• -La dose recommandée est de 1 comprimé pelliculé d'amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg, 5 mg/160 mg ou 10 mg/160 mg par jour jusqu'à au maximum 2 comprimés pelliculés d'amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg par jour.
• +La dose recommandée est de 1 comprimé pelliculé d'amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg, 5 mg/160 mg ou 10 mg/160 mg par jour jusqu'à maximum 2 comprimés pelliculés d'amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg par jour.
• -Contenant comme principes actifs de l'amlodipine et du valsartan, Amlodipin-Valsartan-Mepha Teva doit être utilisé avec une prudence particulière chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou de troubles obstructifs des voies biliaires. Il devrait être envisagé de commencer le traitement avec la dose la plus faible disponible d'amlodipine. La posologie la plus faible d'Amlodipin-Valsartan-Mepha Teva contient 5 mg d'amlodipine (voir rubrique «Mises en garde et précautions», «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• +Contenant comme principes actifs de l'amlodipine et du valsartan, Amlodipin-Valsartan-Mepha Teva doit être utilisé avec une prudence particulière chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou de troubles obstructifs des voies biliaires. Il devrait être envisagé de commencer le traitement avec la dose la plus faible disponible d'amlodipine. La posologie la plus faible d'Amlodipin-Valsartan-Mepha Teva contient 5 mg d'amlodipine (cf. «Mises en garde et précautions», «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• -Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Toutefois, la prudence est recommandée en cas d'apparition d'une insuffisance rénale sévère (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Toutefois, la prudence est recommandée en cas d'apparition d'une insuffisance rénale sévère (cf. «Contre-indications»).
• -En raison de l'amlodipine, qui est présente dans Amlodipin-Valsartan-Mepha Teva, il convient de commencer le traitement avec la dose la plus faible disponible d'amlodipine. La posologie la plus faible d'Amlodipin-Valsartan-Mepha Teva contient 5 mg d'amlodipine (cf. «Propriétés/Effets», «Pharmacocinétique»).
• +En raison de l'amlodipine contenue dans Amlodipin-Valsartan-Mepha Teva, il convient de commencer le traitement avec la dose la plus faible disponible d'amlodipine. La posologie la plus faible d'Amlodipin-Valsartan-Mepha Teva contient 5 mg d'amlodipine (cf. «Propriétés/Effets», «Pharmacocinétique»).
• -En l'absence de données sur la sécurité d'emploi et l'efficacité, l'administration d'Amlodipin-Valsartan-Mepha Teva est déconseillée chez les patients de moins de 18 ans.
• +En l'absence de données sur la sécurité d'emploi et l'efficacité, l'administration d'Amlodipin-Valsartan-Mepha Teva est déconseillée chez les patients âgés de moins de 18 ans.
• -Association d'Amlodipin-Valsartan-Mepha Teva et d'aliskirène chez les patients diabétiques (de type 1 et 2) et chez les patients insuffisants rénaux (TFG <60 ml/min).
• +Association d'Amlodipin-Valsartan-Mepha Teva et d'aliskirène chez les patients diabétiques (de type 1 et 2) et chez les patients insuffisants rénaux (DFG <60 ml/min).
• -Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAA): cf. «Interactions»
• +Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAA): voir «Interactions».
• -Une hypotension excessive a été observée chez 0.4% des patients présentant une hypertension non compliquée traitée par Amlodipin-Valsartan-Mepha Teva dans des études contrôlées par placebo. Une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients dont le système rénine-angiotensine est activé (par exemple les patients avec déficit en liquide et/ou en sel recevant de fortes doses de diurétiques), et qui reçoivent des antagonistes de l'angiotensine II. La compensation adéquate de cet état avant l'administration d'Amlodipin-Valsartan-Mepha Teva ou une surveillance médicale étroite en début de traitement sont recommandées.
• +Une hypotension excessive a été observée chez 0.4% des patients présentant une hypertension non compliquée traitée par Amlodipin-Valsartan-Mepha Teva dans des études contrôlées par placebo. Une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients dont le système rénine-angiotensine est activé (par exemple les patients avec déficit en liquide et/ou en sel recevant de fortes doses de diurétiques), et qui reçoivent des antagonistes de l'angiotensine II. La compensation adéquate de cet état avant l'administration d'Amlodipin-Valsartan-Mepha Teva ou une surveillance médicale étroite en début de traitement est recommandée.
• -Amlodipin-Valsartan-Mepha Teva ne contient pas de bêtabloquants et ne protège donc pas contre les risques liés à l'arrêt abrupt d'un traitement de bêtabloquant. Un tel arrêt devrait toujours se faire par réduction progressive de la dose du bêtabloquant.
• +Amlodipin-Valsartan-Mepha Teva ne contient pas de bêtabloquants et ne protège donc pas contre les risques liés à l'arrêt abrupt d'un traitement de bêtabloquant. Un tel arrêt doit toujours se faire par réduction progressive de la dose du bêtabloquant.
• -L'aggravation d'une angine de poitrine ou un infarctus aigu du myocarde peuvent survenir après le début de l'administration ou après une augmentation de la dose d'amlodipine, en particulier chez les patients présentant une pathologie occlusive sévère des artères coronaires.
• +L'aggravation d'une angine de poitrine ou la survenue d'un infarctus aigu du myocarde peut être observée après le début de l'administration ou après une augmentation de la dose d'amlodipine, en particulier chez les patients présentant une pathologie occlusive sévère des artères coronaires.
• -Dantrolène (perfusion): Dans les modèles animaux, des fibrillations ventriculaires et un collapsus circulatoire létaux en lien avec une hypercaliémie ont été observés après administration de vérapamil et de dantrolène intraveineux. En raison du risque d'hypercaliémie, il est recommandé d'éviter l'administration concomittante d'inhibiteurs calciques et d'amlodipine chez les patients présentant un risque élevé d'hyperthermie maligne ou qui sont traités pour une hyperthermie maligne.
• +Dantrolène (perfusion): dans les modèles animaux, des fibrillations ventriculaires et un collapsus circulatoire létaux en lien avec une hyperkaliémie ont été observés après administration de vérapamil et de dantrolène intraveineux. En raison du risque d'hyperkaliémie, il est recommandé d'éviter l'administration concomitante d'inhibiteurs calciques et d'amlodipine chez les patients présentant un risque élevé d'hyperthermie maligne ou qui sont traités pour une hyperthermie maligne.
• -Transporteurs: Des études in vitro avec du tissu hépatique humain indiquent que le valsartan est un substrat du transporteur hépatique d'influx OATP1B1 et du transporteur hépatique d'efflux MRP2. L'administration concomitante d'inhibiteurs de transporteurs d'influx (par exemple, rifampicine, ciclosporine) ou de transporteurs d'efflux (par exemple, ritonavir) peut augmenter l'exposition systémique au valsartan.
• +Transporteurs: des études in vitro avec du tissu hépatique humain indiquent que le valsartan est un substrat du transporteur hépatique d'influx OATP1B1 et du transporteur hépatique d'efflux MRP2. L'administration concomitante d'inhibiteurs de transporteurs d'influx (par exemple, rifampicine, ciclosporine) ou de transporteurs d'efflux (par exemple, ritonavir) peut augmenter l'exposition systémique au valsartan.
• -L'administration d'AINS et d'inhibiteurs de la COX-2 peut diminuer l'effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAll). Chez les patients âgés, les patients insuffisants rénaux et ceux présentant une hypovolémie (aussi sous traitement diurétique), l'administration concomitante d'AINS (ou d'inhibiteurs de la COX-2) et d'un ARAll peut augmenter le risque d'une dégradation de la fonction rénale (y compris d'une insuffisance rénale aiguë). Chez de tels patients, la prudence est recommandée lors de l'association à ces médicaments et la fonction rénale doit être contrôlée.
• +L'administration d'AINS et d'inhibiteurs de la COX-2 peut diminuer l'effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAll). Chez les patients âgés, les patients insuffisants rénaux et ceux présentant une hypovolémie (aussi sous traitement diurétique), l'administration concomitante d'AINS (ou d'inhibiteurs de la COX-2) et d'un ARAll peut augmenter le risque d'une dégradation de la fonction rénale (y compris d'une insuffisance rénale aiguë). Chez ces patients, la prudence est recommandée lors de l'association à ces médicaments et la fonction rénale doit être contrôlée.
