• -Principe actif:tolvaptan
• -Excipients: amidon de maïs, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcelluloseprésentant un faible degré de substitution, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, indigotine (E132)
• -Chaque comprimé de Jinarc15 mg contient 37mg de lactose monohydraté
• +Principe actif: tolvaptan
• +Excipients: amidon de maïs, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose présentant un faible degré de substitution, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, indigotine (E132)
• +Chaque comprimé de Jinarc 15 mg contient 37 mg de lactose monohydraté
• -Le traitement par le tolvaptan ne doit être instauré et surveillé que par des médecins expérimentés dans le traitement de la PKRAD et connaissant parfaitement les risques du traitement par le tolvaptan, y compris l’hépatotoxicité, ainsi que les mesures de surveillance nécessaires(voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• +Le traitement par le tolvaptan ne doit être instauré et surveillé que par des médecins expérimentés dans le traitement de la PKRAD et connaissant parfaitement les risques du traitement par le tolvaptan, y compris l’hépatotoxicité, ainsi que les mesures de surveillance nécessaires (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• -La sécurité et l’efficacité de Jinarc dans la MRC de stade 5 n’ayant pas été suffisamment évaluées, le traitement par le tolvaptan doit être interrompu si l’insuffisance rénale évolue vers une MRC de stade 5(voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• +La sécurité et l’efficacité de Jinarc dans la MRC de stade 5 n’ayant pas été suffisamment évaluées, le traitement par le tolvaptan doit être interrompu si l’insuffisance rénale évolue vers une MRC de stade 5 (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• -90 mg + 30 mg 30 mg(réduction supplémentaire à 15 mg si la dose de 30 mg n’est
• - pas bien tolérée)
• -60 mg + 30 mg 30 mg(réduction supplémentaire à 15 mg si la dose de 30 mg n’est
• - pas bien tolérée)
• +90 mg + 30 mg 30 mg (réduction supplémentaire à 15 mg si la dose de 30 mg
• + n’est pas bien tolérée)
• +60 mg + 30 mg 30 mg (réduction supplémentaire à 15 mg si la dose de 30 mg
• + n’est pas bien tolérée)
• -Patients présentant des troubles de la fonctionrénale
• -Le tolvaptan est contre-indiqué chez les patients atteints d’anurie(voir rubrique "Contre-indications" ).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Le tolvaptan est contre-indiqué chez les patients atteints d’anurie (voir rubrique "Contre-indications" ).
• -Le risque d’atteinte hépatique peut être augmenté chez les patients présentant une diminution sévère de la fonction rénale (c’est-à-dire DFGe < 20); ces patients doivent être étroitement surveillés pour détecter une hépatotoxicité. Les données chez les patients atteints de MRC à un stade précoce de stade 4 sont plus limitées que chez ceux de stade 1, 2 ou 3(voir rubrique "Propriétés/Effets" ).Des données limitéessont disponibles chez les patients atteints de MRC de stade 4 tardif (DFGe < 25 ml/min/1,73 m2).Aucune donnée n’est disponible pour les patients atteints de MRC de stade 5. Le traitement partolvaptan doit être interrompu si l’insuffisance rénale évolue et atteint une MRC de stade 5 (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• +Le risque d’atteinte hépatique peut être augmenté chez les patients présentant une diminution sévère de la fonction rénale (c’est-à-dire DFGe < 20); ces patients doivent être étroitement surveillés pour détecter une hépatotoxicité. Les données chez les patients atteints de MRC à un stade précoce de stade 4 sont plus limitées que chez ceux de stade 1, 2 ou 3 (voir rubrique "Propriétés/Effets" ). Des données limitées sont disponibles chez les patients atteints de MRC de stade 4 tardif (DFGe < 25 ml/min/1,73 m2). Aucune donnée n’est disponible pour les patients atteints de MRC de stade 5. Le traitement par tolvaptan doit être interrompu si l’insuffisance rénale évolue et atteint une MRC de stade 5 (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• --Hypersensibilité au principe actif, à la benzazépine, aux dérivés de la benzazépine (voir "Mises en garde et précautions" ) ou à l’un des excipientsselon la composition
• +-Hypersensibilité au principe actif, à la benzazépine, aux dérivés de la benzazépine (voir "Mises en garde et précautions" ) ou à l’un des excipients selon la composition
• --Déplétionvolémique
• +-Déplétion volémique
• -Les patients doivent donc avoir accès à l’eau (ou à d’autres liquides aqueux) et être capables d’en boire en quantités suffisantes(voir rubrique "Posologie/Mode d’emploi" ). Il faut indiquer aux patients qu'ils doivent boire de l’eau ou d’autres liquides aqueux dès les premiers signes de soif afin d’éviter une soif excessive ou une déshydratation.
