• -Stylo prérempli:
• -Principe actif: evolocumab, un anticorps monoclonal IgG2 humain produit par la technologie de l'ADN recombinant dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO).
• -Excipients: proline, acide acétique glacial, polysorbate 80, hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH), eau pour préparations injectables.
• +Principes actifs
• +Evolocumab, un anticorps monoclonal IgG2 humain produit par la technologie de l'ADN recombinant dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO).
• +Excipients
• +Proline, acide acétique glacial, polysorbate 80, hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH), eau pour préparations injectables.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Solution injectable (injection). Voie sous-cutanée.
• -Chaque stylo prérempli contient 140 mg d'evolocumab dans 1 ml de solution (140 mg/ml).
• -·Repatha est indiqué dans la réduction du risque d'événements cardiovasculaires (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral et revascularisation coronaire) chez les patients présentant un risque cardiovasculaire élevé. Concernant l'impact sur la mortalité cardiovasculaire, voir rubrique «PROPRIÉTÉS/EFFETS».
• -
• +Repatha est indiqué dans la réduction du risque d'événements cardiovasculaires (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral et revascularisation coronaire) chez les patients présentant un risque cardiovasculaire élevé. Concernant l'impact sur la mortalité cardiovasculaire, voir rubrique «Propriétés/Effets».
• +Posologie usuelle
• +
• -Patients atteints d'insuffisance rénale
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Une diminution de l'exposition à l'evolocumab, pouvant conduire à une réduction de la baisse du LDL-C, a été constatée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée. Une surveillance étroite de ces patients s'impose; voir «Mises en garde et précautions» pour les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Patients atteints d'insuffisance hépatique
• -Une diminution de l'exposition à l'evolocumab, pouvant conduire à une réduction de la baisse du LDL-C, a été constatée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée. Une surveillance étroite de ces patients s'impose; voir rubrique «MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS» pour les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
• -Patients âgés (≥65 ans)
• +Patients âgés
• -Patients pédiatriques
• -L'innocuité et l'efficacité de Repatha n'ont pas été établies chez les patients de moins de 18 ans dans l'indication «hypercholestérolémie familiale hétérozygote sévère». Aucune donnée n'est disponible.
• -L'innocuité et l'efficacité de Repatha n'ont pas été établies chez les enfants de moins de 12 ans dans l'indication «hypercholestérolémie familiale homozygote». Aucune donnée n'est disponible.
• -Des instructions concernant l'administration figurent dans la rubrique «REMARQUES PARTICULIÈRES» et dans la notice fournie dans l'emballage.
• +Enfants et adolescents
• +L'innocuité et l'efficacité de Repatha n'ont pas été établies chez les patients de moins de 18 ans dans l'indication hypercholestérolémie familiale hétérozygote. Aucune donnée n'est disponible.
• +L'innocuité et l'efficacité de Repatha n'ont pas été établies chez les enfants de moins de 12 ans dans l'indication hypercholestérolémie familiale homozygote. Aucune donnée n'est disponible.
• +Des instructions concernant l'administration figurent dans «Remarques particulières» et dans la notice fournie dans l'emballage.
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés dans la rubrique «COMPOSITION».
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés dans «Composition».
• -Lorsque Repatha est administré conjointement avec une statine ou d'autres traitements hypolipémiants (ézétimibe par ex.), le médecin prescripteur doit prendre en compte les rubriques «CONTRE-INDICATIONS» et «MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS» des informations professionnelles de chacun des autres médicaments.
• +Lorsque Repatha est administré conjointement avec une statine ou d'autres traitements hypolipémiants (ézétimibe par ex.), le médecin prescripteur doit prendre en compte les rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions» des informations professionnelles de chacun des autres médicaments.
• -Les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) n'ont pas été étudiés (voir rubrique «PHARMACOCINÉTIQUE»). Repatha doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
• +Les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) n'ont pas été étudiés (voir «Pharmacocinétique»). Repatha doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
• +Interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques
• +
• -Il n'existe pas de données concernant l'emploi de Repatha chez la femme enceinte.
• -Il faut prendre en compte la rubrique «GROSSESSE/ALLAITEMENT» de l'information professionnelle des autres médicaments, y compris des autres traitements hypolipémiants, avant toute administration concomitante avec Repatha chez les femmes en âge de procréer.
• -Les expérimentations animales n'ont pas montré d'effets directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique «DONNÉES PRÉCLINIQUES»).
• +Il n'existe pas de données concernant l'emploi de Repatha chez la femme enceinte.
• +Il faut prendre en compte la rubrique «Grossesse, Allaitement» de l'information professionnelle des autres médicaments, y compris des autres traitements hypolipémiants, avant toute administration concomitante avec Repatha chez les femmes en âge de procréer.
