• -Pour autant qu'il soit cliniquement indiqué, le passage immédiat d'une monothérapie à l'association fixe peut être envisagé.
• +Pour autant qu'il soit cliniquement indiqué, le passage direct d'une monothérapie au traitement combiné peut être envisagé.
• -Contenant comme principes actifs de l'amlodipine et du valsartan, Valsartan Amlo Spirig HC doit être utilisé avec une prudence particulière chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou de troubles obstructifs des voies biliaires. Il devrait être envisagé de commencer le traitement avec la dose la plus faible disponible d'amlodipine. La posologie la plus faible de Valsartan Amlo Spirig HC contient 5 mg d'amlodipine (voir «Mises en garde et précautions», «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• +Contenant comme principes actifs de l'amlodipine et du valsartan, Valsartan Amlo Spirig HC doit être utilisé avec une prudence particulière chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou de troubles obstructifs des voies biliaires. Il devrait être envisagé de commencer le traitement avec la dose la plus faible disponible d'amlodipine. Le dosage le plus faible de Valsartan Amlo Spirig HC contient 5 mg d'amlodipine (voir «Mises en garde et précautions», «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• -Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Toutefois, la prudence est recommandée en cas d'apparition d'une insuffisance rénale sévère (voir «Contre-indications»).
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. La prudence est recommandée en cas d'apparition d'une insuffisance rénale sévère (voir «Contre-indications»).
• -En raison de l'amlodipine contenue dans Valsartan Amlo Spirig HC, il convient de commencer le traitement avec la dose la plus faible disponible d'amlodipine. La posologie la plus faible de Valsartan Amlo Spirig HC contient 5 mg d'amlodipine (voir «Propriétés/Effets», «Pharmacocinétique»).
• +En raison de l'amlodipine contenue dans Valsartan Amlo Spirig HC, il convient de commencer le traitement avec la dose la plus faible disponible d'amlodipine. Le dosage le plus faible de Valsartan Amlo Spirig HC contient 5 mg d'amlodipine (voir «Propriétés/Effets», «Pharmacocinétique»).
• -En l'absence de données sur la sécurité d'emploi et l'efficacité, l'administration de Valsartan Amlo Spirig HC est déconseillée chez les patients âgés de moins de 18 ans.
• +En l'absence de données sur la sécurité d'emploi et l'efficacité, l'administration de Valsartan Amlo Spirig HC chez les patients âgés de moins de 18 ans n'est pas recommandée.
• -Association de Valsartan Amlo Spirig HC et d'aliskirène chez les patients diabétiques (de type 1 et 2) et chez les patients insuffisants rénaux (DFG <60 ml/min).
• +Association de Valsartan Amlo Spirig HC et d'aliskirène chez les patients diabétiques (de types 1 et 2) et chez les patients insuffisants rénaux (DFG <60 ml/min).
• -Angioœdème héréditaire ou œdème angioneurotique lors d'un traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste du récepteur à l'angiotensine II.
• +Angioœdème héréditaire ou œdème angioneurotique lors d'un traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II.
• -Obstruction de la voie efférente du ventricule gauche (par exemple, sténose aortique de haut grade).
• +Obstruction de la voie d'éjection du ventricule gauche (par exemple, sténose aortique de haut grade).
• -Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAA): voir «Interactions».
• +Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAA): voir «Interactions»
• -Une hypotension excessive a été observée chez 0.4% des patients présentant une hypertension non compliquée traitée par Valsartan Amlo Spirig HC dans des études contrôlées par placebo. Une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients dont le système rénine-angiotensine est activé (par exemple les patients avec déficit en liquide et/ou en sel recevant de fortes doses de diurétiques), et qui reçoivent des antagonistes de l'angiotensine II. La compensation adéquate de cet état avant l'administration de Valsartan Amlo Spirig HC ou une surveillance médicale étroite en début de traitement est recommandée.
• +Une hypotension excessive a été observée chez 0.4% des patients présentant une hypertension non compliquée traitée par Valsartan Amlo Spirig HC dans des études contrôlées par placebo. Une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients dont le système rénine-angiotensine est activé (par exemple, les patients présentant une hypovolémie et/ou un déficit sodé et recevant de fortes doses de diurétiques), et qui reçoivent des antagonistes de l'angiotensine II. La compensation adéquate de cet état avant l'administration de Valsartan Amlo Spirig HC ou une surveillance médicale étroite en début de traitement est recommandée.
• -L'administration concomitante de suppléments de potassium, de diurétiques d'épargne potassique, de supplémentations salines contenant du potassium ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le taux de potassium (héparine, etc.) doit se faire avec prudence et exige un contrôle de la kaliémie à intervalles réguliers.
• +L'administration concomitante de suppléments de potassium, de diurétiques d'épargne potassique, de suppléments salins contenant du potassium ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le taux de potassium (héparine, etc.) doit se faire avec prudence et exige un contrôle de la kaliémie à intervalles réguliers.
• -Valsartan Amlo Spirig HC ne contient pas de bêtabloquants et ne protège donc pas contre les risques liés à l'arrêt abrupt d'un traitement de bêtabloquant. Un tel arrêt doit toujours se faire par réduction progressive de la dose du bêtabloquant.
• +Valsartan Amlo Spirig HC ne contient pas de bêtabloquants et ne protège donc pas contre les risques liés à l'arrêt brutal d'un traitement par bêtabloquant. Un tel arrêt doit toujours se faire par réduction progressive de la dose du bêtabloquant.
• -Comme il n'existe aucune donnée disponible concernant l'utilisation de Valsartan Amlo Spirig HC, Valsartan Amlo Spirig HC doit être utilisé avec une prudence particulière dans le traitement de l'hypertension chez les patients atteints d'une sténose unilatérale ou bilatérale des artères rénales ou d'une sténose d'un seul rein. Comme les autres médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone peuvent augmenter les taux sériques d'acide urique et de créatinine chez les patients ayant une sténose de l'artère rénale unilatérale ou bilatérale, il est recommandé de surveiller ces patients par mesure de sécurité.
• +Comme il n'existe aucune donnée disponible concernant l'utilisation de Valsartan Amlo Spirig HC, celui-ci doit être utilisé avec une prudence particulière dans le traitement de l'hypertension chez les patients atteints d'une sténose unilatérale ou bilatérale de l'artère rénale ou d'une sténose sur rein unique. Comme d'autres médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone peuvent augmenter les taux d'urée dans le sang et de créatinine sérique chez les patients ayant une sténose unilatérale ou bilatérale de l'artère rénale, il est recommandé de surveiller ces patients par mesure de sécurité.
• -Aucune adaptation posologique de Valsartan Amlo Spirig HC n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée. Il n'existe toutefois aucune donnée relative à son utilisation en cas d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <10 ml/min.), ce qui requiert une grande prudence.
• +Aucun ajustement posologique de Valsartan Amlo Spirig HC n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Il n'existe toutefois aucune donnée relative à son utilisation en cas d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <10 ml/min), ce qui requiert une grande prudence.
• -Des angioœdèmes, y compris un gonflement du larynx et de la glotte, entraînant une gêne au passage de l'air et/ou un gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue ont été rapportés chez des patients traités par le valsartan. Certains de ces patients avaient déjà présenté par le passé des angioœdèmes lors de la prise d'autres médicaments, y compris des inhibiteurs de l'ECA. L'administration de Valsartan Amlo Spirig HC doit être immédiatement interrompue chez les patients développant un angioœdème et un traitement adéquat ainsi qu'une surveillance doivent être effectués, jusqu'à la disparition complète et durable des signes et symptômes. L'administration d'adrénaline est nécessaire si la langue, la glotte ou le larynx sont atteints. Par ailleurs, des mesures doivent être prises pour maintenir la perméabilité des voies respiratoires du patient et Valsartan Amlo Spirig HC ne doit plus leur être administré.
