• -Chaque comprimé pelliculé de 75 mg contient 288,97 mg de lactose.
• +Chaque comprimé pelliculé de 75 mg contient 282,97 mg de lactose.
• -Briviact est indiqué en association dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l'adulte atteint d'épilepsie.
• -
• +Briviact est indiqué en association dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes, les adolescents et les enfants à partir de 2 ans présentant une épilepsie.
• +La posologie recommandée pour les adultes, les adolescents et les enfants à partir de 2 ans est résumée dans le tableau suivant. La dose doit être administrée en deux prises égales, à environ 12 heures d'intervalle.
• +Dose initiale recommandée Dose d'entretien recommandée Intervalle thérapeutique*
• +Adolescents et enfants pesant 50 kg ou plus, et adultes
• +50 mg/jour (ou 100 mg/jour)** 100 mg/jour 50 – 200 mg/jour
• +Adolescents et enfants pesant de 20 kg à moins de 50 kg
• +1 mg/kg/jour (jusqu'à 2 mg/kg/jour)** 2 mg/kg/jour 1 – 4 mg/kg/jour
• +Enfants pesant de 10 kg à moins de 20 kg
• +1 mg/kg/jour (jusqu'à 2,5 mg/kg/jour)** 2,5 mg/kg/jour 1 – 5 mg/kg/jour
• +
• +* En fonction de la réponse individuelle du patient, la dose peut être ajustée dans les limites de cet intervalle thérapeutique efficace.
• +** En fonction de l'évaluation du médecin concernant la nécessité de contrôler les crises
• +Adultes
• +
• -La dose doit être fractionnée en deux doses égales, une le matin et une le soir.
• -En fonction de la réponse clinique et de la tolérance du patient, la dose peut être ajustée entre 50 mg/jour et 200 mg/jour.
• -
• +En fonction de la réponse clinique et de la tolérance du patient, la dose efficace peut être ajustée entre 50 mg/jour et 200 mg/jour.
• +Adolescents et enfants pesant 50 kg ou plus
• +La dose initiale recommandée est de 50 mg/jour. Le brivaracétam peut également être instauré à 100 mg/jour en fonction de l'évaluation par le médecin de la nécessité de contrôler les crises. La dose d'entretien recommandée est de 100 mg/jour. En fonction de la réponse individuelle de chaque patient, la dose peut être ajustée au sein de l'intervalle thérapeutique efficace de 50 mg/jour et 200 mg/jour.
• +Adolescents et enfants pesant de 20 kg à moins de 50 kg
• +La dose initiale recommandée est de 1 mg/kg/jour. Le brivaracétam peut également être instauré à des doses pouvant s'élever jusqu'à 2 mg/kg/jour en fonction de l'évaluation par le médecin de la nécessité de contrôler les crises. La dose d'entretien recommandée est de 2 mg/kg/jour. En fonction de la réponse individuelle de chaque patient, la dose peut être ajustée au sein de l'intervalle thérapeutique efficace de 1 mg/kg/jour et 4 mg/kg/jour.
• +Enfants pesant de 10 kg à moins de 20 kg
• +La dose initiale recommandée est de 1 mg/kg/jour. Le brivaracétam peut également être instauré à des doses pouvant s'élever jusqu'à 2,5 mg/kg/jour en fonction de l'évaluation par le médecin de la nécessité de contrôler les crises. La dose d'entretien recommandée est de 2,5 mg/kg/jour. En fonction de la réponse individuelle de chaque patient, la dose peut être ajustée au sein de l'intervalle thérapeutique efficace de 1 mg/kg/jour à 5 mg/kg/jour.
• +Comprimés pelliculés:
• +Le médecin doit prescrire la forme et le dosage les plus adaptés en fonction du poids corporel et de la dose.
• +Solution buvable: Le médecin doit prescrire la forme et le dosage les plus adaptés en fonction du poids et de la dose. Il est conseillé aux parents ou aux accompagnateurs d'administrer Briviact, solution buvable à l'aide de la mesurette fournie dans la boîte pliante (seringue pour administration orale de 10 ml ou 5 ml).