• +Les expérimentations animales n'ont pas montré d'effets directs ou indirects sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• -Il n'existe pas de données concernant l'effet de l'evolocumab sur la fertilité humaine. Les expérimentations animales n'ont montré aucune diminution de la fertilité (voir rubrique «DONNÉES PRÉCLINIQUES»).
• +Il n'existe pas de données concernant l'effet de Repatha sur la fertilité humaine. Les expérimentations animales n'ont montré aucune diminution de la fertilité (voir «Données précliniques»).
• -Les effets indésirables apparus sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence, selon la classification suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000; <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000) et très rares (<1/10'000).
• +Les effets indésirables apparus sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence, selon la classification suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000; <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000) et très rares (<1/10 000).
• -Rares: angio-œdème.
• -Dans les études cliniques, 0,3% des patients (48 patients sur 17992) traités par au moins une dose de Repatha ont développé des anticorps liants. Chez les patients dont le sérum a été testé positif aux anticorps liants, la présence d'anticorps neutralisants a également été évaluée et aucun des patients ne présentait d'anticorps neutralisants. Rien n'indique que la présence d'anticorps liants anti-evolocumab ait eu un impact sur le profil pharmacocinétique et la réponse clinique ou l'innocuité de Repatha. Les conséquences à long terme d'un traitement par Repatha et de la formation concomitante d'anticorps liants sont inconnues. La mise en évidence de la formation d'anticorps dépend de la sensibilité et de la spécificité de l'essai. En outre, l'incidence de la positivité des anticorps observée dans un essai peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment les méthodes d'examen, la manipulation de l'échantillon, le moment du prélèvement de l'échantillon, les médicaments concomitants et la pathologie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre Repatha avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres médicaments peut induire en erreur.
• +Dans les études cliniques, 0,3% des patients (48 patients sur 17 992) traités par au moins une dose de Repatha ont développé des anticorps liants. Chez les patients dont le sérum a été testé positif aux anticorps liants, la présence d'anticorps neutralisants a également été évaluée et aucun des patients ne présentait d'anticorps neutralisants. Rien n'indique que la présence d'anticorps liants anti-evolocumab ait eu un impact sur le profil pharmacocinétique et la réponse clinique ou l'innocuité de Repatha. Les conséquences à long terme d'un traitement par Repatha et de la formation concomitante d'anticorps liants sont inconnues. La mise en évidence de la formation d'anticorps dépend de la sensibilité et de la spécificité de l'essai. En outre, l'incidence de la positivité des anticorps observée dans un essai peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment les méthodes d'examen, la manipulation de l'échantillon, le moment du prélèvement de l'échantillon, les médicaments concomitants et la pathologie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre Repatha avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres médicaments peut induire en erreur.
• -Parmi les 18546 patients inclus au total dans des essais cliniques en double aveugle avec Repatha, 7656 (41,3%) avaient ≥65 ans et 1500 (8,1%) ≥75 ans. Globalement, aucune différence en termes d'innocuité ou d'efficacité n'a été constatée entre ces patients et des patients plus jeunes.
• +Parmi les 18 546 patients inclus au total dans des essais cliniques en double aveugle avec Repatha, 7656 (41,3%) avaient ≥65 ans et 1500 (8,1%) ≥75 ans. Globalement, aucune différence en termes d'innocuité ou d'efficacité n'a été constatée entre ces patients et des patients plus jeunes.
• +Effets indésirables après commercialisation
• +Affections du système immunitaire
• +Rares: angio-œdème.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Occasionnels: maladie de type grippal.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Traitement
• +
• -Code ATC: C10AX13
• +Code ATC
• +C10AX13
• -Effets pharmacodynamiques
• +Pharmacodynamique
• +Efficacité clinique
• -Repatha a permis de réduire de manière significative le taux de LDL-C entre la valeur initiale et la moyenne des semaines 10 et 12 dans les groupes rosuvastatine et simvastatine par rapport au placebo et dans le groupe atorvastatine par rapport au placebo et à l'ézétimibe (p<0,001) (voir les tableaux 1 et 2).
• -RUTHERFORD-2 était une étude internationale, multicentrique, randomisée, menée en double aveugle contre placebo pendant 12 semaines chez 329 patients présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote et traités par hypolipémiants. Repatha a réduit de manière significative le taux de LDL-C entre la valeur initiale et la moyenne des semaines 10 et 12 par rapport au placebo (p<0,001) (voir le tableau 1).
