• -Mannitol, crospovidone, hydrogénocarbonate de sodium, acide tartrique, cellulose microcristalline, maltodextrine, dioxyde de silicium, saccharine sodique, stéarate de magnésium, vanilline, indigotine (E 132 –comprimés de 5 mg), oxyde de fer rouge (E 172 – comprimés de 10 mg et 30 mg), oxyde der fer jaune (E 172 – comprimés de 15 mg).
• +Mannitol, crospovidone, hydrogénocarbonate de sodium, acide tartrique, cellulose microcristalline, maltodextrine, dioxyde de silicium, saccharine sodique, stéarate de magnésium, vanilline, indigotine (E 132 – comprimés de 5 mg), oxyde de fer rouge (E 172 – comprimés de 10 mg et 30 mg), oxyde der fer jaune (E 172 – comprimés de 15 mg).
• -En général, un tranquillisant (benzodiazépine, p.ex.) doit accompagner le début du traitement.
• +En général, un tranquillisant (benzodiazépine, par ex.) doit accompagner le début du traitement.
• -Adolescents (13-17 ans)
• -Schizophrénie:
• +Adolescents (13 à 17 ans)
• +Schizophrénie
• -L'efficacité de l'aripiprazole dans le traitement de la schizophrénie et des troubles bipolaires de type I chez les patients âgés de 65 ans et plus n'a pas été établie. En raison d'une sensibilité plus grande de cette population, une dose initiale plus faible doit être envisagée lorsque des raisons cliniques le justifient (voir «Pharmacocinétique»).
• +L'efficacité d'aripiprazole dans le traitement de la schizophrénie et des troubles bipolaires de type I chez les patients âgés de 65 ans et plus n'a pas été établie. En raison d'une sensibilité plus grande de cette population, une dose initiale plus faible doit être envisagée lorsque des raisons cliniques le justifient (voir «Pharmacocinétique»).
• -Surveillance des patients:
• +Surveillance des patients
• -Suicidalité:
• -Chez les patients souffrant de troubles psychotiques ou affectifs, il existe un risque potentiel de comportement suicidaire et cela a été rapporté dans certains cas après le début ou le changement de traitement antipsychotique, également lors du traitement par aripiprazole (voir «Effets indésirables»). Chez les patients à haut risque, le traitement médicamenteux s'accompagnera d'une surveillance étroite. Afin d'éviter le risque de surdosage, on ne prescrira, dans la mesure du possible, que la plus petite quantité de comprimés Aripiprazole Spirig HC.
• -Une étude épidémiologique a montré que, sous traitement par aripiprazole, le risque de suicide chez les patients atteints de schizophrénie ou bipolaires traités ne différait pas du risque observé chez les sujets traités par d'autres neuroleptiques.
• -Dyskinésies tardives:
• +Suicidalité
• +Chez les patients souffrant de troubles psychotiques ou affectifs, il existe un risque potentiel de comportement suicidaire et cela a été rapporté dans certains cas après le début ou le changement de traitement antipsychotique, également lors du traitement par aripiprazole (voir «Effets indésirables»). Chez les patients à haut risque, le traitement médicamenteux s'accompagnera d'une surveillance étroite. Afin d'éviter le risque de surdosage, on ne prescrira, dans la mesure du possible, que la plus petite quantité de comprimés Aripiprazole Spirig HC. Une étude épidémiologique a montré que, sous traitement par aripiprazole, le risque de suicide chez les patients atteints de schizophrénie ou bipolaires traités ne différait pas du risque observé chez les sujets traités par d'autres neuroleptiques.
• +Dyskinésies tardives
• -Convulsions:
• +Convulsions
• -Syndrome neuroleptique malin (SNM):
• +Syndrome neuroleptique malin (SNM)
• -Affections cardiovasculaires:
• -En raison de son effet antagoniste sur les récepteurs α1-adrénergiques, l'aripiprazole est associé à un risque d'hypotension orthostatique.
• -L'aripiprazole sera utilisé avec précaution chez les patients présentant une affection cardiovasculaire confirmée (anamnèse d'infarctus du myocarde ou d'affection cardiaque ischémique, insuffisance cardiaque ou troubles de la conduction) ou une affection cérébrovasculaire, ainsi que dans des conditions associées à une prédisposition à l'hypotension (déshydratation, hypovolémie ou traitement par des antihypertenseurs) ou lors d'hypertension (y compris les formes accélérée ou maligne).
• -Des cas de thromboembolies veineuses (TEV) ont été rapportés sous traitement par antipsychotiques. Les patients traités par antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque pré-existants de TEV; tous les facteurs de risque possibles de TEV doivent être recherchés et identifiés avant et pendant le traitement par aripiprazole et des mesures préventives doivent être prises. (voir «Effets indésirables»).
• -Allongement de l'intervalle QT:
• +Affections cardiovasculaires
• +En raison de son effet antagoniste sur les récepteurs α1-adrénergiques, l'aripiprazole est associé à un risque d'hypotension orthostatique. L'aripiprazole sera utilisé avec précaution chez les patients présentant une affection cardiovasculaire confirmée (anamnèse d'infarctus du myocarde ou d'affection cardiaque ischémique, insuffisance cardiaque ou troubles de la conduction) ou une affection cérébrovasculaire, ainsi que dans des conditions associées à une prédisposition à l'hypotension (déshydratation, hypovolémie ou traitement par des antihypertenseurs) ou lors d'hypertension (y compris les formes accélérée ou maligne). Des cas de thromboembolies veineuses (TEV) ont été rapportés sous traitement par antipsychotiques. Les patients traités par antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque pré-existants de TEV; tous les facteurs de risque possibles de TEV doivent être recherchés et identifiés avant et pendant le traitement par aripiprazole et des mesures préventives doivent être prises. (voir «Effets indésirables»).
