• -Composition
• -Principe actif: Teduglutide*.
• -Excipients: L-histidine, mannitol, phosphate de sodium monohydraté, phosphate disodique heptahydraté.
• -Solvant: eau pour préparations injectables.
• -* Analogue du glucagon-like peptide-2 (GLP-2) produit dans des cellules d'Escherichia coli par la technologie de l'ADN recombinant.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Poudre et solvant pour solution injectable.
• -La poudre est blanche et le solvant est limpide et incolore.
• -Un flacon de poudre contient 5 mg de teduglutide.
• -Une seringue préremplie contient 0,5 ml de solvant.
• -Après reconstitution, chaque flacon contient 5 mg de teduglutide dans 0,5 ml de solution, ce qui correspond à une concentration de 10 mg/ml.
• -Indications/Possibilités d’emploi
• -Revestive est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant un syndrome du grêle court et dépendant d'une nutrition parentérale. Les patients doivent être en état stable après la période d'adaptation intestinale ayant suivi l'intervention chirurgicale.
• -Posologie/Mode d’emploi
• -Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans la prise en charge du syndrome du grêle court (SGC).
• -L'effet du traitement doit être évalué régulièrement. L'évaluation clinique par le médecin doit tenir compte des objectifs thérapeutiques et des préférences de chaque patient. Si aucune réduction significative du volume de perfusion hebdomadaire n'est atteinte après 6 mois, il convient d'étudier la nécessité de poursuivre le traitement.
• -La poursuite du traitement est recommandée chez les patients qui ne sont plus alimentés par voie parentérale.
• -Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• -Posologie
• -Adultes
• -La posologie recommandée pour l'administration de Revestive s'élève à 0,05 mg/kg de poids corporel une fois par jour, par voie sous-cutanée. Un tableau des volumes d'injection par poids corporel est présenté ci-dessous:
• -Poids corporel Volume d'injection
• -38-41 kg 0,20 ml
• -42-45 kg 0,22 ml
• -46-49 kg 0,24 ml
• -50-53 kg 0,26 ml
• -54-57 kg 0,28 ml
• -58-61 kg 0,30 ml
• -62-65 kg 0,32 ml
• -66-69 kg 0,34 ml
• -70-73 kg 0,36 ml
• -74-77 kg 0,38 ml
• -78-81 kg 0,40 ml
• -82-85 kg 0,42 ml
• -86-89 kg 0,44 ml
• -90-93 kg 0,46 ml
• +Zusammensetzung
• +Wirkstoff: Teduglutid*.
• +Hilfsstoffe: L-Histidin, Mannitol, Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O, Dinatriumhydrogenphosphat 7 H2O.
• +Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.
• +* Ein Analog des Glucagon-like Peptids-2 (GLP-2), hergestellt in Escherichia-coli-Zellen mittels rekombinanter DNA-Technologie.
• +Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.
• +Das Pulver ist weiss und das Lösungsmittel klar und farblos.
• +Eine Durchstechflasche mit Pulver enthält 5 mg Teduglutid.
• +Eine Fertigspritze enthält 0.5 ml Lösungsmittel.
• +Nach Rekonstitution enthält jede Durchstechflasche 5 mg Teduglutid in 0,5 ml Lösung, entsprechend einer Konzentration von 10 mg/ml.
• +Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• +Revestive ist indiziert zur Behandlung von Erwachsenen mit Kurzdarmsyndrom, die abhängig von parenteraler Ernährung sind. Nach einem chirurgischen Eingriff sollte zunächst eine Phase der intestinalen Adaption abgewartet werden, und die Patienten sollten sich in einer stabilen Phase befinden.
• +Dosierung/Anwendung
• +Die Behandlung sollte unter der Aufsicht eines Facharztes mit Erfahrung bei der Behandlung von Patienten mit Kurzdarmsyndrom (KDS) begonnen werden.
• +Die Wirkung der Behandlung sollte laufend beurteilt werden. Die klinische Beurteilung durch den Arzt sollte individuelle Behandlungsziele und Präferenzen des Patienten berücksichtigen. Wenn nach 6 Monaten keine deutliche Reduzierung des wöchentlichen Infusionsvolumens erreicht wird, sollte die Notwendigkeit einer Behandlungsfortsetzung geprüft werden.
• +Für Patienten, die nicht mehr parenteral ernährt werden, wird die Fortsetzung der Behandlung empfohlen.
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• +Dosierung
• +Erwachsene
• +Die empfohlene Dosis von Revestive beträgt 0,05 mg/kg Körpergewicht einmal täglich mittels subkutaner Verabreichung. Eine Tabelle mit den Injektionsvolumina pro Körpergewicht ist unten dargestellt:
• +Körpergewicht Injektionsvolumen
• +38-41 kg 0.20 ml
• +42-45 kg 0.22 ml
• +46-49 kg 0.24 ml
• +50-53 kg 0.26 ml
• +54-57 kg 0.28 ml
• +58-61 kg 0.30 ml
• +62-65 kg 0.32 ml
• +66-69 kg 0.34 ml
• +70-73 kg 0.36 ml
• +74-77 kg 0.38 ml
• +78-81 kg 0.40 ml
• +82-85 kg 0.42 ml
• +86-89 kg 0.44 ml
• +90-93 kg 0.46 ml
• -En cas d'omission d'une dose, celle-ci doit être administrée dès que possible le même jour. Ne pas prendre deux doses le même jour.
• -Posologies spéciales
• -Patients âgés
• -Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans.
• -Patients atteints d'insuffisance rénale
• -Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min), voire terminale, la dose quotidienne doit être réduite de 50% (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Si Revestive est administré directement avant une dialyse, il est possible que le teduglutide soit éliminé par la dialyse, ce qui peut aboutir à un sous-dosage. Les jours où le patient est dialysé, il convient d'administrer Revestive après la dialyse.
• -Patients atteints d'insuffisance hépatique
• -Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, sur la base d'une étude menée chez des patients au stade B de Child-Pugh. Aucune étude clinique n'a été menée sur Revestive chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• -Enfants et adolescents
• -La sécurité et l'efficacité de Revestive chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies.
• -Mode d'administration
• -La solution reconstituée doit être administrée une fois par jour, par injection sous-cutanée. Pour l'injection sous-cutanée, il est recommandé d'alterner les sites, les régions corporelles adéquates comprennent les cuisses, les bras et les quatre quadrants de l'abdomen. Revestive ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire.
• -Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique «Remarques particulières/Instructions d'utilisation».
• -Contre-indications
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des autres composants.
• -Cancer actif de la région gastro-intestinale (appareil gastro-intestinal, foie et vésicule biliaire, pancréas).
• -Antécédents, au cours des cinq dernières années, d'un cancer de l'appareil gastro-intestinal incluant le système hépatobiliaire.
• -Mises en garde et précautions
• -Polypes colorectaux
• -Des polypes colorectaux ont été mis en évidence durant les études cliniques. Une coloscopie de l'ensemble du gros intestin avec exérèse des polypes doit être effectuée dans les six mois précédant l'instauration du traitement par Revestive. Une coloscopie de suivi (ou un examen par procédé d'imagerie alternatif) est recommandée un à deux ans après l'instauration du traitement par Revestive. Des coloscopies sont par la suite recommandées tous les cinq ans, voire à une fréquence accrue (si nécessaire) chez les patients à haut risque. En cas d'identification d'un polype, il est recommandé d'observer les recommandations actuelles pour la surveillance des polypes. Si un cancer colorectal est diagnostiqué, le traitement par Revestive doit être arrêté (voir rubrique «Contre-indications»).
• -Néoplasies gastro-intestinales, y compris du système hépatobiliaire
• -L'activité pharmacologique de Revestive et les constatations chez l'animal permettent de conclure que Revestive est susceptible de causer des altérations hyperplasiques de l'intestin grêle et des voies hépato-biliaires, y compris une néoplasie.
• -Les patients doivent faire l'objet d'un suivi clinique quant à d'éventuelles tumeurs hépato-biliaires ou de l'intestin grêle. Si une tumeur bénigne est constatée, il convient de la réséquer. Le traitement par Revestive doit être arrêté chez les patients présentant un cancer actif de la région gastro-intestinale (appareil gastro-intestinal, foie et vésicule biliaire, pancréas). Pour les patients présentant un cancer actif non gastro-intestinal ou un risque de cancer accru, il convient de s'appuyer sur une analyse bénéfice-risque pour décider de la poursuite du traitement par Revestive (voir rubrique «Contre-indications» et «Données précliniques»).
• -Vésicule biliaire et voies biliaires
• -Des cas de cholécystite, de cholangite et de lithiase biliaire ont été rapportés lors des études cliniques. Des analyses de laboratoire de la bilirubine et de la phosphatase alcaline doivent être effectuées avant le début du traitement et pendant le traitement par Revestive, afin de pouvoir constater l'éventuelle apparition ou aggravation d'une affection de la vésicule biliaire et des voies biliaires. Si des altérations cliniquement pertinentes sont constatées ou s'il existe un tableau clinique suspect, d'autres examens - dont l'étude des résultats d'imagerie de la vésicule biliaire et/ou des voies biliaires - sont recommandés, et la nécessité de poursuivre le traitement par Revestive doit être réévaluée.