• -Tableau 1. Effets du traitement par Repatha comparé au placebo chez des patients atteints d'hypercholestérolémie primaire et de dyslipidémie mixte - variation moyenne en pourcentage entre la valeur initiale et la moyenne des semaines 10 et 12 (%, IC 95%)
• +Repatha a permis de réduire de manière significative le taux de LDL-C entre la valeur initiale et la moyenne des semaines 10 et 12 dans les groupes rosuvastatine et simvastatine par rapport au placebo et dans le groupe atorvastatine par rapport au placebo et à l'ézétimibe (p<0,001) (Tableau 1 et Tableau 2).
• +RUTHERFORD-2 était une étude internationale, multicentrique, randomisée, menée en double aveugle contre placebo pendant 12 semaines chez 329 patients présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote et traités par hypolipémiants. Repatha a réduit de manière significative le taux de LDL-C entre la valeur initiale et la moyenne des semaines 10 et 12 par rapport au placebo (p<0,001) (Tableau 1).
• +Tableau 1. Effets du traitement par Repatha comparé au placebo chez des patients atteints d'hypercholestérolémie primaire et de dyslipidémie mixte − variation moyenne en pourcentage entre la valeur initiale et la moyenne des semaines 10 et 12 (%, IC 95%)
• -LAPLACE-2 (HDM) (combine les groupes rosuvastatine, simvastatine et atorvastatine) 140 mg Q2S (N = 555) -72b (-75, -69) -60b (-63, -58) -56b (-58, -53) -41b (-43, -39)
• -420 mg 1×/mois (N = 562) -69b (-73, -65) -60b (-63, -57) -56b (-58, -53) -40b (-42, -37)
• -RUTHERFORD-2 (HFHe) 140 mg Q2S (N = 110) -61b (-67, -55) -56b (-61, -51) -49b (-54, -44) -42b (-46, -38)
• -420 mg 1×/mois (N = 110) -66b (-72, -61) -60b (-65, -55) -55b (-60, -50) -44b (-48, -40)
• -
• -Légende: Q2S = une fois toutes les 2 semaines, HDM = hypercholestérolémie primaire et dyslipidémie mixte; HFHe = hypercholestérolémie familiale hétérozygote; a valeur p <0,05 par comparaison avec le placebo. b valeur p <0,001 par comparaison avec le placebo.
• -GAUSS-2 était une étude internationale, multicentrique, randomisée, menée en double aveugle contre ézétimibe pendant 12 semaines, chez 307 patients intolérants aux statines ou ne tolérant pas une dose efficace de statine. Repatha a réduit significativement le taux de LDL-C par rapport à l'ézétimibe (p<0,001) (voir le tableau 2).
• -MENDEL-2 était une étude internationale, multicentrique, randomisée, menée en double aveugle, contre placebo et ézétimibe pendant 12 semaines, évaluant Repatha chez 614 patients atteints d'hypercholestérolémie primaire et de dyslipidémie mixte. Repatha a réduit de manière significative le taux de LDL-C entre la valeur initiale et la moyenne des semaines 10 et 12 par rapport au placebo et à l'ézétimibe (p<0,001) (voir le tableau 2).
• +LAPLACE-2 (HDM) (combine les groupes rosuvastatine, simvastatine et atorvastatine) 140 mg Q2S (N = 555) -72a (-75,-69) -60a (-63, -58) -56a (-58, -53) -41a (-43, -39)
• +420 mg 1x/mois (N = 562) -69a (-73, -65) -60a (-63, -57) -56a (-58, -53) -40a (-42, -37)
• +RUTHERFORD-2 (HFHe) 140 mg Q2S (N = 110) -61a (-67, -55) -56a (-61, -51) -49a (-54, -44) -42a (-46, -38)
• +420 mg 1x/mois (N = 110) -66a (-72, -61) -60a (-65, -55) -55a (-60, -50) -44a (-48, -40)
• +
• +Légende: Q2S = une fois toutes les 2 semaines, HDM = hypercholestérolémie primaire et dyslipidémie mixte; HFHe = hypercholestérolémie familiale hétérozygote; a valeur p <0,001 par comparaison avec le placebo.
• +GAUSS-2 était une étude internationale, multicentrique, randomisée, menée en double aveugle contre ézétimibe pendant 12 semaines, chez 307 patients intolérants aux statines ou ne tolérant pas une dose efficace de statine. Repatha a réduit significativement le taux de LDL-C par rapport à l'ézétimibe (p<0,001) (Tableau 2).
