plasma humain a été démontrée aussi bien in vitro que dans des essais chez l'animal.
• +Métabolisme
• +L'aripiprazole est principalement métabolisé dans le foie, essentiellement par 3 voies de biotransformation: déshydrogénation, hydroxylation et N-désalkylation.
• +Des études in vitro ont montré que la déshydrogénation et l'hydroxylation de l'aripiprazole se font par les enzymes CYP3A4 et CYP2D6, alors que la N-désalkylation est catalysée par le CYP3A4.
• +L'aripiprazole représente la composante principale du médicament dans la circulation systémique. A l'état d'équilibre (steady state), la proportion d'OPC-14857 s'est élevée à environ 39% de l'AUC de l'aripiprazole dans le plasma.
• -Ungefähr 8% der Kaukasier fehlt die Fähigkeit CYP2D6 Substrate zu metabolisieren. Diese werden als «poor metabolizers» (PM) klassifiziert, wobei der Rest «extensive metabolizers» (EM) sind. PMs haben eine ca. 80% erhöhte Aripiprazol-Exposition und eine ca. 30% verminderte Exposition des aktiven Metaboliten verglichen zu den EMs. Dies führt zu einer ca. 60% höheren Exposition des gesamten aktiven Teils einer verabreichten Aripiprazol-Dosis verglichen mit EMs.
• -Die mittlere Eliminations-Halbwertszeit von Aripiprazol beträgt ca. 75 Stunden für EMs und 146 Stunden für PMs. Die CYP2D6-Substrat-Metabolisierung wird von Aripiprazol weder gehemmt noch induziert.
• -Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 14C-Aripiprazol wurden ca. 27% der verabreichten Radioaktivität im Urin bzw. 60% in den Faeces nachgewiesen. Weniger als 1% Aripiprazol wurde unverändert im Urin und ca. 18% wurden unverändert in den Faeces ausgeschieden.
• -Die Gesamtkörper-Clearance von Aripiprazol beträgt 0,7 ml/Min/kg und erfolgt primär über die Leber.
• -Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen
• -Jugendliche (13-17 Jahre): Die Pharmakokinetik von Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol war bei pädiatrischen Patienten zwischen 13 und 17 Jahren nach Korrektur der Unterschiede des Körpergewichts ähnlich wie bei Erwachsenen.
• -Niereninsuffizienz: Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Aripiprazol und OPC-14857 waren bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung (Kreatininclearance <30 ml/min) und bei gesunden jungen Probanden betreffend Exposition (AUC) vergleichbar.
• -Leberinsuffizienz: Eine Studie mit Verabreichung einer Einzeldosis (15 mg Aripiprazol) an Probanden mit Leberzirrhose unterschiedlichen Schweregrades (Child-Pugh-Klassen A, B und C) zeigte keinen signifikanten Effekt der Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Aripiprazol und OPC-14857.
• -Ältere Personen: Die Pharmakokinetik von Aripiprazol bei gesunden älteren und jüngeren erwachsenen Probanden war nicht unterschiedlich. Ebenso zeigten sich bei einer pharmakokinetischen Untersuchung schizophrener Patienten keine altersabhängigen Effekte.
• -Spezielle Populationen: Eine populations-spezifische Analyse ergab keine Hinweise auf klinisch signifikante Unterschiede hinsichtlich der ethnischen Zugehörigkeit oder der Auswirkung des Rauchens auf die Pharmakokinetik von Aripiprazol.
• -Frauen/Männer: Die Pharmakokinetik von Aripiprazol war sowohl bei gesunden Probanden wie auch bei schizophrenen Patienten zwischen Männern und Frauen nicht unterschiedlich.
• -Präklinische Daten
• -Untersuchungen an Kalium-Kanälen haben Hinweise auf ein QT-verlängerndes Potential gezeigt; die IC50 lag bei 117.9 ng/ml. Die In-vitro-Versuche wurden mit serumfreien Kulturen durchgeführt. Es ist zu berücksichtigen, dass Aripiprazol eine hohe Plasmaproteinbindung besitzt und deshalb beim Menschen eine geringe freie Konzentration von Aripiprazol vorliegen wird.