• +Des angioœdèmes, y compris un gonflement du larynx et de la glotte, entraînant une gêne au passage de l'air et/ou un gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue ont été rapportés chez des patients traités par le valsartan. Certains de ces patients avaient déjà présenté par le passé des angioœdèmes lors de la prise d'autres médicaments, y compris des inhibiteurs de l'ECA. L'administration de Valsartan Amlo Spirig HC doit être immédiatement interrompue chez les patients développant un angioœdème et un traitement adéquat ainsi qu'une surveillance doivent être effectués jusqu'à la disparition complète et durable des signes et symptômes. L'administration d'adrénaline est nécessaire si la langue, la glotte ou le larynx sont atteints. Par ailleurs, des mesures doivent être prises pour maintenir la perméabilité des voies respiratoires du patient et Valsartan Amlo Spirig HC ne doit plus leur être administré.
• +Angioœdème intestinal
• +Des angiœdèmes intestinaux ont été rapportés chez des patients traités par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, dont le valsartan (voir «Effets indésirables»). Ces patients ont présenté des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et de la diarrhée. Ces symptômes ont disparu à l'arrêt du traitement par antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. Si un angiœdème intestinal est diagnostiqué, Valsartan Amlo Spirig HC doit être arrêté et une surveillance appropriée doit être mise en place jusqu'à disparition complète des symptômes.
• +
• -Chez les patients dont la fonction rénale dépend de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (p.ex. patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère), le traitement par des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine a été associé à une oligurie et/ou à une azotémie progressive et, dans de rares cas, à une défaillance rénale aiguë et/ou à un décès. Lors de l'examen de patients atteints d'insuffisance cardiaque ou de patients ayant déjà souffert d'un infarctus du myocarde, la fonction rénale doit toujours être également contrôlée.
• +Chez les patients dont la fonction rénale dépend de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple, patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère), le traitement par des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine a été associé à une oligurie et/ou à une azotémie progressive et, dans de rares cas, à une insuffisance rénale aiguë et/ou à un décès. Lors de l'examen de patients atteints d'insuffisance cardiaque ou de patients ayant déjà souffert d'un infarctus du myocarde, la fonction rénale doit toujours être également contrôlée.
• -Valsartan Amlo Spirig HC contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Valsartan Amlo Spirig HC contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».
• -Dantrolène (perfusion): dans les modèles animaux, des fibrillations ventriculaires et un collapsus circulatoire létaux en lien avec une hyperkaliémie ont été observés après administration de vérapamil et de dantrolène intraveineux. En raison du risque d'hyperkaliémie, il est recommandé d'éviter l'administration concomitante d'inhibiteurs calciques et d'amlodipine chez les patients présentant un risque élevé d'hyperthermie maligne ou qui sont traités pour une hyperthermie maligne.
• +Dantrolène (perfusion): dans les modèles animaux, une fibrillation ventriculaire et un collapsus circulatoire létaux en lien avec une hyperkaliémie ont été observés après administration de vérapamil et de dantrolène intraveineux. En raison du risque d'hyperkaliémie, il est recommandé d'éviter l'administration concomitante d'inhibiteurs calciques tels que l'amlodipine chez les patients présentant un risque élevé d'hyperthermie maligne ou qui sont traités pour une hyperthermie maligne.
• -Des hypotensions, des syncopes, des hyperkaliémies et des altérations de la fonction rénale (y compris une défaillance rénale aiguë) ont été observées plus fréquemment sous «double blocage» du SRAA avec des ARA, des IEC ou l'aliskirène que lors de l'utilisation de ces substances en monothérapie, en particulier chez les patients normotendus ou hypotendus au début du traitement.
• -Un double blocage du SRAA par utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'ARA ou d'aliskirène n'est donc pas recommandé. Lorsque le traitement avec un double blocage est considéré comme absolument nécessaire, celui-ci doit se faire sous la surveillance d'un spécialiste et en effectuant des contrôles étroits de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle.
• -Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) - y compris le valsartan - ne doivent pas être utilisés de manière concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
• +Des hypotensions, des syncopes, des hyperkaliémies et des troubles de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale aiguë) ont été observées plus fréquemment sous «double blocage» du SRAA avec des ARA, des IEC ou l'aliskirène que lors de l'utilisation de ces substances en monothérapie, en particulier chez les patients normotendus ou hypotendus au début du traitement.
• +Un double blocage du SRAA par l’utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'ARA ou d'aliskirène n'est donc pas recommandé. Lorsque le traitement avec un double blocage est considéré comme absolument nécessaire, celui-ci doit se faire sous la surveillance d'un spécialiste et en effectuant des contrôles étroits de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle.
• +Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA), y compris le valsartan, ne doivent pas être utilisés de manière concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
• -Inhibiteurs de mTOR (mechanistic target of rapamycin - cible de la rapamycine)
• -Les inhibiteurs de mTOR, comme le sirolimus, le temsirolimus ou l'évérolimus sont des substrats de CYP3A et l'amlodipine est un inhibiteur puissant de CYP3A. L'amlodipine peut augmenter l'exposition aux inhibiteurs de mTOR en cas d'utilisation concomitante.
• +Inhibiteurs de mTOR (mechanistic target of rapamycin [cible de la rapamycine])
• +Les inhibiteurs de mTOR, comme le sirolimus, le temsirolimus ou l'évérolimus sont des substrats de CYP3A et l'amlodipine est un inhibiteur faible de CYP3A. L'amlodipine peut augmenter l'exposition aux inhibiteurs de mTOR en cas d'utilisation concomitante avec des inhibiteurs du mTOR.
• -Inhibiteurs du CYP3A4: l'administration concomitante de 180 mg de diltiazem par jour et de 5 mg d'amlodipine chez des patients hypertendus âgés a augmenté l'exposition systémique à l'amlodipine d'un facteur 1.6. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir) peuvent provoquer des concentrations plasmatiques d'amlodipine plus élevées qu'avec le diltiazem. La prudence est donc recommandée lors de l'administration concomitante d'amlodipine avec des inhibiteurs du CYP3A4.
• -Inducteurs du CYP3A4: il n'existe aucune information sur les effets quantitatifs des inducteurs du CYP3A4 sur l'amlodipine. En cas d'administration concomitante d'amlodipine avec des inducteurs du CYP3A4 (p.ex. rifampicine, millepertuis), les patients doivent être surveillés afin de garantir l'efficacité clinique souhaitée. L'amlodipine peut être administrée avec des diurétiques thiazidiques, des alpha-bloquants, des bêta-bloquants, des inhibiteurs de l'ECA, des nitrés à libération retardée, de la nitroglycérine sublinguale, des anti-inflammatoires non stéroïdiens, des antibiotiques et des antidiabétiques oraux.
• -Les antagonistes du calcium peuvent interférer avec la théophylline et l'ergotamine, dont le métabolisme passe par le système du cytochrome P450. En l'absence, à ce jour, d'études d'interactions avec la théophylline ou l'ergotamine et l'amlodipine, ni in vitro, ni in vivo, il est conseillé de contrôler régulièrement en début de traitement les taux sériques de théophylline ou d'ergotamine en cas d'administration simultanée.