• -Affections pancréatiques
• -Des événements indésirables affectant le pancreas ont été rapportés lors des études cliniques: une pancréatite chronique ou aiguë, des cas de sténoses du canal pancréatique, d'infections du pancréas ou d'augmentation de l'amylasémie et de la lipasémie,. Des analyses de laboratoire de la lipase et de l'amylase doivent être effectuées avant le début du traitement et pendant le traitement par Revestive, afin de pouvoir constater l'éventuelle apparition ou aggravation d'une affection pancréatique. Si des altérations cliniquement pertinentes sont constatées ou s'il existe un tableau clinique suspect, d'autres examens - dont l'étude des résultats d'imagerie du pancréas - sont recommandés, et la nécessité de poursuivre le traitement par Revestive doit être réévaluée.
• -Occlusion intestinale
• -Des cas d'occlusion intestinale ont été rapportés lors des études cliniques. L'administration de Revestive doit être temporairement interrompue chez les patients présentant une occlusion intestinale ou une fermeture de stomie. En cas d'indication clinique, l'administration de Revestive peut être reprise après guérison complète des symptômes d'obstruction.
• -Affections cardio-vasculaires
• -Des cas d'œdèmes périphériques et d'insuffisance cardiaque ont été observés dans les études cliniques. La fréquence des événements indésirables associés à des œdèmes périphériques était la plus élevée durant les quatre premières semaines de traitement, puis diminuait avec le temps.
• -Les patients avec et sans antécédents d'affections cardio-vasculaires (comme une insuffisance cardiaque et une hypertension) doivent faire l'objet d'un suivi en matière d'œdèmes périphériques en raison d'une prise de liquides accrue, notamment en début de traitement. Il convient de demander aux patients de consulter leur médecin en cas de prise de poids soudaine, de gonflement des chevilles et/ou de dyspnée. En règle générale, il est possible d'éviter une rétention hydrique par l'évaluation voire l'adaptation adéquate et en temps utiles des besoins en nutrition parentérale. Cette évaluation doit être plus fréquente durant les premiers mois du traitement, puis un suivi étroit doit être effectué. En cas d'aggravation significative de l'affection cardiovasculaire, la nécessité de poursuivre le traitement par Revestive doit être réévaluée.
• -Médicaments concomitants
• -Les patients qui reçoivent des médicaments concomitants par voie orale nécessitant une adaptation de la dose ou à marge thérapeutique étroite, doivent être étroitement surveillés en raison d'une possible augmentation de l'absorption; une adaptation de la posologie de tels médicaments peut être nécessaire durant le traitement par Revestive. Ces médicaments peuvent être notamment des benzodiazépines, des opiacés, de la digoxine ou des antihypertenseurs (voir rubrique «Interactions»).
• -Situations cliniques particulières
• -Revestive n'a pas été étudié chez des patients présentant des maladies concomitantes (par exemple cardiovasculaires, respiratoires, rénales, infectieuses, endocriniennes, hépatiques ou neurologiques) sévères ou cliniquement instables, ni chez des patients ayant des antécédents de cancer au cours des cinq dernières années (voir rubrique «Contre-indications»). Une prudence particulière sera donc requise si Revestive est prescrit à ces populations de patients.
• -Arrêt du traitement
• -L'arrêt du traitement par Revestive peut entraîner des troubles hydriques et électrolytiques susceptibles d'induire une déshydratation. C'est pourquoi le statut hydrique et électrolytique des patients doit être suivi avec soin.
• -Excipients
• -Revestive contient moins d'1 mmol de sodium (23 mg) par dose, il est donc essentiellement «sans sodium».
• -Interactions
• -Sur la base de l'effet pharmacodynamique du teduglutide, une augmentation de l'absorption de médicaments concomitants par voie orale peut être observée; celle-ci doit être prise en compte si ces médicaments requièrent une adaptation de la dose ou présentent une marge thérapeutique étroite. Aucune étude n'a été menée sur les transporteurs de principes actifs.
• -Aucune étude clinique ne s'est intéressée aux interactions. Aucune inhibition ni induction des enzymes du cytochrome P450 n'a été observée lors d'études in vitro, la pertinence de tels études in vitro étant inconnue pour ce qui concerne la situation in vivo (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Grossesse/Allaitement
• -Grossesse
• -Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de Revestive chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). Les études de reproduction chez l'animal n'étant pas toujours significatives pour la réponse humaine, il convient de n'utiliser Revestive pendant une grossesse que si l'indication a été posée de façon rigoureuse.
• -Allaitement
• -On ne sait pas si le teduglutide est excrété dans le lait maternel. Suite à une injection sous-cutanée unique de 25 mg/kg chez la rate, la concentration moyenne de teduglutide dans le lait correspondait à 2,9% de la concentration plasmatique maternelle du teduglutide. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu.
• -En raison d'un risque pour les nourrissons de graves réactions indésirables au Revestive et en raison du risque d'un développement de tumeurs (qui pour le teduglutide a été mis en évidence chez la souris et le rat), il convient de choisir entre un arrêt de l'allaitement ou un arrêt du traitement par Revestive - selon l'importance de Revestive pour la mère.
• -Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• -Revestive a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des cas de syncope ont toutefois été rapportés dans les études cliniques. Des troubles de ce type peuvent affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• -Effets indésirables
• -Liste des effets indésirables
• -Les effets indésirables recensés chez les patients présentant un syndrome du grêle court et ayant été traité par Revestive lors de leur participation à deux études cliniques de 24 semaines - randomisées en double aveugle et contrôlées contre placebo (étude CL0600-020 et étude CL0600-004, soit 109 patients sous Revestive au total) - sont présentés ci-après. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient les suivants: douleurs abdominales (39%), ballonnements (17%), infections des voies respiratoires supérieures (28%), nausées (27%), réactions au site d'injection (20%), céphalées (17%), vomissements (14%) et œdème périphérique (10%). Environ 38% des patients traités et porteurs d'une stomie ont présenté des complications gastro-intestinales liées à la stomie. La majorité de ces effets indésirables a été de sévérité légère ou modérée.
• -Les effets indésirables sont répertoriés par classe de système d'organes MedDRA et par fréquence. Les fréquences sont définies de la façon suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, 1/10), occasionnel (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000).
• -Infections et infestations
• -Très fréquents: infections des voies respiratoires (28%)
• -Fréquents: grippe
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Fréquents: diminution de l'appétit
• -Affections psychiatriques
• -Fréquents: troubles du sommeil, anxiété
• -Affections du système nerveux
• -Très fréquents: céphalées (17%)
• -Fréquents: paresthésie
• -Affections cardiaques
• -Fréquents: insuffisance cardiaque congestive
• -Affections vasculaires
• -Fréquents: bouffées vasomotrices
• -Occasionnels: syncopes
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Fréquents: dyspnée, toux
• -Affections gastro-intestinales
• -Très fréquents: douleurs abdominales (39%), nausées (27%), ballonnements (17%), vomissements (14%), complications d'une stomie gastro-intestinale (16%)
• -Fréquents: pancréatite, occlusion intestinale
• -Affections hépatobiliaires
• -Fréquents: cholestase et cholécystite
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Fréquents: dermite allergique
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques
• -Fréquents: arthralgies
• -Affections rénales et urinaires
• -Fréquents: coliques néphrétiques, sensibilité de l'angle costo-vertébral
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Très fréquents: œdème périphérique (10%), réactions au site d'injection (20%)*
• -Fréquents: douleur thoracique, sueurs nocturnes
• -* Les réactions au site d'injection incluent les érythèmes, les hématomes et les douleurs.
• -Investigations
• -Fréquents: augmentation de la protéine C réactive**
• -** Une augmentation modérée du taux de protéine C réactive, d'environ 25 mg/ml, a été observée au cours des sept premiers jours de traitement par Revestive; ces taux ont diminué de façon continue avec la poursuite des injections quotidiennes.
• +Falls eine Dosis ausgelassen wurde, sollte diese Dosis so bald wie möglich am selben Tag verabreicht werden. Nehmen Sie nicht zwei Dosen am selben Tag.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Ältere Patienten
• +Eine Dosisanpassung bei Patienten über 65 Jahren ist nicht erforderlich.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• +Bei Patienten mit einer leicht ausgeprägten Nierenfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei Patienten mit einer mässigen oder schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) und bei Patienten mit terminalen Nierenerkrankungen sollte die tägliche Dosis um 50% reduziert werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Falls Revestive unmittelbar vor einer Dialyse verabreicht wird, dann ist es möglich, dass Teduglutid durch die Dialyse entfernt wird, was zu einer Unterdosierung führen kann. Es ist zu berücksichtigen, dass Revestive an den Tagen, an denen die Patienten dialysiert werden, nach der Dialyse verabreicht werden soll.
• +Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• +Basierend auf einer klinischen Studie an Patienten im Child-Pugh-Stadium B ist eine Dosisanpassung bei leicht und mässig eingeschränkter Leberfunktion nicht erforderlich. Klinische Studien zu Revestive an Patienten mit schwerwiegenden Leberfunktionsstörungen wurden nicht durchgeführt (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Revestive bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.