• +La dose par prise pour chaque patient doit être calculée selon la formule suivante:
• +Volume par administration (ml) = [poids (kg) x dose journalière (mg/kg/jour) ] x 0,05
• +Briviact, solution buvable est fourni avec:
• +·une seringue de 5 ml (marques de graduation bleues) avec des traits de graduation de 0,1 ml (chaque trait de graduation de 0,1 ml correspond à 1 mg de brivaracétam). Des graduations supplémentaires à 0,25 ml et 0,75 ml commençant à 0,25 ml jusqu'à 5 ml sont présentes.
• +·une seringue de 10 ml (marques de graduation noires) avec des traits de graduation de 0,25 ml (chaque trait de graduation de 0,25 ml correspond à 2,5 mg de brivaracétam).
• +Le médecin doit informer le patient de la seringue appropriée devant être utilisée.
• +Si la dose calculée par prise est de 5 mg (0,5 ml) ou plus et jusqu'à 50 mg (5 ml), la seringue pour administration orale de 5 ml doit être utilisée.
• +Si la dose calculée par prise est supérieure à 50 mg (5 ml), la seringue pour administration orale plus grande de 10 ml doit être utilisée.
• +La dose calculée doit être arrondie au trait de graduation le plus proche. Si la dose calculée est équidistante entre deux traits de graduation, le trait de graduation le plus grand doit être utilisé.
• +Le tableau ci-dessous donne des exemples de volume de solution buvable par prise en fonction de la dose prescrite et du poids. Le volume précis de solution buvable doit être calculé en fonction du poids exact de l'enfant.
• +Veuillez noter: le dosage doit respecter les graduations disponibles sur les seringues. Par exemple, pour un patient qui a besoin d'une dose de 2,15 ml, le volume appliqué doit être arrondi à 2,2 ml car la seringue de 5 ml ne peut délivrer que 2,1 ml ou 2,2 ml. De même un volume de 1,13 ml devrait être arrondi à un volume administré de 1,1 ml.
• + Volumes de solution buvable à administrer par prise pour les adolescents et enfants pesant 50 kg ou plus, et les adultes
• +Dose prescrite Pour une dose de 50 mg/Jour 25 mg/ prise Pour une dose de 100 mg/Jour 50 mg/ prise Pour une dose de 150 mg/Jour 75 mg/ prise Pour une dose de 200 mg/Jour 100 mg/ prise
• +Seringue recommandée 5 ml 10 ml
• +Poids corporel Volume administré Volume administré
• +50 kg ou plus 2,5 ml (25 mg) 5 ml (50 mg) 7,5 ml (75 mg) 10 ml (100 mg)
• +
• + Volumes de solution buvable à administrer par prise pour les adolescents et les enfants pesant entre 20 kg et moins de 50 kg
• +Dose prescrite Pour une dose de 1 mg/kg/jour 0,05 ml/kg/prise (ce qui correspond à 0,5 mg/kg/prise) Pour une dose de 2 mg/kg/jour 0,1 ml/kg/prise (ce qui correspond à 1 mg/kg/prise) Pour une dose de 3 mg/kg/jour 0,15 ml/kg/prise (ce qui correspond à 1,5 mg/kg/prise) Pour une dose de 4 mg/kg/jour 0,2 ml/kg/prise (ce qui correspond à 2 mg/kg/prise)
• +Seringue recommandée 5 ml 5 ml ou 10 ml*
• +Poids corporel Volume administré Volume administré
• +20 kg 1 ml (10 mg) 2 ml (20 mg) 3 ml (30 mg) 4 ml (40 mg)
• +25 kg 1,25 ml (12,5 mg) 2,5 ml (25 mg) 3,75 ml (37,5 mg) 5 ml (50 mg)
• +30 kg 1,5 ml (15 mg) 3 ml (30 mg) 4,5 ml (45 mg) 6 ml* (60 mg)
• +35 kg 1,75 ml (17,5 mg) 3,5 ml (35 mg) 5,25 ml* (52,5 mg) 7 ml* (70 mg)
• +40 kg 2 ml (20 mg) 4 ml (40 mg) 6 ml* (60 mg) 8 ml* (80 mg)
• +45 kg 2,25 ml (22,5 mg) 4,5 ml (45 mg) 6,75 ml* (67,5 mg) 9 ml* (90 mg)
• +* Pour un volume supérieur à 5 ml et jusqu'à 10 ml, le patient doit être informé d'utiliser la seringue pour administration orale de 10 ml
• +
• + Volumes de solution buvable à administrer par prise pour des enfants pesant entre 10 kg et moins de 20 kg