• +MENDEL-2 était une étude internationale, multicentrique, randomisée, menée en double aveugle, contre placebo et ézétimibe pendant 12 semaines, évaluant Repatha chez 614 patients atteints d'hypercholestérolémie primaire et de dyslipidémie mixte. Repatha a réduit de manière significative le taux de LDL-C entre la valeur initiale et la moyenne des semaines 10 et 12 par rapport au placebo et à l'ézétimibe (p<0,001) (Tableau 2).
• -LAPLACE-2 (HDM) (combine les groupes rosuvastatine, simvastatine et atorvastatine) 140 mg Q2S (N = 219) -43c (-50, -37) -34c (-39, -30) -34c (-38, -30) -23c (-26, -19)
• -420 mg 1×/mois (N = 220) -46c (-51, -40) -39c (-43, -34) -40c (-44, -36) -25c (-29, -22)
• -GAUSS-2 (intolérants aux statines) 140 mg Q2S (N = 103) -38b (-44, -33) -32b (-36, -27) -32b (-37, -27) -24b (-28, -20)
• -420 mg 1×/mois (N = 102) -39b (-44, -35) -35b (-39, -31) -35b (-40, -30) -26b (-30, -23)
• -MENDEL-2 (traitement sans statine) 140 mg Q2S (N = 153) -40b (-44, -37) -36b (-39, -32) -34b (-37, -30) -25b (-28, -22)
• -420 mg 1×/mois (N = 153) -41b (-44, -37) -35b (-38, -33) -35b (-38, -31) -25b (-28, -23)
• +LAPLACE-2 (HDM) (combine les groupes atorvastatine) 140 mg Q2S (N = 219) -43b (-50, -37) -34b (-39, -30) -34b (-38, -30) -23b (-26, -19)
• +420 mg 1x/mois (N = 220) -46b (-51, -40) -39b (-43, -34) -40b (-44, -36) -25b (-29, -22)
• +GAUSS-2 (intolérants aux statines) 140 mg Q2S (N = 103) -38a (-44, -33) -32a (-36, -27) -32a (-37, -27) -24a (-28, -20)
• +420 mg 1x/mois (N = 102) -39a (-44, -35) -35a (-39, -31) -35a (-40, -30) -26a (-30, -23)
• +MENDEL-2(traitement sans statine) 140 mg Q2S (N = 153) -40a (-44, -37) -36a (-39, -32) -34a (-37, -30) -25a (-28, -22)
• +420 mg 1x/mois (N = 153) -41a (-44, -37) -35a (-38, -33) -35a (-38, -31) -25a (-28, -23)
• -Légende: Q2S = une fois toutes les 2 semaines, HDM = hypercholestérolémie primaire et dyslipidémie mixte, a valeur p <0,05 par comparaison avec l'ézétimibe, b valeur p <0,001 par comparaison avec l'ézétimibe, c valeur p nominale <0,001 par comparaison avec l'ézétimibe.
• +Légende: Q2S = une fois toutes les 2 semaines, HDM = hypercholestérolémie primaire et dyslipidémie mixte, a valeur p <0,001 par comparaison avec l'ézétimibe, b valeur p nominale <0,001 par comparaison avec l'ézétimibe.
• -DESCARTES 420 mg 1×/mois (N = 599) -59b (-64, -55) -50b (-54, -46) -44b (-48, -41) -33b (-36, -31)
• +DESCARTES 420 mg 1x/mois (N = 599) -59a (-64, -55) -50a (-54, -46) -44a (-48, -41) -33a (-36, -31)
• -Légende: b valeur p <0,001 par comparaison avec le placebo.
• -L'étude TAUSSIG est une étude d'extension multicentrique menée en ouvert, d'une durée de 5 ans, actuellement en cours, visant à évaluer l'innocuité et l'efficacité à long terme de Repatha, en traitement adjuvant à d'autres traitements hypolipémiants, chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale sévère, notamment d'hypercholestérolémie familiale homozygote. L'hypercholestérolémie familiale hétérozygote sévère (HFHe) a été définie comme une hypercholestérolémie familiale (HF) cliniquement diagnostiquée avec un taux de LDL-C (lors d'un traitement concomitant par d'autres traitements hypolipémiants) ≥100 mg/dl (2,6 mmol/l) chez des patients présentant une cardiopathie coronarienne ou un risque équivalent, ou sinon un taux de LDL-C ≥130 mg/dl (3,4 mmol/l).