• +Art der Anwendung
• +Die rekonstituierte Lösung wird durch subkutane Injektion einmal täglich angewendet. Für die subkutane Injektion wird eine Abwechslung der Stellen empfohlen, geeignete Bereiche umfassen die Oberschenkel, die Arme und die vier Bauchquadranten. Revestive darf nicht intravenös oder intramuskulär angewendet werden.
• +Für Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».
• +Kontraindikationen
• +Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• +Aktive gastrointestinale Malignität (Gastrointestinaltrakt, Leber und Galle, Pankreas).
• +Patienten mit einer Vorgeschichte maligner Erkrankung des Gastrointestinaltraktes einschliesslich des hepatobiliären Systems, in den vergangenen fünf Jahren.
• +Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• +Dickdarmpolypen
• +Es wurden kolorektale Polypen während den klinischen Studien festgestellt. Eine Koloskopie des gesamten Dickdarms mit Entfernung der Polypen sollte innerhalb von sechs Monaten vor Beginn der Behandlung mit Revestive erfolgen. Eine Nachfolgekoloskopie (oder alternative Bildgebung) wird zwischen ein und zwei Jahren nach der Einleitung von Revestive empfohlen. Nachfolgende Koloskopien sollten alle fünf Jahre durchgeführt werden, häufiger (bei Bedarf) für Hochrisikopatienten. Falls ein Darmpolyp entdeckt wird, wird die Befolgung der aktuellen Leitlinien zur Nachsorge bei Darmpolypen empfohlen. Bei der Diagnose eines kolorektalen Karzinoms ist die Revestive-Therapie abzusetzen (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
• +Neoplasien des gastrointestinalen und hepatobiliären Systems
• +Auf der Grundlage der pharmakologischen Aktivität und Befunden beim Tier hat Revestive das Potenzial, hyperplastische Veränderungen im Dünndarm und hepatobiliären Trakt zu verursachen, einschliesslich Neoplasie.
• +Die Patienten sollten klinisch auf Dünndarm- und hepatobiliäre Neoplasien überwacht werden. Wird ein gutartiger Tumor festgestellt, sollte dieser entfernt werden. Bei Patienten mit aktiver gastrointestinaler Malignität (Gastrointestinaltrakt, Leber und Galle, Pankreas), ist die Revestive-Therapie abzusetzen. Bei Patienten mit aktiver nicht-gastrointestinaler Malignität oder einem erhöhten Risiko für eine maligne Erkrankung, sollte die klinische Entscheidung zur Fortsetzung der Behandlung mit Revestive auf den Risiko-Nutzen-Überlegungen basieren (siehe Abschnitt «Kontraindikationen» und «Präklinische Daten»).
• +Gallenblase und Gallenwege
• +Fälle von Gallenblasenentzündung (Cholezystitis), Gallengangentzündung (Cholangitis) und Gallensteinbildung (Cholelithiasis) sind in klinischen Studien berichtet worden. Zur Feststellung des Auftretens oder der Verschlechterung einer Gallenblasen-/Gallenerkrankung sollten sich die Patienten vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung mit Revestive einer Laboruntersuchung von Bilirubin und alkalischer Phosphatase unterziehen. Werden klinisch relevante Veränderungen festgestellt oder besteht verdächtige Symptomatik, wird eine weitere Beurteilung einschliesslich Bildgebung der Gallenblase und/oder Gallen wege empfohlen, auch sollte die Notwendigkeit der weiteren Behandlung mit Revestive neu bewertet werden.
• +Erkrankungen des Pankreas
• +Es sind Nebenwirkungen in klinischen Studien beobachtet worden, die die Bauchspeicheldrüse betreffen: chronische oder akute Pankreatitis, Stenosen des Pankreasgangs, Pankreasinfektionen oder erhöhte Amylase und Lipase im Blut. Zur Feststellung des Auftretens oder der Verschlechterung einer Pankreaserkrankung sollten sich Patienten vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung mit Revestive einer Laboruntersuchung von Lipase und Amylase unterziehen. Werden klinisch relevante Veränderungen festgestellt oder besteht verdächtige Symptomatik, wird eine weitere Beurteilung wie eine Bildgebungsuntersuchung des Pankreas empfohlen, auch sollte die Notwendigkeit der weiteren Behandlung mit Revestive neu bewertet werden.
• +Darmverschluss
• +In klinischen Studien sind Fälle von Darmverschluss berichtet worden. Bei Patienten, die einen Darm- oder Stomaverschluss entwickeln, sollte Revestive vorübergehend abgesetzt werden, während der Patient klinisch behandelt wird. Falls klinisch indiziert, kann Revestive nach vollständigem Rückgang der Obstruktions-Symptomatik neu eingeleitet werden.
• +Herz-Kreislauf-System
• +In klinischen Studien wurden periphere Ödeme und Herzinsuffizienz beobachtet. Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit peripheren Ödemen traten am häufigsten während der ersten vier Wochen der Therapie auf und nahmen im Laufe der Zeit ab.
• +Aufgrund der erhöhten Flüssigkeitsaufnahme sollten Patienten mit und ohne eine Vorgeschichte von kardiovaskulären Erkrankungen (wie Herzinsuffizienz und Bluthochdruck) im Hinblick auf periphere Ödeme überwacht werden, dies insbesondere zu Beginn der Therapie. Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt aufzusuchen bei plötzlicher Gewichtszunahme, Schwellungen der Fussknöchel und/oder Dyspnoe. Generell kann eine Flüssigkeitsretention durch angemessene und rechtzeitige Bewertung bzw. Anpassung des Bedarfs an parenteraler Ernährung vermieden werden. Diese Beurteilung ist häufiger innerhalb der ersten Monate der Behandlung und mit einer engmaschigen Überwachung danach durchzuführen. Im Fall einer signifikanten Verschlechterung der kardiovaskulären Erkrankung muss die Notwendigkeit der weiteren Therapie mit Revestive neu bewertet werden.
• +Begleitmedikation
• +Die Patienten sollten aufgrund eventuell erhöhter Absorption sorgfältig überwacht werden wenn sie eine orale Begleitmedikation mit Arzneimitteln erhalten, die eine Dosistitration erfordern oder einen engen therapeutischen Bereich haben; eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel kann während der Therapie mit Revestive erforderlich sein. Beispiele für solche Arzneimittel sind Benzodiazepine, Opiate, Digoxin, Antihypertonika (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• +Besondere Begleiterkrankungen
• +Revestive wurde an Patienten mit schwerwiegenden, klinisch instabilen Begleiterkrankungen (z.B. kardiovaskuläre, respiratorische, renale, infektiöse, endokrine, hepatische oder ZNS-Erkrankungen) und an Patienten mit einer Krebserkrankung in der Vorgeschichte der letzten 5 Jahre nicht untersucht (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»). Bei Verschreibung von Revestive ist daher bei diesen Patientengruppen besondere Vorsicht geboten.
• +Therapieeinstellung
• +Das Absetzen der Behandlung mit Revestive kann Flüssigkeits- und Elektrolytstörungen verursachen, die zu potenzieller Austrocknung führen können. Daher sollte der Flüssigkeits- und Elektrolytstatus der Patienten sorgfältig überwacht werden.
• +Hilfsstoffe
• +Revestive enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Interaktionen
• +Basierend auf der pharmakodynamischen Wirkung von Teduglutid besteht die Möglichkeit einer erhöhten Absorption von oraler Begleitmedikation, die berücksichtigt werden sollte, wenn diese Arzneimittel eine Titration erfordern oder einen engen therapeutischen Bereich haben. Es wurden keine Studien bezüglich Wirkstoff-Transporter durchgeführt.
• +Es wurden keine klinischen Untersuchungen zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Basierend auf In-vitro-Studien wurde keine Inhibition oder Induktion des Cytochrom P450-Enzymsystems beobachtet, wobei die Relevanz der In-vitro-Studien für eine Invivo-Situation unbekannt ist (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft
• +Es liegen keine Daten über die Anwendung von Revestive bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben in Bezug auf Reproduktionstoxizität nicht auf direkt oder indirekt schädliche Auswirkungen hingewiesen (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Da Reproduktionsstudien an Tieren nicht immer aussagekräftig für das menschliche Ansprechen sind, sollte Revestive während der Schwangerschaft nur bei strenger Indikationsstellung angewendet werden.
• +Stillzeit
• +Es ist nicht bekannt, ob Teduglutid in die Muttermilch ausgeschieden wird. Nach einmaliger subkutaner Injektion von 25 mg/kg lag bei Ratten die mittlere Teduglutid-Konzentration in der Milch bei 2.9% der mütterlichen Teduglutid-Plasmakonzentration. Ein Risiko für das gestillte Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.
• +Aufgrund des Risikos schwerer unerwünschter Reaktionen von Säuglingen auf Revestive und aufgrund des Risikos für eine Tumorbildung (das für Teduglutid bei Mäusen und Ratten gezeigt wurde), sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung von Revestive für die Mutter eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Revestive einzustellen ist.