• -Un double blocage du SRAA par utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'ARA ou d'aliskirène n'est donc pas recommandé. Lorsque le traitement par un double blocage est considéré comme absolument nécessaire, celui-ci doit se faire sous la surveillance d'un spécialiste et en effectuant des contrôles étroits de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle. Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) - y compris le valsartan - ne devraient pas être utilisés de manière concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
• -Cette association est contre-indiquée chez certains patients (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Un double blocage du SRAA par utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'ARA ou d'aliskirène n'est donc pas recommandé. Lorsque le traitement avec un double blocage est considéré comme absolument nécessaire, celui-ci doit se faire sous la surveillance d'un spécialiste et en effectuant des contrôles étroits de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle. Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) - y compris le valsartan - ne doivent pas être utilisés de manière concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
• +Cette association est contre-indiquée chez certains patients (cf. «Contre-indications»).
• -Les inhibiteurs de mTOR, comme par exemple le sirolimus, le temsirolimus ou l'évérolimus sont des substrats de CYP3A, l'amlodipine est un inhibiteur puissant de CYP3A. L'amlodipine peut augmenter l'exposition aux inhibiteurs de mTOR en cas d'utilisation concomitante.
• +Les inhibiteurs de mTOR, comme p.ex. le sirolimus, le temsirolimus ou l'évérolimus, sont des substrats de CYP3A et l'amlodipine est un inhibiteur puissant de CYP3A. L'amlodipine peut augmenter l'exposition aux inhibiteurs de mTOR en cas d'utilisation concomitante.
• -Simvastatine: L'administration concomitante de doses multiples de 10 mg d'amlodipine et de 80 mg de simvastatine a augmenté l'exposition à la simvastatine de 77% par rapport à l'administration de la simvastatine seule. La dose quotidienne de simvastatine doit être limitée à 20 mg chez les patients prenant de l'amlodipine.
• -Inhibiteurs du CYP3A4: L'administration concomitante de 180 mg de diltiazem par jour et de 5 mg d'amlodipine chez des patients hypertendus âgés a augmenté l'exposition systémique à l'amlodipine d'un facteur 1,6. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir) peuvent provoquer des concentrations plasmatiques d'amlodipine plus élevées qu'avec le diltiazem. La prudence est donc recommandée lors de l'administration concomitante d'amlodipine avec des inhibiteurs du CYP3A4.
• -Inducteurs du CYP3A4: Il n'existe aucune information sur les effets quantitatifs des inducteurs du CYP3A4 sur l'amlodipine. En cas d'administration concomitante d'amlodipine avec des inducteurs du CYP3A4 (par ex. rifampicine, millepertuis), les patients doivent être surveillés afin de garantir l'efficacité clinique souhaitée.
• -L'amlodipine peut être administrée avec des diurétiques thiazidiques, des alpha-bloquants, des bêta-bloquants, des inhibiteurs de l'ECA, des nitrés à libération retardée, de la nitroglycérine sublinguale, des anti-inflammatoires non stéroïdiens, des antibiotiques et des antidiabétiques oraux.
• -Les antagonistes du calcium peuvent interférer avec la théophylline et l'ergotamine, dont le métabolisme passe par le système du cytochrome P450. Comme on ne dispose actuellement d'aucune étude d'interactions avec la théophylline ou l'ergotamine et l'amlodipine, ni in vitro, ni in vivo, il est conseillé de contrôler régulièrement en début de traitement les taux sériques de théophylline, respectivement de l'ergotamine en cas d'administration simultanée.
• -Les essais in vitro sur du plasma humain montrent que l'amlodipine n'influence pas la liaison aux protéines de la digoxine, de la phénytoïne, des coumarines, de la warfarine ou de l'indométacine.
• -Effet d'Amlodipin-Valsartan-Mepha Teva sur d'autres médicaments
• -Etudes spéciales: Effets de l'amlodipine sur d'autres substances
• -Atorvastatine: L'administration simultanée de plusieurs doses d'amlodipine (10 mg) et d'atorvastatine (80 mg) n'a entraîné aucune modification significative des paramètres pharmacocinétiques au steady-state de l'atorvastatine.
• -Digoxine: Les essais chez des sujets en bonne santé ont montré que l'administration simultanée d'amlodipine et de digoxine ne modifie pas les taux plasmatiques de la digoxine, ni la clairance rénale de cette substance.
• -Ethanol (alcool): Des doses uniques et multiples d'amlodipine (10 mg) n'ont pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique de l'éthanol.
• -Warfarine: L'action de la warfarine sur le temps de prothrombine n'a pas été modifiée significativement chez des sujets masculins en bonne santé lors d'une administration concomitante d'amlodipine.
• -Ciclosporine: Les études pharmacocinétiques avec la ciclosporine ont montré que l'amlodipine ne modifie pas significativement la pharmacocinétique de la ciclosporine.
• +Simvastatine: l'administration concomitante de doses multiples de 10 mg d'amlodipine et de 80 mg de simvastatine a augmenté l'exposition à la simvastatine de 77% par rapport à l'administration de la simvastatine seule. La dose quotidienne de simvastatine doit être limitée à 20 mg chez les patients prenant de l'amlodipine.
• +Inhibiteurs du CYP3A4: l'administration concomitante de 180 mg de diltiazem par jour et de 5 mg d'amlodipine chez des patients hypertendus âgés a augmenté l'exposition systémique à l'amlodipine d'un facteur 1,6. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir) peuvent provoquer des concentrations plasmatiques d'amlodipine plus élevées qu'avec le diltiazem. La prudence est donc recommandée lors de l'administration concomitante d'amlodipine avec des inhibiteurs du CYP3A4.
• +Inducteurs du CYP3A4: il n'existe aucune information sur les effets quantitatifs des inducteurs du CYP3A4 sur l'amlodipine. En cas d'administration concomitante d'amlodipine avec des inducteurs du CYP3A4 (p.ex. rifampicine, millepertuis), les patients doivent être surveillés afin de garantir l'efficacité clinique souhaitée. L'amlodipine peut être administrée avec des diurétiques thiazidiques, des alpha-bloquants, des bêta-bloquants, des inhibiteurs de l'ECA, des nitrés à libération retardée, de la nitroglycérine sublinguale, des anti-inflammatoires non stéroïdiens, des antibiotiques et des antidiabétiques oraux.
• +Les antagonistes du calcium peuvent interférer avec la théophylline et l'ergotamine, dont le métabolisme passe par le système du cytochrome P450. En l'absence, à ce jour, d'études d'interactions avec la théophylline ou l'ergotamine et l'amlodipine, que ce in vitro ou in vivo, il est conseillé de contrôler régulièrement en début de traitement les taux sériques de théophylline ou d'ergotamine en cas d'administration simultanée.
• +Les essais in vitro sur du plasma humain montrent que l'amlodipine n'influence pas la liaison aux protéines de la digoxine, de la phénitoïne, des coumarines, de la warfarine ou de l'indométacine.
• +Effet d'Amlodipin-Valsartan- Mepha Teva sur d'autres médicaments
• +Études spéciales: Effets de l'amlodipine sur d'autres substances
• +Atorvastatine: l'administration simultanée de plusieurs doses d'amlodipine (10 mg) et d'atorvastatine (80 mg) n'a entraîné aucune modification significative des paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'atorvastatine.
• +Digoxine: les essais chez des sujets en bonne santé ont montré que l'administration simultanée d'amlodipine et de digoxine ne modifie pas les taux plasmatiques de la digoxine, ni la clairance rénale de cette substance.
• +Éthanol (alcool): des doses uniques et multiples d'amlodipine (10 mg) n'ont pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique de l'éthanol.
• +Warfarine: l'action de la warfarine sur le temps de prothrombine n'a pas été modifiée significativement chez des sujets masculins en bonne santé lors d'une administration concomitante d'amlodipine.
• +Ciclosporine: les études pharmacocinétiques avec la ciclosporine ont montré que l'amlodipine ne modifie pas significativement la pharmacocinétique de la ciclosporine.
• -On n'a pas trouvé d'interactions importantes avec les substances suivantes: cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothiazide, amlodipine et glibenclamide.
• -Comme le valsartan n'est que très légèrement métabolisé, on ne s'attend pas à des interactions cliniquement significatives sous forme d'induction ou d'inhibition du métabolisme du système du cytochrome P450. Bien que le valsartan soit fortement lié aux protéines plasmatiques, les essais in vitro n'ont pas mis en évidence d'interactions reposant sur ce mécanisme avec une série d'autres substances également fortement liées aux protéines, telles que le diclofénac, le furosémide et la warfarine.