• +Les patients doivent donc avoir accès à l’eau (ou à d’autres liquides aqueux) et être capables d’en boire en quantités suffisantes (voir rubrique "Posologie/Mode d’emploi" ). Il faut indiquer aux patients qu'ils doivent boire de l’eau ou d’autres liquides aqueux dès les premiers signes de soif afin d’éviter une soif excessive ou une déshydratation.
• -Le statut volémique du patient doit être surveillé pendant la prise du tolvaptan, car le traitement par le tolvaptan peut entraîner une déshydratation sévère constituant un facteur de risque d’insuffisance rénale. Une surveillance rigoureuse du poids corporel est recommandée. Une réduction progressive dupoids corporel peut être un signe précoce de déshydratation progressive. En cas de déshydratation manifeste, il convient de prendre des mesures appropriées, telles que l’interruption du traitement ou la réduction de la dose du tolvaptan et l’augmentation de l’apport hydrique. Une prudence particulière est requise chez les patients souffrant de maladies compromettant un apport hydrique approprié ou associées à un risque accru de perte d’eau, p. ex. en cas de vomissements ou de diarrhée.
• +Le statut volémique du patient doit être surveillé pendant la prise du tolvaptan, car le traitement par le tolvaptan peut entraîner une déshydratation sévère constituant un facteur de risque d’insuffisance rénale. Une surveillance rigoureuse du poids corporel est recommandée. Une réduction progressive du poids corporel peut être un signe précoce de déshydratation progressive. En cas de déshydratation manifeste, il convient de prendre des mesures appropriées, telles que l’interruption du traitement ou la réduction de la dose du tolvaptan et l’augmentation de l’apport hydrique. Une prudence particulière est requise chez les patients souffrant de maladies compromettant un apport hydrique approprié ou associées à un risque accru de perte d’eau, p. ex. en cas de vomissements ou de diarrhée.
• -Les patients présentant une hypersensibilité établie à la benzazépine ou aux dérivés de la benzazépine (p.ex. bénazépril, conivaptan, fénoldopammésylate ou mirtazapine) peuvent présenter un risque de réaction d’hypersensibilité au tolvaptan (voir "Contre-indications" ).
• +Les patients présentant une hypersensibilité établie à la benzazépine ou aux dérivés de la benzazépine (p. ex. bénazépril, conivaptan, fénoldopam mésylate ou mirtazapine) peuvent présenter un risque de réaction d’hypersensibilité au tolvaptan (voir "Contre-indications" ).
• -Inducteurs du CYP3A etde la P-gp
• +Inducteurs du CYP3A et de la P-gp
• -Substrats de la glycoprotéine P:Les études in vitro indiquent que le tolvaptan est un substrat et un inhibiteur compétitif de la glycoprotéine P (Pgp). Les concentrations de la digoxine à l’étatd’équilibre ont été augmentées (1,3 fois pour la concentration plasmatique maximale observée [Cmax]et 1,2 fois pour l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps entre deuxadministrations [AUCt]) après l’administration concomitante répétée d’une dose de 60 mg de tolvaptanune fois par jour. Les patients recevant de la digoxine ou d’autres substrats de la P-gp à margethérapeutique étroite (par exemple le dabigatran) doivent donc être traités avec précaution et surveillésafin de rechercher d’éventuels effets majorés pendant le traitement par tolvaptan.
• -OATP1B1/OAT3/BCRP et OCT1 :Les études in vitro indiquent que le tolvaptan ou son métabolite oxobutyrique peuvent potentiellement inhiber les transporteurs OATP1B1, OAT3, BCRP et OCT1.