• -Präklinische Daten zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Genotoxizität, Karzinogenität oder Reproduktionstoxizität zeigten kein spezielles Risiko für den Menschen. Toxikologisch signifikante Effekte wurden lediglich in einer Dosierung bzw. Exposition beobachtet, welche die maximale Dosis bzw. Exposition beim Menschen deutlich überschritten, was für die klinische Anwendung nur begrenzte oder keine Bedeutung hat.
• -In einer Dosierung von 20-60 mg/kg/Tag (6,5-19,5× die empfohlene maximale Humandosis, berechnet auf mg/m2 Körperoberfläche) wurde nach 104 Wochen bei Ratten eine dosisabhängige Nebennierenrinden-Toxizität (Lipofuscin-Pigment-Akkumulation und/oder parenchymatöser Zellverlust) beobachtet.
• -Als Folge der Ausschüttung von Sulfat-Konjugaten der Hydroxy-Metaboliten von Aripiprazol in der Galle von Affen trat nach wiederholter oraler Verabreichung von 25-125 mg/kg/Tag (16-81× die empfohlene maximale Humandosis, berechnet auf mg/m2 Körperoberfläche) Cholelithiasis auf.
• -Da beim Menschen im Vergleich zum Affen der präsystemische Metabolismus von Aripiprazol wesentlich geringer ist, betrugen die Konzentrationen dieser Sulfatkonjugate in der menschlichen Galle bei einer Tagesdosis von 30 mg nicht mehr als 6% derjenigen beim Affen und liegen hinsichtlich der in vitro-Löslichkeit weit unter deren Grenzwerten (6%).
• -In Karzinogenitätsstudien verursachte Aripiprazol keine Tumoren bei männlichen Mäusen oder Ratten. Bei weiblichen Mäusen war die Inzidenz des Hypophysenadenoms und des Adenokarzinomes sowie des Adenokanthoms der Brustdrüse erhöht nach oraler Verabreichung von 3 bis 30 mg/kg/Tag (0.1-0.9× die empfohlene max. Humandosis berechnet auf die AUC und 0.5-5× berechnet auf mg/m2 Körperoberfläche). Bei weiblichen Ratten war die Inzidenz des Brustdrüsen-Fibroadenoms erhöht nach oraler Verabreichung von 10 mg/kg/Tag (0.1× die empfohlene max. Humandosis berechnet auf die AUC bzw. 3× die empfohlene max. Humandosis berechnet auf mg/m2 Körperoberfläche). Ebenfalls war die Inzidenz des adrenocorticalen Karzinoms und des kombinierten adrenocorticalen Adenoms/Karzinoms erhöht bei einer oralen täglichen Verabreichung von 60 mg/kg (10× die empfohlene max. Humandosis berechnet auf die AUC und 19,5× die empfohlene max. Dosis berechnet auf mg/m2 Körperoberfläche).
• -Bei einer Mehrfach-Dosis-Studie mit juvenilen Hunden war das Toxizitätsprofil vergleichbar zu demjenigen welches bei erwachsenen Tieren beobachtet wurde.
• -Bei einer Mehrfach-Dosis-Studie mit juvenilen Ratten war das Toxizitätsprofil vergleichbar zu demjenigen welches bei erwachsenen Tieren beobachtet wurde. Aufgefallen ist jedoch, dass die Exposition der juvenilen Tiere im Vergleich zu adulten Tieren erhöht war, dass ZNS-Effekte innerhalb der Recoveryphase nicht vollständig reversibel waren und dass es bei den juvenilen Ratten zu einer verzögerten sexuellen Reifung kam.
• -Das Mutagenitäts-Potential von Aripiprazol wurde in verschiedenen Tests evaluiert («in vitro bacterial reverse-mutation assay», «in vitro bacterial DNA repair assay», «in vitro forward gene mutation assay» in Lymphomzellen von Mäusen, «in vitro chromosomal aberration assay» in Lungenzellen von chinesischen Hamstern (CHL), «in vivo micronucleus assay» in Mäusen, «unscheduled DNA synthesis assay» in Ratten).
• -Aripiprazol und ein Metabolit (2,3-DCPP) waren im «in vitro chromosomal aberration assay» in CHL Zellen positiv. Der Metabolit 2,3-DCPP erhöhte die zahlenmässigen Aberrationen im «in vitro assay» in CHL Zellen ohne metabolische Aktivierung.