• +Aucune interaction importante n'a été observée avec les substances suivantes: cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothiazide, amlodipine et glibenclamide.
• +Le valsartan n'étant que très légèrement métabolisé, on ne s'attend pas à des interactions cliniquement significatives sous forme d'induction ou d'inhibition du métabolisme du système du cytochrome P450. Bien que le valsartan soit fortement lié aux protéines plasmatiques, les essais in vitro n'ont pas mis en évidence d'interactions reposant sur ce mécanisme avec une série d'autres substances également fortement liées aux protéines, telles que le diclofénac, le furosémide et la warfarine.
• -Le risque d'hyperkaliémie peut être augmenté au cours d'un traitement associant des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et d'autres médicaments pouvant augmenter le potassium sérique (p. ex diurétiques épargneurs de potassium, produits contenant du potassium, héparine). L'administration de valsartan doit être prudente dans de tels cas et nécessite un contrôle de la kaliémie.
• +Le risque d'hyperkaliémie peut être augmenté au cours d'un traitement associant des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et d'autres médicaments pouvant augmenter le potassium sérique (p ex. diurétiques épargneurs de potassium, produits contenant du potassium, héparine). Le valsartan doit être administré avec prudence dans de tels cas et nécessite un contrôle de la kaliémie.
• -En cas d'administration concomitante avec l'amlodipine, il existe un risque élevé d'accroissement du taux sanguin du tacrolimus. Pour éviter la toxicité du tacrolimus, il convient de surveiller le taux sanguin du tacrolimus lors de l'administration d'amlodipine à des patients traités par le tacrolimus, et d'ajuster la dose de tacrolimus si nécessaire.
• +En cas d'administration concomitante avec l'amlodipine, il existe un risque élevé d'augmentation du taux sanguin du tacrolimus. Pour éviter toute toxicité du tacrolimus, il convient d'en surveiller le taux sanguin du tacrolimus lors de l'administration d'amlodipine à des patients traités par le tacrolimus, et d'ajuster la dose de tacrolimus si nécessaire.
• -Études spéciales: Effets d'autres substances sur l'amlodipine
• -Cimétidine: L'administration simultanée d'amlodipine et de cimétidine ne modifie pas la pharmacocinétique de l'amlodipine.
• -Jus de pamplemousse: L'utilisation d'amlodipine (qui est présente dans Amlodipin-Valsartan-Mepha Teva) avec le pamplemousse ou le jus de pamplemousse n'est généralement pas recommandée, car cela augmente la biodisponibilité de l'amlodipine chez certains patients et ainsi, peut renforcer l'effet hypotenseur. La raison peut être un polymorphisme génétique de CYP3A4, qui est l'enzyme principalement responsable du métabolisme de l'amlodipine. Dans une étude sur 20 volontaires sains, aucun effet significatif du jus de pamplemousse sur la pharmacocinétique de l'amlodipine n'a pu être mis en évidence.
• -Aluminium/magnésium (antiacides): L'administration simultanée d'antiacides contenant de l'aluminium/magnésium et d'une dose unique d'amlodipine n'a aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'amlodipine.
• -Sildénafil: Une dose unique de sildénafil (100 mg) prise par des personnes présentant une hypertension essentielle n'a pas eu d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques de l'amlodipine. Lorsque l'amlodipine et le sildénafil ont été donnés simultanément, chaque principe actif a produit son effet hypotenseur propre de manière indépendante.
• +Études spéciales: effets d'autres substances sur l'amlodipine
• +Cimétidine: l'administration simultanée d'amlodipine et de cimétidine ne modifie pas la pharmacocinétique de l'amlodipine.
• +Jus de pamplemousse: l'utilisation d'amlodipine (qui est présente dans Amlodipin-Valsartan-Mepha Teva) avec le pamplemousse ou le jus de pamplemousse n'est généralement pas recommandée, car cela augmente la biodisponibilité de l'amlodipine chez certains patients et ainsi, peut renforcer l'effet hypotenseur. La raison peut être un polymorphisme génétique de CYP3A4, qui est l'enzyme principalement responsable du métabolisme de l'amlodipine. Dans une étude sur 20 volontaires sains, aucun effet significatif du jus de pamplemousse sur la pharmacocinétique de l'amlodipine n'a pu être mis en évidence.
• +Aluminium/magnésium (antiacides): l'administration simultanée d'antiacides contenant de l'aluminium/magnésium et d'une dose unique d'amlodipine n'a aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'amlodipine.
• +Sildénafil: une dose unique de sildénafil (100 mg) prise par des personnes présentant une hypertension essentielle n'a pas eu d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques de l'amlodipine. Lorsque l'amlodipine et le sildénafil ont été donnés simultanément, chaque principe actif a produit son effet hypotenseur propre de manière indépendante.
• -Sur la base du mécanisme d'action des antagonistes de l'angiotensine II, un risque pour le fœtus ne peut pas être exclu. Des lésions et la mort du fœtus ont été rapportées en rapport avec l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA (une classe de médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)) chez des femmes enceintes dans le deuxième et le troisième tiers de leur grossesse. En outre, sur la base de données rétrospectives l'emploi d'inhibiteurs de l'ECA au premier trimestre a été associé à un risque potentiel de malformations congénitales. Il existe des rapports d'avortements spontanés, d'oligohydramnios et de troubles de la fonction rénale du nouveau-né chez des femmes qui avaient pris du valsartan par erreur.
• +Sur la base du mécanisme d'action des antagonistes de l'angiotensine II, un risque pour le fœtus ne peut pas être exclu. Des lésions et la mort du fœtus ont été rapportées en rapport avec l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA (une classe de médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)) chez des femmes enceintes dans le deuxième et le troisième tiers de leur grossesse. En outre, sur la base de données rétrospectives, l'emploi d'inhibiteurs de l'ECA au premier trimestre a été associé à un risque potentiel de malformations congénitales. Il existe des rapports d'avortements spontanés, d'oligohydramnios et de troubles de la fonction rénale du nouveau-né chez des femmes qui avaient pris du valsartan par erreur.
• -Au cas où une grossesse serait diagnostiquée en cours de traitement, la prise d'Amlodipin-Valsartan-Mepha Teva doit être immédiatement interrompue (cf. «Données précliniques»).
• +En cas de grossesse serait diagnostiquée en cours de traitement, la prise d'Amlodipin-Valsartan-Mepha Teva doit être immédiatement interrompue (cf. «Données précliniques»).
• -Il n'existe pas de données relatives aux effets de l'amlodipine ou du valsartan sur la fertilité humaine. Des études sur des rats n'ont montré aucun effet de l'amlodipine ou du valsartan sur la fertilité (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Il n'existe pas de données relatives aux effets de l'amlodipine ou du valsartan sur la fertilité humaine. Des études sur des rats n'ont montré aucun effet de l'amlodipine ou du valsartan sur la fertilité (cf. «Données précliniques»).
• -Aucune étude n'a été effectuée sur l'effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il faut cependant tenir compte du fait que tout traitement antihypertenseur peut occasionnellement provoquer des vertiges ou une fatigue.
• +Aucune étude n'a été effectuée sur l'effet sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines. Lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il faut cependant tenir compte du fait que tout traitement antihypertenseur peut occasionnellement provoquer des vertiges ou une fatigue.
• -«Très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1'000, <1/100), «rare» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rare» (<1/10'000).
• +«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).
• -Fréquent: rhino-pharyngite, grippe.
• +Fréquents: rhinopharyngite, grippe.
• -Rare: hypersensibilité.
• +Rares: hypersensibilité.
• -Rare: angoisse.
• +Rares: états anxieux.
• -Fréquent: céphalées.
• -Occasionnel: vertiges, somnolence, vertige positionnel, paresthésies.
• +Fréquents: céphalées.
• +Occasionnels: vertiges, somnolence, vertige positionnel, paresthésies.
• -Rare: troubles de la vision.
• +Rares: troubles de la vision.
• -Occasionnel: vertiges rotatoires.
• -Rare: acouphènes.
• +Occasionnels: vertiges rotatoires.
• +Rares: acouphènes.
• -Occasionnel: tachycardie, palpitations.
• -Rare: syncope.
• +Occasionnels: tachycardie, palpitations.
• +Rares: syncope.
• -Occasionnel: hypotension orthostatique.
• -Rare: hypotension.
• +Occasionnels: hypotension orthostatique.
• +Rares: hypotension.