• +Dose prescrite Pour une dose de 1 mg/kg/jour 0,05 ml/kg/prise (ce qui correspond à 0,5 mg/kg/prise) Pour une dose de 2,5 mg/kg/jour 0,125 ml/kg/prise (ce qui correspond à 1,25 mg/kg/prise) Pour une dose de 3 mg/kg/jour 0,15 ml/kg/prise (ce qui correspond à 1,5 mg/kg/prise) Pour une dose de 4 mg/kg/jour 0,2 ml/kg/prise (ce qui correspond à 2 mg/kg/prise) Pour une dose de 5 mg/kg/jour 0,25 ml/kg/prise (ce qui correspond à 2,5 mg/kg/prise)
• +Seringue recommandée: 5 ml
• +Poids Volume administré
• +10 kg 0,5 ml (5 mg) 1,25 ml (12,5 mg) 1,5 ml (15 mg) 2 ml (20 mg) 2,5 ml (25 mg)
• +12 kg 0,6 ml (6 mg) 1,5 ml (15 mg) 1,8 ml (18 mg) 2,4 ml (24 mg) 3,0 ml (30 mg)
• +14 kg 0,7 ml (7 mg) 1,75 ml (17,5 mg) 2,1 ml (21 mg) 2,8 ml (28 mg) 3,5 ml (35 mg)
• +15 kg 0,75 ml (7,5 mg) 1,9 ml (19,0 mg) 2,25 ml (22,5 mg) 3 ml (30 mg) 3,75 ml (37,5 mg)
• +
• +Solution injectable/pour perfusion
• +La solution injectable/pour perfusion de brivaracetam constitue un mode d'administration alternatif pour les patients chez qui une administration orale est temporairement impossible. Il n'existe aucune donnée sur l'administration intraveineuse du brivaracétam deux fois par jour sur des périodes de plus de 4 jours.
• +Oubli de doses
• +
• -Si le traitement doit être arrêté, il est recommandé de diminuer progressivement la dose de brivaracétam par paliers de 50 mg/jour chaque semaine. Après une semaine de traitement à la dose de 50 mg/jour, une dernière semaine de traitement à la dose de 20 mg/jour est recommandée avant de complètement arrêter le traitement.
• +Pour les patients âgés de 16 ans et plus, si le traitement par brivaracétam doit être arrêté, il est recommandé de diminuer progressivement la dose par paliers de 50 mg par jour chaque semaine.
• +Pour les patients de moins de 16 ans, si le traitement par brivaracétam doit être arrêté, il est recommandé de diminuer la dose au maximum d'une demi-dose chaque semaine, jusqu'à ce que la dose de 1 mg/kg/jour (pour les patients dont le poids corporel est inférieur à 50 kg) ou 50 mg/jour (pour les patients dont le poids corporel est de 50 kg ou plus) soit atteinte.
• +Après une semaine de traitement à la dose de 50 mg/jour, une dernière semaine de traitement à la dose de 20 mg/jour est recommandée avant de complètement arrêter le traitement.
• -La dose journalière est administrée en parties égales, une fois le matin et une fois le soir.
• +La dose doit être administrée en deux prises égales, à environ 12 heures d'intervalle.
• -les comprimés pelliculés doivent être avalés avec du liquide sans être croqués.
• +Les comprimés pelliculés doivent être avalés avec du liquide sans être croqués. Les patients ne pouvant pas avaler de comprimés entiers ou les patients pour lesquels la dose appropriée ne peut être atteinte avec des comprimés entiers doivent utiliser Briviact 10 mg/ml en solution buvable.
• -la solution buvable ne doit pas être diluée avant la prise.
• -Une sonde gastrique ou PEG peut être utilisée pour l'administration de la solution buvable.
• +La solution buvable de brivaracétam peut être diluée dans l'eau ou dans du jus de fruit peu de temps avant d'être avalée et peut être prise avec ou sans nourriture (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Une sonde gastrique ou PEG peut être utilisée pour l'administration de la solution buvable. Briviact, solution buvable est fourni avec une seringue pour administration orale de 5 ml et une seringue de 10 ml et leur adaptateur.
• -il n'existe aucune donnée sur l'administration intraveineuse du brivaracétam deux fois par jour sur des périodes de plus de 4 jours.
