• -Des cas d'angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx ont été rarement décrits chez des patients traités avec des IEC, dont le périndopril (voir rubrique «Effets indésirables»). Cela peut se produire à tout moment en cours de traitement. Triveram® doit alors être arrêté immédiatement et une surveillance appropriée doit être mise en œuvre et poursuivie jusqu'à la disparition complète des symptômes. Lorsque l'œdème a été limité à la face et aux lèvres, les troubles se sont généralement normalisés sans traitement, bien que les antihistaminiques aient été utiles pour soulager les symptômes.
• -L'angioœdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, susceptible d'entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement d'urgence doit être mis en œuvre immédiatement. Celui-ci peut comporter l'administration d'adrénaline et/ou le maintien de la perméabilité des voies aériennes. Le patient doit être sous surveillance médicale stricte jusqu'à la disparition complète des symptômes.
• +Des cas d'angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx ont été rarement décrits chez des patients traités avec des IEC, dont le périndopril (voir rubrique «Effets indésirables»). Cela peut se produire à tout moment en cours de traitement. Triveram doit alors être arrêté immédiatement et une surveillance appropriée doit être mise en œuvre et poursuivie jusqu'à la disparition complète des symptômes. Lorsque l'œdème a été limité à la face et aux lèvres, les troubles se sont généralement normalisés sans traitement, bien que les antihistaminiques aient été utiles pour soulager les symptômes.
• +L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, susceptible d'entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement d'urgence doit être mis en œuvre immédiatement. Celui-ci peut comporter l'administration d'adrénaline et/ou le maintien de la perméabilité des voies aériennes. Le patient doit être sous surveillance médicale stricte jusqu'à la disparition complète des symptômes.
• -De rares cas d'angio-œdème intestinal ont été rapportés chez des patients traités avec des IEC. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements); dans certains cas, ce n'était pas précédé d'angio-œdème de la face et le taux de la C-1 estérase était normal. Le diagnostic a été effectué par un scanner abdominal, une échographie, ou lors d'une chirurgie et les symptômes ont disparu à l'arrêt de l'IEC. L'angio-œdème intestinal doit être inclus dans le diagnostic différentiel des patients traités avec Triveram® présentant des douleurs abdominales.
• +De rares cas d'angio-œdème intestinal ont été rapportés chez des patients traités avec des IEC. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements); dans certains cas, ce n'était pas précédé d'angio-œdème de la face et le taux de la C-1 estérase était normal. Le diagnostic a été effectué par un scanner abdominal, une échographie, ou lors d'une chirurgie et les symptômes ont disparu à l'arrêt de l'IEC. L'angio-œdème intestinal doit être inclus dans le diagnostic différentiel des patients traités avec Triveram présentant des douleurs abdominales.
• +Utilisation concomitante d'inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus): les patients recevant simultanément un traitement par des inhibiteurs de mTOR peuvent être exposés à un risque plus élevé d'angio-œdème (par exemple gonflement des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans troubles respiratoires) (voir rubrique «Interactions»).
• +
• -Dans de rares cas, des patients prenant des IEC ont présentés des réactions anaphylactoïdes, mettant en jeu le pronostic vital, lors d'une aphérèse des LDL avec adsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le traitement par IEC avant chaque aphérèse. Triveram® doit donc être temporairement interrompu avant toute aphérèse des LDL.
• +Dans de rares cas, des patients prenant des IEC ont présentés des réactions anaphylactoïdes, mettant en jeu le pronostic vital, lors d'une aphérèse des LDL avec adsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le traitement par IEC avant chaque aphérèse. Triveram doit donc être temporairement interrompu avant toute aphérèse des LDL.
• -Des cas de réactions anaphylactoïdes ont été rapportés lors de l'administration d'un IEC, comme Triveram®, pendant un traitement de désensibilisation (par exemple, venin d'hyménoptère). Ces réactions ont pu être évitées chez ces patients en interrompant transitoirement le traitement par IEC, mais elles sont cependant réapparues lors de la reprise accidentelle du traitement.
• +Des cas de réactions anaphylactoïdes ont été rapportés lors de l'administration d'un IEC, comme Triveram, pendant un traitement de désensibilisation (par exemple, venin d'hyménoptère). Ces réactions ont pu être évitées chez ces patients en interrompant transitoirement le traitement par IEC, mais elles sont cependant réapparues lors de la reprise accidentelle du traitement.
