• -Excipients: Conserv.: E216, E 218, phenoxyethanolum; propylenglycolum; alcohol cetylicus; alcohol stearylicus; Excipiens ad unguentum.
• +Excipients: Conserv.: E216, E 218, phénoxyéthanolum, propylène glycolum, alcool cetylicus, alcool stearylicus, excipiens ad unguentum.
• -Crème hydrophile blanche à jaune pâle. Un gramme de crème contient 10 mg d‘ivermectine.
• -Indications / Possibilités d’emploi
• +Crème hydrophile blanche à jaune pâle. Un gramme de crème contient 10 mg d’ivermectine.
• +Indications/possibilités d’emploi
• -Posologie / Mode d’emploi
• -Posologie: Une application par jour avec 1 g de crème (correspondant de 10 mg ivermectine), jusqu’à 3 mois. Soolantra doit être appliqué sans interruption tout au long de la durée du traitement. En général, une amélioration est observable au bout de 4 semaines de traitement. En cas d’absence d’amélioration après 3 mois, le traitement doit être interrompu.
• +Posologie/mode d’emploi
• +Posologie:
• +une application par jour avec 1 g de crème (correspondant à 10 mg d’ivermectine), jusqu’à 3 mois habituellement. Soolantra doit être appliqué sans interruption pendant toute la durée du traitement. En général, une amélioration est observable au bout de 4 semaines de traitement. En cas d’absence d’amélioration après 3 mois, le traitement doit être interrompu.
• -Mode d’administration: uniquement pour application cutanée.
• +Mode d’administration:
• +uniquement pour application dans le visage.
• -Soolantra doit être appliqué uniquement sur le visage.
• -Les mains doivent être lavées après l’application du médicament.
• +Les mains doivent être lavées après application.
• -La prudence s’impose chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir également section „Effets indésirables“).
• +La prudence est de mise chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir également section «Effets indésirables»).
• -Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les personnes âgées (voir également section „Effets indésirables“).
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les personnes âgées (voir également section «Effets indésirables»).
• -La sécurité et l’efficacité de Soolantra chez les enfants et adolescents âgés moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Soolantra ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents.
• +Aucune donnée n’est disponible quant à la sécurité et l’efficacité de Soolantra chez les enfants et adolescents. Soolantra ne doit donc pas être utilisé pour ce groupe d’âge.
• -Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients.
• -L’utilisation de Soolantra n’a pas été étudiée jusqu’à présent chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique (voir également section „Effets indésirables“).
• +L’utilisation de Soolantra n’a pas été étudiée jusqu’à présent chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique (voir également section «Effets indésirables»).
• -de l’alcool cétylique et de l’alcool stéarylique qui peuvent provoquer des réactions cutanées locales (par exemple, dermite de contact),
• -du parahydroxybenzoate de méthyle (E218) et du parahydroxybenzoate de propyle (E216) qui peuvent provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées),
• -et du propylène glycol qui peut provoquer une irritation cutanée.
• +-- de l’alcool cétylique et de l’alcool stéarylique qui peuvent provoquer des réactions cutanées locales (par exemple, dermite de contact),
• +-- du parahydroxybenzoate de méthyle (E218) et du parahydroxybenzoate de propyle (E216) qui peuvent provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées),
• +-- et du propylène glycol qui peut provoquer une irritation cutanée.
• -On ne dispose pas de données sur l’interaction de l’ivermectine avec les substrats de la P-gp à fenêtre thérapeutique étroite (p. ex. digoxine, ciclosporine) chez l’homme.
• +On ne dispose pas de données sur l’interaction de l’ivermectine avec les substrats de la P-gp à fenêtre thérapeutique étroite (p.ex. digoxine, ciclosporine) chez l’homme.
• -Il est possible que l’ivermectine soit également un inducteur modéré de la P-gp en concentrations élevées. In vitro resp. lors d’un essai sur l’animal, il a été rendu compte, selon la littérature, d’une induction modérée de l’expression de la P-gp (ARN messager resp. dans le tractus gastro-intestinal de souris).
• +Il est possible que l’ivermectine soit également un inducteur modéré de la P-gp en concentrations élevées. In vitro ou lors d’un essai sur l’animal, il a été rendu compte, selon la littérature, d’une induction modérée de l’expression de la P-gp (ARN messager ou dans le tractus gastro-intestinal de souris).