• -Au total, 102 patients atteints d'hypercholestérolémie familiale sévère avec un taux initial moyen de LDL-C de 188,5 mg/dl (ET 63,3) et 96 patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote avec un taux initial moyen de LDL-C de 253,6 mg/dl (ET 122,5) ont été inclus dans l'étude TAUSSIG. Tous les patients de l'étude ont été initialement traités par Repatha 420 mg une fois par mois, à l'exception de ceux recevant une aphérèse lors de l'inclusion, qui ont commencé le traitement de l'étude avec Repatha 420 mg toutes les deux semaines. La fréquence d'administration chez les patients ne recevant pas d'aphérèse a pu être augmentée jusqu'à 420 mg toutes les deux semaines, en fonction de la réponse observée (taux de LDL-C et de PCSK9). L'utilisation à long terme de Repatha a montré un effet durable, prouvé par la réduction du taux de LDL-C chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale sévère (tableau 4).
• -Les modifications des autres paramètres lipidiques (CT, ApoB, non-HDL-C, CT/HDL-C et ApoB/ApoA1) ont également démontré l'effet durable de l'administration de Repatha chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale sévère.
• -Tableau 4. Effet de Repatha sur le taux de LDL-C chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale sévère – pourcentage moyen de variation entre l'inclusion et la semaine 36 de l'EEO
• -Population de patients (N) Semaine 12 de l'EEO (n = 16) Semaine 24 de l'EEO (n = 8) Semaine 36 de l'EEO (n = 5)
• -HF sévère (N = 102) -47 -45 -48
• +Légende: a valeur p <0,001 par comparaison avec le placebo.
• +L'étude TAUSSIG était une étude d'extension multicentrique menée en ouvert, d'une durée de 5 ans, visant à évaluer l'innocuité et l'efficacité à long terme de Repatha, en traitement adjuvant à d'autres traitements hypolipémiants, chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale sévère, notamment d'hypercholestérolémie familiale homozygote. L'hypercholestérolémie familiale hétérozygote sévère (HFHe) a été définie comme une hypercholestérolémie familiale (HF) cliniquement diagnostiquée avec un taux de LDL-C (lors d'un traitement concomitant par d'autres traitements hypolipémiants) ≥100 mg/dl (2,6 mmol/l) chez des patients présentant une cardiopathie coronarienne ou un risque équivalent, ou sinon un taux de LDL-C ≥130 mg/dl (3,4 mmol/l).
• +Au total, 194 patients atteints d'hypercholestérolémie familiale sévère (non HFHo) avec un taux initial moyen de LDL-C de 188,5 mg/dl (ET 63,3) et 106 patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote avec un taux initial moyen de LDL-C de 253,6 mg/dl (ET 122,5) ont été inclus dans l'étude TAUSSIG. Tous les patients de l'étude ont été initialement traités par Repatha 420 mg une fois par mois, à l'exception de ceux recevant une lipidaphérèse lors de l'inclusion, qui ont commencé le traitement de l'étude avec Repatha 420 mg toutes les deux semaines. La fréquence d'administration chez les patients ne recevant pas d'aphérèse a pu être augmentée jusqu'à 420 mg toutes les deux semaines, en fonction de la réponse observée (taux de LDL-C et de PCSK9). L'utilisation à long terme de Repatha a montré un effet durable, prouvé par la réduction du taux de LDL-C chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale sévère (non HFHo) (Tableau 4).
• +Les modifications des autres paramètres lipidiques (CT, ApoB, non-HDL-C, CT/HDL-C et ApoB/ApoA1) ont également démontré l'effet durable de l'administration de Repatha chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale sévère (non HFHo).
• +Tableau 4. Effet de Repatha sur le taux de LDL-C chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale sévère (non HFHo) – pourcentage moyen de variation entre l'inclusion et la semaine 216 de l'EEO
• +Population de patients (N) Semaine 12 de l'EEO) (n=191) Semaine 24 de l'EEO (n=191) Semaine 36 de l'EEO (n=187) Semaine 48 de l'EEO (n=187) Semaine 96 de l'EEO (n=180) Semaine 144 de l'EEO (n=180) Semaine 192 de l'EEO (n=147) Semaine 216 de l'EEO (n=96)
• +HF sévère (non HFHo) (N = 194) -57,1 -57,1 -56,1 -59,7 -57,1 -56,5 -52,2 -50,6
• -Légende: EEO = étude d'extension en ouvert, N (n) = nombre de patients évaluables (N) et patients avec taux de LDL-C mesurés lors de visites spécialement prévues (n) pour l'ensemble de l'analyse intermédiaire des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale sévère.
• +Légende: EEO = étude d'extension en ouvert, N (n) = nombre de patients évaluables (N) et patients avec taux de LDL-C mesurés lors de visites spécialement prévues (n) pour l'ensemble de l'analyse finale des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale sévère (non HFHo).