• -Occasionnel: toux, douleurs au niveau du larynx.
• +Occasionnels: toux, douleurs au niveau du larynx.
• -Occasionnel: diarrhées, nausées, douleur abdominale, constipation, sécheresse buccale.
• +Occasionnels: diarrhées, nausées, douleurs abdominales, constipation, bouche sèche.
• -Occasionnel: éruption cutanée, érythème.
• -Rare: hyperhidrose, exanthème, prurit.
• +Occasionnels: éruption cutanée, érythème.
• +Rares: hyperhidrose, exanthème, prurit.
• -Occasionnel: tuméfaction articulaire, douleurs dorsales, arthralgie.
• -Rare: spasme musculaire, sensation de lourdeur.
• +Occasionnels: tuméfaction articulaire, douleurs dorsales, arthralgie.
• +Rares: spasme musculaire, sensation de lourdeur.
• -Rare: pollakiurie, polyurie.
• +Rares: pollakiurie, polyurie.
• -Rare: dysfonction érectile.
• +Rares: dysfonction érectile.
• -Fréquent: œdème, œdème compressible, œdème de la face, œdème périphérique, fatigue, flush, asthénie, bouffées de chaleur.
• +Fréquents: œdème, œdème compressible, œdème de la face, œdème périphérique, fatigue, bouffées congestives, asthénie, bouffées de chaleur.
• -Très rare: thrombocytopénie, leucopénie.
• +Très rares: thrombocytopénie, leucopénie.
• -Très rare: réactions allergiques.
• +Très rares: réactions allergiques.
• -Très rare: hyperglycémie.
• +Très rares: hyperglycémie.
• -Occasionnel: dépression, insomnie, modification de l'humeur (notamment, anxiété).
• +Occasionnels: dépression, insomnie, modification de l'humeur (notamment, anxiété).
• -Fréquent: somnolence, vertiges, céphalées.
• -Occasionnel: tremblements, hypoesthésie, troubles du goût, syncope, hypoesthésie, paresthésie.
• -Très rare: neuropathie périphérique, hypertension.
• +Fréquents: somnolence, vertiges, céphalées.
• +Occasionnels: tremblements, troubles du goût, syncope, hypoesthésie, paresthésie.
• +Très rares: neuropathie périphérique, hypertension.
• -Fréquent: troubles de la vision (notamment, diplopie).
• +Fréquents: troubles de la vision (notamment, diplopie).
• -Fréquent: palpitations.
• -Occasionnel: arythmie, bradycardie, fibrillation auriculaire, tachycardie ventriculaire.
• -Très rare: infarctus du myocarde.
• +Fréquents: palpitations.
• +Occasionnels: arythmie, bradycardie, fibrillation auriculaire, tachycardie ventriculaire.
• +Très rares: infarctus du myocarde.
• -Fréquent: rougeur de la peau avec sensation de chaleur.
• -Occasionnel: hypotension.
• -Très rare: vascularite.
• +Fréquents: rougeur de la peau avec sensation de chaleur.
• +Occasionnels: hypotension.
• +Très rares: vascularite.
• -Fréquent: dyspnée.
• -Occasionnel: rhinite.
• +Fréquents: dyspnée.
• +Occasionnels: rhinite.
• -Fréquent: douleurs abdominales, nausées, dyspepsie, modification des habitudes de transit intestinal (notamment diarrhée et constipation).
• -Occasionnel: vomissements, sécheresse buccale.
• -Très rare: pancréatite, gastrite, hyperplasie gingivale.
• +Fréquents: douleurs abdominales, nausées, dyspepsie, modification des habitudes de déféction (notamment diarrhée et constipation).
• +Occasionnels: vomissements, bouche sèche.
• +Très rares: pancréatite, gastrite, hyperplasie gingivale.
• -Très rare: hépatite, ictère, augmentation des enzymes hépatiques (le plus souvent due à une cholestase).
• +Très rares: hépatite, ictère, augmentation des enzymes hépatiques (le plus souvent due à une cholestase).
• -Occasionnel: alopécie, purpura, changement de coloration cutanée, photosensibilisation, hyperhidrose, prurit, éruption cutanée, exanthème, urticaire.
• -Très rare: angio-œdème, urticaire, érythème multiforme, syndrome de Steven Johnson, dermatite exfoliative, sensibilité à la lumière.
• -Fréquence inconnue: nécrolyse épidermique toxique.
• +Occasionnels: alopécie, purpura, changement de coloration cutanée, photosensibilisation, hyperhidrose, prurit, éruption cutanée, exanthème, urticaire.
• +Très rares: angio-œdème, érythème polymorphe, syndrome de Steven-Johnson, dermatite exfoliative, sensibilité à la lumière.
• +Fréquence inconnue: syndrome de Debré-Lamy-Lamotte.
• -Fréquent: gonflement des chevilles, crampes musculaires.
• -Occasionnel: myalgies, arthralgies, douleurs dorsales.
• +Fréquents: gonflement des chevilles, crampes musculaires.
• +Occasionnels: myalgies, arthralgies, douleurs dorsales.
• -Occasionnel: troubles mictionnels, nycturie, augmentation de la fréquence mictionelle.
• +Occasionnels: troubles mictionnels, nycturie, augmentation de la fréquence mictionnelle.
• -Occasionnel: gynécomastie, impuissance.
• +Occasionnels: gynécomastie, impuissance.
• -Très fréquent: œdèmes.
• -Fréquent: fatigue, asthénie.
• -Occasionnel: douleur, malaise, douleurs thoraciques.
• +Très fréquents: œdèmes.
• +Fréquents: fatigue, asthénie.
• +Occasionnels: douleur, malaise, douleurs thoraciques.
• -Occasionnel: prise de poids, perte de poids.
• -Dans une étude à long terme, contrôlée par placebo, de l'amlodipine (PRAISE-2), incluant des patients atteints d'insuffisance cardiaque de classe NYHA III et IV et d'origine non ischémique, l'administration d'amlodipine a été suivie d'une incidence augmentée d'œdème pulmonaire bien que l'aggravation de l'insuffisance cardiaque ne montra pas de différence significative d'incidence par rapport au groupe placebo.
• +Occasionnels: gain pondéral, perte de poids.
• +Dans une étude à long terme, contrôlée par placebo, de l'amlodipine (PRAISE-2), incluant des patients atteints d'insuffisance cardiaque de classe NYHA III et IV et d'origine non ischémique, l'administration d'amlodipine a été suivie d'une incidence augmentée d'œdème pulmonaire bien que l'aggravation de l'insuffisance cardiaque n'a pas montré de différence significative d'incidence par rapport au groupe placebo.
• -Fréquent: infections virales.
• -Occasionnel: infections des voies respiratoires supérieures, pharyngite, sinusite.
• -Très rare: rhinite.
• +Fréquents: infections virales.
• +Occasionnels: infections des voies respiratoires supérieures, pharyngite, sinusite.
• +Très rares: rhinite.
• -Occasionnel: neutropénie.
• -Très rare: thrombocytopénie, taux d'hémoglobine et d'hématocrite diminués.
• +Occasionnels: neutropénie.
• +Très rares: thrombocytopénie, taux d'hémoglobine et d'hématocrite diminués.
• -Très rare: hypersensibilité.
• +Très rares: hypersensibilité.
• -Occasionnel: taux du potassium dans le sang augmenté.
• +Occasionnels: hyperkaliémie.
• -Occasionnel: insomnie, diminution de la libido.
• +Occasionnels: insomnie, diminution de la libido.
• -Fréquent: obnubilation posturale.
• -Rare: obnubilation.
• +Fréquents: obnubilation posturale.
• +Rares: obnubilation.
• -Occasionnel: insuffisance cardiaque.
• -Très rare: troubles du rythme cardiaque.
• +Occasionnels: insuffisance cardiaque.
• +Très rares: troubles du rythme cardiaque.
• -Très rare: vascularite.
• +Très rares: vascularite.
• -Très rare: valeurs anormales de la fonction hépatique, y compris augmentation de la bilirubine dans le sang.
• +Très rares: valeurs anormales de la fonction hépatique, y compris augmentation de la bilirubine dans le sang.
• -Très rare: vomissements.
• +Très rares: vomissements.
• -Très rare: angio-œdème.
• +Très rares: angio-œdème.
• -Très rare: myalgie.
• +Très rares: myalgie.
• -Très rare: altération de la fonction rénale, défaillance rénale aiguë, insuffisance rénale, augmentation de la créatinine dans le sang.