• -Grossesse, allaitement
• +Grossesse/allaitement
• -Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation de l’ivermectine chez la femme. Des études de toxicité par voie orale sur la reproduction ont montré que l’ivermectine est tératogène chez le rat et le lapin (voir „Données précliniques“). Pendant la grossesse, Soolantra ne doit pas être administré, à moins de nécessité claire.
• +Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation de l’ivermectine chez la femme enceinte. Des études de toxicité de reproduction en cas d’administration orale ont montré que l’ivermectine est tératogène chez le rat et le lapin (voir «Données précliniques»). Pendant la grossesse, Soolantra ne doit pas être administré, sauf nécessité absolue.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les suivants: sensation de brûlure cutanée, irritations cutanées, prurit et sécheresse cutanée, survenant chacune chez 1% ou moins des patients traités avec le médicament dans les études cliniques.
• -Ils sont généralement d’intensité légère à modérée, et normalement diminuent lorsque le traitement est poursuivi.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les suivants: sensation de brûlure cutanée, irritations cutanées, prurit et sécheresse cutanée, survenant chacun chez 1% ou moins des patients traités avec le médicament dans les études cliniques. Les effets indésirables diminuent normalement lorsque le traitement est poursuivi.
• -Les effets indésirables rapportés lors de l’utilisation de Soolantra dans des études cliniques sont répertoriés ci-dessous, par classe de systèmes d’organes et par fréquence en utilisant les critères suivants: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1.000, <1/100), rares (≥1/10.000, <1/1.000), très rares (<1/10.000).
• -Affections de la peau et du tissue sous-cutané
• -Fréquents: Sensation de brûlure cutanée
• -Occasionnels :Irritation cutanée, prurit, sécheresse cutanée
• -La biodisponibilité cutanée relative de Soolantra par rapport à 6 mg d’ivermectine pris par voie orale est d’env. 16%. Les effets systémiques ne sont donc en principe pas exclus.
• -Soolantra provoque, après application sur la peau du visage, des niveaux d’ivermectine durables pertinents sur le plan systémique tant chez des volontaires sains que chez des patients présentant une rosacée papulopustuleuse (voir «Propriétés/Effets», «Pharmacocinétique»).
• +Les effets indésirables rapportés lors de l’utilisation de Soolantra dans des études cliniques et/ou lors de la surveillance de marché sont répertoriés ci-dessous. Ils sont classés, par classe de systèmes d’organes et par fréquence selon les critères suivants: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000), très rares (<1/10 000), inconnus (sur la base principalement des déclarations spontanées issues de la surveillance du marché, la fréquence exacte ne peut être estimée).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Au cours des études cliniques portant sur Soolantra, la survenue de neutropénies légères <1,5 g/l a été rapportée. Une fréquence systématique de neutropénies légères <1,5 g/l dans les bras ivermectine n'a pas pu être constatée. Par rapport aux groupes de contrôle, les cas de neutropénies légères <1,5 g/l se sont répartis comme suit:
• +Tableau 1 Tableau de fréquence mise en pool des neutropénies légères <1,5 g/l survenues après la première application
• + Acide azélaïquea (N=418) Ivermectine 1%b (N=2047) Ivermectine <1%c (N=98) Ivermectine >1%d (N=48) Métronidazole 0,75%e (N=532) Crème Véhicule (N=617)
• +N(%) de volontaires présentant une neutropénie légère (<1,5 g/l) 9 (2,2%) 26 (1,3%) 1 (1,0%) 0 (0,0%) 4 (0,8%) 5 (0,8%)
• +
• +Études sur volontaires présentant une RPP (rosacée papulopustuleuse) SPR40027 – SPR40051 – SPR40106 – SPR40064 – SPR40173 – SPR18170 – SPR18171
• +Ont été pris en compte les cas après la première application, c’est-à-dire lorsque la date du laboratoire > date première application. Le prélèvement sanguin pour la ligne de base a été effectué avant la première application.