• -le brivaracétam peut être administré en bolus intraveineux sans dilution.
• +Le brivaracétam peut être administré en bolus intraveineux sans dilution.
• -le brivaracétam peut être dilué dans une solution pour perfusion compatible [voir «Remarques concernant la manipulation»] et administré en perfusion intraveineuse de 15 minutes.
• +Le brivaracétam peut être dilué dans une solution pour perfusion compatible [voir «Remarques concernant la manipulation»] et administré en perfusion intraveineuse de 15 minutes.
• -L'exposition au brivaracétam est respectivement augmentée de 50%, 57% et 59% en fonction des stades de Child Pugh A, B et C chez les patients présentant une maladie hépatique chronique en comparaison au groupe contrôle sain. Une dose initiale de 50 mg/jour est recommandée. Une dose journalière maximale de 150 mg administrée en deux doses égales est recommandée quel que soit le stade d'insuffisance hépatique.
• +L'exposition au brivaracétam est respectivement augmentée de 50 %, 57 % et 59 % en fonction des stades de Child Pugh A, B et C chez les patients présentant une maladie hépatique chronique en comparaison au groupe contrôle sain.
• +Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, les doses ajustées suivantes, administrées en 2 prises égales à environ 12 heures d'intervalle, sont recommandées quel que soit le stade de l'insuffisance hépatique (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Il n'existe aucune donnée clinique chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance hépatique.
• +Âge et poids corporel Dose initiale recommandée Dose quotidienne maximale recommandée
• +Adolescents et enfants pesant 50 kg ou plus, et adultes 50 mg/jour 150 mg/jour
• +Adolescents et enfants pesant de 20 kg à moins de 50 kg 1 mg/kg/jour 3 mg/kg/jour
• +Enfants pesant de 10 kg à moins de 20 kg 1 mg/kg/jour 4 mg/kg/jour
• +
• -En raison du manque de données, le brivaracétam n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale sous dialyse.
• +En raison du manque de données, le brivaracétam n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale sous dialyse. Il n'existe aucune donnée clinique chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale.
• -Enfants et adolescents
• -L'utilisation du brivaracétam chez les enfants et les adolescents n'est pas recommandée car la sécurité et l'efficacité pour ce groupe n'ont pas encore été prouvées.
• +Patients pédiatriques de moins de 2 ans
• +L'efficacité du brivaracétam chez les patients pédiatriques âgés de moins de 2 ans n'a pas encore été établie. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques «Effets indésirables», «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique» mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
• -Des cas d'idées et de comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des médicaments antiépileptiques, y compris par le brivaracétam, dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'études randomisées, contrôlées contre placebo, portant sur des antiépileptiques, a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n'est pas connu et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque avec le brivaracétam.
• -Les patients doivent donc être surveillés afin de détecter des signes d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié devra être envisagé. Il faudra recommander aux patients (et à leurs aidants) de consulter un médecin dans les plus brefs délais en cas de survenue de signes d'idées ou de comportements suicidaires.
• +Des cas d'idées et de comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des médicaments antiépileptiques, y compris par le brivaracétam, dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'études cliniques randomisées, contrôlées contre placebo, portant sur des antiépileptiques, a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n'est pas connu et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque avec le brivaracétam.
• +Les patients doivent donc être surveillés afin de détecter des signes d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié devra être envisagé. Il faudra recommander aux patients (et à leurs aidants) de consulter un médecin dans les plus brefs délais en cas de survenue de signes d'idées ou de comportements suicidaires. Voir la rubrique «Effets indésirables», données pédiatriques.
• -Les comprimés pelliculés avec 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg et 100 mg de brivaracétam contiennent respectivement 88 mg, 94 mg, 189 mg, 283 mg et 377 mg de lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
• +Les comprimés pelliculés avec 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg et 100 mg de brivaracétam contiennent respectivement 88 mg, 95 mg, 188 mg, 283 mg et 377 mg de lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
• -Il n'existe pas de données concernant le passage transplacentaire chez l'humain, mais les études chez le rat ont montré que le brivaracétam traverse le placenta [voir «Données précliniques»]. Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
• -Les études chez l'animal, que cela soit chez le rat ou le lapin, n'ont détecté aucun potentiel tératogène du brivaracétam [voir «Données précliniques»].