• +Très rares: altération de la fonction rénale, insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, augmentation de la créatinine sanguine.
• -Très rare: complications fœtales.
• +Très rares: complications fœtales.
• -Fréquent: augmentation du taux de créatinine dans le sang.
• +Fréquents: augmentation du taux de créatinine sanguine.
• -On ne possède actuellement aucune expérience sur les conséquences d'un surdosage d'Amlodipin-Valsartan-Mepha Teva. Le symptôme prépondérant d'un surdosage du valsartan est vraisemblablement l'hypotension avec vertiges. Un surdosage d'amlodipine peut entraîner une vasodilatation périphérique excessive et parfois une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique grave et parfois prolongée a été rapportée, pouvant aboutir à un choc dont l'issue est fatale.
• +Signes et symptômes
• +On ne dispose actuellement d'aucune expérience sur les conséquences d'un surdosage d'Amlodipin-Valsartan-Mepha Teva. Le symptôme prépondérant d'un surdosage du valsartan est vraisemblablement l'hypotension avec vertiges.
• +Suite à un surdosage d'amlodipine, des cas rares d'œdème pulmonaire non cardiogénique ont été rapportés, lesquels se sont manifestés tardivement (24 à 48 heures après la prise) et ont nécessité une assistance respiratoire. Des mesures de réanimation précoces (incluant un excès liquidien) visant à maintenir la circulation cardiaque et le débit cardiaque peuvent en être des déclencheurs.
• -L'amlodipine empêche l'influx transmembranaire d'ions calcium dans les cellules myocardiques et les cellules des muscles vasculaires lisses. Le mécanisme de l'action antihypertensive de l'amlodipine repose sur un effet direct relaxant sur les cellules des muscles vasculaires lisses, ce qui aboutit à une réduction de la résistance vasculaire périphérique et à une baisse de la tension artérielle. Des données expérimentales laissent supposer que l'amlodipine se lie aussi bien aux récepteurs dihydropyridine qu'aux récepteurs non dihydropyridine. Les contractions des muscles du cœur et de la musculature vasculaire lisse dépendent du flux des ions calcium extracellulaires vers ces cellules à travers des canaux ioniques spécifiques.
• -L'administration de doses thérapeutiques d'amlodipine à des patients hypertendus déclenche une vasodilatation qui entraîne une baisse de la tension artérielle aussi bien en position allongée qu'en position debout. Cette réduction de la tension artérielle ne s'accompagne pas, en cas de traitement à long terme, d'une modification importante de la fréquence cardiaque ou de la concentration plasmatique en catécholamines.
• +L'amlodipine inhibe l'influx transmembranaire d'ions calcium dans les cellules myocardiques et les cellules des muscles vasculaires lisses. Le mécanisme de l'action antihypertensive de l'amlodipine repose sur un effet direct relaxant sur les cellules des muscles vasculaires lisses, ce qui aboutit à une réduction de la résistance vasculaire périphérique et à une baisse de la tension artérielle. Des données expérimentales laissent supposer que l'amlodipine se lie aussi bien aux sites de liaison dihydropyridine qu'aux sites de liaison non dihydropyridine. Les contractions des muscles du cœur et de la musculature vasculaire lisse dépendent du flux des ions calcium extracellulaires vers ces cellules à travers des canaux ioniques spécifiques.
• +L'administration de doses thérapeutiques d'amlodipine à des patients hypertendus déclenche une vasodilatation qui entraîne une baisse de la tension artérielle aussi bien en position allongée qu'en position assise. Cette réduction de la tension artérielle ne s'accompagne pas, en cas de traitement à long terme, d'une modification importante de la fréquence cardiaque ou de la concentration plasmatique en catécholamines.
• -L'administration de doses thérapeutiques d'amlodipine à des patients hypertendus dont la fonction rénale est normale aboutit à une baisse de la résistance vasculaire rénale et à une hausse du taux de filtration glomérulaire et du flux plasmatique rénal effectif sans modification de la fraction de filtration ou protéinurie.
• -Comme pour les autres antagonistes du calcium, des mesures hémodynamiques de la fonction cardiaque au repos et en mouvement (ou sous stimulation) ont révélé, en général, dans le cas de patients à fonction ventriculaire normale traités par amlodipine, une légère hausse de l'index cardiaque sans effet significatif sur le taux de contraction dP/dt, la pression ventriculaire gauche en fin de phase diastolique ou le volume. Dans les études hémodynamiques, l'amlodipine, utilisé à doses thérapeutiques sur des animaux et des êtres humains sains, n'a pas eu d'effet inotrope négatif, même lors d'une administration chez l'être humain associant les bêta-bloquants.
• -L'amlodipine ne modifie pas la fonction du nœud sino-auriculaire ou la transmission auriculo-ventriculaire chez les animaux ou les êtres humains sains. Des études cliniques utilisant l'amlodipine en association à des bêtabloquants pour traiter des patients souffrant d'hypertension ou d'angine, n'ont montré aucun effet secondaire indésirable sur les paramètres électrocardiographiques.
• +L'administration de doses thérapeutiques d'amlodipine à des patients hypertendus dont la fonction rénale est normale aboutit à une baisse de la résistance vasculaire rénale et à une hausse du débit de filtration glomérulaire et du flux plasmatique rénal effectif sans modification de la fraction de filtration ou protéinurie.
• +Comme pour les autres antagonistes du calcium, des mesures hémodynamiques de la fonction cardiaque au repos et en mouvement (ou sous stimulation) ont révélé, en général, dans le cas de patients à fonction ventriculaire normale traités par amlodipine, une légère hausse de l'index cardiaque sans effet significatif sur le taux de contraction dP/dt, la pression ventriculaire gauche en fin de phase diastolique ou le volume. Dans les études hémodynamiques, l'amlodipine, utilisée à doses thérapeutiques chez des animaux et des êtres humains sains, n'a pas eu d'effet inotrope négatif, même lors d'une administration chez l'être humain en association avec des bêta-bloquants.
• +L'amlodipine ne modifie pas la fonction du nœud sino-auriculaire ou la transmission auriculo-ventriculaire chez les animaux ou les êtres humains sains. Des études cliniques utilisant l'amlodipine en association avec des bêtabloquants pour traiter des patients souffrant d'hypertension ou d'angine de poitrine, n'ont montré aucun effet secondaire indésirable sur les paramètres électrocardiographiques.
• -Le valsartan en administration orale est un antagoniste puissant et spécifique de l'angiotensine II. Il agit de manière sélective sur le récepteur sous-type AT1 responsable des effets connus de l'angiotensine II. Après blocage du récepteur de l'AT1 par le valsartan, le taux plasmatique élevé d'angiotensine II peut stimuler le récepteur encore libre de l'AT2, ce qui semble compenser l'effet du récepteur AT1. Le valsartan ne présente pas d'activité agoniste partielle sur le récepteur AT1 et il a une affinité beaucoup plus forte (d'un facteur 20'000 environ) pour le récepteur AT1 que pour le récepteur AT2.
• -Le valsartan n'inhibe pas l'ECA, encore appelée kininase II, qui convertit l'angiotensine I en angiotensine II et dégrade la bradykinine. Comme ils n'agissent pas sur l'ECA et ne renforcent pas l'action de la bradykinine ou de la substance P, les antagonistes de l'angiotensine II ne provoquent probablement pas de toux d'irritation. Les études cliniques comparant le valsartan et un inhibiteur de l'ECA ont montré que l'incidence d'une toux sèche était significativement plus faible (p<0.05) chez les patients traités par valsartan que chez ceux traités par un inhibiteur de l'ECA (2.6% contre 7.9%). Dans une étude clinique incluant les patients avec des antécédents de toux sèche sous inhibiteurs de l'ECA, cette toux est apparue chez 19.5% des patients sous valsartan, chez 19.0% des patients sous diurétique thiazidique et chez 68.5% de ceux sous inhibiteurs de l'ECA (p<0.05). Le valsartan ne se lie ou ne bloque à aucun autre récepteur hormonal ou aucun canal ionique jouant un rôle dans la régulation cardiovasculaire.
• +Le valsartan en administration orale est un antagoniste puissant et spécifique de l'angiotensine II. Il agit de manière sélective sur le récepteur sous-type AT1 responsable des mécanismes connus de l'angiotensine II. Après blocage du récepteur de l'AT1 par le valsartan, le taux plasmatique élevé d'angiotensine II peut stimuler le récepteur encore libre de l'AT2, ce qui semble compenser l'effet du récepteur AT1. Le valsartan ne présente pas d'activité agoniste partielle sur le récepteur AT1 et il a une affinité beaucoup plus forte (d'un facteur 20'000 environ) pour le récepteur AT1 que pour le récepteur AT2.