• +a)L’acide azélaïque correspond à de l’acide azélaïque 15% gel deux fois par jour
• +b)CD5024 1% correspond à de l’ivermectine 1% crème une fois par jour
• +c)CD5024<1% correspond à de l'ivermectine 0,03% crème une fois par jour, 0,1% crème une fois par jour et 0,3% crème une fois par jour
• +d)CD5024>1% correspond à de l’ivermectine 1% crème deux fois par jour
• +e) Métronidazole 0,75% correspond à du métronidazole 0,75% crème deux fois par jour
• +Affections du système immunitaire
• +Très rares: réactions d’hypersensibilité avec réactions systémiques telles que l’œdème périphérique
• -Dans deux études comparatives contrôlées par véhicule, en double aveugle, randomisées, les études 18170 et 18171, des valeurs de transaminases élevées ont été observées dans le groupe Soolantra et le groupe placebo. Il y avait au début de l’étude un déséquilibre eu égard au pourcentage des volontaires présentant une valeur de transaminases supérieure à la limite supérieure de la gamme normale (ULN) entre le groupe ivermectine et le groupe véhicule:
• +Dans deux études comparatives contrôlées par véhicule, en double aveugle, randomisées, des valeurs de transaminases plus élevées ont été observées dans le groupe Soolantra et le groupe placebo. Il y avait au début de l’étude un déséquilibre eu égard au pourcentage des volontaires présentant une valeur de transaminases supérieure à la limite supérieure de la gamme normale (ULN) entre le groupe ivermectine et le groupe véhicule:
• -Tableau 1
• -Nombre de volontaires présentant une élévation d’au moins une valeur hépatique Ivermcectine 1% crème Véhicule
• +Tableau 2
• +Nombre de volontaires présentant une élévation d’au moins une valeur hépatique Ivermectine 1% crème Véhicule
• -Total AST ou ALT > 5 x ULN 3 (0.34%) 1 (0.23%)
• -Total AST ou ALT > 3 x ULN 6 (0.68%) 4 (0.92%)
• -Total AST ou ALT > ULN 91 (10.34%) 23 (5.30%)
• -
• -Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Dans le programme d’études de Soolantra, la survenue de neutropénies légères <1,5 g/l a été rapportée. Une fréquence systématique de neutropénies légères <1,5 g/l dans les bras ivermectine n’a pas pu être constatée. Par rapport aux groupes de contrôle, les cas de neutropénies légères <1,5 g/l se sont répartis comme suit:
• -Tableau 2 Tableau de fréquence mise en pool des netropénies légères <1.5 g/l survenues après la première application
• - Acide azélaïquea (N=418) Ivermectine 1%b (N=2047) Ivermectine <1%c (N=98) Ivermectine >1%d (N=48) Métronidazole 0.75%e (N=532) Crème Véhicule (N=617)
• -N(%) de volontaires présentant une neutropénie légère (<1.5 g/l) 9 (2.2%) 26 (1.3%) 1 (1.0%) 0 (0.0%) 4 (0.8%) 5 (0.8%)
• -
• -Etudes sur volontaires présentant une RPP (rosacée papulopustuleuse) SPR40027 – SPR40051 – SPR40106 – SPR40064 – SPR40173 – SPR18170 – SPR18171
• -On a pris en compte les cas après la première application, c’est-à-dire lorsque la date du laboratoire > date première application. Le prélèvement sanguin pour la ligne de base a été effectué avant la première application.
• -a)Acide azélaïque correspond à de l’acide azélaïque 15% gel deux fois par jour
• -b)CD5024 1% correspond à de l’ivermectine 1% crème une fois par jour
• -c)CD5024 <1% correspond à de l’ivermectine 0,03% crème une fois par jour, 0,1% crème une fois par jour et 0,3% crème une fois par jour
• -d)CD5024 >1% correspond à de l’ivermectine 2% crème deux fois par jour
• -e)Métronidazole 0,75% correspond à du métronidazole 0,75% crème deux fois par jour
• -Données post-marketing
• -Affections de la peau et du tissue sous-cutané
• +Total AST ou ALT >5 x ULN 3 (0,34%) 1 (0,23%)
• +Total AST ou ALT >3 x ULN 6 (0,68%) 4 (0,92%)
• +Total AST ou ALT > ULN 91 (10,34%) 23 (5,30%)
• +
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquent: sensation de brûlure cutanée
• +Occasionnel: irritations cutanées, prurit, sécheresse cutanée
• -Cas isolés: réactions d’hypersensibilité avec des réactions systémiques telles que des Å“dèmes périphériques (application de Soolantra sur le visage)
• +Fréquence inconnue: gonflement du visage, aggravation de la rosacée
• +La biodisponibilité cutanée relative de l’ivermectine a été, dans cette étude comparative (par rapport à une prise orale de 6 mg), de 16% pour Soolantra.
• +Soolantra provoque, après application sur la peau du visage, des niveaux d’ivermectine durables pertinents sur le plan systémique tant chez des volontaires sains que chez des patients présentant une rosacée papulopustuleuse (voir «Propriétés/Effets», «Pharmacocinétique»). Les effets systémiques ne sont donc en principe pas exclus.
• -Il n’y a aucun surdosage rapporté avec Soolantra.