• +Substrats de la glycoprotéine P: Les études in vitro indiquent que le tolvaptan est un substrat et un inhibiteur compétitif de la glycoprotéine P (Pgp). Les concentrations de la digoxine à l’état d’équilibre ont été augmentées (1,3 fois pour la concentration plasmatique maximale observée [Cmax] et 1,2 fois pour l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps entre deux administrations [AUCt]) après l’administration concomitante répétée d’une dose de 60 mg de tolvaptan une fois par jour. Les patients recevant de la digoxine ou d’autres substrats de la P-gp à marge thérapeutique étroite (par exemple le dabigatran) doivent donc être traités avec précaution et surveillés afin de rechercher d’éventuels effets majorés pendant le traitement par tolvaptan.
• +OATP1B1/OAT3/BCRP et OCT1 : Les études in vitro indiquent que le tolvaptan ou son métabolite oxobutyrique peuvent potentiellement inhiber les transporteurs OATP1B1, OAT3, BCRP et OCT1.
• -En cas d’administration concomitante de substrats de l’OCT1 (par exemple la metformine) et detolvaptan, les patients doivent être traités avec prudence et surveillés pour détecter les effets majorés de ces médicaments.
• +En cas d’administration concomitante de substrats de l’OCT1 (par exemple la metformine) et de tolvaptan, les patients doivent être traités avec prudence et surveillés pour détecter les effets majorés de ces médicaments.
• -Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception adéquate pendant le traitement par Jinarc. Jinarcest contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique "Contre-indications" ).
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception adéquate pendant le traitement par Jinarc. Jinarc est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique "Contre-indications" ).
• -On ignore si le tolvaptan passe dans le lait maternel chez la femme. Pour les études menées chez les animaux, voir rubrique "Données précliniques" .
• +On ignore si le tolvaptan passe dans le lait maternel chez la femme. Pour les études menées chez les animaux, voir rubrique "Données précliniques" .
• -Jinarc a une légereinfluence sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.Lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des vertiges, une asthénie ou une fatigue peuvent survenir occasionnellement.
• +Jinarc a une légere influence sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines. Lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des vertiges, une asthénie ou une fatigue peuvent survenir occasionnellement.
• -Le profil d’effets indésirables du tolvaptan dans l’indication PKRAD a été établi à partir d’une base de données d’études cliniques menées chez 1’444 patients traités (961 patients traités par le tolvaptan et 483 ayant reçu un placebo) et concorde avec la pharmacologie du principe actif. Les effets indésirables rapportés avec le tolvaptan dans les études cliniques sur la PKRAD sont présentés sous forme de tableaupar classes d’organes du système MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• -"très fréquents" (³1/10), "fréquents" (³1/100, <1/10), "occasionnels" (³1/1000, <1/100), "rares" (≥1/10000,<1/1000), "très rares" (<1/10000) et fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
• +Le profil d’effets indésirables du tolvaptan dans l’indication PKRAD a été établi à partir d’une base de données d’études cliniques menées chez 1’444 patients traités (961 patients traités par le tolvaptan et 483 ayant reçu un placebo) et concorde avec la pharmacologie du principe actif. Les effets indésirables rapportés avec le tolvaptan dans les études cliniques sur la PKRAD sont présentés sous forme de tableau par classes d’organes du système MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• +"très fréquents" (³1/10), "fréquents" (³1/100, <1/10), "occasionnels" (³1/1000, <1/100), "rares" (≥1/10 000, <1/1000), "très rares" (<1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
• -sme et de la nutriti hypernatrémie,diminu
• -on tion de l’appétit,hy
• - peruricémie,hypergly
• - cémie,goutte
• +sme et de la nutriti hypernatrémie,
• +on diminution de
• + l’appétit, hyperuric
• + émie, hyperglycémie,
• + goutte
• -Affections du Céphalées (25%),vert Dysgueusie,syncope
• -système nerveux iges (11%)
• +Affections du Céphalées (25%), Dysgueusie, syncope
• +système nerveux vertiges (11%)
• -Affections gastro-in Diarrhée (13%),séche Douleurs abdominales