• -Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec Triveram® et d'autres médicaments, mais des études ont été réalisées séparément avec l'atorvastatine, le périndopril et l'amlodipine. Les résultats de ces études sont présentés ci-dessous.
• +Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec Triveram et d'autres médicaments, mais des études ont été réalisées séparément avec l'atorvastatine, le périndopril et l'amlodipine. Les résultats de ces études sont présentés ci-dessous.
• -par ex.,clarithromycine (500 mg 2×/jour, 9 jours) 80 mg 1×/jr, 8 jours ↑ ASC 4.4 fois ↑ Cmax 5.4 fois
• +par ex., clarithromycine (500 mg 2×/jour, 9 jours) 80 mg 1×/jr, 8 jours ↑ ASC 4.4 fois ↑ Cmax 5.4 fois
• - Amlodipine L'utilisation concomitante d'amlodipine avec des inhibiteurs forts ou modérés du CYP3A4 peut entraîner une augmentation significative de la concentration plasmatique d'amlodipine. La traduction clinique de ces variations pharmacocinétiques peut être plus prononcée chez le sujet âgé.
• + Amlodipine L'utilisation concomitante d'amlodipine avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 peut entraîner une augmentation significative de la concentration plasmatique d'amlodipine. La traduction clinique de ces variations pharmacocinétiques peut être plus prononcée chez le sujet âgé.
• -Dantrolène (perfusion) Amlodipine Non pertinent Interaction pharmacodynamique: majoration des effets indésirables (hyperkaliémie) L'utilisation concomitante de Triveram et du dantrolène doit être évitée. Chez l'animal, des cas de fibrillation ventriculaire et de collapsus cardio-vasculaire létaux ont été observés en association avec une hyperkaliémie après l'administration de vérapamil et de dantrolène par voie IV. Compte tenu du risque d'hyperkaliémie, il est recommandé d'éviter l'administration concomitante d'inhibiteurs calciques comme Triveram® chez les patients susceptibles de présenter une hyperthermie maligne et dans la prise en charge de l'hyperthermie maligne.
• -#Pamplemousse ou jus de pamplemousse (240 ml 1×/jour) Atorvastatine 40 mg en prise unique Amlodipine ↑ ASC 37% ↑ Cmax 16% Prévisible: ↑ ASC ↑ Cmax L'administration de Triveram® avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse est déconseillée car la biodisponibilité peut être augmentée chez certains patients, ce qui peut entraîner une augmentation des effets hypotenseurs.
• -Estramustine Périndopril Non pertinent Interaction pharmacodynamique: majoration des effets indésirables (angio-œdème) L'utilisation concomitante de Triveram® et de l'estramustine est déconseillée, en raison du risque d'augmentation des effets indésirables tel qu'un œdème angioneurotique (angio-œdème).
• +Dantrolène (perfusion) Amlodipine Non pertinent Interaction pharmacodynamique: majoration des effets indésirables (hyperkaliémie) L'utilisation concomitante de Triveram et du dantrolène doit être évitée. Chez l'animal, des cas de fibrillation ventriculaire et de collapsus cardio-vasculaire létaux ont été observés en association avec une hyperkaliémie après l'administration de vérapamil et de dantrolène par voie IV. Compte tenu du risque d'hyperkaliémie, il est recommandé d'éviter l'administration concomitante d'inhibiteurs calciques comme Triveram chez les patients susceptibles de présenter une hyperthermie maligne et dans la prise en charge de l'hyperthermie maligne.
• +#Pamplemousse ou jus de pamplemousse (240 ml 1×/jour) Atorvastatine 40 mg en prise unique Amlodipine ↑ ASC 37% ↑ Cmax 16% Prévisible: ↑ ASC ↑ Cmax L'administration de Triveram avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse est déconseillée car la biodisponibilité peut être augmentée chez certains patients, ce qui peut entraîner une augmentation des effets hypotenseurs.
• +Estramustine Périndopril Non pertinent Interaction pharmacodynamique: majoration des effets indésirables (angio-œdème) L'utilisation concomitante de Triveram et de l'estramustine est déconseillée, en raison du risque d'augmentation des effets indésirables tel qu'un œdème angioneurotique (angio-œdème).