• +Inhibiteurs du CYP3A4: l'administration concomitante de 180 mg de diltiazem par jour et de 5 mg d'amlodipine chez des patients âgés hypertendus a conduit à une augmentation de l'exposition systémique à l'amlodipine d'un facteur 1.6. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir) peuvent conduire à des concentrations plasmatiques d'amlodipine plus élevées qu'avec le diltiazem. La prudence est donc recommandée lors de l'administration concomitante d'amlodipine avec des inhibiteurs du CYP3A4.
• +Inducteurs du CYP3A4: il n'existe aucune information sur les effets quantitatifs des inducteurs du CYP3A4 sur l'amlodipine. En cas d'administration concomitante d'amlodipine avec des inducteurs du CYP3A4 (par exemple, rifampicine, millepertuis), les patients doivent être surveillés afin de garantir l'efficacité clinique souhaitée. L'amlodipine peut être administrée avec des diurétiques thiazidiques, des alpha-bloquants, des bêta-bloquants, des inhibiteurs de l'ECA, des dérivés nitrés à libération retardée, de la nitroglycérine sublinguale, des anti-inflammatoires non stéroïdiens, des antibiotiques et des antidiabétiques oraux.
• +Les antagonistes du calcium peuvent interférer avec la théophylline et l'ergotamine, dont le métabolisme passe par le système du cytochrome P450. En l'absence, à ce jour, d'études d'interactions avec la théophylline ou l'ergotamine et l'amlodipine, que ce soit in vitro ou in vivo, il est conseillé de contrôler régulièrement en début de traitement les taux sanguins de théophylline ou d'ergotamine en cas d'administration simultanée.
• -Etudes spéciales: Effets de l'amlodipine sur d'autres substances
• +Etudes spécifiques: effets de l'amlodipine sur d'autres substances actives
• -Digoxine: les essais chez des sujets en bonne santé ont montré que l'administration simultanée d'amlodipine et de digoxine ne modifie pas les taux plasmatiques de la digoxine, ni la clairance rénale de cette substance.
• +Digoxine: les essais réalisés chez des sujets sains ont montré que l'administration simultanée d'amlodipine et de digoxine ne modifie pas les taux plasmatiques de la digoxine, ni la clairance rénale de cette substance.
• -Warfarine: l'action de la warfarine sur le temps de prothrombine n'a pas été modifiée significativement chez des sujets masculins en bonne santé lors d'une administration concomitante d'amlodipine.
• -Ciclosporine: Les études pharmacocinétiques avec la ciclosporine ont montré que l'amlodipine ne modifie pas significativement la pharmacocinétique de la ciclosporine.
• +Warfarine: l'effet de la warfarine sur le temps de prothrombine n'a pas été modifié significativement chez des sujets masculins sains lors d'une administration concomitante d'amlodipine.
• +Ciclosporine: des études pharmacocinétiques réalisées avec la ciclosporine ont montré que l'amlodipine ne modifie pas significativement la pharmacocinétique de la ciclosporine.
• -Aucune interaction importante n'a été observée avec les substances suivantes: cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothiazide, amlodipine et glibenclamide.
• +Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée avec les substances suivantes: cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothiazide, amlodipine et glibenclamide.
• -Bien que le valsartan soit fortement lié aux protéines plasmatiques, les essais in vitro n'ont pas mis en évidence d'interactions reposant sur ce mécanisme avec une série d'autres substances également fortement liées aux protéines, telles que le diclofénac, le furosémide et la warfarine.
• +Bien que le valsartan soit fortement lié aux protéines plasmatiques, les essais in vitro n'ont pas mis en évidence des interactions reposant sur ce mécanisme avec une série d'autres substances également fortement liées aux protéines, telles que le diclofénac, le furosémide et la warfarine.
• -Le risque d'hyperkaliémie peut être augmenté au cours d'un traitement associant des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et d'autres médicaments pouvant augmenter le potassium sérique (p. ex diurétiques épargneurs de potassium, produits contenant du potassium, héparine). L'administration de valsartan doit être administré avec prudence dans de tels cas et nécessite un contrôle de la kaliémie.
• +Le risque d'hyperkaliémie peut être augmenté au cours d'un traitement associant des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et d'autres médicaments pouvant augmenter le potassium sérique (par exemple, diurétiques d'épargne potassique, produits contenant du potassium, héparine). Dans de tels cas, le valsartan doit être administré avec prudence et la kaliémie doit être contrôlée.
• -En cas d'administration concomitante avec l'amlodipine, il existe un risque élevé d'augmentation du taux sanguin du tacrolimus. Pour éviter toute toxicité du tacrolimus, il convient d'en surveiller le taux sanguin lors de l'administration d'amlodipine à des patients traités par le tacrolimus, et d'ajuster la dose de tacrolimus si nécessaire.
• +En cas d'administration concomitante avec l'amlodipine, il existe un risque élevé d'augmentation du taux sanguin du tacrolimus. Pour éviter toute toxicité du tacrolimus, il convient d’en surveiller le taux sanguin lors de l'administration d'amlodipine à des patients traités par le tacrolimus, et d'ajuster la dose de tacrolimus si nécessaire.
• -Etudes spéciales: effets d'autres substances sur l'amlodipine
• +Etudes spécifiques: effets d'autres substances actives sur l'amlodipine
• -Jus de pamplemousse: l'utilisation d'amlodipine (qui est présente dans Valsartan Amlo Spirig HC) avec le pamplemousse ou le jus de pamplemousse n'est généralement pas recommandée, car cela augmente la biodisponibilité de l'amlodipine chez certains patients et ainsi, peut renforcer l'effet hypotenseur. La raison peut être un polymorphisme génétique de CYP3A4, qui est l'enzyme principalement responsable du métabolisme de l'amlodipine. Dans une étude sur 20 volontaires sains, aucun effet significatif du jus de pamplemousse sur la pharmacocinétique de l'amlodipine n'a pu être mis en évidence.
• -Aluminium/magnésium (antiacides): l'administration simultanée d'antiacides contenant de l'aluminium/magnésium et d'une dose unique d'amlodipine n'a aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'amlodipine.
• -Sildénafil: une dose unique de sildénafil (100 mg) prise par des personnes présentant une hypertension essentielle n'a pas eu d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques de l'amlodipine. Lorsque l'amlodipine et le sildénafil ont été donnés simultanément, chaque principe a produit son effet hypotenseur propre de manière indépendante.
• +Jus de pamplemousse: l'utilisation d'amlodipine (qui est présente dans Valsartan Amlo Spirig HC) avec le pamplemousse ou le jus de pamplemousse n'est généralement pas recommandée, car cela peut augmenter la biodisponibilité de l'amlodipine chez certains patients et renforcer ainsi l'effet hypotenseur. La raison peut être un polymorphisme génétique de CYP3A4, qui est l'enzyme principalement responsable du métabolisme de l'amlodipine. Dans une étude menée chez 20 sujets sains, aucun effet significatif du jus de pamplemousse sur la pharmacocinétique de l'amlodipine n'a pu être mis en évidence.
• +Aluminium/magnésium (antiacides): l'administration simultanée d'antiacides contenant de l'aluminium/du magnésium et d'une dose unique d'amlodipine n'a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'amlodipine.
• +Sildénafil: une dose unique de sildénafil (100 mg) prise par des personnes présentant une hypertension essentielle n'a pas eu d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques de l'amlodipine. Lorsque l'amlodipine et le sildénafil ont été administrés simultanément, chaque principe actif a produit son effet hypotenseur propre de manière indépendante.