• -testinales resse buccale (16%) , ballonnements,
• - constipation,
• +Affections gastro-in Diarrhée (13%), Douleurs abdominales
• +testinales sécheresse buccale , ballonnements,
• + (16%) constipation,
• -Affections de la Peau sèche,exanthème
• -peau et du tissu ,prurit,urticaire
• +Affections de la Peau sèche, exanthèm
• +peau et du tissu e, prurit, urticaire
• -Affections musculo-s Arthralgie,crampes
• -quelettiques et du musculaires,myalgie
• +Affections musculo-s Arthralgie, crampes
• +quelettiques et du musculaires, myalgie
• -Affections du rein Nycturie (29%),polla
• -et des voies urinair kiurie (23%),polyuri
• -es e (38%)
• -Troubles généraux Fatigue (14%),soif Asthénie
• +Affections du rein Nycturie (29%),
• +et des voies urinair pollakiurie (23%),
• +es polyurie (38%)
• +Troubles généraux Fatigue (14%), soif Asthénie
• - férase,augmentation e
• - de l’aspartate
• - aminotransférase,poi
• - ds diminué,poids
• - augmenté
• + férase, augmentation e
• + de l’aspartate
• + aminotransférase,
• + poids diminué,
• + poids augmenté
• -Description d’effets indésirablesspécifiques et informations complémentaires
• +Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• -En cas de suspicion de surdosage de tolvaptan, une surveillance des signes vitaux, de l’ionogramme, de l’ECG et du bilan liquidienest recommandée. Un apport en eau et/ou en électrolytes approprié pour compenser les pertes doit être poursuivi jusqu’à la diminution de l’aquarèse. La dialyse est probablement inefficace pour éliminer le tolvaptan de l’organisme, car il présente une forte affinité pour les protéines plasmatiques humaines (>98%).
• +En cas de suspicion de surdosage de tolvaptan, une surveillance des signes vitaux, de l’ionogramme, de l’ECG et du bilan liquidien est recommandée. Un apport en eau et/ou en électrolytes approprié pour compenser les pertes doit être poursuivi jusqu’à la diminution de l’aquarèse. La dialyse est probablement inefficace pour éliminer le tolvaptan de l’organisme, car il présente une forte affinité pour les protéines plasmatiques humaines (>98%).
• -L’étude pivot de phase III (TEMPO 3:4;156-04-251) a inclus des patients provenant de 129 centres d’investigation d’Amérique du Nord et du Sud, du Japon, d’Europe et d’autres pays. L’objectif principal de cette étude était d’évaluer l’efficacité à long terme du tolvaptan dans la PKRAD à l’aide du taux de variation (%) du volume rénal total (VRT) chez les patients traités par le tolvaptan par rapport aux patients recevant un placebo. Dans cette étude, au total 1’445 patients adultes (âgés de 18 à 50 ans) atteints de PKRAD débutante avec des signes d’évolution rapide (répondant aux critères modifiés de Ravine, volume rénal total ≥750 ml, clairance estimée de la créatinine ≥ 60 ml/min) ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir le tolvaptan ou un placebo. Les patients ont été traités pendant une durée maximale de trois ans.
• +L’étude pivot de phase III (TEMPO 3:4; 156-04-251) a inclus des patients provenant de 129 centres d’investigation d’Amérique du Nord et du Sud, du Japon, d’Europe et d’autres pays. L’objectif principal de cette étude était d’évaluer l’efficacité à long terme du tolvaptan dans la PKRAD à l’aide du taux de variation (%) du volume rénal total (VRT) chez les patients traités par le tolvaptan par rapport aux patients recevant un placebo. Dans cette étude, au total 1’445 patients adultes (âgés de 18 à 50 ans) atteints de PKRAD débutante avec des signes d’évolution rapide (répondant aux critères modifiés de Ravine, volume rénal total ≥750 ml, clairance estimée de la créatinine ≥ 60 ml/min) ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir le tolvaptan ou un placebo. Les patients ont été traités pendant une durée maximale de trois ans.
• -Les résultats du critère principal d’évaluation, à savoir le taux de variation du volume rénal total chez les patients randomisés dans le groupe tolvaptan (normalisé sous forme de pourcentage) par rapport au taux de variation chez les patients du groupe placebo, étaient statistiquement très significatifs. Le taux d’augmentation du volume rénal total sur trois ans était significativement plus faible chez les patients traités par le tolvaptan que chez ceux ayant reçu le placebo: 2,80% par an contre 5,51% par an (rapport des moyennes géométriques: 0,974; IC à 95%: 0,969 à 0,980; p <0,0001).