• +Racécadotril Périndopril Non pertinent Interaction pharmacodynamique: majoration des effets indésirables (angio-œdème) Les IEC (par exemple le périndopril) sont connus pour causer des angio-œdèmes. Ce risque peut être accru lors de l'utilisation concomitante de racécadotril (médicament utilisé pour traiter la diarrhée aiguë).
• +Inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) Périndopril Non pertinent Interaction pharmacodynamique: majoration des effets indésirables (angio-œdème) Les patients recevant simultanément un traitement par des inhibiteurs de mTOR sont exposés à un risque plus élevé d'angio-œdèmes (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +
• -Anticoagulants coumariniques (ex.: warfarine) Atorvastatine Amlodipine Interaction non étudiée Prévisible: ↔ Les patients sous warfarine doivent continuer à être surveillés régulièrement si le traitement par Triveram est instauré simultanément. Le temps de prothrombine doit être mesuré suffisamment souvent avant et en début de traitement pour s'assurer de l'absence de survenue d'anomalies significatives du temps de prothrombine. Une fois qu'un temps de prothrombine stable a été documenté, son contrôle à la fréquence généralement recommandée chez les patients prenant des anticoagulants dérivés de la coumarine est conseillé. Si la dose du composant atorvastatine de Triveram® est modifiée ou interrompue, la même procédure doit être répétée. Dans une étude clinique réalisée chez des patients soumis à un traitement chronique par la warfarine, la co-administration d'atorvastatine 80 mg par jour et de warfarine a entraîné une légère diminution (de 1,7 secondes environ) du temps de prothrombine pendant les 4 premiers jours d'administration, avec normalisation dans les 15 premiers jours de traitement par l'atorvastatine. Le traitement par l'atorvastatine n'a pas été associé à des hémorragies ou à des variations du temps de prothrombine chez les patients ne prenant pas d'anticoagulants. Chez les volontaires mâles sains, l'administration concomitante d'amlodipine ne modifie pas de manière significative l'effet de la warfarine sur le temps de prothrombine.
• +Anticoagulants coumariniques (ex.: warfarine) Atorvastatine Amlodipine Interaction non étudiée Prévisible: ↔ Les patients sous warfarine doivent continuer à être surveillés régulièrement si le traitement par Triveram est instauré simultanément. Le temps de prothrombine doit être mesuré suffisamment souvent avant et en début de traitement pour s'assurer de l'absence de survenue d'anomalies significatives du temps de prothrombine. Une fois qu'un temps de prothrombine stable a été documenté, son contrôle à la fréquence généralement recommandée chez les patients prenant des anticoagulants dérivés de la coumarine est conseillé. Si la dose du composant atorvastatine de Triveram est modifiée ou interrompue, la même procédure doit être répétée. Dans une étude clinique réalisée chez des patients soumis à un traitement chronique par la warfarine, la co-administration d'atorvastatine 80 mg par jour et de warfarine a entraîné une légère diminution (de 1,7 secondes environ) du temps de prothrombine pendant les 4 premiers jours d'administration, avec normalisation dans les 15 premiers jours de traitement par l'atorvastatine. Le traitement par l'atorvastatine n'a pas été associé à des hémorragies ou à des variations du temps de prothrombine chez les patients ne prenant pas d'anticoagulants. Chez les volontaires mâles sains, l'administration concomitante d'amlodipine ne modifie pas de manière significative l'effet de la warfarine sur le temps de prothrombine.
• +Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation d'atorvastatine, de périndopril ou d'amlodipine, seuls ou en association, pendant l'allaitement. Dans les études chez l'animal, (rats) il a été démontré la présence d'atorvastatine ou de périndopril dans le lait maternel (voir rubrique «Données précliniques»).
• +
• -On ignore si l'atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Chez le rat, les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont comparables à celles retrouvées dans le lait (voir rubrique «Données précliniques»). Compte tenu du risque d'effets indésirables graves, les femmes prenant de l'atorvastatine ne doivent pas allaiter leurs nourrissons. L'atorvastatine est contre-indiquée pendant l'allaitement (voir rubrique «Contre-indications»).