• +Le valsartan n'inhibe pas l'ECA, encore appelée kininase II, qui convertit l'angiotensine I en angiotensine II et dégrade la bradykinine. Comme ils n'agissent pas sur l'ECA et ne renforcent pas l'action de la bradykinine ou de la substance P, les antagonistes de l'angiotensine II ne provoquent probablement pas de toux d'irritation. Les études cliniques comparant le valsartan et un inhibiteur de l'ECA ont montré que l'incidence d'une toux sèche était significativement plus faible (p<0.05) chez les patients traités par valsartan que chez ceux traités par un inhibiteur de l'ECA (2.6% contre 7.9%). Dans une étude clinique incluant les patients avec des antécédents de toux sèche en raison d'un traitement par des inhibiteurs de l'ECA, une toux est apparue chez 19.5% des patients sous valsartan, chez 19.0% des patients sous diurétique thiazidique et chez 68.5% de ceux ayant été traités par des inhibiteurs de l'ECA (p<0.05). Le valsartan ne se lie à aucun autre récepteur hormonal ou aucun canal ionique jouant un rôle dans la régulation cardiovasculaire, ni ne bloque ceux-ci.
• -Chez la plupart des patients, l'effet antihypertenseur d'une dose orale unique se manifeste dans les 2 heures qui suivent la prise, la réduction tensionnelle maximale étant obtenue dans les 4-6 heures. L'effet antihypertenseur persiste pendant les 24 heures qui suivent la prise. En cas d'administration répétée, une baisse tensionnelle maximale est généralement obtenue en 2-4 semaines, pour tous les dosages, et elle se maintient en cas de traitement à long terme. L'arrêt brutal du valsartan ne s'accompagne pas d'hypertension de rebond ou d'autres effets cliniques indésirables.
• +Chez la plupart des patients, l'effet antihypertenseur d'une dose orale unique se manifeste dans les 2 heures qui suivent la prise, la réduction tensionnelle maximale étant obtenue dans les 4-6 heures. L'effet antihypertenseur persiste pendant les 24 heures qui suivent la prise. En cas d'administration répétée, une baisse tensionnelle maximale est généralement obtenue en 2-4 semaines, pour tous les dosages, et elle se maintient en cas de traitement à long terme. L'arrêt brutal du valsartan ne s'est pas accompagné d'hypertension de rebond ou d'autres effets cliniques indésirables.
• -Valsartan/Amlodipine
• +Valsartan/amlodipine
• -L'association amlodipine/valsartan (bésylate d'amlodipine/valsartan) a fait l'objet de 2 études contrôlées par placebo incluant des patients hypertendus dont la tension diastolique était comprise entre ≥95 mm Hg et <110 mm Hg. Dans la première étude (tension artérielle initiale 153/99 mm Hg), la baisse de la tension artérielle a été de 20-23/14-16 mm Hg pour amlodipine/valsartan administré à des doses de 5 mg/80 mg, 5 mg/160 mg et 5 mg/320 mg, comparée à 7/7 mm Hg pour le placebo. Dans la deuxième étude (tension artérielle initiale 157/99 mm Hg), amlodipine/valsartan administré à des doses de 10/160 mg et 10/320 mg a permis de réduire la tension de 28/18-19 mm Hg, comparée à 13/9 mm Hg dans le groupe placebo.
• -Une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée par substance active portant sur des groupes parallèles de patients dont le traitement par valsartan 160 mg n'était pas adéquat, a montré une normalisation de la tension artérielle (à la fin de l'étude: tension diastolique <90 mm Hg en position assise) chez 75% des patients sous amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg, chez 62% des patients sous amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg comparée à 53% des patients qui continuaient de prendre seulement du valsartan 160 mg. Une baisse supplémentaire de la tension artérielle systolique/diastolique de 6.0/4.8 mm Hg été atteinte après l'adjonction d'amlodipine 10 mg, et de 3.9/2.9 mm Hg après adjonction de 5 mg, par rapport aux patients qui continuaient de recevoir seulement du valsartan 160 mg.
• -Une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée par substance active portant sur des groupes parallèles de patients dont le traitement par amlodipine 10 mg n'était pas adéquat, a montré une normalisation de la tension artérielle (à la fin de l'étude: tension diastolique <90 mm Hg en position assise) chez 78% des patients sous amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg, comparée à 67% des patients qui continuaient à prendre seulement de l'amlodipine 10 mg. L'adjonction de valsartan 160 mg a entraîné une baisse supplémentaire de la tension artérielle systolique/diastolique de 2.9/2.1 mm Hg, par rapport aux patients qui continuaient de recevoir seulement de l'amlodipine 10 mg.
• -L'association amlodipine/valsartan a également fait l'objet d'une étude contrôlée par substance active portant sur 130 patients hypertendus dont la tension diastolique était comprise entre ≥110 mm Hg et <120 mm Hg. Dans cette étude (tension artérielle initiale 171/113 mm Hg), amlodipine/valsartan dosé à 5 mg/160 mg, puis augmenté à 10 mg/160 mg, a baissé la tension artérielle en position assise de 36/29 mm Hg, comparé à la baisse de 32/28 mm Hg obtenue avec un dosage de lisinopril/hydrochlorothiazide à 10 mg/12.5 mg puis augmenté à 20 mg/12.5 mg.
• +L'association amlodipine/valsartan (bésylate d'amlodipine/valsartan) a fait l'objet de 2 études contrôlées par placebo incluant des patients hypertendus dont la tension diastolique était comprise entre ≥95 mmHg et <110 mmHg. Dans la première étude (tension artérielle initiale 153/99 mmHg), la baisse de la tension artérielle a été de 20-23/14-16 mmHg pour amlodipine/valsartan administré à des doses de 5 mg/80 mg, 5 mg/160 mg et 5 mg/320 mg, comparée à 7/7 mmHg pour le placebo. Dans la deuxième étude (tension artérielle initiale 157/99 mmHg), amlodipine/valsartan administré à des doses de 10/160 mg et 10/320 mg a permis de réduire la tension de 28/18-19 mmHg, comparée à 13/9 mmHg dans le groupe placebo.
• +Une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée par substance active portant sur des groupes parallèles de patients dont le traitement par valsartan 160 mg n'était pas adéquat, a montré une normalisation de la tension artérielle (à la fin de l'étude: tension diastolique <90 mmHg en position assise) chez 75% des patients sous amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg, chez 62% des patients sous amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg comparée à 53% des patients qui continuaient de prendre seulement du valsartan 160 mg. Une baisse supplémentaire de la tension artérielle systolique/diastolique de 6.0/4.8 mmHg été atteinte après l'adjonction d'amlodipine 10 mg, et de 3.9/2.9 mmHg après adjonction de 5 mg, par rapport aux patients qui continuaient de recevoir seulement du valsartan 160 mg.
• +Une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée par substance active portant sur des groupes parallèles de patients dont le traitement par amlodipine 10 mg n'était pas adéquat, a montré une normalisation de la tension artérielle (à la fin de l'étude: tension diastolique <90 mmHg en position assise) chez 78% des patients sous amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg, comparée à 67% des patients qui continuaient à prendre seulement de l'amlodipine 10 mg. L'adjonction de valsartan 160 mg a entraîné une baisse supplémentaire de la tension artérielle systolique/diastolique de 2.9/2.1 mmHg, par rapport aux patients qui continuaient de recevoir seulement de l'amlodipine 10 mg.
• +L'association amlodipine/valsartan a également fait l'objet d'une étude contrôlée par substance active portant sur 130 patients hypertendus dont la tension diastolique était comprise entre ≥110 mmHg et <120 mmHg. Dans cette étude (tension artérielle initiale 171/113 mmHg), amlodipine/valsartan dosé à 5 mg/160 mg, puis augmenté à 10 mg/160 mg, a baissé la tension artérielle en position assise de 36/29 mmHg, comparé à la baisse de 32/28 mmHg obtenue avec un dosage de lisinopril/hydrochlorothiazide à 10 mg/12.5 mg puis augmenté à 20 mg/12.5 mg.
• -Chez les patients dont la tension artérielle était contrôlée de manière adéquate par l'amlodipine, mais qui présentaient des œdèmes inacceptables, Amlodipin-Valsartan-Mepha Teva peut provoquer une baisse de la tension artérielle analogue accompagnée d'un œdème plus limité.