• -Chez l’Homme, lors d’exposition accidentelle ou significative à des quantités inconnues de préparations vétérinaires d’ivermectine, par ingestion, inhalation, injection ou exposition des surfaces du corps, les effets indésirables suivants ont été rapportés le plus fréquemment : éruption cutanée, Å“dème, maux de tête, vertiges, asthénie, nausées, vomissements et diarrhée. D’autres effets indésirables ont été rapportés dont: convulsion, ataxie, dyspnée, douleurs abdominales, paresthésies, urticaire et dermite de contact. L’ivermectine est neurotoxique à hautes doses systémiques par action au niveau des récepteurs GABA.
• -En cas d’ingestion accidentelle, un traitement symptomatique, pourrait inclure: équilibration hydro-électrolytique parentérale, assistance respiratoire (oxygène et ventilation mécanique si nécessaire) et agents hypertensifs en cas d’hypotension cliniquement significative. Des vomissements provoqués et/ou lavage gastrique dès que possible, suivis par des laxatifs et d’autres mesures habituelles antipoison peuvent être indiqués pour empêcher l’absorption de la substance ingérée, si nécessaire.
• -Propriétés / Effets
• +Aucun cas de surdosage avec Soolantra n’a été rapporté.
• +Chez l’homme, lors d’exposition accidentelle ou significative à des quantités inconnues de préparations vétérinaires d’ivermectine, par ingestion, inhalation, injection ou exposition des surfaces du corps, les effets indésirables suivants ont été rapportés le plus fréquemment: éruption cutanée, Å“dème, maux de tête, vertiges, asthénie, nausées, vomissements et diarrhée. D’autres effets indésirables ont été rapportés dont: convulsion, ataxie, dyspnée, douleurs abdominales, paresthésies, urticaire et dermite de contact. L’ivermectine est neurotoxique à hautes doses systémiques par action au niveau des récepteurs GABA.
• +En cas d’ingestion accidentelle, un traitement symptomatique pourrait inclure: équilibration hydro-électrolytique parentérale, assistance respiratoire (oxygène et ventilation mécanique si nécessaire) et agents hypertensifs (en cas d’hypotension cliniquement significative). Des vomissements provoqués et/ou un lavage gastrique dès que possible suivis par des laxatifs et d’autres mesures habituelles antipoison peuvent être indiqués pour empêcher l’absorption de la substance ingérée, si nécessaire.
• +Propriétés/effets
• -Mécanisme d‘action
• +Mécanisme d’action
• -Soolantra appliqué une fois par jour au coucher a été évalué dans le traitement des lésions inflammatoires de la rosacée dans deux études cliniques de même méthodologie, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus véhicule Ces études ont été menées sur 1371 sujets âgés de 18 ans et plus qui ont été traités une fois par jour pendant 12 semaines avec Soolantra ou le véhicule.
• -Parmi les sujets, 96% étaient de type caucasien et 67% étaient des femmes. D’après l’échelle à 5 niveaux, IGA (Investigator Global Assessment/Evaluation Globale par l’Investigateur), 79% des sujets ont présenté un score modéré (IGA=3) et 21% un score sévère (IGA=4) à l’inclusion
• -Les 2 critères principaux d’efficacité des 2 études cliniques étaient le taux de succès défini par le résultat IGA (% de sujets „sans inflammation“ et „presque sans inflammation“ à la semaine 12 de l’étude) et la différence absolue du nombre de lésions inflammatoires par rapport à l’inclusion. L’échelle IGA est basée sur les définitions suivantes :
• -Tableau 3: Echelle Investigator Global Assessment (IGA)
• +Soolantra appliqué une fois par jour au coucher a été évalué dans le traitement des lésions inflammatoires de la rosacée dans deux études cliniques de même méthodologie, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus véhicule. Ces études ont été menées sur 1371 sujets âgés de 18 ans et plus qui ont été traités une fois par jour pendant 12 semaines avec Soolantra ou le véhicule.
• +Parmi les sujets, 96% étaient de type caucasien et 67% étaient des femmes. D’après l’échelle à 5 niveaux, IGA (Investigator Global Assessment/Évaluation Globale par l’Investigateur), 79% des sujets ont présenté un score modéré (IGA=3) et 21% un score sévère (IGA=4) à l’inclusion.