• +Allongement de l'intervalle QT
• -Altération de la fonction cognitive et motrice:
• -Dans des études à court terme contrôlées contre placebo, une somnolence a été rapportée chez 11 % des patients traités par aripiprazole et chez 6 % des patients sous placebo. Chez 0,2 % (5/2096) des patients traités par aripiprazole, le traitement a dû être interrompu en raison d'une somnolence. Malgré l'élévation relativement faible de la fréquence de somnolence par rapport au placebo, Aripiprazole Spirig HC peut aussi, comme d'autres médicaments antipsychotiques, entraîner une éventuelle altération de la capacité de jugement, de la pensée ou des facultés motrices (voir aussi le paragraphe «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).
• -Patients âgés souffrant d'une psychose associée à la démence:
• +Altération de la fonction cognitive et motrice
• +Dans des études à court terme contrôlées contre placebo, une somnolence a été rapportée chez 11 % des patients traités par aripiprazole et chez 6 % des patients sous placebo. Chez 0.2 % (5/2096) des patients traités par aripiprazole, le traitement a dû être interrompu en raison d'une somnolence. Malgré l'élévation relativement faible de la fréquence de somnolence par rapport au placebo, Aripiprazole Spirig HC peut aussi, comme d'autres médicaments antipsychotiques, entraîner une éventuelle altération de la capacité de jugement, de la pensée ou des facultés motrices (voir aussi le paragraphe «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).
• +Patients âgés souffrant d'une psychose associée à la démence
• -Chez les patients âgés souffrant d'une psychose associée à la démence et traités par neuroleptiques atypiques (y compris aripiprazole), le risque de mortalité est accru par rapport à un placebo.
• -Dans trois études (portant sur 10 semaines et effectuées avec contrôle contre placebo) sur l'aripiprazole dans le traitement des patients âgés présentant une psychose associée à une démence d'Alzheimer (n = 938, âge moyen 82,4 ans, patients âgés de 56 à 99 ans), le taux de décès au cours de la phase d'étude en double aveugle ou dans les 30 jours après la fin de l'étude a été de 3,5 % chez les patients traités par Aripiprazole Spirig HC et de 1,7 % chez les patients ayant reçu le placebo.
• -Bien que les causes de décès aient été variées, il semble qu'elles ont été dans la plupart des cas de nature soit cardiovasculaire (p.ex. défaillance cardiaque, décès cardiaque soudain) ou infectieuse (p.ex. pneumonie).
• +Chez les patients âgés souffrant d'une psychose associée à la démence et traités par neuroleptiques atypiques (y compris aripiprazole), le risque de mortalité est accru par rapport à un placebo. Dans trois études (portant sur 10 semaines et effectuées avec contrôle contre placebo) sur l'aripiprazole dans le traitement des patients âgés présentant une psychose associée à une démence d'Alzheimer (n = 938, âge moyen 82.4 ans, patients âgés de 56 à 99 ans), le taux de décès au cours de la phase d'étude en double aveugle ou dans les 30 jours après la fin de l'étude a été de 3.5 % chez les patients traités par Aripiprazole Spirig HC et de 1.7 % chez les patients ayant reçu le placebo. Bien que les causes de décès aient été variées, il semble qu'elles ont été dans la plupart des cas de nature soit cardiovasculaire (par ex. défaillance cardiaque, décès cardiaque soudain) ou infectieuse (par ex. pneumonie).
• -Des réactions cérébrovasculaires indésirables (p.ex. accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire), y compris décès, se sont produits chez 1,3 % des patients traités par aripiprazole par comparaison avec 0,6 % des patients ayant reçu un placebo (âgés de 78 à 88 ans; âge moyen: 84 ans). Cette différence n'a pas été statistiquement significative. Les effets indésirables qui se sont manifestés sous aripiprazole avec une incidence ≥5 % et à un taux au moins deux fois plus fréquent que sous placebo ont été: léthargie, somnolence (y compris sédation) et incontinence urinaire.
• -L'aripiprazole n'est pas autorisé pour le traitement des psychoses et/ou troubles comportementaux associés à une démence, et n'est donc pas recommandé pour une utilisation chez ce groupe de patients particulier.
• -Hyperglycémie et diabète sucré:
• -Une hyperglycémie, dans certains cas extrêmement prononcée et associée à une acidocétose, à un coma hyperosmolaire ou même au décès du patient, a été rapportée chez des patients traités par des substances neuroleptiques atypiques, y compris l'aripiprazole. Les études épidémiologiques suggèrent la présence d'un risque accru d'effets indésirables hyperglycémiques lors d'un traitement par neuroleptiques atypiques.
• -Les études cliniques sur l'aripiprazole n'ont fait ressortir aucune différence significative par rapport au placebo en ce qui concerne les taux d'incidence d'événements indésirables de type hyperglycémique (y compris diabète) et l'obtention de résultats de laboratoire anormaux quant au taux de glycémie.
• -Les patients traités par agents neuroleptiques, y compris Aripiprazole Spirig HC, doivent être surveillés pour des signes et symptômes d'une hyperglycémie (p.ex. polydipsie, polyurie, polyphagie et états de faiblesse), et les patients souffrant d'un diabète sucré ou présentant des facteurs de risque de diabète sucré devraient être surveillés régulièrement pour détecter une éventuelle détérioration du taux de glycémie.