• -Etude Schéma posologique LDL-C (%) Non-HDL-C (%) Apo B (%) CT (%) Lp(a) (%) VLDL-C (%) HDL-C (%) TG (%) Rapport CT/HDL-C % Rapport ApoB/ ApoA1 %
• -TESLA (HFHo) 420 mg 1x/mois (N = 33) -32b (-45,-19) -30a (-42,-18) -23b (-35,-11) -27a (-38,-16) -12 (-25, 2) -44 (-128, 40) -0,1 (-9, 9) 0,3 (-15,-16) -26a (-38,-14) -28a (-39,-17)
• +Etude Schéma posologique LDL-C (%) Non-HDL-C (%) Apo B (%) CT (%) Lp(a) (%) VLDL-C (%) HDL-C (%) TG (%) Rapport CT/HDL-C % Rapport ApoB/ApoA1 %
• +TESLA (HFHo) 420 mg 1x/mois (N = 33) -32b (-45,-19) -30a (-42,-18) -23b (-35,-11) -27a (-38,-16) -12 (-25, 2) -44 (-128, 40) -0,1 (-9, 9) 0,3 (-15, 16) -26a (-38,-14) -28a (-39,-17)
• -Dans l'étude TAUSSIG, le traitement à long terme par Repatha a montré un effet thérapeutique durable, prouvé par la réduction du taux de LDL-C d'environ 20 à 30% chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote non traités par aphérèse et d'environ 15 à 25% chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote traités par aphérèse (tableau 6). Les modifications des autres paramètres lipidiques (CT, ApoB, non-HDL-C, CT/HDL-C et ApoB/ApoA1) ont également démontré l'effet durable du traitement à long terme par Repatha chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote. La baisse du taux de LDL-C et les modifications des autres paramètres lipidiques chez les patients adolescents (âgés de ≥12 à <18 ans) atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote sont comparables à celles observées dans la population globale des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote.
• -Tableau 6. Effet de Repatha sur le taux de LDL-C chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote – pourcentage moyen de variation entre la valeur initiale et celle à la semaine 36 de l'EEO
• -Population de patients (N) Semaine 12 de l'EEO Semaine 24 de l'EEO Semaine 36 de l'EEO
• -HFHo (N = 96) -20 (n = 70) -23 (n = 46) -24 (n = 30)
• -Pas d'aphérèse (N = 65) -22 (n = 46) -24 (n = 33) -24 (n = 27)
• -Aphérèse (N = 31) -17 (n = 24) -20 (n = 13) -21 (n = 3)
• +Dans l'étude TAUSSIG, le traitement à long terme par Repatha a montré un effet thérapeutique durable, prouvé par la réduction du taux de LDL-C d'environ 20 à 30% chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote non traités par aphérèse et d'environ 15 à 25% chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote traités par aphérèse (tableau 6). Les modifications des autres paramètres lipidiques (CT, ApoB, non-HDL-C, CT/HDL-C et ApoB/ApoA1) ont également démontré l'effet durable du traitement à long terme par Repatha chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote. La baisse du taux de LDL-C et les modifications des autres paramètres lipidiques chez les 14 patients adolescents (âgés de ≥12 à <18 ans) atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote sont comparables à celles observées dans la population globale des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote.
• +Tableau 6. Effet de Repatha sur le taux de LDL-C chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote – pourcentage moyen de variation entre la valeur initiale et celle à la semaine 216 de l'EEO
• +Population de patients (N) Semaine 12 de l'EEO Semaine 24 de l'EEO Semaine 36 de l'EEO Semaine 48 de l'EEO Semaine 96 de l'EEO Semaine 144 de l'EEO Semaine 192 de l'EEO Semaine 216 de l'EEO
• +HFHo (N=106) -18,3 (n=104) -21,8 (n=99) -26,8 (n=94) -25,5 (n=93) -22,5 (n=82) -28,3 (n=79) -30,1 (n=74) -32,2 (n=68)
• +Pas d'aphérèse (N=72) -20,7 (n=70) -28,3 (n=69) -31,9 (n=65) -27,7 (n=64) -22,3 (n=62) -26,6 (n=60) -29,9 (n=55) -32,0 (n=50)
• +Aphérèse (N=34) -15,1 (n=34) -16,7 (n=30) -13,1 (n=29) -13,7 (n=29) -22,6 (n=20) -34,1 (n=19) -36,9 (n=19) -33,8 (n=18)
• -Légende: EEO = étude d'extension en ouvert, N (n) = nombre de patients évaluables (N) et patients avec taux de LDL-C mesurés lors de visites spécialement prévues (n) pour l'ensemble de l'analyse intermédiaire des patients atteints d'HFHo sévère.