• +Chez les patients dont la tension artérielle était contrôlée de manière adéquate par l'amlodipine, mais qui présentaient des œdèmes inacceptables, Amlodipin-Valsartan-Mepha Teva peut provoquer une baisse de la tension artérielle analogue qui s'est accompagnée d'un œdème plus limité.
• +Valsartan/amlodipine
• +
• -Après administration orale, le valsartan est rapidement absorbé, la quantité de substance absorbée variant cependant considérablement. La biodisponibilité absolue moyenne du valsartan est de 23% (variabilité 23 ± 7). La pharmacocinétique du valsartan est linéaire dans la plage posologique examinée. Le valsartan s'accumule peu en cas de prise journalière unique. Les concentrations plasmatiques étaient comparables chez l'homme et la femme. La prise du valsartan avec les aliments diminue l'aire sous la courbe de concentrations plasmatiques (AUC) d'environ 48% et sa concentration plasmatique maximale (Cmax) d'environ 59%. Les concentrations plasmatiques du valsartan mesurées 8 heures environ après son administration sont toutefois semblables à jeun ou avec un repas. La diminution de l'AUC et de la Cmax ne s'accompagne d'aucune réduction cliniquement significative de l'effet thérapeutique, ce qui permet la prise de valsartan avec ou sans aliments.
• +Après administration orale, le valsartan est rapidement absorbé, la quantité de substance absorbée variant cependant considérablement. La biodisponibilité absolue moyenne du valsartan est de 23% (variabilité 23 ± 7). La pharmacocinétique du valsartan est linéaire dans la plage posologique examinée. Le valsartan s'accumule peu en cas de prise journalière unique. Les concentrations plasmatiques étaient comparables chez l'homme et la femme.
• +La prise du valsartan avec les aliments diminue l'aire sous la courbe de concentrations plasmatiques (AUC) du valsartan d'environ 48% et sa Cmax d'environ 59%. Les concentrations plasmatiques du valsartan mesurées 8 heures environ après son administration sont toutefois semblables à jeun ou avec un repas. La diminution de l'AUC et de la Cmax ne s'accompagne d'aucune réduction cliniquement significative de l'effet thérapeutique, ce qui permet la prise de valsartan avec ou sans aliments.
• -Le volume de distribution est d'environ 21 l/kg. Des études in vitro portant sur l'amlodipine ont montré qu'environ 97.5% de la dose circulante était liée à des protéines plasmatiques.
• -La liaison du valsartan aux protéines sériques est forte (94–97%) et a lieu principalement à l'albumine. Le steadystate est atteint en une semaine environ. Le volume de distribution du valsartan au steady-state est d'environ 17 litres. Par rapport à la perfusion hépatique (env. 30 l/h), la clairance plasmatique est relativement lente (environ 2 l/h).
• +Le volume de distribution est d'environ 21 l/kg. Des études in vitro portant sur l'amlodipine ont montré qu'environ 97.5% de la dose circulante étaient liés à des protéines plasmatiques.
• +La liaison du valsartan aux protéines sériques est forte (94–97%) et a lieu principalement à l'albumine. L'état d'équilibre est atteint en une semaine environ. Le volume de distribution du valsartan à l'état d'équilibre est d'environ 17 litres. Par rapport à la perfusion hépatique (env. 30 l/h), la clairance plasmatique est relativement lente (environ 2 l/h).
• -Elimination
• -L'élimination plasmatique de l'amlodipine est biphasique avec une demi-vie d'élimination plasmatique terminale d'environ 30 à 50 heures. Les concentrations plasmatiques au steady-state sont atteintes après une administration continue de 7 à 8 jours environ. 10% de l'amlodipine originale et 60% de ses métabolites sont éliminés par l'urine.
• -Le valsartan présente une cinétique d'élimination multiexponentielle (demi-vie primaire alpha <1 heure et demi-vie terminale bêta env. 9 heures).
• +Élimination
• +L'élimination plasmatique de l'amlodipine est biphasique avec une demi-vie d'élimination plasmatique terminale d'environ 30 à 50 heures. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes après une administration continue de 7 à 8 jours environ. 10% de l'amlodipine originale et 60% de ses métabolites sont éliminés par l'urine.
• +Le valsartan présente une cinétique d'élimination multi-exponentielle (demi-vie primaire alpha <1 heure et demi-vie terminale bêta env. 9 heures).
• -Les patients atteints d'une insuffisance hépatique ont une clairance diminuée de l'amlodipine, la hausse de l'AUC étant d'environ 40–60%. En moyenne, l'exposition au valsartan (mesurée par l'AUC) chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique chronique légère à modérée est le double de celle des volontaires sains (répartis également en fonction de l'âge, du sexe et du poids). En conséquence, le traitement de patients souffrant d'insuffisance hépatique exige de la prudence (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions»).
• +Les patients atteints d'une insuffisance hépatique ont une clairance diminuée de l'amlodipine, la hausse de l'AUC étant d'environ 40–60%. En moyenne, l'exposition au valsartan (mesurée par l'AUC) chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique chronique légère à modérée est le double de celle des sujets sains (répartis également en fonction de l'âge, du sexe et du poids). En conséquence, le traitement de patients souffrant d'insuffisance hépatique exige de la prudence (cf. «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions»).
• -La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas fortement influencée en cas d'insuffisance rénale. Il n'existe pas de corrélation manifeste entre la fonction rénale (mesurée par la clairance de la créatinine) et l'exposition au valsartan (mesurée par l'AUC) chez les patients, quel que soit le degré de gravité de leur insuffisance rénale. Les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère à modérée peuvent donc recevoir la dose initiale usuelle (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions»).
• +La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas fortement influencée en cas d'insuffisance rénale. Il n'existe pas de corrélation manifeste entre la fonction rénale (mesurée par la clairance de la créatinine) et l'exposition au valsartan (mesurée par l'AUC) chez les patients, quel que soit le degré de gravité de leur insuffisance rénale. Les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère à modérée peuvent donc recevoir la dose initiale usuelle (cf. «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions»).
• -La durée jusqu'à l'obtention de la concentration maximale d'amlodipine est analogue chez les patients plus âgés et plus jeunes. Dans le cas de patients plus âgés, la clairance de l'amlodipine a tendance à baisser, ce qui entraîne une augmentation de l'AUC et du temps de demi-vie d'élimination.
• +La durée jusqu'à l'obtention de la concentration maximale d'amlodipine est analogue chez les patients plus âgés et plus jeunes. Dans le cas de patients plus âgés, la clairance de l'amlodipine a tendance à baisser, ce qui entraîne une augmentation de l'AUC et de la demi-vie d'élimination.
• -Différentes études précliniques dans diverses espèces animales n'ont pas montré d'indice suggérant qu'aux doses thérapeutiques l'association amlodipine:valsartan ne doit pas être utilisée chez l'être humain.
• +Les différentes études précliniques menées chez diverses espèces animales n'ont pas montré d'indice suggérant qu'aux doses thérapeutiques l'association amlodipine:valsartan ne doit pas être utilisée chez l'être humain.
• -Dans une étude sur le développement embryofœtal de rats avec des doses orales de 5:80 mg/kg d'amlodipine:valsartan/jour, de 10:160 mg/kg d'amlodipine:valsartan/jour et de 20:320 mg/kg d'amlodipine:valsartan/jour, des effets maternels et fœtaux liés au traitement (retards et troubles du développement associés à une toxicité maternelle significative) n'ont été observés qu'à la combinaison de dose élevée. Le No-Observed-Adverse-Effect Level (NOAEL) pour l'effet embryofœtal a été de 10:160 mg/kg d'amlodipine:valsartan/jour. Ces doses correspondent respectivement à 4,3 et 2,7 fois l'exposition systémique après administration de la dose maximale recommandée chez l'homme (10 mg/320 mg/60 kg).
• +Dans une étude sur le développement embryofœtal de rats avec des doses orales de 5:80 mg/kg d'amlodipine:valsartan/jour, de 10:160 mg/kg d'amlodipine:valsartan/jour et de 20:320 mg/kg d'amlodipine:valsartan/jour, des effets maternels et fœtaux liés au traitement (retards et troubles du développement associés à une toxicité maternelle significative) n'ont été observés qu'à la combinaison de dose élevée. Le No-Observed-Adverse-Effect-Level (NOAEL) pour l'effet embryofœtal a été de 10:160 mg/kg d'amlodipine:valsartan/jour. Ces doses correspondent respectivement à 4,3 et 2,7 fois l'exposition systémique après administration de la dose maximale recommandée chez l'homme (10/320 mg/60 kg).