• -Dysphagie:
• -Des troubles de la motilité œsophagienne et une aspiration ont été associés à la prise de neuroleptiques, dont l'aripiprazole. L'aripiprazole ainsi que d'autres neuroleptiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant un risque de pneumonie par aspiration.
• -Prise de poids:
• +Des réactions cérébrovasculaires indésirables (par ex. accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire), y compris décès, se sont produits chez 1.3 % des patients traités par aripiprazole par comparaison avec 0.6 % des patients ayant reçu un placebo (âgés de 78 à 88 ans; âge moyen: 84 ans). Cette différence n'a pas été statistiquement significative. Les effets indésirables qui se sont manifestés sous aripiprazole avec une incidence ≥5 % et à un taux au moins deux fois plus fréquent que sous placebo ont été: léthargie, somnolence (y compris sédation) et incontinence urinaire. L'aripiprazole n'est pas autorisé pour le traitement des psychoses et/ou troubles comportementaux associés à une démence, et n'est donc pas recommandé pour une utilisation chez ce groupe de patients particulier.
• +Hyperglycémie et diabète sucré
• +Une hyperglycémie, dans certains cas extrêmement prononcée et associée à une acidocétose, à un coma hyperosmolaire ou même au décès du patient, a été rapportée chez des patients traités par des substances neuroleptiques atypiques, y compris l'aripiprazole. Les études épidémiologiques suggèrent la présence d'un risque accru d'effets indésirables hyperglycémiques lors d'un traitement par neuroleptiques atypiques. Les études cliniques sur l'aripiprazole n'ont fait ressortir aucune différence significative par rapport au placebo en ce qui concerne les taux d'incidence d'événements indésirables de type hyperglycémique (y compris diabète) et l'obtention de résultats de laboratoire anormaux quant au taux de glycémie. Les patients traités par agents neuroleptiques, y compris Aripiprazole Spirig HC, doivent être surveillés pour des signes et symptômes d'une hyperglycémie (par ex. polydipsie, polyurie, polyphagie et états de faiblesse), et les patients souffrant d'un diabète sucré ou présentant des facteurs de risque de diabète sucré devraient être surveillés régulièrement pour détecter une éventuelle détérioration du taux de glycémie.
• +Dysphagie
• +Des troubles de la motilité œsophagienne et une aspiration ont été associés à la prise de neuroleptiques, dont l'aripiprazole . L'aripiprazole ainsi que d'autres neuroleptiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant un risque de pneumonie par aspiration.
• +Prise de poids
• -Les patients prenant de l'aripiprazole peuvent subir une augmentation de leurs addictions – en particulier de l'addiction au jeu – et de leur incapacité à les contrôler.
• -Les autres comportements addictifs rapportés comprennent: hypersexualité, achats compulsifs, fringales compulsives ou hyperphagie et autres comportements impulsifs ou compulsifs. Il est important pour le médecin prescripteur de questionner le patient traité par l'aripiprazole ou la personne qui s'occupe du patient sur l'apparition ou l'intensification de comportements de jeu pathologique, d'hypersexualité, d'achats compulsifs, de fringales compulsives ou d'hyperphagie. Il faut considérer que les symptômes de troubles du contrôle des impulsions peuvent aussi être en rapport avec la maladie de base, mais on a rapporté certains cas dans lesquels les addictions ont diminué ou cessé après une réduction de la dose ou après l'arrêt d'administration du médicament.
• -Les troubles du contrôle des impulsions non identifiés peuvent nuire au patient ou à d'autres personnes. Envisager une réduction de la dose ou un arrêt du médicament si un patient développe les addictions susmentionnées dans le cadre du traitement par l'aripiprazole (voir «Effets indésirables»).
• +Les patients prenant de l'aripiprazole peuvent subir une augmentation de leurs addictions – en particulier de l'addiction au jeu – et de leur incapacité à les contrôler. Les autres comportements addictifs rapportés comprennent: hypersexualité, achats compulsifs, fringales compulsives ou hyperphagie et autres comportements impulsifs ou compulsifs. Il est important pour le médecin prescripteur de questionner le patient traité par l'aripiprazole ou la personne qui s'occupe du patient sur l'apparition ou l'intensification de comportements de jeu pathologique, d'hypersexualité, d'achats compulsifs, de fringales compulsives ou d'hyperphagie. Il faut considérer que les symptômes de troubles du contrôle des impulsions peuvent aussi être en rapport avec la maladie de base, mais on a rapporté certains cas dans lesquels les addictions ont diminué ou cessé après une réduction de la dose ou après l'arrêt d'administration du médicament. Les troubles du contrôle des impulsions non identifiés peuvent nuire au patient ou à d'autres personnes. Envisager une réduction de la dose ou un arrêt du médicament si un patient développe les addictions susmentionnées dans le cadre du traitement par l'aripiprazole (voir «Effets indésirables»).
• -Lors de l'administration concomitante de carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A4, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'AUC de l'aripiprazole sont diminuées respectivement de 68 % et 73 %, comparativement à l'aripiprazole (30 mg) administré seul. De la même façon, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'AUC du déhydro-aripiprazole sont diminuées respectivement de 69 % et 71 % lors de l'administration concomitante avec la carbamazépine, comparativement à la monothérapie par l'aripiprazole.