• +Les résultats du critère principal d’évaluation, à savoir le taux de variation du volume rénal total chez les patients randomisés dans le groupe tolvaptan (normalisé sous forme de pourcentage) par rapport au taux de variation chez les patients du groupe placebo, étaient statistiquement très significatifs. Le taux d’augmentation du volume rénal total sur trois ans était significativement plus faible chez les patients traités par le tolvaptan que chez ceux ayant reçu le placebo: 2,80% par an contre 5,51% par an (rapport des moyennes géométriques: 0,974; IC à 95%: 0,969 à 0,980; p < 0,0001).
• -Le résultat du principal critère d’évaluation secondaire composite est essentiellement attribué à des effets sur la dégradation de la fonction rénale et sur la douleur rénale cliniquement significative. La probabilité des événements liés à la fonction rénale étaient inférieure de 61,4% avec le tolvaptan comparé au placebo (risque relatif: 0,39; IC à 95%: 0,26 à 0,57; valeur nominale de p <0,0001), tandis que la probabilité des événements liés à une douleur rénale étaient inférieure de 35,8% chez les patients traités par tolvaptan (risque relatif: 0,64; IC à 95%: 0,47 à 0,89; valeur nominale de p = 0,007). En revanche, le tolvaptan n’a pas eu d’effets sur la progression de l’hypertension ou de l’albuminurie.
• +Le résultat du principal critère d’évaluation secondaire composite est essentiellement attribué à des effets sur la dégradation de la fonction rénale et sur la douleur rénale cliniquement significative. La probabilité des événements liés à la fonction rénale étaient inférieure de 61,4% avec le tolvaptan comparé au placebo (risque relatif: 0,39; IC à 95%: 0,26 à 0,57; valeur nominale de p < 0,0001), tandis que la probabilité des événements liés à une douleur rénale étaient inférieure de 35,8% chez les patients traités par tolvaptan (risque relatif: 0,64; IC à 95%: 0,47 à 0,89; valeur nominale de p = 0,007). En revanche, le tolvaptan n’a pas eu d’effets sur la progression de l’hypertension ou de l’albuminurie.
• -L’essai 156-13-210, multicentrique, internationale, en double aveugle, de phase 3, à retrait randomisé et contrôlé contre placebo, a comparé l’efficacité et la sécurité du tolvaptan (45 mg/jour à 120 mg/jour) parrapport à un placebo chez des patients en mesure de tolérer le tolvaptan pendant une période detitration et de préinclusion de cinq semaines sous tolvaptan. L’étude a utilisé un schéma de retraitrandomisé pour enrichir l’étude en patients tolérant le tolvaptan pendant une période de prérandomisationen simple aveugle de 5 semaines, consistant en une période de titration de 2 semaines etune période de préinclusion de 3 semaines. Le schéma a été utilisé pour minimiser l’impact des arrêts précoces et des données manquantes sur les critères d’évaluation de l’étude.
• +L’essai 156-13-210, multicentrique, internationale, en double aveugle, de phase 3, à retrait randomisé et contrôlé contre placebo, a comparé l’efficacité et la sécurité du tolvaptan (45 mg/jour à 120 mg/jour) par rapport à un placebo chez des patients en mesure de tolérer le tolvaptan pendant une période de titration et de préinclusion de cinq semaines sous tolvaptan. L’étude a utilisé un schéma de retrait randomisé pour enrichir l’étude en patients tolérant le tolvaptan pendant une période de prérandomisation en simple aveugle de 5 semaines, consistant en une période de titration de 2 semaines et une période de préinclusion de 3 semaines. Le schéma a été utilisé pour minimiser l’impact des arrêts précoces et des données manquantes sur les critères d’évaluation de l’étude.
• -Au total, 1’370 patients (âgés de 18 à 65 ans) atteints d’insuffisance rénale chronique (IRC) ayant unDFGe compris entre 25 ml/min/1,73 m2 et 65 ml/min/1,73 m2 si âgés de moins de 56 ans, ou un DFGe entre 25 ml/min/1,73 m2 et 44 ml/min/1,73 m2, plus une diminution du DFGe > 2,0 ml/min/1,73 m2/an si âgés de 56 à 65 ans,ont été randomisés pour le tolvaptan (n = 683) ou le placebo (n = 687) et traités pendant une périodede 12 mois.