• +On ignore si l'atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec l'atorvastatine, le périndopril et l'amlodipine administrés séparément sont les suivants: rhinopharyngite, réactions allergiques, hyperglycémie, céphalées, douleurs pharyngo-laryngées, épistaxis, constipation, flatulences, dyspepsie, nausées, diarrhées, myalgie, arthralgie, douleurs aux extrémités, spasmes musculaires, gonflement des articulations, lombalgies, anomalies des tests fonctionnels hépatiques, augmentation de la créatine kinase sanguine, somnolence, étourdissements, palpitations, flush, douleurs abdominales, œdèmes périphériques, fatigue, paresthésie, troubles visuels, acouphènes, hypotension, toux, dyspnée, vomissements, dysgueusie, éruption cutanée, prurit, crampes musculaires, asthénie.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec l'atorvastatine, le périndopril et l'amlodipine administrés séparément sont les suivants: rhinopharyngite, hypersensibilité, hyperglycémie, céphalées, douleurs pharyngo-laryngées, épistaxis, constipation, flatulences, dyspepsie, nausées, diarrhées, troubles du transit intestinal, myalgie, arthralgie, douleurs aux extrémités, spasmes musculaires, œdème des chevilles, gonflement des articulations, douleurs dorsales, anomalies des tests fonctionnels hépatiques, augmentation de la créatine kinase sanguine, somnolence, étourdissements, palpitations, bouffée vasomotrice, douleurs abdominales, œdèmes, fatigue, paresthésie, troubles visuels, diplopie, vertiges, acouphènes, hypotension, toux, dyspnée, vomissements, dysgueusie, éruption cutanée, prurit, asthénie.
• -Leucopénie/neutropénie Très rare Très rare
• +Leucopénie/neutropénie - Très rare Très rare
• -Diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite - Très rare -
• -Affections du système immunitaire Réactions allergiques Fréquent - Très rare
• +Affections du système immunitaire Hypersensibilité Fréquent - Très rare
• -Troubles du sommeil Occasionnel
• +Troubles du sommeil - Occasionnel -
• -Confusion - Très rare Rare
• -Vertiges - Fréquent -
• +Accident vasculaire cérébral, probablement secondaire à une hypotension excessive chez les patients à haut risque (voir rubrique «Mises en garde et précautions») - Très rare -
• +Etat confusionnel - Très rare Rare
• -Affections oculaires Troubles de la vision Rare Fréquent Occasionnel
• +Affections oculaires Troubles de la vision Rare Fréquent Fréquent
• +Diplopie - - Fréquent
• +Vertiges - Fréquent -
• -Accident vasculaire cérébral, probablement secondaire à une hypotension excessive chez les patients à haut risque (voir rubrique «Mises en garde et précautions») - Très rare -
• -Toux - Fréquent Très rare
• -Dyspnée - Fréquent Occasionnel
• +Toux - Fréquent Occasionnel
• +Dyspnée - Fréquent Fréquent
• -Dyspepsie Fréquent Fréquent Occasionnel
• -Diarrhée Fréquent Fréquent -
• -Constipation Fréquent Fréquent -
• +Dyspepsie Fréquent Fréquent Fréquent
• +Diarrhée Fréquent Fréquent Fréquent
• +Constipation Fréquent Fréquent Fréquent
• -Troubles du transit intestinal (diarrhée et constipation comprises) - - Occasionnel
• +Troubles du transit intestinal (diarrhée et constipation comprises) - - Fréquent
• -Urticaire Occasionnel Occasionnel Très rare
• +Urticaire Occasionnel Occasionnel Occasionnel
• +Aggravation du psoriasis - Rare -
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Oedème des chevilles - Fréquent
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Oedème des chevilles - - Fréquent
• -Spasmes musculaires Fréquent
• +Spasmes musculaires Fréquent Fréquent Fréquent
• -Crampes musculaires - Fréquent Occasionnel
• -Augmentation de la fréquence urinaire - - Occasionnel
• +Pollakiurie - - Occasionnel
• -Affections des organes de reproduction et du sein Impuissance/dysfonction érectile - Occasionnel Occasionnel
• +Affections des organes de reproduction et du sein Dysfonction érectile - Occasionnel Occasionnel
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration Asthénie Occasionnel Fréquent Occasionnel
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Asthénie Occasionnel Fréquent Fréquent
• +Œdèmes - - Très fréquent
• -Œdèmes périphériques Occasionnel Occasionnel* Très fréquent
• +Œdèmes périphériques Occasionnel Occasionnel* -
• +Diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite - Très rare -
• -Déclaration des effets indésirables
• -La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable grave ou nouveau au Centre de Pharmacovigilance de leur région.