• -Valsartan Amlo Spirig HC ne doit pas être administré pendant la grossesse (voir «Contre-indications»).
• -Sur la base du mécanisme d'action des antagonistes de l'angiotensine II, un risque pour le fœtus ne peut pas être exclu. Des lésions et la mort du fœtus ont été rapportées en rapport avec l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA (une classe de médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)) chez des femmes enceintes dans le deuxième et le troisième tiers de leur grossesse. En outre, sur la base de données rétrospectives l'emploi d'inhibiteurs de l'ECA au premier trimestre a été associé à un risque potentiel de malformations congénitales. Il existe des rapports d'avortements spontanés, d'oligohydramnios et de troubles de la fonction rénale du nouveau-né chez des femmes qui avaient pris du valsartan par erreur.
• -Tous les nouveau-nés ayant été exposés au médicament in utero doivent être soigneusement examinés pour s'assurer d'une excrétion urinaire suffisante, de l'absence d'hyperkaliémie et d'une tension artérielle normale. En cas de besoin, prendre toutes les mesures médicales nécessaires, comme une réhydratation, pour éliminer le médicament de la circulation. Comme pour tous les principes actifs qui agissent directement au niveau du SRAA, Valsartan Amlo Spirig HC ne doit pas être pris par des femmes prévoyant une grossesse (voir «Contre-indications»). Les professionnels de la santé prescrivant des médicaments agissant sur le SRAA doivent informer les femmes en âge de procréer sur le risque potentiel de ces médicaments pendant la grossesse.
• +Valsartan Amlo Spirig HC ne doit pas être administré pendant la grossesse («voir «Contre-indications»).
• +En raison du mécanisme d'action des antagonistes de l'angiotensine II, un risque pour le fœtus ne peut pas être exclu. Des lésions et la mort du fœtus ont été rapportées en rapport avec l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA (une classe spécifique de médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)) chez des femmes enceintes au cours du deuxième et le troisième tiers de leur grossesse. En outre, sur la base de données rétrospectives l'emploi d'inhibiteurs de l'ECA au cours du premier trimestre a été associé à un risque potentiel de malformations congénitales. Il existe des rapports d'avortements spontanés, d'oligoamnios et de trouble de la fonction rénale du nouveau-né chez des femmes qui avaient pris du valsartan par erreur.
• +Tous les nouveau-nés ayant été exposés au médicament in utero doivent être soigneusement examinés pour s'assurer d'une excrétion urinaire suffisante, de l'absence d'hyperkaliémie et d'une tension artérielle normale. En cas de besoin, toutes les mesures médicales nécessaires, comme une réhydratation, doivent être prises pour éliminer le médicament de la circulation. Comme pour tous les principes actifs qui agissent directement au niveau du SRAA, Valsartan Amlo Spirig HC ne doit pas être pris par des femmes prévoyant une grossesse (voir «Contre-indications»). Les professionnels de la santé prescrivant des médicaments agissant sur le SRAA doivent informer les femmes en âge de procréer sur le risque potentiel de ces médicaments pendant la grossesse.
• -Les nourrissons dont les mères ont été traitées par ARA doivent être suivis étroitement pour déceler tout signe d'hypotension.
• +Les nourrissons dont les mères ont été traitées par un ARA doivent être suivis étroitement pour déceler tout signe d'hypotension.
• -Il n'existe pas de données relatives aux effets de l'amlodipine ou du valsartan sur la fertilité humaine. Des études sur des rats n'ont montré aucun effet de l'amlodipine ou du valsartan sur la fertilité (voir «Données précliniques»).
• +Fertilité
• +Il n'existe pas de données relatives aux effets de l'amlodipine ou du valsartan sur la fertilité humaine. Des études menées chez des rats n'ont montré aucun effet de l'amlodipine ou du valsartan sur la fertilité (voir «Données précliniques»).
• -«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1000), «très rares» (<1/10'000).
• -Au sein de chaque groupe d'incidence, les effets indésirables sont énumérés par ordre de gravité décroissant.
• +«Très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1000, <1/100), «rare» (≥1/10'000, <1/1000), «très rare» (<1/10'000).
• +Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont énumérés par ordre de gravité décroissant.
• -Fréquents: rhinopharyngite, grippe.
• +Fréquent: rhinopharyngite, grippe.
• -Rares: hypersensibilité.
• +Rare: hypersensibilité.
• -Rares: états anxieux.
• +Rare: états anxieux.
• -Fréquents: céphalées.
• -Occasionnels: vertiges, somnolence, vertige positionnel, paresthésies.
• +Fréquent: céphalées.
• +Occasionnel: vertiges, somnolence, vertige positionnel, paresthésie.
• -Rares: troubles de la vision.
• +Rare: troubles visuels.
• -Occasionnels: vertiges rotatoires.
• -Rares: acouphènes.
• +Occasionnel: vertige rotatoire.
• +Rare: acouphène.
• -Occasionnels: tachycardie, palpitations.
• -Rares: syncope.
• +Occasionnel: tachycardie, palpitations.
• +Rare: syncopes.
• -Occasionnels: hypotension orthostatique.
• -Rares: hypotension.
• +Occasionnel: hypotension orthostatique.
• +Rare: hypotension.
• -Occasionnels: toux, douleurs au niveau du larynx.
• +Occasionnel: toux, douleurs laryngées.
• -Occasionnels: diarrhées, nausées, douleurs abdominales, constipation, sécheresse buccale.
• +Occasionnel: diarrhée, nausées, douleurs abdominales, constipation, sécheresse buccale.
• +Très rare: angioœdème intestinal.
• +
• -Occasionnels: rash cutanée, érythème.
• -Rares: hyperhidrose, exanthème, prurit.
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Occasionnels: tuméfaction articulaire, douleurs dorsales, arthralgie.
• -Rares: spasme musculaire, sensation de lourdeur.
• +Occasionnel: rash cutanée, érythème.
• +Rare: hyperhidrose, exanthème, prurit.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Occasionnel: tuméfaction articulaire, dorsalgie, arthralgie.
• +Rare: spasme musculaire, lourdeur.
• -Rares: pollakiurie, polyurie.
• +Rare: pollakiurie, polyurie.
• -Rares: dysfonction érectile.
• +Rare: dysérection.
• -Fréquents: œdème, œdème compressible, œdème de la face, œdème périphérique, fatigue, bouffées congestives, asthénie, bouffées de chaleur.
• +Fréquent: œdème, œdème prenant le godet, œdème de la face, œdèmes périphériques, fatigue, bouffées vasomotrices, asthénie, bouffées de chaleur.
• -Information complémentaire sur les composants séparés
• +Information complémentaire sur les différents composants
• -Les autres effets indésirables relevés pour l'amlodipine en monothérapie, sans lien de causalité avec le médicament de l'étude sont énumérés ci-dessous.
• +Les autres effets indésirables survenus sous traitement par l'amlodipine en monothérapie, sans lien de causalité avec le médicament de l'étude sont énumérés ci-dessous.
• -Très rares: thrombocytopénie, leucopénie.
• +Très rare: thrombocytopénie, leucopénie.
• -Très rares: réactions allergiques.
• +Très rare: réactions allergiques.
• -Très rares: hyperglycémie.
• +Très rare: hyperglycémie.
• -Occasionnels: dépression, insomnie, modification de l'humeur (notamment, anxiété).
• -Rares: confusion.
• +Occasionnel: dépression, insomnie, changement d'humeur (notamment, anxiété).
• +Rare: confusion.