• +Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• +Revestive hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Allerdings sind Fälle von Synkopen in den klinischen Studien berichtet worden. Derartige Ereignisse könnten die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.
• +Unerwünschte Wirkungen
• +Auflistung der Nebenwirkungen
• +Nebenwirkungen bei mit Revestive behandelten Patienten mit Kurzdarmsyndrom, die an zwei randomisierten, placebokontrollierten, 24-wöchigen, doppelblinden klinischen Studien (Studie CL0600-020 und Studie CL0600-004, zusammen 109 Patienten mit Revestive behandelt) teilnahmen, sind nachfolgend aufgeführt. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Bauchschmerzen (39%), aufgetriebenes Abdomen (17%), Infektionen der oberen Atemwege (28%), Übelkeit (27%), Reaktionen an der Injektionsstelle (20%), Kopfschmerzen (17%), Erbrechen (14%) und peripheres Ödem (10%). Bei etwa 38% der behandelten Patienten mit Stoma gab es gastrointestinale Komplikationen des Stomas. Die Mehrheit dieser Reaktionen war leicht oder mässig ausgeprägt.
• +Die erfassten Nebenwirkungen sind gemäss MedDRA nach Systemorganklassen und Häufigkeiten aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt festgelegt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Sehr häufig: Infektionen der Atemwege (28%)
• +Häufig: Grippe
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Häufig: verminderter Appetit
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Häufig: Schlafstörungen, Angstzustände
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (17%)
• +Häufig: Parästhesie
• +Herzerkrankungen
• +Häufig: kongestive Herzinsuffizienz
• +Gefässerkrankungen
• +Häufig: Hitzegefühl
• +Gelegentlich: Synkopen
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
• +Häufig: Dyspnoe, Husten
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Abdominale Schmerzen (39%), Übelkeit (27%), aufgetriebenes Abdomen (17%), Erbrechen(14%), gastrointestinale Stoma-Komplikationen (16%)
• +Häufig: Pankreatitis, Darmverschluss
• +Affektionen der Leber- und Gallenblase
• +Häufig: Cholestase, Cholezystitis
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Häufig: allergische Dermatitis
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Häufig: Gelenkschmerzen
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Häufig: Nierenkoliken, Empfindlichkeit im Nierenlager
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig: peripheres Ödem (10%), Reaktionen an der Injektionsstelle (20%)*
• +Häufig: Brustschmerzen, nächtliches Schwitzen
• +* Die Reaktionen an der Injektionsstelle schlossen Erytheme, Hämatome und Schmerzen ein.
• +Untersuchungen
• +Häufig: C-reaktives Protein erhöht**
• +** Ein moderater Anstieg des C-reaktiven Proteins von ungefähr 25 mg/l wurde innerhalb der ersten sieben Tage der Behandlung mit Revestive beobachtet. Dieser nahm während der weiteren Behandlung mit täglichen Injektionen kontinuierlich ab.
• -Immunogénicité
• -D'après les données issues de deux études chez des adultes présentant un syndrome du grêle court (une étude randomisée et contrôlée contre placebo d'une durée de six mois, suivie d'une étude ouverte de 24 mois), l'incidence des anticorps anti-teduglutide était de 3% (2/60) au mois 3, de 18% (13/74) au mois 6, de 25% (18/71) au mois 12, de 31% (10/32) au mois 24 et de 48% (14/29) au mois 30 chez les sujets ayant reçu quotidiennement 0,05 mg/kg de Revestive en administration sous-cutanée. Les anticorps anti-teduglutide présentaient une activité croisée avec le glucagon-like peptide (GLP-2) natif chez 5 des 6 patients (83%) porteurs d'anticorps anti-teduglutide. Les anticorps anti-teduglutide paraissent ne présenter aucun impact sur l'efficacité et la sécurité à court terme (jusqu'à plus de 2,5 ans), tandis que les effets à long terme ne sont pas connus.
• -La présence d'anticorps neutralisants a également été étudiée chez au total 36 sujets de ces deux mêmes études: neuf sujets ne présentaient pas d'anticorps neutralisants; la présence d'anticorps neutralisants n'a pu être établie chez les 27 autres sujets, de faibles quantités de teduglutide dans ces échantillons d'étude ayant cependant pu conduire à des résultats faussement négatifs (pas d'anticorps neutralisants détectés, malgré la présence de tels anticorps).
• -Surdosage
• -La dose maximale de teduglutide étudiée durant le développement clinique a été de 80 mg/jour pendant huit jours. Aucun effet indésirable systémique inattendu n'a été observé (voir rubrique «Effets indésirables»).
• -En cas de surdosage, le patient doit être étroitement surveillé par un professionnel de santé.
• -Propriétés/Effets
• -Code ATC: A16AX08
• -Mécanisme d'action
• -Le teduglutide est un analogue du glucagon-like peptide-2 humain (GLP-2), un peptide naturellement secrété par les cellules L de la portion distale de l'intestin. Comme le GLP-2, le teduglutide est un peptide formé de 33 acides aminés, dans lequel l'alanine en deuxième position de l'extrémité N-terminale est remplacée par la glycine. Cette substitution d'un seul acide aminé par rapport au GLP-2 d'origine naturelle confère in vivo une résistance à la dégradation par l'enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV), ce qui entraîne un allongement de la demi-vie pour le teduglutide. Le GLP-2 augmente l'irrigation sanguine de l'intestin et du système porte, diminue la motilité intestinale et inhibe la sécrétion d'acide gastrique. Le teduglutide se lie aux récepteurs du glucagon-like peptide-2, que l'on retrouve dans les sous-populations intestinales de cellules entéroendocrines, de myofibroblastes sous-épithéliaux et de neurones entériques du plexus myentérique et du plexus sous-muqueux de l'intestin. L'activation de ces récepteurs déclenche la libération locale de plusieurs médiateurs, dont le facteur de croissance analogue à l'insuline 1 (IGF-1), le monoxyde d'azote et le facteur de croissance des kératinocytes (KGF). Il est démontré que le teduglutide préserve l'intégrité de la muqueuse, en favorisant la réparation et la croissance normale de l'intestin par une augmentation de la hauteur des villosités et de la profondeur des cryptes.
• -Pharmacodynamique
• -Au vu des résultats des études précliniques et du mécanisme d'action du teduglutide (notamment ses effets trophiques sur la muqueuse intestinale), il semble qu'il existe un risque accru de développement de néoplasies de l'intestin grêle et/ou du côlon. Les études cliniques n'ont pas permis d'exclure ni de confirmer ce risque accru.
• -La capacité du Revestive à améliorer la résorption intestinale des liquides et des nutriments a été examinée auprès de 17 patients adultes présentant un syndrome du grêle court, dans une étude multicentrique ouverte de détermination de dose conduite pendant une durée de 21 jours et prévoyant des doses quotidiennes de 0,03, 0,10 et 0,15 mg/kg (n = 2 à 3 par groupe de dosage). À l'exception du dosage de 0,03 mg/kg une fois par jour, tous les dosages considérés et administrés par voie sous-cutanée (au niveau de l'abdomen) ont permis de réduire l'excrétion stomale ou l'excrétion fécale des liquides et macronutriments, ont renforcé la résorption gastro-intestinale des liquides (poids humide) d'environ 750 à 1000 ml/jour et ont conduit à une augmentation de la hauteur des villosités et de la profondeur des cryptes de la muqueuse intestinale.
• -À une dose quatre fois supérieure à la dose maximale recommandée, Revestive n'a pas induit une prolongation cliniquement significative du segment QTc.
• -Efficacité clinique
• -L'efficacité clinique et la sécurité de Revestive chez les patients adultes présentant un syndrome du grêle court découlent de deux études internationales multicentriques, randomisées et contrôlées contre placebo – ces études ont été conduites auprès d'adultes présentant un syndrome du grêle court et dépendant d'une nutrition parentérale/prise en charge par intraveineuse (NP i.v.), ainsi que des deux études d'extension ouvertes correspondantes. L'efficacité, la sécurité et la tolérance au Revestive ont été étudiées chez des patients dépendant d'une nutrition parentérale/intraveineuse (NP i.v.) depuis au moins 12 mois et nécessitant une nutrition parentérale au moins trois fois par semaine. Dans ces études, 173 patients ont reçu du Revestive sous forme d'injections sous-cutanées et à des dosages de 0,05 mg/kg (n = 134) ou 0,10 mg/kg (n = 39).
• -Les patients présentant les pathologies suivantes ont été exclus de toute participation aux études: entérite radique persistante, maladie cœliaque, sprue réfractaire ou tropicale, pseudo-obstruction, atteinte inflammatoire active de l'intestin nécessitant un traitement chronique à base d'immunosuppresseurs, altération prémaligne ou maligne relevée par biopsie du colon, pancréatite chronique, cholécystite et affaiblissement du système immunitaire (par ex. SIDA, déficit immunitaire combiné sévère).
• -Étude pivot en double aveugle CL0600-020: Revestive 0,05 mg/kg/jour (n = 43) ou un placebo (n = 43) ont été administrés pendant 24 semaines à raison d'une injection sous-cutanée par jour, après une optimisation et une stabilisation du volume de NP i.v. pour tous les patients. Des ajustements du volume de NP i.v. (jusqu'à 30% de réduction) et des évaluations cliniques ont été pratiqués après 2, 4, 8, 12, 20 et 24 semaines.