• -Le brivaracétam a été utilisé en association dans des études cliniques et a entraîné une augmentation dose-dépendante de la concentration du métabolite actif époxycarbamazépine lors d'une administration concomitante avec la carbamazépine [voir «Interactions»]. Il n'existe pas de données suffisantes pour déterminer la pertinence clinique de cet effet pendant la grossesse.
• +Il n'existe pas de données concernant le passage transplacentaire chez l'humain, mais les études chez le rat ont montré que le brivaracétam traverse le placenta (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
• +Les études chez l'animal, que cela soit chez le rat ou le lapin, n'ont détecté aucun potentiel tératogène du brivaracétam (voir «Données précliniques»).
• +Le brivaracétam a été utilisé en association dans des études cliniques et a entraîné une augmentation dose-dépendante de la concentration du métabolite actif époxycarbamazépine lors d'une administration concomitante avec la carbamazépine (voir «Interactions»). Il n'existe pas de données suffisantes pour déterminer la pertinence clinique de cet effet pendant la grossesse.
• -On ignore si le brivaracétam passe dans le lait maternel humain. Les études chez le rat ont mis en évidence l'excrétion du brivaracétam dans le lait [voir «Données précliniques»].
• +Le passage du brivaracétam dans le lait maternel humain n'est pas établi. Les études chez le rat ont mis en évidence l'excrétion du brivaracétam dans le lait (voir «Données précliniques»).
• +Fertilité
• +Il n'existe pas de données sur l'effet du brivaracétam sur la fertilité humaine. Chez le rat, le traitement par brivaracétam n'a pas eu d'effet sur la fertilité (voir «Données précliniques»).
• -La liste suivante présente les effets indésirables des études cliniques poolées contrôlées contre placebo avec le brivaracétam par classe de système d'organes et fréquence.
• +La liste suivante présente les effets indésirables des études cliniques poolées contrôlées contre placebo avec le brivaracétam chez des patients ≥16 ans par classe de système d'organes et fréquence.
• +Population pédiatrique
• +Le profil de sécurité du brivaracétam observé chez les enfants à partir d'1 mois est comparable au profil de sécurité observé chez les adultes. Dans les études à long terme, en ouvert, non contrôlées, des idées suicidaires ont été rapportées chez 4,7 % des patients pédiatriques (évalués à partir de l'âge de 6 ans, plus fréquent chez les adolescents) comparé à 2,4 % chez les adultes. En outre, des troubles du comportement ont été rapportés chez 24,8 % des patients pédiatriques comparé à 15,1 % chez les adultes. La majorité des événements étaient d'intensité légère à modérée, non graves et n'ont pas entraîné l'arrêt du médicament étudié. Un effet indésirable additionnel a été observé chez les enfants: l'hyperactivité psychomotrice (4,7 %). De plus, une perte d'appétit a été souvent rapportée dans la population pédiatrique (10,1 %), comparable en fréquence à celle observée chez les adultes.
• +Aucun schéma spécifique d'événement indésirable (EI) n'a été identifié chez les enfants à partir d'1 mois et jusqu'à < 4 ans, comparativement à des tranches d'âge pédiatrique plus élevées. Aucune information de sécurité considérée comme significative n'a été identifiée indiquant une incidence accrue d'un EI particulier dans cette tranche d'âge.
• +Les données disponibles chez les enfants de moins de 2 ans étant limitées, le brivaracétam n'est pas indiqué pour cette tranche d'âge. Il n'y a pas de données cliniques disponibles chez les nouveau-nés.
• +
• -L'efficacité du brivaracétam en association dans le traitement des crises d'origine focale a été établie dans trois études multicentriques, randomisées en double aveugle (N01252, N01253 et N01358), contrôlées contre placebo, à dose fixe. Dans ces études, la dose quotidienne de brivaracétam était de 5 à 200 mg/jour. Toutes les études comportaient une période initiale de 8 semaines suivie d'une période de traitement de 12 semaines sans augmentation de dose. Parmi les 1558 patients participant à l'étude, 1099 ont reçu du brivaracétam. Selon les critères d'inclusion de l'étude, les patients devaient présenter des crises non contrôlées d'origine focale malgré un traitement par 1 ou 2 antiépileptiques concomitants. Les patients devaient présenter au moins 8 crises d'origine focale pendant la période initiale.