• +Légende: EEO = étude d'extension en ouvert, N (n) = nombre de patients évaluables (N) et patients avec taux de LDL-C mesurés lors de visites spécialement prévues (n) pour l'ensemble de l'analyse finale des patients atteints d'HFHo sévère.
• -La Repatha Outcomes Study (FOURIER) était une étude randomisée, pilotée par les événements, menée en double aveugle chez 27564 patients âgés de 40 à 86 ans (âge moyen 62,5 ans), présentant un risque cardiovasculaire très élevé; 81% avaient un antécédent d'infarctus du myocarde, 19% avaient un antécédent d'accident vasculaire cérébral et 13% avaient une artériopathie périphérique. Plus de 99% des patients étaient traités par une dose de statine d'intensité modérée à élevée ainsi que d'autres médicaments tels qu'un antiagrégant plaquettaire, un bêtabloquant, un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine; le taux de LDL-C initial médian (Q1, Q3) était de 2,4 mmol/l (2,1; 2,8). Les patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1 pour recevoir soit Repatha (140 mg toutes les deux semaines ou 420 mg une fois par mois) soit le placebo correspondant. La durée de l'étude a été en moyenne de 26 mois.
• +La Repatha Outcomes Study (FOURIER) était une étude randomisée, pilotée par les événements, menée en double aveugle chez 27 564 patients âgés de 40 à 86 ans (âge moyen 62,5 ans), présentant un risque cardiovasculaire très élevé; 81% avaient un antécédent d'infarctus du myocarde, 19% avaient un antécédent d'accident vasculaire cérébral et 13% avaient une artériopathie périphérique. Plus de 99% des patients étaient traités par une dose de statine d'intensité modérée à élevée ainsi que d'autres médicaments tels qu'un antiagrégant plaquettaire, un bêtabloquant, un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine; le taux de LDL-C initial médian (Q1, Q3) était de 2,4 mmol/l (2,1; 2,8). Les patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1 pour recevoir soit Repatha (140 mg toutes les deux semaines ou 420 mg une fois par mois) soit le placebo correspondant. La durée de l'étude a été en moyenne de 26 mois.
• -Le traitement par Repatha a réduit le risque d'événements cardiovasculaires, tels que infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral et revascularisation coronaire. Aucune différence significative n'a été observée quant à la mortalité cardiovasculaire ou toutes causes et hospitalisation pour angor instable (voir le tableau 7).
• +Le traitement par Repatha a réduit le risque d'événements cardiovasculaires, tels que infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral et revascularisation coronaire. Aucune différence significative n'a été observée quant à la mortalité cardiovasculaire ou toutes causes et hospitalisation pour angor instable (Tableau 7).
• - Placebo (N = 13780) n (%) Repatha (N = 13784) n (%) Hazard ratioa (IC 95%) Valeur pb
• + Placebo (N = 13 780) n (%) Repatha (N = 13 784) n (%) Hazard ratioa (IC 95%) Valeur pb
• -Population pédiatrique
• +Sécurité et efficacité en pédiatrie
• -Pour l'utilisation chez les enfants et les adolescents, voir rubrique «POSOLOGIE/MODE D'EMPLOI».
• +Pour l'utilisation chez les enfants et les adolescents, voir «Posologie/Mode d'emploi».
• -Métabolisme et élimination
• +Métabolisme
• -Après administration intraveineuse d'une dose unique de 420 mg, la clairance systémique moyenne (ET) a été estimée à 12 (2) ml/h. La demi-vie efficace de l'evolocumab a été estimée entre 11 et 17 jours.
• -Une augmentation d'environ 20% de la clairance de l'evolocumab a été observée chez les patients traités conjointement par statines. Cette augmentation de la clairance est vraisemblablement induite en partie par les statines qui augmentent la concentration en PCSK9, ce qui n'a cependant pas eu d'impact négatif sur l'effet pharmacodynamique de l'evolocumab sur les lipides. Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont révélé aucune différence notable concernant la concentration sérique d'evolocumab chez les patients présentant une hypercholestérolémie (familiale ou non) et traités concomitamment par des statines.
• +Élimination
• +Après administration intraveineuse d'une dose unique de 420 mg, la clairance systémique moyenne (ET) a été estimée à 12 (2) ml/h. La demi-vie efficace de l'evolocumab a été estimée entre 11 et 17 jours. Une augmentation d'environ 20% de la clairance de l'evolocumab a été observée chez les patients traités conjointement par statines. Cette augmentation de la clairance est vraisemblablement induite en partie par les statines qui augmentent la concentration en PCSK9, ce qui n'a cependant pas eu d'impact négatif sur l'effet pharmacodynamique de l'evolocumab sur les lipides. Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont révélé aucune différence notable concernant la concentration sérique d'evolocumab chez les patients présentant une hypercholestérolémie (familiale ou non) et traités concomitamment par des statines.