• -Le critère d'évaluation primaire de l'efficacité reposait sur la réponse clinique du sujet aux semaines 20 et 24, définie comme une réduction d'au moins 20% du volume hebdomadaire de NP i.v. par rapport à la valeur initiale (immédiatement avant la randomisation).
• -63% (27/43) des patients traités avec Revestive ont présenté une réponse clinique telle que définie ci-dessus, contre 30% (13/43) des patients recevant le placebo (p = 0,002).
• -En semaine 24, la réduction moyenne du volume de NP i.v. hebdomadaire s'élevait à 4,4 litres pour les patients traités par Revestive (avec une valeur initiale de 12,9 litres/semaine avant le traitement), contre 2,3 litres pour les patients sous placebo (avec une valeur initiale de 13,2 litres/semaine avant le traitement) (p <0,001).
• -Pour ce qui est du nombre de jours de NP i.v., 21 sujets traités par Revestive (49%) ont affiché une diminution d'au moins un jour, contre 9 patients sous placebo (21%).
• -Étude CL0600-021: CL0600-021 était une étude ouverte de prolongation de l'étude CL0600-020 et qui a été conduite durant deux ans, au cours de laquelle les 88 patients ont reçu du Revestive à raison de 0,05 mg/kg/jour. 97 pour cent (76/78) des patients ayant achevé l'étude CL0600-020 ont participé à l'étude CL0600-021 (37 du groupe sous teduglutide; 39 du groupe sous placebo), auxquels sont venus s'ajouter 12 autres patients ayant participé aux phases d'optimisation et de stabilisation mais n'ayant pas été randomisés dans l'étude CL0600-020.
• -65 sujets ont achevé l'étude CL0600-021, dont 30 ayant ainsi suivi un traitement par teduglutide durant 30 mois (c'est-à-dire y compris les 6 mois du traitement par teduglutide dans l'étude CL0600-020). La réduction moyenne de nutrition parentérale s'élevait à 7,55 l/semaine pour ces 30 patients. 28 de ces 30 patients ont atteint une réduction du volume de NP i.v. hebdomadaire d'au moins 20%. Ce taux de réponse de 20% était compris entre 55% et 67% pour les patients traités pendant 24 mois (sous placebo durant l'étude pivot ou non recrutés). Pour ce qui est du nombre de jours de NP i.v. par semaine, une réduction d'au moins 1, 2 et 3 jours a été atteinte au terme de l'étude chez respectivement 21 (70%), 18 (60%) et 18 (60%) des 30 patients après 30 mois de traitement et chez respectivement 17 (49%), 9 (26%) et 7 (20%) de ces patients après 24 mois de traitement. Après 30 mois, 10 patients étaient entièrement sevrés de la NP i.v. et 3 autres avaient atteint un sevrage total après un traitement de 24 mois.
• -Étude en double aveugle CL0600-004: Les patients ont été randomisés pour suivre l'un des schémas thérapeutiques suivants, sur une période de 24 semaines: Revestive 0,05 mg/kg/jour (n = 35), Revestive 0,10 mg/kg/dose quotidienne (n = 33) ou placebo (n = 16). Le critère d'évaluation primaire était un score catégorique gradué qui ne s'est pas révélé statistiquement significatif pour la dose élevée. L'évaluation de la réduction du volume de NP i.v. à l'aide d'un critère d'évaluation de réponse secondaire (c'est-à-dire la réduction d'au moins 20% du volume de NP i.v. par rapport à la valeur initiale jusqu'aux semaines 20 et 24) a montré que 46% des patients répondaient au Revestive administré à raison de 0,05 mg/kg/jour, alors que 6% répondaient au placebo. Après 24 semaines, les patients ont atteint une réduction du besoin de nutrition parentérale de 2,5 l/semaine avec les deux dosages de Revestive, contre 0,9 l/semaine pour le placebo. Deux patients du groupe sous 0,05 mg/kg/jour de Revestive étaient sevrés de toute nutrition parentérale en semaine 24.
• -Étude CL0600-005: CL0600-005 était une étude de prolongation non contrôlée de l'étude CL0600-004, menée à double insu, dans laquelle 65 patients de l'étude CL0600-004 ont reçu du Revestive à raison de 0,05 mg/kg/jour (N = 31) ou 0,10 mg/kg/jour (N = 34), durant au maximum 28 semaines supplémentaires. Après une année de traitement sous Revestive, 75% des patients ayant répondu au traitement lors de l'étude CL0600-004 avaient maintenu une réponse persistante durant l'étude CL0600-005. Dans le groupe sous Revestive 0,05 mg/kg/jour, une réduction d'au moins 20% de la nutrition parentérale a été atteinte chez 68% (17/25) des patients. La réduction moyenne du volume de NP i.v. hebdomadaire s'élevait à 4,9 l/semaine (soit une diminution de 52% par rapport à la valeur initiale) après un an de traitement ininterrompu par Revestive. Les patients sevrés de toute NP i.v. au cours de l'étude CL0600-004 n'ont pas nécessité une reprise de la nutrition parentérale durant l'étude CL0600-005. Un patient supplémentaire a pu être sevré de toute nutrition parentérale durant l'étude CL0600-005.
• -Enfants et adolescents
• -La sécurité et l'efficacité de Revestive n'ont pas été étudiées chez l'enfant et l'adolescent.
• -Pharmacocinétique
• +Immunogenität
• +Basierend auf Daten aus zwei Studien an Erwachsenen mit Kurzdarmsyndrom (einer sechsmonatigen, randomisierten, placebokontrollierten Studie, gefolgt von einer 24-monatigen offenen Studie) lag die Inzidenz der Anti-Teduglutid-Antikörper bei Teilnehmern, die einmal täglich eine subkutane Verabreichung von 0,05 mg/kg Revestive erhielten, bei 3% (2/60) im Monat 3, 18% (13/74) im Monat 6, 25% (18/71) im Monat 12, 31% (10/32) im Monat 24 und 48% (14/29) im Monat 30. Die Anti-Teduglutid-Antikörper waren kreuzreaktiv mit dem nativen Glucagon-ähnlichen Peptid (GLP-2) bei 5 der 6 Patienten (83%), die Anti-Teduglutid Antikörper aufwiesen. Anti-Teduglutid-Antikörper scheinen keinen Einfluss auf die kurzfristige Wirksamkeit und Sicherheit (bis über 2,5 Jahre) zu haben, wobei die langfristige Auswirkung nicht bekannt ist.
• +In denselben beiden Studien wurden insgesamt 36 Teilnehmer für neutralisierende Antikörper untersucht: Neun dieser Teilnehmer hatten keine neutralisierenden Antikörper; bei den restlichen 27 Teilnehmern konnten keine neutralisierenden Antikörper nachgewiesen werden, wobei die Anwesenheit von geringen Teduglutid-Mengen in diesen Studienproben allerdings zu falsch negativen Ergebnissen (keine neutralisierenden Antikörper festgestellt, obschon solche vorhanden) geführt haben könnte.
• +Überdosierung
• +Die maximale Teduglutid-Dosis, die während der klinischen Entwicklung getestet wurde, betrug 80 mg/Tag über einen Zeitraum von 8 Tagen. Es wurden keine unerwarteten systemischen Nebenwirkungen beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient einer sorgfältigen Überwachung durch das medizinische Fachpersonal unterstellt werden.
• +Eigenschaften/Wirkungen
• +ATC-Code: A16AX08
• +Wirkungsmechanismus
• +Teduglutid ist ein Analogon des natürlich vorkommenden menschlichen Glucagon-ähnlichen Peptid-2 (GLP-2), ein Peptid, das von L-Zellen des distalen Darmabschnitts sezerniert wird. Ähnlich dem GLP-2 ist Teduglutid ein Peptid mit einer Länge von 33 Aminosäuren, bei dem das Alanin an der 2. Position des N-Terminus durch ein Glycin ersetzt wurde. Im Vergleich zu dem in der Natur vorkommendem GLP-2 resultiert der Austausch dieser einzelnen Aminosäure in einer In-vivo-Resistenz gegen den Abbau durch das Enzym Dipeptidyl-Peptidase-IV (DPP-IV) und somit in einer verlängerten Halbwertszeit von Teduglutid. GLP-2 erhöht die Durchblutung von Darm und Pfortadersystem, verringert die intestinale Motilität und inhibiert die Sekretion von Magensäure. Teduglutid bindet an die Glucagon-ähnlichen Peptid-2-Rezeptoren, die sich in intestinalen Subpopulationen enteroendokriner Zellen, subepithelialer Myofibroblasten und enterischer Neuronen der Plexus submucosus und myentericus befinden. Die Aktivierung dieser Rezeptoren führt zu der lokalen Freisetzung mehrerer Mediatoren, einschliesslich Insulin-ähnlichem Wachstumsfaktor (IGF)-1, Stickstoffmonoxid und Keratinozyten-Wachstumsfaktor (KGF). Teduglutid hat gezeigt, dass es die Integrität der Schleimhaut bewahrt durch Förderung von Reparatur und normalem Wachstums des Darms, dem liegt eine Zunahme der Darmzottenhöhe und der Darmkryptentiefe zugrunde.