• -Lors de l'administration orale de doses allant jusqu'à 10 mg d'amlodipine/kg/jour sous forme de maléate d'amlodipine à des rates et des lapines gravides, aux périodes critiques de l'organogenèse, aucun indice de tératogénicité n'a été mis en évidence. La taille de la portée a cependant fortement diminué (d'env. 50%) et le nombre de morts intrautérines a augmenté significativement (d'env. 5 fois). Il a été démontré qu'à cette dose l'amlodipine allonge la durée de la gestation ainsi que la durée de la mise bas chez la rate.
• +Lors de l'administration orale de maléate d'amlodipine à des doses allant jusqu'à 10 mg d'amlodipine/kg/jour sous forme de maléate d'amlodipine à des rates et des lapines gravides, aux périodes respectives de l'organogenèse majeure, aucun indice de tératogénicité n'a été mis en évidence. La taille de la portée a cependant fortement diminué (d'env. 50%) et le nombre de morts intra-utérines a augmenté significativement (d'env. 5 fois). Il a été démontré qu'à cette dose l'amlodipine allonge la durée de la gestation ainsi que la durée de la mise bas chez la rate.
• -Sur base des études classiques pour la pharmacologie de sécurité, la génotoxicité, la carcinogénicité et la fertilité, et mise à part une toxicité foetale chez le lapin, les données précliniques ne laissent présager aucun danger particulier pour l'homme.
• -Toxicité à long terme: Dans différentes études précliniques menées auprès de différentes espèces animales, aucun résultat, mis à part une fœtotoxicité, n'indique qu'à des doses thérapeutiques le valsartan ne doit pas être utilisé chez l'être humain. Lors des études précliniques de sécurité, l'administration de doses élevées de valsartan (200-600 mg/kg de poids corporel/jour) chez le rat a entraîné une diminution des paramètres relatifs aux globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) et des modifications de l'hémodynamique rénale (légère augmentation des taux d'urée dans le sang ainsi qu'hyperplasie tubulaire rénale et basophilie chez les animaux mâles).
• -Ces doses chez le rat (200 et 600 mg/kg/jour) représentent environ 6 à 18 fois la dose recommandée pour l'être humain sur la base de mg/m² (le calcul repose sur une dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg). Des doses comparables chez le ouistiti ont entraîné des modifications semblables, mais plus sévères, en particulier au niveau des reins où les modifications ont évolué vers une néphropathie avec augmentation des taux d'urée et de créatinine. En outre, une hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires a été observée dans les deux espèces. Toutes ces modifications résultent probablement de l'effet pharmacologique du valsartan, qui provoque une hypotension persistante, particulièrement chez le ouistiti. L'hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires ne semble pas présenter d'importance aux doses thérapeutiques chez l'être humain.
• +Mise à part une toxicité fœtale chez le lapin, les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la génotoxicité, la carcinogénicité et la fertilité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Toxicité chronique: dans différentes études précliniques menées auprès de différentes espèces animales, aucun résultat, mis à part une fœtotoxicité, n'indique qu'à des doses thérapeutiques le valsartan ne doit pas être utilisé chez l'être humain. Lors des études précliniques de sécurité, l'administration de doses élevées de valsartan (200-600 mg/kg de poids corporel/jour) chez le rat a entraîné une diminution des paramètres relatifs aux globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) et des modifications de l'hémodynamique rénale (légère augmentation des taux d'urée dans le sang ainsi qu'hyperplasie tubulaire rénale et basophilie chez les animaux mâles). Ces doses chez le rat (200 et 600 mg/kg/jour) représentent environ 6 à 18 fois la dose recommandée pour l'être humain sur la base de mg/m² (le calcul repose sur une dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg). Des doses comparables chez le ouistiti ont entraîné des modifications semblables, mais plus sévères, en particulier au niveau des reins où les modifications ont évolué vers une néphropathie avec augmentation des taux d'urée et de créatinine. En outre, une hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires a été observée dans les deux espèces. Toutes ces modifications résultent probablement de l'effet pharmacologique du valsartan, qui provoque une hypotension persistante, particulièrement chez le ouistiti. L'hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires ne semble pas présenter d'importance aux doses thérapeutiques chez l'être humain.
• -Valsartan: Le valsartan n'a eu aucun effet délétère sur la performance de reproduction de rats mâles et femelles lors de l'administration orale de doses allant jusqu'à 200 mg/kg/jour, ce qui correspond environ à 6 fois la dose maximale recommandée chez l'homme sur la base de mg/m2 (les calculs étant basés sur une dose orale de 320 mg/jour et d'un patient pesant 60 kg). Au cours des études sur le développement embryofœtal menées chez la souris, le rat et le lapin, une fœtotoxicité a été observée chez le rat en relation avec une toxicité maternelle à des doses inférieures à 600 mg/kg/jour de valsartan, ce qui correspond environ à 18 fois la dose maximale recommandée chez l'homme sur la base de mg/m2 (les calculs étant basés sur une dose orale de 320 mg/jour et d'un patient pesant 60 kg); chez le lapin, cette toxicité a été observée à des doses inférieures à 10 mg/kg/jour, ce qui correspond environ à 0,6 fois la dose maximale recommandée chez l'homme sur la base de mg/m2 (les calculs étant basés sur une dose orale de 320 mg/jour et d'un patient pesant 60 kg). Chez la souris, aucun indice de toxicité maternelle ou fœtale n'a été mis en évidence jusqu'à une dose de 600 mg/kg/jour, ce qui correspond environ à 9 fois la dose maximale recommandée chez l'homme sur la base de mg/m2 (les calculs étant basés sur une dose orale de 320 mg/jour et d'un patient pesant 60 kg).
• -Mutagénicité: Aucun potentiel mutagène n'a pu être établi pour le valsartan dans différentes études standards in vitro et in vivo de génotoxicité, que ce soit au niveau génique ou au niveau chromosomique.
• -Cancérogénicité: Il ne ressort aucun indice de cancérogénicité lors de l'administration du valsartan avec la nourriture à des dosages de jusqu'à 160 et respectivement, 200 mg/kg/jour pendant 2 ans à des souris et des rats.
• +Valsartan: le valsartan n'a eu aucun effet délétère sur la performance de reproduction de rats mâles et femelles lors de l'administration orale de doses allant jusqu'à 200 mg/kg/jour, ce qui correspond environ à 6 fois la dose maximale recommandée chez l'homme sur la base de mg/m2 (les calculs étant basés sur une dose orale de 320 mg/jour et d'un patient pesant 60 kg). Au cours des études sur le développement embryofœtal menées chez la souris, le rat et le lapin, une fœtotoxicité a été observée chez le rat en relation avec une toxicité maternelle à des doses inférieures à 600 mg/kg/jour de valsartan, ce qui correspond environ à 18 fois la dose maximale recommandée chez l'homme sur la base de mg/m2 (les calculs étant basés sur une dose orale de 320 mg/jour et d'un patient pesant 60 kg); chez le lapin, cette toxicité a été observée à des doses inférieures à 10 mg/kg/jour, ce qui correspond environ à 0,6 fois la dose maximale recommandée chez l'homme sur la base de mg/m2 (les calculs étant basés sur une dose orale de 320 mg/jour et d'un patient pesant 60 kg). Chez la souris, aucun indice de toxicité maternelle ou fœtale n'a été mis en évidence jusqu'à une dose de 600 mg/kg/jour, ce qui correspond environ à 9 fois la dose maximale recommandée chez l'homme sur la base de mg/m2 (les calculs étant basés sur une dose orale de 320 mg/jour et d'un patient pesant 60 kg).
• +Mutagénicité: aucun potentiel mutagène n'a pu être établi pour le valsartan dans différentes études standards in vitro et in vivo de génotoxicité, que ce soit au niveau génique ou au niveau chromosomique.
• +Cancérogénicité: il ne ressort aucun indice de cancérogénicité lors de l'administration du valsartan avec la nourriture à des dosages de jusqu'à 160 et respectivement, 200 mg/kg/jour pendant 2 ans à des souris et des rats.
• -Août 2020.
• -Numéro de version interne: 5.3
• +Mars 2023.
• +Numéro de version interne: 6.1