• -Patients insuffisants rénaux
• -Une analyse pharmacocinétique de population des données intégrées issues des études cliniques sur Repatha n'a pas révélé de différence dans la pharmacocinétique de l'evolocumab entre les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée et les patients ne souffrant pas d'insuffisance rénale.
• -Dans une étude clinique menée chez 18 patients présentant soit une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2), soit une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2) ou étaient dialysés, l'exposition à l'evolocumab était réduite après l'administration d'une dose sous-cutanée unique de 140 mg d'evolocumab chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou les patients dyalisés. Aucune différence clinique significative quant à la réduction du taux de LDL-C n'a été constatée.
• -Patients insuffisants hépatiques
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (score Child Pugh A ou B). L'administration sous-cutanée d'une dose unique de 140 mg de Repatha a été étudiée chez 8 patients présentant une insuffisance hépatique légère, 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée et 8 sujets sains. L'exposition à l'evolocumab chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée était environ 40 à 50% inférieure à celle observée chez les sujets sains. Cependant, les taux initiaux de PCSK9, ainsi que le degré et le délai de neutralisation de la PCSK9 étaient similaires chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée et chez les sujets sains. Cela a entraîné un délai de neutralisation et un degré de réduction absolue du LDL-C similaires. Repatha n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh C).
• -Autres groupes particuliers de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (score Child Pugh A ou B). L'administration sous-cutanée d'une dose unique de 140 mg de Repatha a été étudiée chez 8 patients présentant une insuffisance hépatique légère, 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée et 8 sujets sains. L'exposition à l'evolocumab chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée était environ 40 à 50% inférieure à celle observée chez les sujets sains. Cependant, les taux initiaux de PCSK9, ainsi que le degré et le délai de neutralisation de la PCSK9 étaient similaires chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée et chez les sujets sains. Cela a entraîné un délai de neutralisation et un degré de réduction absolue du LDL-C similaires. Repatha n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh C).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Une analyse pharmacocinétique de population des données intégrées issues des études cliniques sur Repatha n'a pas révélé de différence dans la pharmacocinétique de l'evolocumab entre les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée et les patients ne souffrant pas d'insuffisance rénale.
• +Dans une étude clinique menée chez 18 patients présentant soit une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2), soit une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2) ou étaient dialysés, l'exposition à l'evolocumab était réduite après l'administration d'une dose sous-cutanée unique de 140 mg d'evolocumab chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou les patients dialysés. Aucune différence clinique significative quant à la réduction du taux de LDL-C n'a été constatée.
• -Toxicité générale après administration répétée
• +Toxicité à long terme
• -Mutagénicité et carcinogénicité
• -L'evolocumab n'a pas été cancérigène chez le hamster à des expositions bien supérieures (15 fois) à celles atteintes chez des patients traités par 420 mg d'evolocumab une fois par mois. Le potentiel mutagène de l'evolocumab n'a pas été étudié.
• -Toxicité de reproduction
• +Mutagénicité
• +Le potentiel mutagène de l'evolocumab n'a pas été étudié.
• +Carcinogénicité
• +L'evolocumab n'a pas été cancérigène chez le hamster à des expositions bien supérieures (15 fois) à celles atteintes chez des patients traités par 420 mg d'evolocumab une fois par mois.
• +Toxicité sur la reproduction
• -Aucune étude de compatibilité n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Remarques concernant le stockage
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Tenir les médicaments hors de la portée des enfants.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• -Solution limpide à opalescente, incolore à jaunâtre et pratiquement sans particules.
• -Repatha 140 mg solution injectable en stylo prérempli
• -1 ml de solution dans un stylo prérempli à usage unique avec une seringue en verre de type I et une aiguille en acier inoxydable de calibre 27 G.
• -Le capuchon du stylo prérempli est en caoutchouc naturel sec (un dérivé du latex).
• -Mode d'administration
• -
• +1 ml de solution dans un stylo prérempli à usage unique avec une seringue en verre de type I et une aiguille en acier inoxydable de calibre 27 G.
• +Le capuchon du stylo prérempli est en caoutchouc naturel sec (un dérivé du latex).
• -65622 (Swissmedic).
• +65622 (Swissmedic)
• -Amgen Switzerland AG, Risch.
• -Domicile: 6343 Rotkreuz.
• +Amgen Switzerland AG, Risch, Domicile: 6343 Rotkreuz
• -Novembre 2018.
• -Version#170718
• +Décembre 2019