• -Der «in vivo micronucleus assay» in Mäusen ergab ein positives Testergebnis; Diese Resultate kamen aufgrund eines Mechanismus zustande, der für den Menschen nicht relevant ist.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP:» bezeichneten Verfalldatum anwenden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Unterhalb von 30 °C in der Originalpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +La capacité de métaboliser les substrats du CYP2D6 manque à environ 8% des Caucasiens. Ces personnes sont qualifiées de «métaboliseurs lents» (ML), tandis que les autres sont des «métaboliseurs rapides» (MR). Chez les ML, l'exposition à l'aripiprazole est accrue de 80% et l'exposition au métabolite actif est réduite de 30% en comparaison avec les MR. Ceci entraîne en comparaison avec les MR une exposition accrue de 60% à l'ensemble des substances actives provenant d'une dose d'aripiprazole administrée.
• +La demi-vie moyenne d'élimination de l'aripiprazole est d'environ 75 heures chez les MR et de 146 heures chez les ML. Le métabolisme de substrats du CYP2D6 n'est ni inhibé, ni induit par l'aripiprazole.
• +Après administration orale d'une dose unique de 14C-aripiprazole, environ 27% de la radioactivité administrée a été détectée dans l'urine et 60% dans les selles. Moins de 1% de l'aripiprazole a été éliminé de manière inchangée dans l'urine et environ 18% dans les selles.
• +La clairance du corps entier de l'aripiprazole est de 0,7 ml/min/kg et se fait principalement à travers le foie.
• +Pharmacocinétique dans les populations particulières
• +Adolescents (13-17 ans): Après correction des différences relatives au poids corporel, la pharmacocinétique de l'aripiprazole et du déhydro-aripiprazole chez des patients pédiatriques âgés de 13 à 17 ans était comparable à celle observée chez des sujets adultes.
• +Insuffisance rénale: Les propriétés pharmacocinétiques de l'aripiprazole et de l'OPC-14857 ont été comparables, en ce qui concerne l'exposition (AUC), chez des patients souffrant d'une affection rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min) et chez de jeunes volontaires sains.
• +Insuffisance hépatique: Une étude avec administration d'une dose unique (15 mg d'aripiprazole) à des volontaires souffrants de cirrhose hépatique de gravité variable (classification de Child-Pugh A, B et C) n'a pas révélé d'effet significatif de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole et de l'OPC-14857.
• +Personnes âgées: La pharmacocinétique de l'aripiprazole chez l'adulte sain âgé et jeune n'a pas été différente. De même, il n'a pas été relevé d'effets dépendant de l'âge dans une étude pharmacocinétique chez des patients schizophrènes.
• +Populations spéciales: Une analyse par populations n'a révélé aucune indication de différences significatives en fonction de l'appartenance ethnique ni d'un effet de la consommation de tabac sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole.
• +Femme/homme: Tant chez les volontaires en bonne santé que chez les patients schizophréniques, la pharmacocinétique de l'aripiprazole n'a pas présenté de différence entre l'homme et la femme.
• +Données précliniques
• +Des études sur les canaux potassiques ont suggéré un potentiel d'allongement de QT; l'IC50 a été de 117,9 ng/ml. Les essais in vitro ont été effectués sur des cultures sans sérum. Il faut tenir compte du fait que l'aripiprazole se lie fortement aux protéines plasmatiques et que, par conséquent, chez l'homme, une faible concentration d'aripiprazole libre va se former.
• +Les données précliniques sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité lors d'administration répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité ou la toxicité sur la reproduction n'ont pas montré de risque particulier pour l'homme. Des effets significatifs sur le plan toxicologique n'ont été relevés qu'à un dosage ou une exposition dépassant largement le dosage ou l'exposition maximale recommandée chez l'homme, ce qui n'a qu'une importance limitée voire aucune importance dans l'utilisation clinique.
• +A un dosage de 20-60 mg/kg/jour (6,5-19,5× la dose humaine maximale recommandée, calculée en mg/m2 de surface corporelle), une toxicité cortico-surrénalienne dose-dépendante a été observée chez le rat après 104 semaines (accumulation du pigment lipofuscine et/ou perte cellulaire parenchymateuse).