• +L'efficacité du brivaracétam en association dans le traitement des crises d'origine focale a été établie dans trois études cliniques multicentriques, randomisées en double aveugle (N01252, N01253 et N01358), contrôlées contre placebo, à dose fixe. Dans ces études, la dose quotidienne de brivaracétam était de 5 à 200 mg/jour. Toutes les études comportaient une période initiale de 8 semaines suivie d'une période de traitement de 12 semaines sans augmentation de dose. Parmi les 1558 patients participant à l'étude, 1099 ont reçu du brivaracétam. Selon les critères d'inclusion de l'étude, les patients devaient présenter des crises non contrôlées d'origine focale malgré un traitement par 1 ou 2 antiépileptiques concomitants. Les patients devaient présenter au moins 8 crises d'origine focale pendant la période initiale.
• -Figure 1: proportion de patients classée par pourcentage de réduction de la fréquence des crises par rapport à la fréquence initiale dans les groupes brivaracétam et placebo pendant 12 semaines issue des trois études pivots en double aveugle.
• +Figure 1: proportion de patients classée par pourcentage de réduction de la fréquence des crises par rapport à la fréquence initiale dans les groupes brivaracétam et placebo pendant 12 semaines issue des trois études cliniques pivots en double aveugle.
• -Dans les études N01252 et N01253, le lévétiracétam a été l'antiépileptique concomitant administré chez environ 20% des patients. Chez les patients recevant un traitement concomitant par lévétiracétam, aucun bénéfice du brivaracétam par rapport au placebo n'a été observé. Aucun problème de sécurité ou de tolérance supplémentaire n'a été observé.
• +Dans les études cliniques N01252 et N01253, le lévétiracétam a été l'antiépileptique concomitant administré chez environ 20% des patients. Chez les patients recevant un traitement concomitant par lévétiracétam, aucun bénéfice du brivaracétam par rapport au placebo n'a été observé. Aucun problème de sécurité ou de tolérance supplémentaire n'a été observé.
• -Les trois études en double aveugle contrôlées contre placebo ont inclus 38 (2,4%) personnes âgées de ≥65 ans. Parmi ces patients de ≥65 ans, 30 ont été traités par brivaracétam. Au total, 2 patients de ≥75 ans ont été traités par brivaracétam [voir «Instructions spéciales pour la posologie/Patients âgés»].
• +Les trois études cliniques en double aveugle contrôlées contre placebo ont inclus 38 (2,4%) personnes âgées de ≥65 ans. Parmi ces patients de ≥65 ans, 30 ont été traités par brivaracétam. Au total, 2 patients de ≥75 ans ont été traités par brivaracétam [voir «Instructions spéciales pour la posologie/Patients âgés»].
• -L'efficacité et la sécurité du brivaracétam pour les enfants et les adolescents n'ont pas encore été établies.
• +Chez les enfants âgés de 2 ans et plus, les crises partielles ont une physiopathologie similaire à celles observées chez les adolescents et les adultes. L'expérience acquise sur les médicaments antiépileptiques laisse supposer que les résultats des études d'efficacité menées chez les adultes peuvent être extrapolés aux enfants à partir de 2 ans, à condition que les ajustements posologiques pédiatriques soient confirmés et que le profil de sécurité soit établi (voir rubriques «Pharmacocinétique» et «Effets indésirables»). Les posologies chez les patients à partir de 2 ans ont été définies par des ajustements de dose en fonction du poids, établis pour obtenir des concentrations plasmatiques similaires à celles observées chez les adultes traités par des doses efficaces (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Une étude de tolérance à long terme non contrôlée, en ouvert a inclus des enfants (âgés d'1 mois à moins de 16 ans) ayant poursuivi le traitement après avoir terminé l'étude de pharmacocinétique (voir rubrique «Pharmacocinétique»), des enfants qui ont poursuivi le traitement après avoir terminé l'étude de sécurité pour la forme IV et des enfants recrutés directement pour cette étude de tolérance. Les enfants recrutés directement pour cette étude ont reçu une dose initiale de brivaracétam d'1 mg/kg/jour. En fonction de la réponse et de la tolérance, la dose a été augmentée jusqu'à 5 mg/kg/jour en doublant la dose chaque semaine. Aucun enfant n'a reçu une dose supérieure à 200 mg/jour. Pour les enfants pesant 50 kg ou plus, la dose initiale de brivaracétam était de 50 mg/jour. En fonction de la réponse et de la tolérance, la dose a été augmentée jusqu'à un maximum de 200 mg/jour en augmentant la dose de 50 mg/jour chaque semaine.