• +Les 2 critères principaux d’efficacité des 2 études cliniques étaient le taux de succès défini par le résultat IGA (% de sujets «sans inflammation» et «presque sans inflammation» à la semaine 12 de l’étude) et la différence absolue du nombre de lésions inflammatoires par rapport à l’inclusion L’échelle IGA est basée sur les définitions suivantes:
• +Tableau 3 : Échelle Investigator Global Assessment (IGA)
• -Presque sans inflammation 1 Très peu de petites papules/pustules, érythème très léger.
• -Léger 2 Quelques petites papules/pustules, érythème léger.
• -Modéré 3 Plusieurs petites ou grandes papules/pustules, érythème modéré.
• +Presque sans inflammation 1 Très peu de petites papules/pustules, érythème très léger
• +Léger 2 Quelques petites papules/pustules, érythème léger
• +Modéré 3 Plusieurs petites ou grandes papules/pustules, érythème modéré
• -Les résultats des deux études cliniques ont démontré que Soolantra appliqué une fois par jour pendant 12 semaines était plus efficace selon les statistique que son véhicule en termes de taux de succès du score IGA et de différence absolue du nombre de lésions inflammatoires (p<0.001, voir tableau 4 et figure 1, figure 2, figure 3 et figure 4).
• -Les tableau et figures suivants présentent l’efficacité des résultats des deux études.
• -Tableau 4: Résultats d‘efficacité
• - Etude 1 Etude 2
• +Les résultats des deux études cliniques ont démontré que Soolantra appliqué une fois par jour pendant 12 semaines était plus efficace selon les statistiques que son véhicule en termes de taux de succès du score IGA et de différence absolue du nombre de lésions inflammatoires (p<0,001, voir tableau 4 et figure 1, figure 2, figure 3 et figure 4).
• +Le tableau et les figures suivants présentent l’efficacité des résultats des deux études.
• +Tableau 4 : Résultats d’efficacité
• + Étude 1 Étude 2
• -Investigator Global Assessment
• -Nombre (%) de sujets sans inflammation ou presque sans inflammation selon l’IGA à la semaine 12 173 (38.4) 27 (11.6) 184 (40.1) 43 (18.8)
• -Lésions inflammatoires
• -Nombre moyen de lésions inflammatoires à l‘inclusion 31.0 30.5 33.3 32.2
• -Nombre moyen de lésions inflammatoires à la semaine 12 10.6 18.5 11.0 18.8
• -Variation absolue moyenne (modification en % du nombre de lésions inflammatoires par rapport à la ligne de base) au cours de la semaine 12 -20.5 (-64.9) -12.0 (-41.6) -22.2 (-65.7) -13.4 (-43.4)
• +Investigator Global Assessment
• +Nombre (%) de sujets sans inflammation ou presque sans inflammation selon l’IGA à la semaine 12 173 (38,4) 27 (11,6) 184 (40,1) 43 (18,8)
• +Lésions inflammatoires
• +Nombre moyen de lésions inflammatoires à l’inclusion 31,0 30,5 33,3 32,2
• +Nombre moyen de lésions inflammatoires à la semaine 12 10,6 18,5 11,0 18,8
• +Variation absolue moyenne (modification en % du nombre de lésions inflammatoires par rapport à la ligne de base) au cours de la semaine 12 -20,5 (-64,9) -12,0 (-41,6) -22,2 (-65,7) -13,4 (-43,4)
• -Etude 1
• +Étude 1
• -Etude 2
• +Étude 2
• -Etude 1
• +Étude 1
• -Etude 2
• +Étude 2
• -Soolantra était significativement supérieur à son véhicule pour les 2 critères principaux d’efficacité avec un début d’efficacité dès 4 semaines de traitement (p<0.05).
• +Soolantra était significativement supérieur à son véhicule pour les 2 critères principaux d’efficacité avec un début d’efficacité dès 4 semaines de traitement (p<0,05).
• -L’efficacité et la sécurité du médicament dans le traitement des lésions inflammatoires de la rosacée ont également été évaluées dans une étude clinique randomisée, investigateur aveugle, contrôlée versus comparateur actif. L’étude a été menée sur 962 sujets âgés de 18 ans et plus qui ont été traités pendant 16 semaines avec Soolantra une fois par jour ou une crème de métronidazole dosée à 7.5 mg/g, deux fois par jour. Dans cette étude, 99.7& des sujets étaient de type caucasien et 65.2% étaient des femmes ; sur l’échelle IGA, à l’inclusion 83, 3% des sujets avait un score modéré (IGA=3) et 16.7% un score sévère (IGA=4) (voir figure 5).