• +Pharmakodynamik
• +Basierend auf Befunden aus den präklinischen Studien sowie dem Wirkmechanismus von Teduglutid (insbesondere die trophischen Effekte auf die Darmschleimhaut) scheint es ein höheres Risiko für die Fördeung von Neoplasien im Dünndarm und/oder Colon zu geben. Klinische Studien konnten ein solches, erhöhtes Risiko weder ausschliessen noch bestätigen.
• +Die Fähigkeit von Revestive, die intestinale Resorption von Flüssigkeit und Nährstoffen zu verbessern, wurde in einer 21-tägigen, offenen, multizentrischen Dosisfindungsstudie untersucht, bei 17 erwachsenen Patienten mit Kurzdarmsyndrom und mit täglichen Dosen von 0,03, 0,10 bzw. 0,15 mg/kg (n = 2-3 pro Dosisgruppe). Mit Ausnahme von 0,03 mg/kg einmal täglich verringerten alle untersuchten, subkutan (am Abdomen) verabreichten Dosierungen die stomale Ausscheidung oder die Ausscheidung von fäkaler Flüssigkeit und Makronährstoffen, sie bewirkten eine Verstärkung der gastrointestinalen Flüssigkeitsresorption (Nassgewicht) von etwa 750-1000 ml/Tag und führten zu einer Zunahme von Villushöhe und Kryptentiefe der Darmschleimhaut.
• +Bei einer vierfach höheren Dosis als die empfohlene Höchstdosis verlängerte Revestive das QTc-Intervall nicht in einem klinisch signifikanten Ausmass.
• +Klinische Wirksamkeit
• +Die Sicherheits- und klinischen Wirksamkeitsnachweise zu Revestive bei erwachsenen Patienten mit Kurzdarmsyndrom wurden abgeleitet aus zwei randomisierten, internationalen, multizentrischen, placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen mit Kurzdarmsyndrom und abhängig von parenteraler Ernährung/intravenöser Unterstützung (pE i.v.), sowie aus den entsprechenden zwei offenen Erweiterungsstudien. Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Revestive wurden an Patienten untersucht, die mindestens 12 Monate von parenteraler/intravenöser Ernährung (pE i.v.) abhängig waren und eine pE mindestens dreimal pro Woche benötigten. In diesen Studien erhielten 173 Patienten Revestive in Dosierungen von 0.05 mg/kg (n=134) bzw. 0.10 mg/kg (n=39) als subkutane Injektion.
• +Patienten mit den folgenden Erkrankungen wurden von einer Studienteilnahme ausgeschlossen: andauernde Strahlenenteritis, Zöliakie, refraktäre oder tropische Sprue, Pseudoobstruktion, aktive und eine chronische Behandlung mit Immunosupressiva benötigende entzüdliche Darmerkrankung, prämaligne oder maligne Änderung auf Basis einer Kolonbiopsie, chronische Pankreatitis, Cholezystitis und geschwächtes Immunsystem (z.B. AIDS, schwerer kombinierter Immundefekt).
• +Pivotale doppelblinde Studie CL0600-020: Revestive 0.05 mg/kg/Tag (n = 43) oder Placebo (n = 43) wurde während 24 Wochen einmal täglich subkutan verabreicht, nachdem das pE i.v.-Volumen aller Patienten optimiert und stabilisiert wurde. pE i.v.-Volumenanpassungen (bis zu 30% Verringerung) und klinische Bewertungen wurden nach 2, 4, 8, 12, 20 und 24 Wochen vorgenommen.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt wurde auf einem klinischen Ansprechen mit der Definition basiert, dass ein Teilnehmer gegenüber seinem Ausgangswert (unmittelbar vor der Randomisierung) eine Reduktion des wöchentlichen pE i.v.-Volumens von mindestens 20% erreicht - dies bei Woche 20 wie auch bei Woche 24.
• +63% (27/43) der mit Revestive behandelten Patienten versus 30% (13/43) der mit Placebo behandelten Patienten waren Responder nach obiger Definition (p = 0,002).
• +In Woche 24 betrug die mittlere Reduktion des wöchentlichen pE i.v.-Volumens 4,4 Liter für die mit Revestive behandelten Patienten (mit einem Ausgangswert von 12,9 Liter vor der Behandlung) im Vergleich zu 2,3 Litern bei den mit Placebo behandelten Patienten (mit einem Ausgangswert von 13,2 Liter/Woche vor der Behandlung) (p <0,001).
• +Bezüglich der Anzahl Tage mit pE i.v.-Ernährung erreichten 21 Teilnehmer auf Revestive (49%) versus 9 auf Placebo (21%) eine Abnahme von mindestens 1 Tag.
• +Studie CL0600-021: CL0600-021 war eine zweijährige, offene Erweiterung von CL0600-020, in der alle 88 Patienten Revestive 0,05 mg/kg/Tag erhielten. 97 Prozent (76/78) der Patienten, die CL0600-020 abgeschlossen hatten (37 Teduglutid; 39 Placebo), nahmen an CL0600-021 teil, dazu weitere 12 Patienten, die optimiert und stabilisiert, jedoch nicht in CL0600-020 randomisiert worden waren.
• +65 Teilnehmer schlossen die Studie CL0600-021 ab, davon erhielten 30 eine Teduglutid-Behandlung während 30 Monaten (d.h, inklusive 6 Monate einer Teduglutide-Behandlung in Studie CL0600-020). Die durchschnittliche Reduktion der parenteralen Ernährung betrug für diese 30 Patienten 7.55 l/Woche. 28 dieser 30 Patienten erreichten eine Reduktion des wöchentlichen pE i.v.-Volumens von mindestens 20%. Diese 20%-Responder-Rate lag für die 24 Monate lang behandelten Patienten (während der pivotalen Studie unter Placebo oder nicht rekrutiert) zwischen 55% und 67%. Bezüglich der Anzahl Tage mit pE i.v. pro Woche, wurde am Ende der Studie eine Reduktion von mindestens 1, 2, bzw. 3 Tagen erreicht bei 21 (70%), 18 (60%) resp. 18 (60%) der 30 Patienten nach 30 Monaten Behandlung, und bei 17 (49%), 9 (26%), resp. 7 (20%) der Patienten nach 24 Monaten Behandlung. Nach 30 Monaten waren 10 Patienten vollständig von der pE i.v. entwöhnt und 3 zusätzliche erreichten eine vollständige Entwöhnung nach Behändlung währen 24 Monaten.
• +Doppelblinde Studie CL0600-004: Die Patienten wurden randomisiert, um über einen Zeitraum von 24 Wochen eines der folgenden Behandlungsschemata zu erhalten: Revestive 0,05 mg/kg/Tag (n = 35), Revestive 0,10 mg/kg/Tagesdosis (n = 33), oder Placebo (n = 16). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ein abgestufter kategorischer Score, der keine statistische Signifikanz für die hohe Dosis erreichte. Die weitere Auswertung der pE/i.v.-Volumenreduktion mittels dem für das Ansprechen definierten sekundären Endpunkt (eine Reduktion der pE/i.v.-Flüssigkeit vom Ausgangswert um mindestens 20% bis Woche 20 und 24) zeigte, dass 46% der Patienten auf Revestive 0,05 mg/kg/Tag ansprach, gegenüber 6% der Patienten auf Placebo. Nach 24 Wochen erreichten die Patienten unter den beiden Revestive-Dosierungen eine Reduktion der parenteralen Ernährungsanforderungen von 2,5 l/Woche, gegenüber 0,9 l/Woche bei Placebo. Zwei Patienten in der Revestive-Dosisgruppe mit 0,05 mg/kg/Tag waren in Woche 24 von parenteraler Ernährung entwöhnt.
• +Studie CL0600-005: CL0600-005 war eine verblindete, nicht kontrollierte Erweiterung von CL0600-004, in der 65 Patienten aus CL0600-004 Revestive 0,05 mg/kg/Tag (N=31) oder 0,10 mg/kg/Tag (N=34) für bis zu 28 weiteren Behandlungswochen erhielten. Von Respondern in CL0600-004, wiesen in CL0600-005 nach einem Behandlungsjahr 75% ein nachhaltiges Ansprechen auf Revestive auf. In der Revestive-Dosisgruppe 0,05 mg/kg/Tag wurde eine Reduktion der parenteralen Ernährung von mindestens 20% bei 68% (17/25) der Patienten erzielt. Die mittlere Reduktion des wöchentlichen pE/i.v.-Volumens betrug 4,9 l/Woche (eine 52%-Senkung vom Ausgangswert) nach einer einjährigen kontinuierlichen Revestive-Behandlung. Die Patienten, die in CL0600-004 vollständig von der pE/i.v.-Ernährung entwöhnt wurden, benötigten während CL0600-005 weiterhin keine parenterale Ernährung. Während CL0600-005 wurde ein weiterer Patient von parenteraler Ernährung entwöhnt.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Revestive ist bei Kindern und Jugendlichen nicht geprüft worden.