• +Dans les études poolées de sécurité et de pharmacocinétique menées en ouvert, en association, 186 enfants présentant des crises partielles dans la tranche d'âge allant d'1 mois à < 16 ans ont reçu du brivaracétam, parmi lesquels 149 ont été traités pendant ≥3 mois, 138 pendant ≥6 mois, 123 pendant ≥12 mois, 107 pendant ≥24 mois, et 90 pendant ≥36 mois.
• -Le brivaracétam est métabolisé principalement par hydrolyse de la fraction amide pour former l'acide carboxylique correspondant et secondairement par hydroxylation sur la chaîne latérale propyle. L'hydrolyse de la fraction amide entraînant la formation du métabolite acide carboxylique fait intervenir des amidases hépatiques et extrahépatiques (EC3.5.1.4). In vitro, l'hydroxylation du brivaracétam est principalement due au CYP2C19. In vivo chez l'homme, la formation du métabolite hydroxylé est diminuée de 2 ou 10 fois chez les sujets présentant des mutations inefficaces du CYP2C19 tandis que l'AUC du brivaracétam est augmentée respectivement de 22% ou 42% chez les sujets porteurs de mutations impliquant une perte de fonction sur l'un ou les deux allèles, en comparaison aux sujets avec l'enzyme de type sauvage. Les inhibiteurs du CYP2C19 n'ont par conséquent probablement pas d'impact significatif sur la pharmacocinétique du brivaracétam. Un autre métabolite (le métabolite hydroxyacide) est en majeure partie créé par l'hydroxylation de la chaîne latérale propyle du métabolite acide carboxylique (principalement par le CYP2C9). L'AUC des métabolites hydroxy, acide et hydroxyacide correspond respectivement jusqu'à 10%, 8% et 2% de la substance mère. Les 3 métabolites ne sont pas pharmacologiquement actifs.
• +Le brivaracétam est métabolisé principalement par hydrolyse de la fraction amide pour former l'acide carboxylique correspondant et secondairement par hydroxylation sur la chaîne latérale propyle. L'hydrolyse de la fraction amide entraînant la formation du métabolite acide carboxylique fait intervenir des amidases hépatiques et extra-hépatiques (EC3.5.1.4). In vitro, l'hydroxylation du brivaracétam est principalement due au CYP2C19. In vivo chez l'homme, la formation du métabolite hydroxylé est diminuée de 2 ou 10 fois chez les sujets présentant des mutations inefficaces du CYP2C19 tandis que l'AUC du brivaracétam est augmentée respectivement de 22% ou 42% chez les sujets porteurs de mutations impliquant une perte de fonction sur l'un ou les deux allèles, en comparaison aux sujets avec l'enzyme de type sauvage. Les inhibiteurs du CYP2C19 n'ont par conséquent probablement pas d'impact significatif sur la pharmacocinétique du brivaracétam. Un autre métabolite (le métabolite hydroxyacide) est en majeure partie créé par l'hydroxylation de la chaîne latérale propyle du métabolite acide carboxylique (principalement par le CYP2C9). L'AUC des métabolites hydroxy, acide et hydroxyacide correspond respectivement jusqu'à 10%, 8% et 2% de la substance mère. Les 3 métabolites ne sont pas pharmacologiquement actifs.