• +Une cholélithiase s'est manifestée chez des singes après administration orale répétée de 25-125 mg/kg/jour (16-81× la dose humaine maximale recommandée, calculée en mg/m2 de surface corporelle), en raison de l'élimination biliaire de conjugués sulfatés provenant de métabolites hydroxylés de l'aripiprazole.
• +Le métabolisme pré-systémique de l'aripiprazole étant nettement plus faible chez l'homme que chez le singe, les concentrations dans la bile humaine de ces conjugués sulfatés pour une dose journalière de 30 mg n'ont pas dépassé 6% de celles relevées chez le singe et se sont situées bien au-dessous de leurs valeurs limites de solubilité in vitro (6%).
• +Dans des études de carcinogénicité, l'aripiprazole n'a provoqué aucune tumeur chez la souris mâle ou le rat mâle. Chez la souris femelle, l'incidence des adénomes hypophysaires, des adénocarcinomes et des adénocanthomes de la glande mammaire a été augmentée après administration orale de 3 à 30 mg/kg/jour (0,1-0,9× la dose humaine maximale recommandée calculée sur l'AUC et 0,5-5× la dose en mg/m2 de surface corporelle). Chez la rate, l'incidence des fibro-adénomes de la glande mammaire après administration orale de 10 mg/kg/jour (0,1× la dose humaine maximale recommandée calculée sur l'AUC et 3× la dose humaine maximale recommandée calculée en mg/m2 de surface corporelle) a augmenté. De même, l'incidence du carcinome corticosurrénalien et des adénomes/carcinomes corticosurrénaliens combinés était augmentée lors d'une administration orale de 60 mg/kg (10× la dose humaine maximale recommandée calculée sur l'AUC et 19,5× la dose maximale recommandée calculée en mg/m2 de surface corporelle).
• +Dans une étude à doses multiples réalisée sur de jeunes chiens, le profil de toxicité était comparable à celui observé chez des animaux adultes.
• +Dans une étude à doses multiples réalisée sur de jeunes rats, le profil de toxicité était comparable à celui observé chez des animaux adultes. On a pu cependant remarquer que l'exposition des jeunes animaux était plus élevée que celle des animaux adultes, que les effets sur le SNC n'étaient pas complètement réversibles durant la phase de récupération et que la maturation sexuelle était retardée chez les jeunes rats.
• +Le potentiel de mutagénicité de l'aripiprazole a été évalué dans divers tests («in vitro bacterial reverse-mutation assay», «in vitro bacterial DNA repair assay», «in vitro forward gene mutation assay» sur des cellules de lymphome de souris, «in vitro chromosomal aberration assay» sur des cellules pulmonaires de hamster chinois (CHL), «in vivo micronucleus assay» chez la souris, «unscheduled DNA synthesis assay» chez le rat).
• +L'aripiprazole et un métabolite (2,3-DCPP) se sont révélés positifs dans le «in vitro chromosomal aberration assay» sur des cellules CHL. Le métabolite 2,3-DCPP a augmenté le nombre d'aberrations dans le «in vitro assay» sur des cellules CHL sans activation métabolique.
• +Le «in vivo micronucleus assay» chez la souris a donné un résultat positif; ces résultats ont été produits par le biais d'un mécanisme qui n'a pas de pertinence pour l'homme.
• +Remarques particulières
• +Conservation
• +Ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP:» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver en dessous de 30 °C dans l'emballage original et hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Aripiprazol Actavis 5 mg: Packungen zu 30 Tabletten [B]
• -Aripiprazol Actavis 10 mg: Packungen zu 30 Tabletten [B]
• -Aripiprazol Actavis 15 mg: Packungen zu 30 Tabletten [B]
• -Aripiprazol Actavis 30 mg: Packungen zu 30 Tabletten [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Actavis Switzerland AG, 8105 Regensdorf.
• -Stand der Information
• -März 2015.
• +Présentation
• +Aripiprazol Actavis 5 mg: Emballages de 30 comprimés [B]
• +Aripiprazol Actavis 10 mg: Emballages de 30 comprimés [B]
• +Aripiprazol Actavis 15 mg: Emballages de 30 comprimés [B]
• +Aripiprazol Actavis 30 mg: Emballages de 30 comprimés [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Actavis Switzerland SA, 8105 Regensdorf.
• +Mise à jour de l’information
• +Mars 2015.