• +Au total, 1’370 patients (âgés de 18 à 65 ans) atteints d’insuffisance rénale chronique (IRC) ayant un DFGe compris entre 25 ml/min/1,73 m2 et 65 ml/min/1,73 m2 si âgés de moins de 56 ans, ou un DFGe entre 25 ml/min/1,73 m2 et 44 ml/min/1,73 m2, plus une diminution du DFGe > 2,0 ml/min/1,73 m2/an si âgés de 56 à 65 ans, ont été randomisés pour le tolvaptan (n = 683) ou le placebo (n = 687) et traités pendant une période de 12 mois.
• -Pour les sujets randomisés, le débit moyen de filtration glomérulaire estimé (DFGe) était de41 ml/min/1,73 m2 (formule IRC-EPI) au début de l’étudeet le volume rénal total (Total Kidney Volume; VRT) historique, disponible chez 318 sujets(23 %), de 2’026 ml en moyenne. Environ 5 %, 75 % et 20 % avaient un DFGe d’au moins 60 ml/min/1,73 m2 ou plus (IRC stade 2), ou moins de 60 ml/min/1,73 m2 et plus de 30 ml/min/1,73 m2 (IRC stade 3)ou moins de 30 ml/min/1,73 m2, mais supérieur à 15 ml/min/1,73 m2 (IRC stade 4), respectivement. L’IRC stade 3 peutencore être subdivisée en stade 3a, 30 % (DFGe 45 ml/min/1,73 m2 à moins de 60 ml/min/1,73 m2) et stade 3 b, 45 % (DFGe entre 30 et 45 ml/min/1,73 m2).
• +Pour les sujets randomisés, le débit moyen de filtration glomérulaire estimé (DFGe) était de 41 ml/min/1,73 m2 (formule IRC-EPI) au début de l’étude et le volume rénal total (Total Kidney Volume; VRT) historique, disponible chez 318 sujets (23 %), de 2’026 ml en moyenne. Environ 5 %, 75 % et 20 % avaient un DFGe d’au moins 60 ml/min/1,73 m2 ou plus (IRC stade 2), ou moins de 60 ml/min/1,73 m2 et plus de 30 ml/min/1,73 m2 (IRC stade 3) ou moins de 30 ml/min/1,73 m2, mais supérieur à 15 ml/min/1,73 m2 (IRC stade 4), respectivement. L’IRC stade 3 peut encore être subdivisée en stade 3a, 30 % (DFGe 45 ml/min/1,73 m2 à moins de 60 ml/min/1,73 m2) et stade 3 b, 45 % (DFGe entre 30 et 45 ml/min/1,73 m2).
• -Le critère d’évaluation principal de l’étude était la variation du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) entre les valeurs initiales sans traitement et l’évaluation post-traitement. Chez les patients traités par tolvaptan, la réduction du DFGe était significativement inférieure à celle des patients ayant reçu le placebo (p < 0,0001). La différence de la variation du DFGeliée au traitement observée dans cette étude est de 1,27 ml/min/1,73 m2, ce qui représente une réduction de 35 % de lamoyenne des moindres carrés du changement de DFGe de -2,34 ml/min/1,73 m2 dans le groupe tolvaptan comparativement à -3,61 ml/min/1,73 m2 dans le groupe placebo, observé sur un an. Le principal critère d’évaluation secondaire était une comparaison de l’efficacité du traitement partolvaptan par comparaison avec leplacebo concernant la réduction du déclin de la pente du DFGe sur l’année, telle quedéfinie par tous les points de mesure dans l’étude. Ces données ont également montré un bénéficesignificatif du tolvaptan par rapport au placebo (p < 0,0001).
• +Le critère d’évaluation principal de l’étude était la variation du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) entre les valeurs initiales sans traitement et l’évaluation post-traitement. Chez les patients traités par tolvaptan, la réduction du DFGe était significativement inférieure à celle des patients ayant reçu le placebo (p < 0,0001). La différence de la variation du DFGe liée au traitement observée dans cette étude est de 1,27 ml/min/1,73 m2, ce qui représente une réduction de 35 % de la moyenne des moindres carrés du changement de DFGe de -2,34 ml/min/1,73 m2 dans le groupe tolvaptan comparativement à -3,61 ml/min/1,73 m2 dans le groupe placebo, observé sur un an. Le principal critère d’évaluation secondaire était une comparaison de l’efficacité du traitement par tolvaptan par comparaison avec le placebo concernant la réduction du déclin de la pente du DFGe sur l’année, telle que définie par tous les points de mesure dans l’étude. Ces données ont également montré un bénéfice significatif du tolvaptan par rapport au placebo (p < 0,0001).