• -La dose d'aripiprazole devrait être multipliée par deux lorsque l'aripiprazole est co-administré avec la carbamazépine. D'autres inducteurs puissants du CYP3A4, tels que rifampicine, rifabutine, phénytoïne, phénobarbital, primidone, éfavirenz, névirapine et le millepertuis, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les augmentations similaires de la dose sont recommandées. Après l'arrêt du traitement de l'inducteur puissant du CYP3A4, la dose d'aripiprazole devrait être ramenée à la posologie recommandée.
• +Lors de l'administration concomitante de carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A4, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'AUC de l'aripiprazole sont diminuées respectivement de 68 % et 73 %, comparativement à l'aripiprazole (30 mg) administré seul. De la même façon, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'AUC du déhydro-aripiprazole sont diminuées respectivement de 69 % et 71 % lors de l'administration concomitante avec la carbamazépine, comparativement à la monothérapie par l'aripiprazole. La dose d'aripiprazole devrait être multipliée par deux lorsque l'aripiprazole est co-administré avec la carbamazépine. D'autres inducteurs puissants du CYP3A4, tels que rifampicine, rifabutine, phénytoïne, phénobarbital, primidone, éfavirenz, névirapine et le millepertuis, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les augmentations similaires de la dose sont recommandées. Après l'arrêt du traitement de l'inducteur puissant du CYP3A4, la dose d'aripiprazole devrait être ramenée à la posologie recommandée.
• -Dans des études cliniques, un dosage journalier de 10 mg à30 mg d'aripiprazole n'a exercé aucun effet significatif sur le métabolisme des substrats du CYP2D6 (dextrométhorphane), CYP2C9 (warfarine), CYP2C19 (oméprazole, warfarine) et CYP3A4 (dextrométhorphane). Par ailleurs, l'aripiprazole et le déhydro-aripiprazole n'ont manifesté in vitro aucun potentiel d'altération du métabolisme induit par la voie du CYP1A2. On ne doit donc pas s'attendre à ce que l'aripiprazole entraîne par le biais de ces enzymes des interactions importantes sur le plan clinique.
• -Il n'a pas été observé de variation cliniquement significative des concentrations de valproate, de lithium ou de lamotrigine à la suite d'une administration concomitante d'aripiprazole et de valproate, de lithium ou de lamotrigine.
• +Dans des études cliniques, un dosage journalier de 10 mg à30 mg d'aripiprazole n'a exercé aucun effet significatif sur le métabolisme des substrats du CYP2D6 (dextrométhorphane), CYP2C9 (warfarine), CYP2C19 (oméprazole, warfarine) et CYP3A4 (dextrométhorphane). Par ailleurs, l'aripiprazole et le déhydro-aripiprazole n'ont manifesté in vitro aucun potentiel d'altération du métabolisme induit par la voie du CYP1A2. On ne doit donc pas s'attendre à ce que l'aripiprazole entraîne par le biais de ces enzymes des interactions importantes sur le plan clinique. Il n'a pas été observé de variation cliniquement significative des concentrations de valproate, de lithium ou de lamotrigine à la suite d'une administration concomitante d'aripiprazole et de valproate, de lithium ou de lamotrigine.
• -Ils sont classés par classes de systèmes d'organes (MedDRA) et par fréquence décroissante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, < 1/10), «occasionnels» (≥1/1'000, < 1/100), «rares» (≥1/10'000, < 1/1'000), «très rares» (< 1/10'000).
• +Ils sont classés par classes de systèmes d'organes (MedDRA) et par fréquence décroissante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).
• -Fréquent: akathisie, étourdissements, sédation, tremblement, somnolence, symptômes extra-pyramidaux (p.ex. dystonie, parkinsonisme, dyskinésie).
• +Fréquent: akathisie, étourdissements, sédation, tremblement, somnolence, symptômes extra-pyramidaux (par ex. dystonie, parkinsonisme, dyskinésie).
• -Agitation, nervosité, idées suicidaires, tentatives de suicide, suicide (voir «Mises en garde et précautions»), dépression, agressivité, trouble du contrôle des impulsions (p.ex. jeu pathologique, achats compulsifs, crises de fringale ou hyperphagie).
• +Agitation, nervosité, idées suicidaires, tentatives de suicide, suicide (voir «Mises en garde et précautions»), dépression, agressivité, trouble du contrôle des impulsions (par ex. jeu pathologique, achats compulsifs, crises de fringale ou hyperphagie).
• -Troubles de l'élocution, crise grand mal, syndrome sérotoninergique, troubles de l'attention, léthargie.
• +Troubles de l'élocution, crise grand mal, syndrome sérotoninergique, troubles de l'attention, léthargie, syndrome des jambes sans repos.
• -Hyperhidrose, réaction de photosensibilité, alopécie.
• +Hyperhidrose, réaction de photosensibilité, alopécie, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS).
• -Schizophrénie: Dans une étude au long cours contrôlée de 52 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux, y compris parkinsonisme, akathisie, dystonie et dyskinésie, a été globalement plus faible chez les patients traités par l'aripiprazole (27,1 %) comparativement aux patients traités par l'halopéridol (59,2 %). Dans une étude au long cours de 26 semaines contrôlée versus placebo, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 20,3 % chez les patients traités par l'aripiprazole et de 13,1 % chez les patients traités par le placebo. Dans une autre étude au long cours contrôlée de 26 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 16,8 % chez les patients traités par l'aripiprazole et de 15,7 % chez les patients traités par l'olanzapine.