• -Fréquents: somnolence, vertiges, céphalées.
• -Occasionnels: tremblements, troubles du goût, syncope, hypoesthésie, paresthésie.
• -Très rares: neuropathie périphérique, hypertension.
• +Fréquent: somnolence, vertiges, céphalées.
• +Occasionnel: tremblements, troubles du goût, syncope, hypoesthésies, paresthésies.
• +Très rare: neuropathie périphérique, hypertension.
• -Fréquents: troubles de la vision (notamment, diplopie).
• +Fréquent: déficiences visuelles (notamment, diplopie).
• -Fréquents: palpitations.
• -Occasionnels: arythmie, bradycardie, fibrillation auriculaire, tachycardie ventriculaire.
• -Très rares: infarctus du myocarde.
• +Fréquent: palpitations.
• +Occasionnel: arythmie, bradycardie, fibrillation auriculaire, tachycardie ventriculaire.
• +Très rare: infarctus du myocarde.
• -Fréquents: rougeur de la peau avec sensation de chaleur.
• -Occasionnels: hypotension.
• -Très rares: vascularite.
• +Fréquent: rougeur de la peau avec sensation de chaleur.
• +Occasionnel: hypotension.
• +Très rare: vascularite.
• -Fréquents: dyspnée.
• -Occasionnels: rhinite.
• +Fréquent: dyspnée.
• +Occasionnel: rhinite, toux.
• -Fréquents: douleurs abdominales, nausées, dyspepsie, modification des habitudes de défécation (notamment diarrhée et constipation).
• -Occasionnels: vomissements, bouche sèche.
• -Très rares: pancréatite, gastrite, hyperplasie gingivale.
• +Fréquent: douleur abdominale, nausées, dyspepsie, modification des habitudes de défécation (notamment diarrhée et constipation).
• +Occasionnel: vomissements, bouche sèche.
• +Très rare: pancréatite, gastrite, hyperplasie gingivale.
• -Très rares: hépatite, ictère, augmentation des enzymes hépatiques (le plus souvent due à une cholestase).
• +Très rare: hépatite, ictère, taux d'enzymes hépatiques élevés (le plus souvent dus à une cholestase).
• -Occasionnels: alopécie, purpura, changement de coloration cutanée, photosensibilisation, hyperhidrose, prurit, éruption, exanthème, urticaire.
• -Très rares: angiœdème, érythème polymorphe, syndrome de Steven-Johnson, dermatite exfoliative, sensibilité à la lumière.
• +Occasionnel: alopécie, purpura, altération de la couleur cutanée, photosensibilisation, hyperhidrose, prurit, rash, exanthème, urticaire.
• +Très rare: angiœdème, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, dermite exfoliative, sensibilité à la lumière.
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Fréquents: gonflement des chevilles, crampes musculaires.
• -Occasionnels: myalgies, arthralgies, douleurs dorsales.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquent: gonflement des chevilles, crampes musculaires.
• +Occasionnel: myalgies, arthralgies, dorsalgie.
• -Occasionnels: troubles mictionnels, nycturie, augmentation de la fréquence mictionnelle.
• +Occasionnel: troubles mictionnels, nycturie, fréquence de miction accrue.
• -Occasionnels: gynécomastie, impuissance.
• +Occasionnel: gynécomastie, impuissance.
• -Très fréquents: œdème.
• -Fréquents: fatigue, asthénie.
• -Occasionnels: douleur, malaise, douleurs thoraciques.
• +Très fréquent: œdème.
• +Fréquent: fatigue, asthénie.
• +Occasionnel: douleur, malaise, douleurs thoraciques.
• -Occasionnels: gain pondéral, perte de poids.
• -Dans une étude à long terme, contrôlée par placebo, de l'amlodipine (PRAISE-2), incluant des patients atteints d'insuffisance cardiaque de classe NYHA III et IV et d'origine non ischémique, l'administration d'amlodipine a été suivie d'une incidence augmentée d'œdème pulmonaire bien que l'aggravation de l'insuffisance cardiaque n'a pas montré de différence significative d'incidence par rapport au groupe placebo.
• +Occasionnel: gain pondéral, perte de poids.
• +Dans une étude à long terme, contrôlée par placebo, de l'amlodipine (PRAISE-2) incluant des patients atteints d'insuffisance cardiaque de classe NYHA III et IV et d'origine non ischémique, l'administration d'amlodipine a été associée à une augmentation de l'incidence d'œdème pulmonaire, quoiqu'il n'y a pas eu de différence significative de l'incidence de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque par rapport au groupe placebo.
• -Fréquents: infections virales.
• -Occasionnels: infections des voies respiratoires supérieures, pharyngite, sinusite.
• -Très rares: rhinite.
• +Fréquent: infections virales.
• +Occasionnel: infections des voies respiratoires supérieures, pharyngite, sinusite.
• +Très rare: rhinite.
• -Occasionnels: neutropénie.
• -Très rares: thrombocytopénie, taux d'hémoglobine et d'hématocrite diminués.
• +Occasionnel: neutropénie.
• +Très rare: thrombocytopénie, taux d'hémoglobine et d'hématocrite diminués.
• -Très rares: hypersensibilité.
• +Très rare: hypersensibilité.
• -Occasionnels: hyperkaliémie.
• +Occasionnel: hyperkaliémie.
• -Occasionnels: insomnie, diminution de la libido.
• +Occasionnel: insomnie, diminution de la libido.
• -Fréquents: obnubilation posturale.
• -Rares: obnubilation.
• +Fréquent: étourdissements posturaux.
• +Rare: étourdissements.
• -Occasionnels: insuffisance cardiaque.
• -Très rares: troubles du rythme cardiaque.
• +Occasionnel: insuffisance cardiaque.
• +Très rare: troubles du rythme cardiaque.
• -Très rares: vascularite.
• +Très rare: vascularite.
• -Très rares: valeurs anormales de la fonction hépatique, y compris augmentation de la bilirubine dans le sang.
• +Très rare: valeurs anormales aux tests de la fonction hépatique, y compris augmentation de la bilirubine dans le sang.
• -Très rares: vomissements.
• +Très rare: vomissements.
• -Très rares: angioœdème.
• -Fréquence inconnue: dermatite bulleuse.
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Très rares: myalgie.
• +Très rare: angioœdème.
• +Fréquence inconnue: dermite bulleuse.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très rare: myalgie.
• -Très rares: altération de la fonction rénale, insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, augmentation de la créatinine sanguine.
• -Affections gravidiques et périnatales
• -Très rares: complications fœtales.
• +Très rare: trouble de la fonction rénale, insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, créatinine sanguine augmentée.
• +Affections gravidiques et périnataux
• +Très rare: complications fœtales.
• -Fréquents: augmentation du taux de créatinine sanguine.
• +Fréquent: augmentation du taux de créatinine sanguine.
• -La fréquence des effets indésirables observés après la commercialisation et au laboratoire ne peut pas être estimée et est donc indiquée comme «fréquence inconnue».
• +La fréquence des effets indésirables observés après la commercialisation et au laboratoire ne peut pas être déterminée et est donc indiquée comme «fréquence inconnue».
• -Fréquence inconnue: augmentation des paramètres hépatiques, y compris augmentation des taux de bilirubine dans le sang.
• +Fréquence inconnue: augmentation des paramètres de la fonction hépatique, y compris augmentation des taux de bilirubine dans le sang.