• -L’analyse en sous-groupes des critères d’évaluationprimaire et secondaire, en fonction du stade deMRC, a mis en évidence que chez les sujets aux stades 2, 3a, 3 b et 4 à l’inclusion, les effets dutraitement par rapport au placebo étaient similaires et homogènes.
• +L’analyse en sous-groupes des critères d’évaluation primaire et secondaire, en fonction du stade de MRC, a mis en évidence que chez les sujets aux stades 2, 3a, 3 b et 4 à l’inclusion, les effets du traitement par rapport au placebo étaient similaires et homogènes.
• -Une analyse de sous-groupe préspécifiée a suggéré que le tolvaptan avait moins d’effet chez lespatients âgés de plus de 55 ans, un petit sous-groupe avec un taux de déclin du DFGe notablement pluslent.
• +Une analyse de sous-groupe préspécifiée a suggéré que le tolvaptan avait moins d’effet chez les patients âgés de plus de 55 ans, un petit sous-groupe avec un taux de déclin du DFGe notablement plus lent.
• -Métabolisme Le tolvaptan est essentiellement éliminé sous forme de métabolites, presque exclusivement par le CYP3A. Quatorze métabolites ont été identifiés dans le plasma, les urines et les selles; tous, sauf un, étaient métabolisés par le CYP3A. Il existe en outre d’autres métabolites non encore identifiés en petites quantités.Dans une étude de bilan de masse, l’acide oxobutyrique a été identifié comme le principal métabolite dans le plasma, où il a représenté 52,5% de la radioactivité totale, tandis que le tolvaptan n’a représenté que 2,8% de la radioactivité totale dans le plasma. Tous les autres métabolites sont présents à des concentrations plasmatiques inférieures au tolvaptan. Tous les métabolites identifiés présentent une activité antagoniste nulle ou faible sur les récepteurs V2 humains par rapport au tolvaptan.
• +Métabolisme Le tolvaptan est essentiellement éliminé sous forme de métabolites, presque exclusivement par le CYP3A. Quatorze métabolites ont été identifiés dans le plasma, les urines et les selles; tous, sauf un, étaient métabolisés par le CYP3A. Il existe en outre d’autres métabolites non encore identifiés en petites quantités. Dans une étude de bilan de masse, l’acide oxobutyrique a été identifié comme le principal métabolite dans le plasma, où il a représenté 52,5% de la radioactivité totale, tandis que le tolvaptan n’a représenté que 2,8% de la radioactivité totale dans le plasma. Tous les autres métabolites sont présents à des concentrations plasmatiques inférieures au tolvaptan. Tous les métabolites identifiés présentent une activité antagoniste nulle ou faible sur les récepteurs V2 humains par rapport au tolvaptan.
• -Une tératogénicité a été observée chez des lapins ayant reçu 1’000 mg/kg/jour (2,6 fois l’expositionà ladose maximale recommandée chez l’homme de 120 mg/jour). Aucun effettératogènen’a été observé chez des lapins ayant reçu 300 mg/kg/jour (1,2 fois l’exposition à ladose maximale recommandée chez l’homme de 120 mg/jour).
• +Une tératogénicité a été observée chez des lapins ayant reçu 1’000 mg/kg/jour (2,6 fois l’exposition à la dose maximale recommandée chez l’homme de 120 mg/jour). Aucun effet tératogène n’a été observé chez des lapins ayant reçu 300 mg/kg/jour (1,2 fois l’exposition à la dose maximale recommandée chez l’homme de 120 mg/jour).
• -Le NOAEL (No Observed Adverse EffectLevel, dose maximale sans effet toxique observable) concernant la reproduction chez les rattes (100 mg/kg/jour) correspondait àenviron 4,4 foisl’exposition à la dose maximale recommandée chez l’homme de 120 mg/jour.
• +Le NOAEL (No Observed Adverse Effect Level, dose maximale sans effet toxique observable) concernant la reproduction chez les rattes (100 mg/kg/jour) correspondait à environ 4,4 fois l’exposition à la dose maximale recommandée chez l’homme de 120 mg/jour.