• -Épisodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I: Dans une étude contrôlée de 12 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux a été de 23,5 % chez les patients sous aripiprazole et de 53,3 % chez les patients sous halopéridol. Dans une autre étude de 12 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux a été de 26,6 % chez les patients sous aripiprazole et de 17,6 % chez les patients sous lithium. Dans la phase de 26 semaines de traitement d'entretien dans le cadre d'une étude contrôlée contre placebo, l'incidence des symptômes extrapyramidaux a été de 18,2 % sous aripiprazole versus 15,7 % sous placebo.
• +Schizophrénie: Dans une étude au long cours contrôlée de 52 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux, y compris parkinsonisme, akathisie, dystonie et dyskinésie, a été globalement plus faible chez les patients traités par l'aripiprazole (27.1 %) comparativement aux patients traités par l'halopéridol (59.2 %). Dans une étude au long cours de 26 semaines contrôlée versus placebo, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 20.3 % chez les patients traités par l'aripiprazole et de 13.1 % chez les patients traités par le placebo. Dans une autre étude au long cours contrôlée de 26 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 16.8 % chez les patients traités par l'aripiprazole et de 15.7 % chez les patients traités par l'olanzapine.
• +Épisodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I: Dans une étude contrôlée de 12 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux a été de 23.5 % chez les patients sous aripiprazole et de 53.3 % chez les patients sous halopéridol. Dans une autre étude de 12 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux a été de 26.6 % chez les patients sous aripiprazole et de 17.6 % chez les patients sous lithium. Dans la phase de 26 semaines de traitement d'entretien dans le cadre d'une étude contrôlée contre placebo, l'incidence des symptômes extrapyramidaux a été de 18.2 % sous aripiprazole versus 15.7 % sous placebo.
• -Dans les essais cliniques pour les indications approuvées et après la commercialisation une augmentation et une diminution du taux de prolactine sérique par rapport à la valeur initiale ont été toutes deux observées sous aripiprazole.
• -Le taux de prolactine a été évalué pour toutes les doses d'aripiprazole dans tous les essais (n = 28242). L'incidence d'hyperprolactinémie ou d'augmentation du taux de prolactine sérique chez les patients traités par l'aripiprazole (0,3%) était similaire à celle observée sous placebo (0,2%). L'incidence d'hypoprolactinémie ou de diminution du taux de prolactine sérique chez les patients traités par l'aripiprazole était de 0,4% contre 0,02% chez les patients recevant le placebo.
• +Dans les essais cliniques pour les indications approuvées et après la commercialisation une augmentation et une diminution du taux de prolactine sérique par rapport à la valeur initiale ont été toutes deux observées sous aripiprazole. Le taux de prolactine a été évalué pour toutes les doses d'aripiprazole dans tous les essais (n = 28242). L'incidence d'hyperprolactinémie ou d'augmentation du taux de prolactine sérique chez les patients traités par l'aripiprazole (0.3 %) était similaire à celle observée sous placebo (0.2 %). L'incidence d'hypoprolactinémie ou de diminution du taux de prolactine sérique chez les patients traités par l'aripiprazole était de 0.4 % contre 0.02 % chez les patients recevant le placebo.
• -Des élévations de la CPK, pour la plupart passagères et asymptomatiques, ont été observées chez 3,5 % des patients traités par l'aripiprazole et chez 2,0 % des patients sous placebo.
• +Des élévations de la CPK, pour la plupart passagères et asymptomatiques, ont été observées chez 3.5 % des patients traités par l'aripiprazole et chez 2.0 % des patients sous placebo.
• -La fréquence et la nature des effets indésirables chez des adolescents présentant des épisodes maniaques ou mixtes d'un trouble bipolaire de type I et traités par 10 mg d'aripiprazole par jour, ont généralement été similaires à celles des adultes, à l'exception des réactions suivantes qui ont été rapportées plus fréquemment chez les adolescents: somnolence (17,8 %), fatigue (11,7 %) et akathisie (12,1 %) ont été très fréquemment rapportés (≥1/10) et une dyskinésie a été fréquente (≥1/100, < 1/10).
• +La fréquence et la nature des effets indésirables chez des adolescents présentant des épisodes maniaques ou mixtes d'un trouble bipolaire de type I et traités par 10 mg d'aripiprazole par jour, ont généralement été similaires à celles des adultes, à l'exception des réactions suivantes qui ont été rapportées plus fréquemment chez les adolescents: somnolence (17.8 %), fatigue (11.7 %) et akathisie (12.1 %) ont été très fréquemment rapportés (≥1/10) et une dyskinésie a été fréquente (≥1/100, <1/10).
• -Très fréquent (≥1/10): trouble extrapyramidal (28,8 %), somnolence (20,3 %) akathisie (16,9 %)
• +Très fréquent (≥1/10): trouble extrapyramidal (28.8 %), somnolence (20.3 %) akathisie (16.9 %)
• -L'administration de 50 g de charbon activé une heure après l'administration d'aripiprazole a diminué la Cmax de l'aripiprazole d'environ 41% et l'ASC d'environ 51%, ce qui suggère que le charbon activé peut être efficace en cas de surdosage.
• -Hémodialyse
• +L'administration de 50 g de charbon activé une heure après l'administration d'aripiprazole a diminué la Cmax de l'aripiprazole d'environ 41 % et l'ASC d'environ 51 %, ce qui suggère que le charbon activé peut être efficace en cas de surdosage.