• -On ne dispose actuellement d'aucune expérience sur les conséquences d'un surdosage de Valsartan Amlo Spirig HC. Le symptôme prépondérant d'un surdosage du valsartan est vraisemblablement l'hypotension avec vertiges. Suite à un surdosage d'amlodipine, des cas rares d'œdème pulmonaire non cardiogénique ont été rapportés, lesquels se sont manifestés tardivement (24 à 48 heures après la prise) et ont nécessité une assistance respiratoire. Des mesures de réanimation précoces (incluant un excès liquidien) visant à maintenir la circulation cardiaque et le débit cardiaque peuvent en être des déclencheurs.
• -Un surdosage d'amlodipine peut provoquer une vasodilatation périphérique marquée et éventuellement une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique marquée et éventuellement persistante pouvant aller jusqu'à un choc d'évolution fatale a été décrite. Une hypotension cliniquement significative résultant d'un surdosage de Valsartan Amlo Spirig HC nécessite un soutien cardiovasculaire actif comprenant une surveillance étroite de la fonction cardiaque et respiratoire, une surélévation des extrémités ainsi que la surveillance du volume liquidien circulant et de la diurèse.
• +On ne dispose actuellement d'aucune expérience concernant un surdosage de Valsartan Amlo Spirig HC. Le symptôme le plus grave prépondérant d'un surdosage du valsartan est vraisemblablement l'hypotension avec vertiges. Suite à un surdosage d'amlodipine, des cas rares d'œdème pulmonaire non cardiogénique ont été rapportés, lesquels se sont manifestés tardivement (24 à 48 heures après la prise) et ont nécessité une assistance respiratoire. Des mesures de réanimation précoces (incluant un excès liquidien) visant à maintenir la circulation sanguine et le débit cardiaque peuvent en être des déclencheurs.
• +Un surdosage d'amlodipine peut provoquer une vasodilatation périphérique marquée et éventuellement une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique marquée et éventuellement persistante pouvant aller jusqu'à un choc avec issue fatale a été décrite. Une hypotension cliniquement significative résultant d'un surdosage de Valsartan Amlo Spirig HC nécessite un soutien cardiovasculaire actif comprenant une surveillance étroite des fonctions cardiaque et pulmonaire, une surélévation des extrémités ainsi que la surveillance du volume de liquide circulant et de la quantité d'urine.
• -L'administration de charbon actif chez les volontaires sains tout de suite après la prise d'amlodipine, ou au maximum deux heures après, a montré une diminution significative de l'absorption de l'amlodipine.
• +L'administration de charbon actif chez les sujets sains tout de suite après la prise d'amlodipine, ou au maximum deux heures après a montré une diminution significative de l'absorption de l'amlodipine.
• -L'amlodipine inhibe l'influx transmembranaire d'ions calcium dans les cellules myocardiques et les cellules des muscles vasculaires lisses. Le mécanisme de l'action antihypertensive de l'amlodipine repose sur un effet direct relaxant sur les cellules des muscles vasculaires lisses, ce qui aboutit à une réduction de la résistance vasculaire périphérique et à une baisse de la tension artérielle. Des données expérimentales laissent supposer que l'amlodipine se lie aussi bien aux sites de liaison dihydropyridine qu'aux sites de liaison non dihydropyridine. Les contractions des muscles du cœur et de la musculature vasculaire lisse dépendent du flux des ions calcium extracellulaires vers ces cellules à travers des canaux ioniques spécifiques.
• -L'administration de doses thérapeutiques d'amlodipine à des patients hypertendus déclenche une vasodilatation qui entraîne une baisse de la tension artérielle aussi bien en position allongée qu'en position assise. Cette réduction de la tension artérielle ne s'accompagne pas, en cas de traitement à long terme, d'une modification importante de la fréquence cardiaque ou de la concentration plasmatique en catécholamines.
• -Une corrélation existe entre les concentrations plasmatiques du médicament et son efficacité aussi bien chez les jeunes patients que chez les patients plus âgés.
• +L'amlodipine inhibe l'influx transmembranaire d'ions calcium dans les cellules myocardiques et les cellules des muscles vasculaires lisses. Le mécanisme de l'action antihypertensive de l'amlodipine repose sur un effet relaxant direct sur les cellules des muscles vasculaires lisses, ce qui aboutit à une réduction de la résistance vasculaire périphérique et à une baisse de la tension artérielle. Des données expérimentales laissent supposer que l'amlodipine se lie aussi bien aux sites de liaison dihydropyridine qu'aux sites de liaison non dihydropyridine. Les contractions des muscles du cœur et de la musculature vasculaire lisse dépendent du flux des ions calcium extracellulaires vers ces cellules à travers des canaux ioniques spécifiques.
• +L'administration de doses thérapeutiques d'amlodipine à des patients hypertendus provoque une vasodilatation qui entraîne une baisse de la tension artérielle aussi bien en position allongée qu'en position assise. Cette réduction de la tension artérielle ne s'accompagne pas, en cas de traitement à long terme, d'une modification importante de la fréquence cardiaque ou de la concentration plasmatique en catécholamines.
• +Une corrélation existe entre les concentrations plasmatiques du médicament et son efficacité aussi bien chez les jeunes patients que chez les patients âgés.
• -Comme pour les autres antagonistes du calcium, des mesures hémodynamiques de la fonction cardiaque au repos et en mouvement (ou sous stimulation) ont révélé, en général, dans le cas de patients à fonction ventriculaire normale traités par amlodipine, une légère hausse de l'index cardiaque sans effet significatif sur le taux de contraction dP/dt, la pression ventriculaire gauche en fin de phase diastolique ou le volume. Dans les études hémodynamiques, l'amlodipine, utilisée à doses thérapeutiques chez des animaux et des êtres humains sains, n'a pas eu d'effet inotrope négatif, même lors d'une administration chez l'être humain en association avec des bêta-bloquants.
• -L'amlodipine ne modifie pas la fonction du nœud sino-auriculaire ou la transmission auriculo-ventriculaire chez les animaux ou les êtres humains sains. Des études cliniques utilisant l'amlodipine en association avec des bêtabloquants pour traiter des patients souffrant d'hypertension ou d'angine de poitrine, n'ont montré aucun effet secondaire indésirable sur les paramètres électrocardiographiques.
• +Comme d’autres antagonistes du calcium, des mesures hémodynamiques de la fonction cardiaque au repos et en mouvement (ou sous stimulation) ont révélé, en général, dans le cas de patients présentant une fonction ventriculaire normale traités par amlodipine, une légère hausse de l'index cardiaque sans effet significatif sur le dP/dt, la pression ventriculaire gauche en fin de phase diastolique ou le volume. Dans les études hémodynamiques, l'amlodipine, utilisée à doses thérapeutiques chez des animaux et des êtres humains sains, n'a pas eu d'effet inotrope négatif, même lors d'une administration chez l'être humain en association avec des bêta-bloquants.
• +L'amlodipine ne modifie pas la fonction du nœud sinusal ou la conduction auriculoventriculaire chez les animaux ou les êtres humains sains. Des études cliniques utilisant l'amlodipine en association avec des bêtabloquants pour traiter des patients souffrant d'hypertension ou d'angine de poitrine n'ont montré aucun effet indésirable sur les paramètres électrocardiographiques.