• -Avec une réduction de 83,0% et de 73,7% par rapport à la ligne de base dans les groupes ivermectine et métronidazole (< 0,001), les résultats de l’étude sur le critère principal d’efficacité (différence moyenne du pourcentage de lésions inflammatoires) ont montré que Soolantra était statistiquement supérieur à la crème de métronidazole dosée à 7,5 mg/g au bout de 16 semaines de traitement. La supériorité de Soolantra à la semaine 16 a été confirmée sur la base du score IGA et de la variation absolue du nombre de lésions inflammatoires (critères d’évaluation secondaires) (p <0,001).
• +L’efficacité et la sécurité du médicament dans le traitement des lésions inflammatoires de la rosacée ont également été évaluées dans une étude clinique randomisée, investigateur aveugle, contrôlée versus comparateur actif. L’étude a été menée sur 962 sujets âgés de 18 ans et plus qui ont été traités pendant 16 semaines avec Soolantra, une fois par jour, ou une crème de métronidazole dosée à 7,5 mg/g, deux fois par jour. Dans cette étude, 99,7% des sujets étaient de type caucasien et 65,2% étaient des femmes; sur l’échelle IGA, à l’inclusion, 83,3% des sujets avaient un score modéré (IGA=3) et 16,7% un score sévère (IGA=4) (voir figure 5).
• +Avec une réduction de 83,0% et de 73,7% par rapport à la ligne de base dans les groupes ivermectine et métronidazole (<0,001), les résultats de l'étude sur le critère principal d'efficacité (différence moyenne du pourcentage de lésions inflammatoires) ont montré que Soolantra était statistiquement supérieur à la crème de métronidazole dosée à 7,5 mg/g au bout de 16 semaines de traitement. La supériorité de Soolantra à la semaine 16 a été confirmée sur la base du score IGA et de la variation absolue du nombre de lésions inflammatoires (critères d’évaluation secondaires) (p <0,001).
• - Cmax Tmax T1/2 AUC0-12h AUC0-24h AUCinf
• -Dose unique 10 mg d‘iver. 0,49 ng/ml 9 h 45,01 h 3,82 ng.h/ml 8,26 ng.h/ml 26,56 ng.h/ml
• -1x 28 jours 10 mg d‘iver. 1,08 ng/ml 679 h 87,44 h 11,05 ng.h/ml 20,86 ng.h/ml 133,14 ng.h/ml
• -2x 28 jours 10 mg d‘iver. 1,90 ng/ml 678 h 96,64 h 20,29 ng.h/ml 37,86 ng.h/ml 233,49 ng.h/ml
• + Cmax Tmax T1/2 AUC0-12h AUC0-24h AUCinf
• +Dose unique 10 mg d’iver. 0,49 ng/ml 9 h 45,01 h 3,82 ng.h/ml 8,26 ng.h/ml 26,56 ng.h/ml
• +1x 28 jours 10 mg d’iver. 1,08 ng/ml 679 h 87,44 h 11,05 ng.h/ml 20,86 ng.h/ml 133,14 ng.h/ml
• +2x 28 jours 10 mg d’iver. 1,90 ng/ml 678 h 96,64 h 20,29 ng.h/ml 37,86 ng.h/ml 233,49 ng.h/ml
• - Cmin Cmax Tmax T1/2 AUC0-24h AUCt AUCinf
• -Dose unique 10 mg d‘iver. 0,37 ng/ml 0,69 ng/ml 9 h nur 1-24 h NA 9,29 ng.h/ml NA NA
• -1x 14 jours 10 mg d‘iver. 1,26 ng/ml 2,10 ng/ml 10 h nur 0-24 h NA 36,14 ng.h/ml NA NA
• -1x 28 jours 10 mg d‘iver. 1,36 ng/ml 1,74 ng/ml 11 h nur 0-24 h 145 h 35,43 ng.h/ml 274,62 ng.h/ml 311,74 ng.h/ml
• -1x 28 jours 10 mg d‘iver. 322 h over-all
• + Cmin Cmax Tmax T1/2 AUC0-24h AUCt AUCinf
• +Dose unique 10 mg d’iver. 0,37 ng/ml 0,69 ng/ml 9 h uniquement 1-24 h S/O 9,29 ng.h/ml S/O S/O
• +1x 14 jours 10 mg d’iver. 1,26 ng/ml 2,10 ng/ml 10 h uniquement 0-24 h S/O 36,14 ng.h/ml S/O S/O
• +1x 28 jours 10 mg d’iver. 1,36 ng/ml 1,74 ng/ml 11 h uniquement 0-24 h 145 h 35,43 ng.h/ml 274,62 ng.h/ml 311,74 ng.h/ml
• +1x 28 jours 10 mg d’iver. 322 h over-all
• -A l’état d’équilibre, les concentrations d’exposition systémiques d’ivermectine sont en moyenne inférieures (AUC0-24hr: 36 ± 16 ng.hr/mL) à celles qui ont été obtenues après une dose unique orale de 6 mg d’ivermectine chez les volontaires sains (AUC0-24hr: 134 ± 66 ng.hr/ml) (voir schéma). La biodisponibilité cutanée relative de l’ivermectine a été, dans cette étude comparative, de 16% pour Soolantra.