• +Population pédiatrique
• +Une étude de pharmacocinétique a été réalisée chez 99 sujets dont l'âge était compris entre 1 mois et < 16 ans, pendant 3 semaines, sur la base d'une titration hebdomadaire fixe de la solution orale de brivaracétam en 3 paliers. Le brivaracétam a été administré à des doses croissantes hebdomadaires d'environ 1 mg/kg/jour, 2 mg/kg/jour et 4 mg/kg/jour. Toutes les doses ont été ajustées en fonction du poids et n'ont pas dépassé un maximum de 50 mg/jour, 100 mg/jour et 200 mg/jour. À la fin de la période d'évaluation, les sujets pouvaient intégrer une étude de suivi à long terme en continuant à la dernière dose reçue (voir rubrique «Effets indésirables»). Les concentrations plasmatiques ont été proportionnelles à la dose dans toutes les tranches d'âge. Le modèle de pharmacocinétique de population a été établi sur des données de concentration plasmatique éparses recueillies au cours de l'étude PK de 3 semaines, et lors de l'étude de suivi à long terme en cours. 232 patients pédiatriques atteints d'épilepsie, âgés de 2 mois à 17 ans, ont été inclus dans l'analyse. Celle-ci indiquait que des doses de 5,0 mg/kg/jour (poids corporel compris entre 10 et 20 kg) et 4,0 mg/kg/jour (poids corporel compris entre 20 et 50 kg) présentaient la même concentration plasmatique moyenne à l'état d'équilibre que celle atteinte chez les adultes recevant 200 mg par jour. La clairance plasmatique estimée a été de 0,96 l/h, 1,61 l/h, 2,18 l/h et 3,19 l/h pour les enfants pesant respectivement 10 kg, 20 kg, 30 kg et 50 kg. En comparaison, la clairance plasmatique a été estimée à 3,58 l/h chez les patients adultes (pesant 70 kg). Actuellement, il n'existe aucune donnée clinique chez les nouveau-nés.
• +
• -La dose orale non mortelle maximale chez le rat après une administration unique était >1000 mg/kg. Aucun signe de toxicité n'a été identifié à une dose de 500 mg/kg.
• +Toxicité aiguë
• +La dose orale non mortelle maximale chez le rat après une administration unique était >1000 mg/kg. Aucun signe de toxicité n'a été identifié à une dose de 500 mg/kg.
• -Chez les rats juvéniles, des effets indésirables sur le développement (mortalité, symptômes cliniques, diminution du poids corporel et du poids du cerveau) ont été observés à la dose maximale testée de 600 mg/kg/jour.
• -Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)
• -Aucun effet négatif fonctionnel ou histopathologique sur le système nerveux n'a été constaté. Le NOAEL a été estimé à 300 mg/kg/jour (ce qui correspond à 3 à 20 fois l'exposition humaine pour une dose clinique de 200 mg/jour). Chez les chiens juvéniles, la dose de 100 mg/kg/jour a induit des anomalies hépatiques similaires à celles observées chez les animaux adultes.
• -Aucun effet négatif n'a été observé au niveau des paramètres standard
• -de croissance ou de développement. Le NOAEL a été estimé à 30 mg/kg/jour (ce qui correspond à 1 à 3 fois l'exposition humaine pour une dose clinique de 200 mg/jour). Une exposition similaire au brivaracétam a été atteinte chez les animaux juvéniles et adultes lors du NOAEL, hormis au jour 4 après la naissance (PND4), où l'exposition était plus élevée que chez les animaux adultes.
• +Études de toxicité juvénile chez l'animal
• +Chez les rats juvéniles (dose maximale: 600 mg/kg/jour) les niveaux d'exposition de brivaracétam correspondant à l'exposition de 6 à 15 fois l'AUC clinique de la dose maximale recommandée, ont induit des effets indésirables sur le développement (mortalité, signes cliniques, diminution du poids corporel et du poids du cerveau). Aucun effet secondaire n'a été constaté sur le fonctionnement du SNC ou sur les résultats des examens neuropathologique et histopathologique du cerveau. Le NOAEL a été estimé à 300 mg/kg/jour (ce qui correspond à 3 à 20 fois l'exposition humaine pour une dose clinique de 200 mg/jour).
• +Chez les chiens juvéniles, la dose de 100 mg/kg/jour a induit des anomalies hépatiques similaires à celles observées chez les animaux adultes. Aucun effet négatif n'a été observé au niveau des paramètres standard de croissance ou de développement. Le NOAEL a été estimé à 30 mg/kg/jour (ce qui correspond à 1 à 3 fois l'exposition humaine pour une dose clinique de 200 mg/jour). Une exposition similaire au brivaracétam a été atteinte chez les animaux juvéniles et adultes lors du NOAEL, hormis au jour 4 après la naissance (PND4), où l'exposition était plus élevée que chez les animaux adultes.
• +Autres données
• +
• -emballage de 300 ml de solution (avec seringue pour administration de 10 ml et adaptateur) [B]
• +emballage de 300 ml de solution (avec une seringue de 5 ml (marques de graduation bleues) et une seringue de 10 ml (marques de graduation noires) et adaptateur) [B]
• -Septembre 2021.
• +Février 2023.