• +Hémodialyse:
• -L'action d'Aripiprazole Spirig HC dans la schizophrénie et les troubles bipolaires de type I repose en premier lieu sur l'aripiprazole. Comme pour d'autres médicaments actifs dans la schizophrénie et les troubles bipolaires de type I, le mécanisme d'action exact n'est pas entièrement clarifié avec certitude. À l'heure actuelle, l'effet est essentiellement attribué à la combinaison d'une activité d'agoniste partiel sur les récepteurs dopaminergiques D2 et sérotoninergiques 5HT1a et d'une activité d'antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques 5HT2a.
• -In vitro, l'aripiprazole a manifesté une haute affinité pour les récepteurs de la dopamine D2 et D3 et pour les récepteurs de la sérotonine 5HT1a et 5HT2a ainsi qu'une affinité modérée pour le récepteur de la dopamine D4, de la sérotonine 5HT2c et 5HT7, pour le récepteur α1-adrénergique et pour le récepteur de l'histamine H1. En outre, l'aripiprazole a manifesté une affinité modérée pour le site de recapture de la sérotonine et s'est avéré dénué d'affinité notable pour les récepteurs muscariniques. Une interaction avec d'autres récepteurs que les sous-types dopaminergiques et sérotoninergiques pourrait expliquer certains des autres effets cliniques de l'aripiprazole.
• +L'action d'Aripiprazole Spirig HC dans la schizophrénie et les troubles bipolaires de type I repose en premier lieu sur l'aripiprazole. Comme pour d'autres médicaments actifs dans la schizophrénie et les troubles bipolaires de type I, le mécanisme d'action exact n'est pas entièrement clarifié avec certitude. À l'heure actuelle, l'effet est essentiellement attribué à la combinaison d'une activité d'agoniste partiel sur les récepteurs dopaminergiques D2 et sérotoninergiques 5HT1a et d'une activité d'antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques 5HT2a. In vitro, l'aripiprazole a manifesté une haute affinité pour les récepteurs de la dopamine D2 et D3 et pour les récepteurs de la sérotonine 5HT1a et 5HT2a ainsi qu'une affinité modérée pour le récepteur de la dopamine D4, de la sérotonine 5HT2c et 5HT7, pour le récepteur α1-adrénergique et pour le récepteur de l'histamine H1. En outre, l'aripiprazole a manifesté une affinité modérée pour le site de recapture de la sérotonine et s'est avéré dénué d'affinité notable pour les récepteurs muscariniques. Une interaction avec d'autres récepteurs que les sous-types dopaminergiques et sérotoninergiques pourrait expliquer certains des autres effets cliniques de l'aripiprazole.
• -Chez l'homme: Lors de l'administration d'aripiprazole à des dosages de 0,5 à 30 mg 1× par jour pendant 2 semaines à des volontaires sains, la tomographie par émission de positrons a montré une réduction dose-dépendante de la liaison du 11C-raclopride, un ligand spécifique du récepteur D2, dans le noyau caudé et le putamen.
• +Chez l'homme: Lors de l'administration d'aripiprazole à des dosages de 0.5 mg à 30 mg 1× par jour pendant 2 semaines à des volontaires sains, la tomographie par émission de positrons a montré une réduction dose-dépendante de la liaison du 11C-raclopride, un ligand spécifique du récepteur D2, dans le noyau caudé et le putamen.
• -Dans 3 études contrôlées contre placebo, effectuées sur 4-6 semaines auprès de 1228 patients schizophrènes présentant des symptômes positifs ou négatifs, l'aripiprazole a entraîné une amélioration statistiquement significative et prononcée des symptômes positifs et négatifs par rapport au placebo.
• -Aripiprazole Spirig HC est efficace afin de maintenir le succès thérapeutique lors de la poursuite du traitement chez les patients ayant initialement bien répondu au traitement.
• +Dans 3 études contrôlées contre placebo, effectuées sur 4 à 6 semaines auprès de 1228 patients schizophrènes présentant des symptômes positifs ou négatifs, l'aripiprazole a entraîné une amélioration statistiquement significative et prononcée des symptômes positifs et négatifs par rapport au placebo. Aripiprazole Spirig HC est efficace afin de maintenir le succès thérapeutique lors de la poursuite du traitement chez les patients ayant initialement bien répondu au traitement.
• -Dans une étude clinique de 26 semaines contrôlée contre placebo, suivie d'une phase d'extension de 74 semaines, chez des patients maniaques arrivés au stade de rémission sous aripiprazole pendant une phase de stabilisation, avant la randomisation, l'aripiprazole a montré une supériorité par rapport au placebo dans la prévention des récidives d'épisodes maniaques, mais n'a pas réussi à montrer une supériorité sur le placebo dans la prévention des récidives des épisodes dépressifs. 161 patients (aripiprazole n=78, placebo n=83) ont été randomisés et 67 patients (aripiprazole n=39, placebo n=28) sont arrivés jusqu'au bout de la phase de 26 semaines.
• +Dans une étude clinique de 26 semaines contrôlée contre placebo, suivie d'une phase d'extension de 74 semaines, chez des patients maniaques arrivés au stade de rémission sous aripiprazole pendant une phase de stabilisation, avant la randomisation, l'aripiprazole a montré une supériorité par rapport au placebo dans la prévention des récidives d'épisodes maniaques, mais n'a pas réussi à montrer une supériorité sur le placebo dans la prévention des récidives des épisodes dépressifs. 161 patients (aripiprazole n = 78, placebo n = 83) ont été randomisés et 67 patients (aripiprazole n = 39, placebo n = 28) sont arrivés jusqu'au bout de la phase de 26 semaines.