• -Figure 6: Concentrations plasmatiques d’ivermectine (moyenne ± SD) pour application orale contre topique (études 18120 et 40064)
• +À l’état d’équilibre, les concentrations d’exposition systémiques d’ivermectine sont en moyenne inférieures (AUC0-24hr: 36 ± 16 ng.hr/ml) à celles qui ont été obtenues après une dose unique orale de 6 mg d’ivermectine chez les volontaires sains (AUC0-24hr: 134 ± 66 ng.hr/ml) (voir schéma). La biodisponibilité cutanée relative de l’ivermectine a été, dans cette étude comparative, de 16% pour Soolantra.:
• +Figure 6: Concentrations plasmatiques d’ivermectine (moyenne ± SD) pour application orale contre topique (études 18120 et 40064)
• -Il n’a pas été réalisé d’étude de bilan massique exhaustive chez les personnes prenant de l’ivermectine et le métabolisme de l’ivermectine chez l’homme n’a pas été totalement clarifié. On sait, du fait de nombreuses analyses chez l’animal (chiens, moutons, souris, nématodes résistants à l’ivermectine et autres espèces), que la voie d’excrétion principale de l’ivermectine passe par la P-gp. Parallèlement, l’ivermectine est un puissant inhibiteur de la P-gp et comparable, selon la littérature, à la ciclosporine en termes d’intensité de l’effet inhibiteur. La portée exacte de la part de la P-gp dans le métabolisme de l’ivermectine chez l’homme est inconnue. Selon la littérature, l’inhibiteur modéré de la P-gp azithromycine entraîne chez l’homme une hausse de l’AUC de l’ivermectine de 31%. Le lévamisole augmente, chez l’homme, l’AUC de l’ivermectine de 200%. On ne dispose pas de données sur l’influence des puissants inhibiteurs de la P-gp (kétoconazole, itraconazole) sur l’ivermectine chez l’homme. Chez les moutons, le puissant inhibiteur de la P-gp itraconazole fait grimper l’AUC de l’ivermectine à 390%. Il est possible que l’ivermectine soit également un inducteur modéré de la P-gp en concentrations élevées. In vitro resp. lors d’un essai sur l’animal, il a été rendu compte, selon la littérature, d’une induction modérée de l’expression de la P-gp (ARN messager resp. dans le tractus gastro-intestinal de souris).
• +Il n’a pas été réalisé d’étude de bilan massique exhaustive chez les personnes prenant de l’ivermectine et le métabolisme de l’ivermectine chez l’homme n’a pas été totalement clarifié. On sait, du fait de nombreuses analyses chez l’animal (chiens, moutons, souris, nématodes résistants à l’ivermectine et autres espèces), que la voie d’excrétion principale de l’ivermectine passe par la P-gp. Parallèlement, l’ivermectine est un puissant inhibiteur de la P-gp et comparable, selon la littérature, à la ciclosporine en termes d’intensité de l’effet inhibiteur. La portée exacte de la part de la P-gp dans le métabolisme de l’ivermectine chez l’homme est inconnue. Selon la littérature, l’inhibiteur modéré de la P-gp azithromycine entraîne chez l’homme une hausse de l’AUC de l’ivermectine de 31%. Le lévamisole augmente, chez l’homme, l’AUC de l’ivermectine de 200%. On ne dispose pas de données sur l’influence des puissants inhibiteurs de la P-gp (kétoconazole, itraconazole) sur l’ivermectine chez l’homme. Chez les moutons, le puissant inhibiteur de la P-gp itraconazole fait grimper l’AUC de l’ivermectine à 390%. Il est possible que l’ivermectine soit également un inducteur modéré de la P-gp en concentrations élevées. In vitro ou lors d’un essai sur l’animal, il a été rendu compte, selon la littérature, d’une induction modérée de l’expression de la P-gp (ARN messager ou dans le tractus gastro-intestinal de souris).