• +Pharmakokinetik
• -Le teduglutide a montré une absorption rapide après administration sous-cutanée à trois sites d'injection différents (abdomen, cuisse et bras), avec une atteinte des concentrations plasmatiques maximales environ 3 à 5 heures après l'injection. La biodisponibilité du teduglutide après administration sous-cutanée était similaire pour les 3 sites d'injection.
• -Linéarité de la dose
• -La Cmax et l'ASC du teduglutide ont augmenté proportionnellement à la dose administrée dans une plage comprise entre 0,05 et 0,4 mg/kg de teduglutide.
• +Teduglutid wurde nach subkutaner Verabreichung an drei verschiedenen Injektionsstellen (Abdomen, Oberschenkel und Arm) rasch absorbiert, mit maximalen Plasma-Konzentrationen etwa 3–5 Stunden nach der Injektion. Die Bioverfügbarkeit von Teduglutid nach subkutaner Verabreichung war ähnlich für alle 3 Injektionsstellen.
• +Dosis-Linearität
• +Die Cmax und AUC von Teduglutid stiegen im Bereich von 0,05 bis 0,4 mg/kg Teduglutid proportional zur verabreichten Dosis an.
• -Chez les patients en bonne santé, le teduglutide présente un volume de répartition similaire au volume sanguin (103 ml/kg).
• -Métabolisme
• -La voie métabolique du teduglutide chez l'Homme n'a pas été étudiée. Toutefois, le teduglutide se dégrade vraisemblablement en petits peptides et acides aminés, par des voies de dégradation similaires à celles du catabolisme des autres peptides.
• -Élimination
• -Chez les sujets sains, la clairance plasmatique du teduglutide était d'environ 123 ml/h/kg, valeur équivalente à celle du DFG - ce qui indique que le teduglutide est principalement éliminé par les reins. Le teduglutide présente une demi-vie terminale moyenne (t½) d'environ 2 heures chez les sujets sains et de 1,3 heures chez les patients présentant un syndrome du grêle court.
• -Cinétique concernant des groupes de patients spécifiques:
• -Spécificités liées au sexe
• -Aucune différence cliniquement pertinente n'a été observée selon le sexe, lors des études cliniques.
• -Patients âgés
• -Aucune différence n'a été décelée entre les sujets sains âgés de moins de 65 ans et ceux de plus de 65 ans. Les données sont limitées quant aux sujets âgés de 75 ans et plus.
• -Patients atteints d'insuffisance hépatique
• -Après une dose sous-cutanée unique de 20 mg de teduglutide, les patients présentant une insuffisance hépatique modérée affichaient des valeurs plus basses pour la Cmax et l'ASC du teduglutide (10-15%) que les sujets sains. La pharmacocinétique du teduglutide n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
• -Patients atteints d'insuffisance rénale
• -Après l'administration sous-cutanée unique de 10 mg de teduglutide à des patients présentant une insuffisance modérée à sévère de la fonction rénale, voire une insuffisance rénale terminale (IRCT), il a été observé que les valeurs pour la Cmax et l'ASC0-inf du teduglutide augmentaient en fonction du degré d'insuffisance rénale. Par rapport aux sujets sains, l'exposition au teduglutide était multipliée par 2,1 (Cmax) respectivement 2,6 (ASC0-inf) chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale. Au vu des résultats d'une évaluation pharmacocinétique de population, les valeurs d'ASC et de Cmax des patients présentant une insuffisance rénale légère étaient comparables à celles des sujets sans insuffisance rénale.
• -Données précliniques
• -Des hyperplasies de la vésicule biliaire, des voies biliaires hépatiques et du canal pancréatique ont été observées dans des études de toxicologie subchronique et chronique. Ces effets sont probablement attribuables aux propriétés pharmacologiques du teduglutide, lesquelles sont attendues et prévisibles; ils ont montré différents degrés de réversibilité durant une période de récupération de 8 à 13 semaines suivant une administration chronique.
• -Réactions au site d'injection
• -Des cas d'inflammation granulomateuse sévère ont été observés aux sites d'injection lors des études précliniques.
• -Mutagenèse/cancérogenèse
• -Le teduglutide a fourni un résultat négatif pour le test d'Ames, pour le test d'aberration chromosomique sur les cellules ovariennes du hamster de Chine ainsi que pour un test du micronoyau de la souris in vivo.
• -Le potentiel carcinogène du teduglutide a été étudié dans des études de carcinogénicité sous-cutanées de deux ans chez la souris et le rat.
• -Une étude de carcinogénicité sur deux ans chez la souris et conduite avec des doses sous-cutanées de 1, 3, 5 ou 12,5 mg/kg/jour (2,4, 45,1 ou 185,5 fois l'exposition chez l'Homme pour la dose quotidienne recommandée de 0,05 mg/kg) a montré une augmentation de l'incidence des adénomes papillaires de la vésicule biliaire. L'incidence des adénocarcinomes était augmentée dans le jéjunum des souris mâles recevant 12,5 mg/kg/jour de teduglutide.
• -Une étude de carcinogénicité sur deux ans chez le rat et conduite avec des doses sous-cutanées de 3, 10 ou 35 mg/kg/jour (9,8, 31,9 ou 155,3 fois l'exposition chez l'Homme pour la dose quotidienne recommandée de 0,05 mg/kg) a montré une augmentation de l'incidence des adénomes de la vésicule biliaire et du jénunum chez le rat mâle.
• -Un potentiel cancérogène chez l'Homme ne peut pas être exclu en cas de traitement prolongé.
• -Le teduglutide (à des doses sous-cutanées pouvant atteindre 50 mg/kg/jour) s'est montré exempt de conséquences délétères sur la fertilité et la reproduction chez le rat mâle et femelle.
• -Toxicité sur la reproduction et le développement
• -On ne dispose d'aucune donnée sur les effets du teduglutide sur la fertilité humaine. Les données tirées des études chez l'animal ne montrent aucun signe d'effets perturbant la fertilité.
• -Des études de toxicité sur les fonctions de reproduction et le développement ont été menées chez le rat et le lapin, à des doses de 0, 2, 10 et 50 mg/kg/jour de teduglutide administré par voie sous-cutanée. Le teduglutide n'a pas été associé à des effets sur la performance reproductive, le développement embryo-fœtal ou le développement pré- et postnatal. Les données pharmacocinétiques montrent que l'exposition au teduglutide était très faible pour les fœtus de lapins, de même que pour les jeunes rats allaités.
• -Remarques particulières
• -Incompatibilités
• -En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
• -Durée de conservation
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Après reconstitution:
• -·la préparation pour injection prête à l'emploi ne contient pas de conservateurs;
• -·après reconstitution, la préparation doit être utilisée dans les trois heures.
• -Conditions de conservation
• -Conserver à une température inférieure à 25 °C.
• -Ne pas congeler.
• -Tenir hors de portée des enfants.
• -Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique «Remarques particulières/Durée de conservation».
• -Remarques concernant la manipulation
• -Chaque flacon de Revestive à usage unique contient 5 mg de teduglutide sous forme de poudre lyophilisée blanche, destinée à la préparation d'une solution pour injection sous-cutanée. Au moment de l'administration, la poudre lyophilisée est reconstituée avec 0,5 ml d'eau pour préparations injectables, conservée dans une seringue prête à l'emploi. Après reconstitution, on obtient une solution stérile à une concentration de 10 mg/ml. Le volume disponible pour le prélèvement est d'environ 0,38 ml (3,8 mg de teduglutide).
• -Pour reconstituer le contenu de chaque flacon de Revestive, il convient d'injecter lentement les 0,5 ml d'eau pour préparations injectables et sans conservateur tels que contenus dans la seringue prête à l'emploi. Laisser reposer le flacon de Revestive avec l'eau pendant environ 30 secondes, puis rouler doucement le flacon entre les paumes des mains pendant environ 15 secondes. Ne pas agiter le flacon. Laisser reposer le mélange pendant environ 2 minutes. Vérifier que le flacon ne contient plus de poudre non dissoute.
• -S'il reste de la poudre non dissoute, rouler à nouveau doucement le flacon jusqu'à dissoudre toute la poudre. Ne pas agiter le flacon. La solution doit être limpide, incolore à jaune paille clair, et doit être dépourvue de particules visibles. Ne pas utiliser si le produit ne se dissout pas ou si la solution se colore.
• -Dès qu'une solution limpide et incolore s'est formée dans le flacon, la solution doit être aspirée dans une seringue pour injection de 1 ml munie d'une graduation à intervalles de 0,02 ml (ou moins).
• -Si deux flacons sont nécessaires, la procédure doit être répétée pour le second flacon, et la solution pour injection supplémentaire doit être aspirée dans la même seringue pour injection que celle contenant la solution prête à l'emploi provenant du premier flacon. Tout volume excédant la dose prescrite en ml doit être expulsé de la seringue et éliminé.
• -Les instructions détaillées sur la préparation et l'injection de Revestive sont fournies dans la notice d'emballage.
• -Produit à usage unique.
• -Tout médicament non utilisé ou tout déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
• -Toutes les aiguilles et seringues doivent être jetées dans un récipient prévu pour les objets pointus.