• -Le valsartan n'inhibe pas l'ECA, encore appelée kininase II, qui convertit l'angiotensine I en angiotensine II et dégrade la bradykinine. Comme ils n'agissent pas sur l'ECA et ne renforcent pas l'action de la bradykinine ou de la substance P, les antagonistes de l'angiotensine II ne provoquent probablement pas de toux d'irritation. Les études cliniques comparant le valsartan et un inhibiteur de l'ECA ont montré que l'incidence d'une toux sèche était significativement plus faible (p<0.05) chez les patients traités par valsartan que chez ceux traités par un inhibiteur de l'ECA (2.6% contre 7.9%). Dans une étude clinique incluant les patients avec des antécédents de toux sèche en raison d'un traitement par des inhibiteurs de l'ECA, une toux est apparue chez 19.5% des patients sous valsartan, chez 19.0% des patients sous diurétique thiazidique et chez 68.5% de ceux ayant été traités par des inhibiteurs de l'ECA (p<0.05). Le valsartan ne se lie à aucun autre récepteur hormonal ou aucun canal ionique jouant un rôle dans la régulation cardiovasculaire, ni ne bloque ceux-ci.
• +Le valsartan n'inhibe pas l'ECA, encore appelée kininase II, qui convertit l'angiotensine I en angiotensine II et dégrade la bradykinine. Comme ils n'agissent pas sur l'ECA et ne renforcent pas l'action de la bradykinine ou de la substance P, les antagonistes de l'angiotensine II ne provoquent probablement pas de toux. Les études cliniques comparant le valsartan et un inhibiteur de l'ECA ont montré que l'incidence d'une toux sèche était significativement plus faible (p<0.05) chez les patients traités par valsartan que chez ceux traités par un inhibiteur de l'ECA (2.6% contre 7.9%). Dans une étude clinique incluant des patients ayant des antécédents de toux sèche en raison d'un traitement par des inhibiteurs de l'ECA, une toux est apparue chez 19.5% des patients sous valsartan, chez 19.0% des patients sous diurétique thiazidique et chez 68.5% de ceux ayant été traités par un inhibiteur de l'ECA (p<0.05). Le valsartan ne se lie à aucun autre récepteur hormonal ou aucun canal ionique jouant un rôle dans la régulation cardiovasculaire, ni ne bloque ceux-ci.
• -Chez la plupart des patients, l'effet antihypertenseur d'un dose orale unique se manifeste dans les 2 heures qui suivent la prise, la réduction tensionnelle maximale étant obtenue dans les 4-6 heures. L'effet antihypertenseur persiste pendant les 24 heures qui suivent la prise. En cas d'administration répétée, une baisse tensionnelle maximale est généralement obtenue en 2-4 semaines, pour tous les dosages, et elle se maintient en cas de traitement à long terme. L'arrêt brutal du valsartan ne s'est pas accompagné d'hypertension de rebond ou d'autres effets cliniques indésirables.
• +Chez la plupart des patients, l'effet antihypertenseur d'un dose orale unique se manifeste dans les 2 heures qui suivent la prise, la baisse tensionnelle maximale étant obtenue dans les 4 à 6 heures. L'effet antihypertenseur persiste pendant les 24 heures qui suivent l'administration. En cas d'administration répétée, une baisse tensionnelle maximale est généralement obtenue en 2 à 4 semaines, pour tous les dosages, et elle se maintient en cas de traitement à long terme. L'arrêt brutal du valsartan ne s'est pas accompagné d'hypertension de rebond ou d'autres effets cliniques indésirables.
• -Amlodipine/valsartan (bésylate d'amlodipine/valsartan) a fait l'objet de 2 études contrôlées par placebo incluant des patients hypertendus dont la tension diastolique était comprise entre ≥95 mmHg et <110 mmHg. Dans la première étude (tension artérielle initiale 153/99 mmHg), la baisse de la tension artérielle a été de 20-23/14-16 mmHg pour amlodipine/valsartan administré à des doses de 5/80 mg, 5/160 mg et 5/320 mg, comparée à 7/7 mmHg pour le placebo. Dans la deuxième étude (tension artérielle initiale 157/99 mmHg), amlodipine/valsartan administré à des doses de 10/160 mg et 10/320 mg a permis de réduire la tension de 28/18-19 mmHg, comparée à 13/9 mmHg dans le groupe placebo.
• -Une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée par substance active portant sur des groupes parallèles de patients dont le traitement par valsartan 160 mg n'était pas adéquat, a montré une normalisation de la tension artérielle (à la fin de l'étude: tension diastolique <90 mmHg en position assise) chez 75% des patients sous amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg, chez 62% des patients sous amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg comparée à 53% des patients qui continuaient de prendre seulement du valsartan 160 mg. Une baisse supplémentaire de la tension artérielle systolique/diastolique de 6.0/4.8 mmHg été atteinte après l'adjonction d'amlodipine 10 mg, et de 3.9/2.9 mmHg après adjonction de 5 mg, par rapport aux patients qui continuaient de recevoir seulement du valsartan 160 mg.
• -Une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée par substance active portant sur des groupes parallèles de patients dont le traitement par amlodipine 10 mg n'était pas adéquat, a montré une normalisation de la tension artérielle (à la fin de l'étude: tension diastolique <90 mmHg en position assise) chez 78% des patients sous amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg, comparée à 67% des patients qui continuaient à prendre seulement de l'amlodipine 10 mg. L'adjonction de valsartan 160 mg a entraîné une baisse supplémentaire de la tension artérielle systolique/diastolique de 2.9/2.1 mmHg, par rapport aux patients qui continuaient de recevoir seulement de l'amlodipine 10 mg.
• -Amlodipine/valsartan a également fait l'objet d'une étude contrôlée par substance active portant sur 130 patients hypertendus dont la tension diastolique était comprise entre ≥110 mmHg et <120 mmHg. Dans cette étude (tension artérielle initiale 171/113 mmHg), amlodipine/valsartan dosé à 5 mg/160 mg, puis augmenté à 10 mg/160 mg, a baissé la tension artérielle en position assise de 36/29 mmHg, comparé à la baisse de 32/28 mmHg obtenue avec un dosage de lisinopril/hydrochlorothiazide à 10 mg/12.5 mg puis augmenté à 20 mg/12.5 mg.
• +Amlodipine/valsartan (bésilate d'amlodipine/valsartan) a fait l'objet de 2 études contrôlées par placebo incluant des patients hypertendus dont la tension diastolique était comprise entre ≥95 mmHg et <110 mmHg. Dans la première étude (tension artérielle initiale de 153/99 mmHg), la baisse de la tension artérielle a été de 20-23/14-16 mmHg pour amlodipine/valsartan administré à des doses de 5/80 mg, 5/160 mg et 5/320 mg, comparée à 7/7 mmHg pour le placebo. Dans la deuxième étude (tension artérielle initiale de 157/99 mmHg), amlodipine/valsartan administré à des doses de 10/160 mg et 10/320 mg a permis de réduire la tension artérielle de 28/18-19 mmHg, par rapport à 13/9 mmHg dans le groupe placebo.
• +Une étude multicentrique randomisée, en double aveugle et contrôlée par substance active réalisée avec des groupes parallèles de patients dont le traitement par valsartan 160 mg n'était pas adéquat, a montré une normalisation de la tension artérielle (à la fin de l'étude: tension diastolique <90 mmHg en position assise) chez 75% des patients sous amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg, chez 62% des patients sous amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg par rapport à 53% des patients qui continuaient de prendre seulement du valsartan 160 mg. L'adjonction d'amlodipine 10 mg et 5 mg a entraîné une baisse supplémentaire de la tension artérielle systolique/diastolique de respectivement 6,0/4,8 mmHg et 3,9/2,9 mmHg par rapport aux patients qui continuaient de recevoir seulement du valsartan 160 mg.