• -La métabolisation de l’ivermectine par le CYP3A4 est moins importante, du point de vue quantitatif, par rapport à la P-gp. Dans une étude sur Soolantra, env. 27% de la quantité administrée d’ivermectine ont été attestés sous forme de métabolites. Deux métabolites de l’ivermectine ont été identifiés dans une étude clinique de pharmacocinétique en utilisation maximale et évalués au cours des études cliniques de phase 2 (3’’-O-déméthyl-ivermectine et 4a-hydroxy-ivermectine). Les métabolites ont atteint l’état d’équilibre à 2 semaines de traitement, avec aucun signe d’accumulation (jusqu’à 12 semaines). L’influence des inhibiteurs puissants de CYP3A4 (p. ex. kétoconazole, itraconazole) sur le métabolisme de l’ivermectine n’a pas été étudiée.
• +La métabolisation de l’ivermectine par le CYP3A4 est moins importante, du point de vue quantitatif, par rapport à la P-gp. Dans une étude sur Soolantra, env. 27% de la quantité administrée d’ivermectine ont été attestés sous forme de métabolites. Deux métabolites de l’ivermectine ont été identifiés dans une étude clinique de pharmacocinétique en utilisation maximale et évalués au cours des études cliniques de phase 2 (3''-O-déméthyl-ivermectine et 4a-hydroxy-ivermectine). Les métabolites ont atteint l’état d’équilibre à 2 semaines de traitement, avec aucun signe d’accumulation (jusqu’à 12 semaines). L’influence des inhibiteurs puissants de CYP3A4 (p. ex. kétoconazole, itraconazole) sur le métabolisme de l’ivermectine n’a pas été étudiée.
• -Elimination
• +Élimination
• -Cancérogénicité.
• -Une étude de cancérogénicité orale de deux ans chez les rats n’a pas fait ressortir de taux de tumeurs élevé en cas de posologies jusqu’à 3 mg/kg/jour. A cette posologie, l’exposition plasmatique (AUC) chez les animaux présente au moins 282 fois l’exposition chez l’homme à la recommandation de posologie humaine maximale en cas d’application locale. A la posologie plus élevée de 9 mg/kg/jour, une incidence élevée d’adénomes hépatocellulaires chez les animaux mâles à pertinence clinique inconnue a été observée. Une étude de cancérogénicité de deux ans avec application dermique d’ivermectine 10 mg/g crème chez les souris n’a pas fait ressortir de taux de tumeurs élevé. A cette posologie, l’exposition (AUC) chez les souris correspondait à 352 fois de l’exposition chez l’homme à la recommandation de posologie humaine maximale.
• +Cancérogénicité
• +Une étude de cancérogénicité orale de deux ans chez les rats n’a pas fait ressortir de taux de tumeurs élevé en cas de posologies jusqu’à 3 mg/kg/jour. À cette posologie, l’exposition plasmatique (AUC) chez les animaux présente au moins 282 fois l’exposition chez l’homme à la recommandation de posologie humaine maximale en cas d’application locale. À la posologie plus élevée de 9 mg/kg/jour, une incidence élevée d’adénomes hépatocellulaires chez les animaux mâles à pertinence clinique inconnue a été observée. Une étude de cancérogénicité de deux ans avec application dermique d’ivermectine 10 mg/g crème chez les souris n’a pas fait ressortir de taux de tumeurs élevé. À cette posologie, l’exposition (AUC) chez les souris correspondait à 352 fois de l’exposition chez l’homme à la recommandation de posologie humaine maximale.
• -Ivermectine 1% crème était irritant pour la peau des lapins en conditions occlusives, mais présentait de façon générale, une bonne tolérance cutanée après une application dermique répétée chez les souris, les rats et les porcs miniatures. Une sensibilisation cutanée ou une photosensibilisation n’est pas à exclure. Le potentiel de phototoxicité peut cependant être qualifiée de faible.
• +Ivermectine 1% crème était irritant pour la peau des lapins en conditions occlusives, mais présentait de façon générale, une bonne tolérance cutanée après une application dermique répétée chez les souris, les rats et les porcs miniatures. Une sensibilisation cutanée ou une photosensibilisation n’est pas à exclure. Le potentiel de phototoxicité peut cependant être qualifié de faible.
• -Stabilité
• +Conservation
• -Tenir hors de la portée des enfants.
• -Ne pas conserver au-delà de 30°C, ne pas congeler.
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C, ne pas congeler.
• -Tube à 30 g ou 60 g. (B)
• +Tube de crème 30 g ou 60 g (B)
• -Septembre 2017
• +Novembre 2018