• -Numéro d’autorisation
• +In gesunden Probanden zeigt Teduglutid ein dem Blutvolumen ähnliches Verteilungsvolumen (103 ml/kg).
• +Metabolismus
• +Der Stoffwechselweg von Teduglutid wurde beim Menschen nicht untersucht. Allerdings wird Teduglutid voraussichtlich, über Abbauwege ähnlich dem Katabolismus bei anderen Peptiden, in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut.
• +Elimination
• +Bei gesunden Probanden betrug die Teduglutid-Plasma-Clearance etwa 123 ml/h/kg, was der GFR ähnlich ist und deshalb darauf hindeutet, dass Teduglutid hauptsächlich über die Niere ausgeschieden wird. Teduglutid hat eine mittlere terminale Halbwertszeit (t½) von etwa 2 Stunden bei gesunden Probanden und 1,3 Stunden bei Patienten mit Kurzdarmsyndrom.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen:
• +Geschlechtsspezifitäten
• +In den klinischen Studien wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den Geschlechtern beobachtet.
• +Ältere Patienten
• +Es wurden keine Unterschiede zwischen gesunden Patienten unter 65 Jahren und über 65 Jahren beobachtet. Die Erfahrungen mit Patienten im Alter von über 75 Jahren sind begrenzt.
• +Patienten mit Lebererkrankungen
• +Nach einer subkutanen Einzeldosis von 20 mg Teduglutid wiesen Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung niedrigere Werte für die Teduglutid Cmax und AUC (10-15%) auf, im Vergleich zu gesunden Probanden. Die Teduglutid-Pharmakokinetik wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Nach einer subkutanen Einzelverabreichung von 10 mg Teduglutid bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) stiegen die Teduglutid-Werte für Cmax und AUC0-inf mit dem Grad der Nierenfunktions-Beeinträchtigung. Die Teduglutid-Exposition war erhöht um den Faktor 2,1 (Cmax) bzw. 2,6 (AUC0-inf) bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz im Vergleich zu gesunden Probanden. Basierend auf den Ergebnisssen einer populationspharmakokinetischen Auswertung lagen die AUC- und Cmax-Werte von Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung im Bereich derjenigen von Probanden ohne Nierenfunktionsstörung.
• +Präklinische Daten
• +Hyperplasien der Gallenblase, der hepatischen Gallengänge und des Pankreasgangs wurden in subchronischen und chronischen Toxikologie-Studien beobachtet. Diese Effekte waren möglicherweise auf die erwarteten und beabsichtigten pharmakologischen Wirkungen von Teduglutid zurückzuführen, und innerhalb eines 8- bis 13-wöchigen Erholungszeitraums nach chronischer Gabe in unterschiedlichem Ausmass reversibel.
• +Reaktionen an der Injektionsstelle
• +In präklinischen Studien wurden schwere granulomatöse Entzündungen an den Injektionsstellen beobachtet.
• +Mutagenität/Karzinogenität
• +Teduglutid war negativ im Ames-Test, im Chromosomenaberrationstest bei Ovarialzellen des chinesischen Hamsters und bei einem In-vivo-Maus-Mikrokerntest.
• +Das kanzerogene Potenzial von Teduglutid wurde in zweijährigen subkutanen Karzinogenitätsstudien an Mäusen und Ratten untersucht.
• +In einer zweijährigen Karzinogenitätsstudie an Mäusen mit subkutanen Dosen von 1, 3, 5 oder 12,5 mg/kg/Tag (2.4, 45.1 bzw. 185.5-Fach der Exposition beim Menschen nach der empfohlenen Tagesdosis von 0.05 mg/kg) wurde eine erhöhte Inzidenz papillärer Adenome in der Gallenblase beobachtet. Die Inzidenz von Adenokarzinomen war erhöht im Jejunum bei männlichen Mäusen die 12,5 mg/kg/Tag Teduglutid erhielten.
• +In einer zweijährigen Karzinogenitätsstudie an Ratten mit subkutanen Dosen von 3, 10 bzw. 35 mg/kg/Tag (9.8, 31.9 bzw. 155.3-Fach der Exposition beim Menschen nach der empfohlenen Tagesdosis von 0.05 mg/kg), wurde einen erhöhten Auftreten von Adenomen im Gallengang und Jejunum von männlichen Ratten gezeigt.
• +Ein kanzerogenes Potential beim Mensch kann bei einer Langzeitbehandlung nicht ausgeschlossen werden.
• +Teduglutid (in subkutanen Dosen bis zu 50 mg/kg/Tag) erwies sich als ohne negative Auswirkungen auf Fertilität und Reproduktionsfähigkeit von männlichen und weiblichen Ratten.
• +Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
• +Es liegen keine Daten zu Wirkungen von Teduglutid auf die menschliche Fertilität vor. Daten aus tierexperimentellen Studien weisen nicht auf eine Beeinträchtigung der Fertilität hin.
• +Untersuchungen zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden an Ratten und Kaninchen mit subkutaner Injektion von 0, 2, 10 oder 50 mg/kg/Tag Teduglutid durchgeführt. Teduglutid wurde nicht im Zusammenhang gebracht mit Auswirkungen auf Reproduktionsleistung, embryo-fetale Entwicklung und prä-/postnatale Entwicklung. Pharmakokinetische Daten zeigen, dass die Teduglutid-Exposition bei fetalen Kaninchen und säugenden Rattenjungen sehr gering war.
• +Sonstige Hinweise
• +Inkompatibilitäten
• +Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• +Haltbarkeit
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Nach Rekonstitution:
• +·Die gebrauchsfertige Injektionszubereitung enthält kein Konservierungsmittel.
• +·Das Präparat soll nach Rekonstitution Innerhalb von drei Stunden verwendet werden.
• +Lagerungshinweise
• +Unter 25 °C lagern.
• +Nicht einfrieren.
• +Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• +Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise/Haltbarkeit».
• +Hinweise für die Handhabung
• +Jede Durchstechflasche Revestive zum einmaligen Gebrauch enthält 5 mg Teduglutid als ein weisses lyophilisiertes Pulver zur Herstellung einer Lösung für die subkutane Injektion. Zum Zeitpunkt der Verabreichung wird das lyophilisierte Pulver rekonstituiert mit 0,5 ml Wasser für Injektionszwecke, das in einer Fertigspritze vorliegt. Nach Rekonstitution wird eine sterile Lösung von 10 mg/ml erhalten. Das zur Entnahme ungefähr verfügbare Volumen beträgt 0,38 ml (3,8 mg Teduglutid).
• +Den Inhalt jeder Flasche Revestive rekonstituieren durch langsames Einspritzen der 0,5 ml konservierungsmittelfreien Wassers für Injektionszwecke, das in der Fertigspritze vorliegt. Die Revestive enthaltende Durchstechflasche mit dem Wasser für etwa 30 Sekunden stehen lassen, die Durchstechflasche dann sanft für etwa 15 Sekunden zwischen den Handflächen rollen. Die Durchstechflasche darf nicht geschüttelt werden. Die Mischung für etwa 2 Minuten stehen lassen. Die Durchstechflasche auf nicht gelöstes Pulver prüfen.
• +Wird das Verbleiben von ungelöstem Pulver festgestellt, ist die Durchstechflasche erneut sanft zu rollen, bis das gesamte Pulver aufgelöst ist. Die Durchstechflasche darf nicht geschüttelt werden. Die Lösung sollte klar, farblos bis leicht strohfarben und frei von sichtbaren Partikeln sein. Nicht verwenden, wenn das Produkt ungelöst bleibt oder verfärbt ist.
• +Sobald sich eine klare, farblose Lösung in der Durchstechflasche gebildet hat, ist die Lösung in eine 1-ml-Injektionsspritze mit einer Skalierung von 0,02 ml (oder kleiner) aufzuziehen.
• +Werden zwei Durchstechflaschen benötigt, ist der Vorgang für die zweite Durchstechflasche zu wiederholen und die zusätzliche Injektionslösung in dieselbe Injektionsspritze aufzuziehen, die bereits die gebrauchsfertige Lösung aus der ersten Durchstechflasche enthält. Das überschüssige Volumen, welches die in ml verschriebene Dosis übersteigt, ist aus der Spritze herauszudrücken und zu verwerfen.
• +Detaillierte Anwendungshinweise zur Herstellung und Injektion von Revestive finden sich in der Packungsbeilage.
• +Nur zur einmaligen Anwendung.
• +Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den diesbezüglichen Anforderungen zu beseitigen.
• +Alle Nadeln und Spritzen müssen in ein durchstichsicheres Behältnis entsorgt werden.
• +Zulassungsnummer
• -Présentation
• -Chaque emballage correspond à 28 flacons contenant de la poudre, 28 seringues préremplies (solvant) et 6 pistons pour seringues. [B]
• -Titulaire de l’autorisation
• +Packungen
• +Jede Packung enthält 28 Durchstechflaschen mit Pulver, 28 Fertigspritzen und 6 Spritzenkolben. [B]
• +Zulassungsinhaberin
• -Mise à jour de l’information
• -Août 2016.
• +Stand der Information
• +August 2016.