• -Dans une étude de 4 semaines, contrôlée contre placebo, incluant 296 enfants et adolescents (10-17 ans) qui remplissaient les critères DSM-IV d'un trouble bipolaire de type I avec épisode maniaque ou mixte aigu (avec ou sans symptômes psychotiques) et présentaient une valeur initiale Y-MRS ≥20 points, l'aripiprazole a été supérieur au placebo en termes de réduction du score Y-MRS sur 4 semaines (critère d'évaluation principal de l'efficacité):
• +Dans une étude de 4 semaines, contrôlée contre placebo, incluant 296 enfants et adolescents (10 à 17 ans) qui remplissaient les critères DSM-IV d'un trouble bipolaire de type I avec épisode maniaque ou mixte aigu (avec ou sans symptômes psychotiques) et présentaient une valeur initiale Y-MRS ≥20 points, l'aripiprazole a été supérieur au placebo en termes de réduction du score Y-MRS sur 4 semaines (critère d'évaluation principal de l'efficacité):
• -10 mg d'aripiprazole 65 -13,9* 53 -14,9*
• -30 mg d'aripiprazole 59 -16,8** 45 -17,9*
• -Placebo 58 -10,1 41 -11,1
• +10 mg d'aripiprazole 65 -13.9* 53 -14.9*
• +30 mg d'aripiprazole 59 -16.8** 45 -17.9*
• +Placebo 58 -10.1 41 -11.1
• -* p< 0,05 et ** p< 0,001 comparés au placebo
• +* p< 0.05 et ** p< 0.001 comparés au placebo
• -10 mg aripiprazole 65 -15,6* 34 -21,4
• -30 mg aripiprazole 59 -16,8** 25 -20,5
• -Placebo 58 -9,7 13 -21,5
• +10 mg aripiprazole 65 -15.6* 34 -21.4
• +30 mg aripiprazole 59 -16.8** 25 -20.5
• +Placebo 58 -9.7 13 -21.5
• -* p< 0,05 et ** p< 0,001 comparés au placebo
• +* p< 0.05 et ** p< 0.001 comparés au placebo
• -Les effets indésirables suivants ont montré une relation dose-effet: trouble extrapyramidal (fréquence: à 10 mg: 9,1 %, à 30 mg: 28,8 % et avec le placebo: 1,7 %) et akathisie (fréquence: à 10 mg: 12,1 %, à 30 mg: 20,3 % et avec le placebo: 1,7 %).
• -La modification moyenne du poids corporel chez les adolescents participant à l'étude, après 4 semaines, 12 semaines ou 30 semaines, a été de 0,7 kg, 2,4 kg ou 5,8 kg sous aripiprazole et de 0,7 kg, 0,2 kg ou 2,3 kg sous placebo.
• +Les effets indésirables suivants ont montré une relation dose-effet: trouble extrapyramidal (fréquence: à 10 mg: 9.1 %, à 30 mg: 28.8 % et avec le placebo: 1.7 %) et akathisie (fréquence: à 10 mg: 12.1 %, à 30 mg: 20.3 % et avec le placebo: 1.7 %).
• +La modification moyenne du poids corporel chez les adolescents participant à l'étude, après 4 semaines, 12 semaines ou 30 semaines, a été de 0.7 kg, 2.4 kg ou 5.8 kg sous aripiprazole et de 0.7 kg, 0.2 kg ou 2.3 kg sous placebo.
• -L'aripiprazole est distribué à l'ensemble du corps avec un volume de distribution apparent de 4,9 l/kg. À des concentrations thérapeutiques, l'aripiprazole est lié à plus de 99 % aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine.
• +L'aripiprazole est distribué à l'ensemble du corps avec un volume de distribution apparent de 4.9 l/kg. À des concentrations thérapeutiques, l'aripiprazole est lié à plus de 99 % aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine.
• -La capacité de métaboliser les substrats du CYP2D6 manque à environ 8 % des Caucasiens. Ces personnes sont qualifiées de «métaboliseurs lents» (ML), tandis que les autres sont des «métaboliseurs rapides» (MR). Chez les ML, l'exposition à l'aripiprazole est accrue de 80 % et l'exposition au métabolite actif est réduite de 30 % par comparaison avec les MR. Ceci entraîne par comparaison avec les MR une exposition accrue de 60 % à l'ensemble des substances actives provenant d'une dose d'aripiprazole administrée.
• -La demi-vie moyenne d'élimination de l'aripiprazole est d'environ 75 heures chez les MR et de 146 heures chez les ML. Le métabolisme de substrats du CYP2D6 n'est ni inhibé ni induit par l'aripiprazole.
• -Après administration orale d'une dose unique de 14Caripiprazole, environ 27 % de la radioactivité administrée a été détectée dans l'urine et 60 % dans les selles. Moins de 1 % de l'aripiprazole a été éliminé de manière inchangée dans l'urine et environ 18 % dans les selles.
• -La clairance du corps entier de l'aripiprazole est de 0,7 ml/min/kg et se fait principalement à travers le foie.