• -Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme qui transforme l'angiotensine I en angiotensine II (Enzyme de Conversion de l'Angiotensine EC). Cette enzyme de conversion, ou kininase, est une exopeptidase qui permet la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II vasoconstrictrice et provoque la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptide inactif. L'inhibition de l'EC induit une diminution de l'angiotensine II dans le plasma, conduisant à une augmentation de l'activité plasmatique de la rénine (par inhibition du rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et à une diminution de la sécrétion d'aldostérone. Comme l'EC inactive la bradykinine, l'inhibition de l'EC conduit aussi à une augmentation de l'activité des systèmes kallikréine-kinine locaux et circulant (et par conséquent aussi à une activation du système des prostaglandines). Ce mécanisme peut contribuer à l'action hypotensive des IEC et est partiellement responsable de certains de leurs effets indésirables (comme la toux).
• +Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme qui transforme l'angiotensine I en angiotensine II (Enzyme de Conversion de l'Angiotensine EC). Cette enzyme de conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II vasoconstrictrice et provoque la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptide inactif. L'inhibition de l'EC induit une diminution de l'angiotensine II dans le plasma, conduisant à une augmentation de l'activité plasmatique de la rénine (par inhibition du rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et à une diminution de la sécrétion d'aldostérone. Comme l'EC inactive la bradykinine, l'inhibition de l'EC conduit aussi à une augmentation de l'activité des systèmes kallikréine-kinine locaux et circulant (et par conséquent aussi à une activation du système des prostaglandines). Ce mécanisme peut contribuer à l'action hypotensive des IEC et est partiellement responsable de certains de leurs effets indésirables (comme la toux).
• -Cinétique pour certains groupes de patients
• +Population particulière
• -Le périndopril est une prodrogue. Vingt-sept pour cent de la dose de périndopril administrée atteint la circulation systémique sous la forme du métabolite actif, le périndoprilate. Le pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.
• -La prise d'aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, le périndopril arginine doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.
• -Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril et son exposition plasmatique.
• -Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la forme libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est de 20%, principalement à l'Angiotensin-Converting Enzyme, mais elle est concentration-dépendante.
• +Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la forme libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est de 20%, principalement à l'enzyme de conversion de l'angiotensine, mais elle est concentration-dépendante.
• -En plus du périndoprilate actif, périndopril produit 5 métabolites, tous inactifs.
• +Le périndopril est une prodrogue. Vingt-sept pour cent de la dose de périndopril administrée atteint la circulation systémique sous la forme du métabolite actif, le périndoprilate. En plus du périndoprilate actif, périndopril produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.
• +La prise d'aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, le périndopril arginine doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.
• -Cinétique pour certains groupes de patients
• +Linéarité
• +Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril et son exposition plasmatique.
• +Population particulière
• -Cinétique pour certains groupes de patients
• +Population particulière
• +Périndopril/Amlodipine
• +Une étude de sécurité préclinique a démontré que l'association de périndopril et d'amlodipine était bien tolérée chez le rat. Les résultats de la toxicité orale pendant 13 semaines chez le rat étaient concordants avec ceux des deux substances actives périndopril et amlodipine administrées seules. Il n'y a pas eu de nouvelle toxicité ou une sévérité augmentée d'observées avec l'association (voir rubrique «Posologie» et «Mises en garde et précautions»).
• -Les études de toxicité sur la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et le singe) n'ont montré aucun signe d'embryotoxicité ou de tératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet de classe, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades de développement du fœtus, conduisant à une mort fœtale et des effets congénitaux chez les rongeurs et les lapins: des lésions rénales et une augmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées. La fertilité n'a pas été altérée chez le rat, tant chez les mâles que chez les femelles.
• +Les études de toxicité sur la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et le singe) n'ont montré aucun signe d'embryotoxicité ou de tératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet de classe, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades de développement du fœtus, conduisant à une mort fœtale et à des effets congénitaux chez les rongeurs et les lapins: des lésions rénales et une augmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées. De plus il a été démontré chez le rat la présence de périndopril dans le lait maternel. La fertilité n'a pas été altérée chez le rat, tant chez les mâles que chez les femelles.
• -Juin 2016.
• +Septembre 2017.