• +La capacité de métaboliser les substrats du CYP2D6 manque à environ 8 % des Caucasiens. Ces personnes sont qualifiées de «métaboliseurs lents» (ML), tandis que les autres sont des «métaboliseurs rapides» (MR). Chez les ML, l'exposition à l'aripiprazole est accrue de 80 % et l'exposition au métabolite actif est réduite de 30 % par comparaison avec les MR. Ceci entraîne par comparaison avec les MR une exposition accrue de 60 % à l'ensemble des substances actives provenant d'une dose d'aripiprazole administrée. La demi-vie moyenne d'élimination de l'aripiprazole est d'environ 75 heures chez les MR et de 146 heures chez les ML. Le métabolisme de substrats du CYP2D6 n'est ni inhibé ni induit par l'aripiprazole. Après administration orale d'une dose unique de 14C-aripiprazole, environ 27 % de la radioactivité administrée a été détectée dans l'urine et 60 % dans les selles. Moins de 1 % de l'aripiprazole a été éliminé de manière inchangée dans l'urine et environ 18 % dans les selles. La clairance du corps entier de l'aripiprazole est de 0.7 ml/min/kg et se fait principalement à travers le foie.
• -Les analyses portant sur les canaux potassiques indiquent la possibilité d'un allongement du segment QT; CI50 égale à 117,9 ng/ml. Les essais in vitro ont été réalisés avec des cultures sans sérum. Il faut tenir compte du fait que l'aripiprazole se lie fortement aux protéines plasmatiques, ce qui entraîne la formation d'une faible concentration libre chez l'homme. Les données précliniques sur la pharmacologie de sécurité, la toxicologie en administration répétée, la génotoxicité, la cancérogénicité, la toxicité sur la reproduction n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Des effets toxicologiquement significatifs ont été observés seulement à des doses ou à des expositions largement supérieures à la dose ou à l'exposition maximale chez l'homme, montrant que ces effets étaient limités ou non significatifs en pratique clinique. À une posologie de 20 mg/kg/jour à 60 mg/kg/jour (correspondant à 6,5- à 19,5 fois la dose humaine maximale recommandée, calculée en mg/m2 de surface corporelle), une toxicité cortico-surrénalienne dose-dépendante a été observée chez le rat après 104 semaines (accumulation du pigment lipofuscine et/ou perte cellulaire parenchymateuse).
• +Les analyses portant sur les canaux potassiques indiquent la possibilité d'un allongement du segment QT; CI50 égale à 117.9 ng/ml. Les essais in vitro ont été réalisés avec des cultures sans sérum. Il faut tenir compte du fait que l'aripiprazole se lie fortement aux protéines plasmatiques, ce qui entraîne la formation d'une faible concentration libre chez l'homme. Les données précliniques sur la pharmacologie de sécurité, la toxicologie en administration répétée, la génotoxicité, la cancérogénicité, la toxicité sur la reproduction n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Des effets toxicologiquement significatifs ont été observés seulement à des doses ou à des expositions largement supérieures à la dose ou à l'exposition maximale chez l'homme, montrant que ces effets étaient limités ou non significatifs en pratique clinique. À une posologie de 20 mg/kg/jour à 60 mg/kg/jour (correspondant à 6.5- à 19.5 fois la dose humaine maximale recommandée, calculée en mg/m2 de surface corporelle), une toxicité cortico-surrénalienne dose-dépendante a été observée chez le rat après 104 semaines (accumulation du pigment lipofuscine et/ou perte cellulaire parenchymateuse).
• -Dans des études de carcinogénicité, l'aripiprazole n'a provoqué aucune tumeur chez la souris mâle ou le rat mâle. Chez la souris femelle, l'incidence des adénomes hypophysaires, des adénocarcinomes et des adénocanthomes de la glande mammaire a été augmentée après administration orale de 3 mg/kg/jour à 30 mg/kg/jour (correspondant à 0,1 à 0,9 fois la dose humaine maximale recommandée calculée sur l'ASC et 0,5 à 5 fois la dose en mg/m2 de surface corporelle). Chez la rate, l'incidence des fibro-adénomes de la glande mammaire après administration orale de 10 mg/kg/jour (correspondant à 0,1 fois la dose humaine maximale recommandée calculée sur l'ASC et 3 fois la dose humaine maximale recommandée calculée en mg/m2 de surface corporelle) a augmenté. De même, l'incidence des carcinomes corticosurrénaliens et des adénomes/carcinomes corticosurrénaliens combinés a augmenté lors d'une administration orale de 60 mg/kg (correspondant à 10 fois la dose humaine maximale recommandée calculée sur l'ASC et 19,5 fois la dose maximale recommandée calculée en mg/m2 de surface corporelle).
• +Dans des études de carcinogénicité, l'aripiprazole n'a provoqué aucune tumeur chez la souris mâle ou le rat mâle. Chez la souris femelle, l'incidence des adénomes hypophysaires, des adénocarcinomes et des adénocanthomes de la glande mammaire a été augmentée après administration orale de 3 mg/kg/jour à 30 mg/kg/jour (correspondant à 0.1 à 0.9 fois la dose humaine maximale recommandée calculée sur l'ASC et 0.5 à 5 fois la dose en mg/m2 de surface corporelle). Chez la rate, l'incidence des fibro-adénomes de la glande mammaire après administration orale de 10 mg/kg/jour (correspondant à 0.1 fois la dose humaine maximale recommandée calculée sur l'ASC et 3 fois la dose humaine maximale recommandée calculée en mg/m2 de surface corporelle) a augmenté. De même, l'incidence des carcinomes corticosurrénaliens et des adénomes/carcinomes corticosurrénaliens combinés a augmenté lors d'une administration orale de 60 mg/kg (correspondant à 10 fois la dose humaine maximale recommandée calculée sur l'ASC et 19.5 fois la dose maximale recommandée calculée en mg/m2 de surface corporelle).
• -Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen
• +Spirig HealthCare SA, Egerkingen
• -Février 2020.
• +Décembre 2020