• +Une étude multicentrique randomisée, en double aveugle et contrôlée par substance active réalisée avec des groupes parallèles de patients dont le traitement par amlodipine 10 mg n'était pas adéquat, a montré une normalisation de la tension artérielle (à la fin de l'étude: tension diastolique <90 mmHg en position assise) chez 78% des patients sous amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg par rapport à 67% des patients qui continuaient à prendre seulement de l'amlodipine 10 mg. L'adjonction de valsartan 160 mg a entraîné une baisse supplémentaire de la tension artérielle systolique/diastolique de 2.9/2.1 mmHg par rapport aux patients qui continuaient de recevoir seulement de l'amlodipine 10 mg.
• +Amlodipine/valsartan a également fait l'objet d'une étude contrôlée par substance active menée chez 130 patients hypertendus dont la tension diastolique était comprise entre ≥110 mmHg et < 120 mmHg. Dans cette étude (tension artérielle initiale de 171/113 mmHg), amlodipine/valsartan à la posologie de 5 mg/160 mg, qui a été augmentée à 10 mg/160 mg, a baissé la tension artérielle en position assise de 36/29 mmHg par rapport à la baisse de 32/28 mmHg obtenue avec une posologie de lisinopril/hydrochlorothiazide de 10 mg/12,5 mg, augmentée à 20 mg/12,5 mg.
• -Chez les patients dont la tension artérielle était contrôlée de manière adéquate par l'amlodipine, mais qui présentaient des œdèmes inacceptables, amlodipine/valsartan peut provoquer une baisse de la tension artérielle analogue qui s'est accompagnée d'un œdème plus limité.
• -L'âge, le sexe et la race n'ont aucune influence sur la réponse thérapeutique obtenue avec Valsartan Amlo Spirig HC.
• +Chez les patients dont la tension artérielle était contrôlée de manière adéquate par l'amlodipine, mais qui présentaient des œdèmes inacceptables, amlodipine/valsartan peut provoquer une baisse similaire de la tension artérielle avec moins d'œdèmes.
• +L'âge, le sexe et l'appartenance raciale n'ont aucune influence sur la réponse thérapeutique obtenue avec Valsartan Amlo Spirig HC.
• -Après administration orale de valsartan/amlodipine, les concentrations plasmatiques maximales du valsartan sont atteintes après 3 heures et celles de l'amlodipine après 6–8 heures. Le taux et l'ampleur de l'absorption de valsartan/amlodipine sont équivalents à la biodisponibilité du valsartan et de l'amlodipine lorsque ceux-ci sont administrés sous forme de comprimés séparés.
• +Après administration orale de valsartan/amlodipine, les concentrations plasmatiques maximales du valsartan sont atteintes après 3 heures et celles de l'amlodipine après 6 à 8 heures. Le taux et l'ampleur de l'absorption de valsartan/amlodipine sont équivalents à la biodisponibilité du valsartan et de l'amlodipine lorsque ceux-ci sont administrés sous forme de comprimés séparés.
• -Après administration orale de doses thérapeutiques d'amlodipine seule, les concentrations plasmatiques maximales d'amlodipine sont atteintes après 6–12 heures. La biodisponibilité absolue est comprise entre 64% et 80%. La biodisponibilité de l'amlodipine n'est pas influencée par la prise d'aliments.
• +Après administration orale de doses thérapeutiques d'amlodipine seule, les concentrations plasmatiques maximales d'amlodipine sont atteintes après 6 à 12 heures. La biodisponibilité absolue est comprise entre 64% et 80%. La biodisponibilité de l'amlodipine n'est pas influencée par la prise d'aliments.
• -Après administration orale, le valsartan est rapidement absorbé, la quantité de substance absorbée variant cependant considérablement. La biodisponibilité absolue moyenne du valsartan est de 23% (variabilité 23 ± 7). La pharmacocinétique du valsartan est linéaire dans la plage posologique examinée. Le valsartan s'accumule peu en cas de prise journalière unique. Les concentrations plasmatiques étaient comparables chez l'homme et la femme.
• -La prise du valsartan avec les aliments diminue l'aire sous la courbe de concentrations plasmatiques (AUC) d'environ 48% et sa Cmax d'environ 59%. Les concentrations plasmatiques du valsartan mesurées 8 heures environ après son administration sont toutefois semblables à jeun ou avec un repas. La diminution de l'AUC et de la Cmax ne s'accompagne d'aucune réduction cliniquement significative de l'effet thérapeutique, ce qui permet la prise de valsartan avec ou sans aliments.
• +Après administration orale, le valsartan est rapidement absorbé, la quantité de substance absorbée variant cependant considérablement. La biodisponibilité absolue moyenne du valsartan est de 23% (variabilité de 23 ± 7). La pharmacocinétique du valsartan est linéaire dans la plage posologique examinée. Le valsartan s'accumule peu en cas de prise journalière unique. Les concentrations plasmatiques étaient comparables chez l'homme et la femme.
• +La prise du valsartan pendant un repas diminue l'aire sous la courbe de concentrations plasmatiques (ASC) de 48% et sa Cmax de 59%. Les concentrations plasmatiques du valsartan mesurées 8 heures environ après son administration sont toutefois semblables à jeun ou avec un repas. La diminution de l'ASC et de la Cmax ne s'accompagne d'aucune réduction cliniquement significative de l'effet thérapeutique; par conséquent, valsartan peut être pris avec ou sans aliments.
• -La liaison du valsartan aux protéines sériques est forte (94–97%) et a lieu principalement à l'albumine. L'état d'équilibre est atteint en une semaine environ. Le volume de distribution du valsartan à l'état d'équilibre est d'environ 17 litres. Par rapport à la perfusion hépatique (env. 30 l/h), la clairance plasmatique est relativement lente (environ 2 l/h).
• +La liaison du valsartan aux protéines sériques est forte (94 à 97%) et il se lie principalement à l'albumine. L'état d'équilibre est atteint en une semaine environ. Le volume de distribution du valsartan à l'état d'équilibre est d'environ 17 litres. Par rapport à la perfusion hépatique (env. 30 l/h), la clairance plasmatique est relativement lente (environ 2 l/h).
• -L'amlodipine est très fortement métabolisée (à environ 90%) par le foie en métabolites inactifs. L'amlodipine franchit la barrière placentaire et passe dans le lait maternel.
• +L'amlodipine est très fortement métabolisée (à environ 90%) dans le foie en métabolites inactifs. L'amlodipine franchit la barrière placentaire et passe dans le lait maternel.
• -L'élimination plasmatique de l'amlodipine est biphasique avec une demi-vie d'élimination plasmatique terminale d'environ 30 à 50 heures. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes après une administration continue de 7 à 8 jours environ. 10% de l'amlodipine originale et 60% de ses métabolites sont éliminés par l'urine.
• +L'élimination plasmatique de l'amlodipine est biphasique avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 30 à 50 heures. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes après environ 7 à 8 d'administration continue. 10% de l'amlodipine originale et 60% de ses métabolites sont éliminés par l'urine.
• -Les patients atteints d'une insuffisance hépatique ont une clairance diminuée de l'amlodipine, la hausse de l'AUC étant d'environ 40–60%. En moyenne, l'exposition au valsartan (mesurée par l'AUC) chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique chronique légère à modérée est le double de celle des sujets sains (répartis également en fonction de l'âge, du sexe et du poids). En conséquence, le traitement de patients souffrant d'insuffisance hépatique exige de la prudence (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions»).
• +Les patients atteints d'une insuffisance hépatique ont une clairance diminuée de l'amlodipine, la hausse de l'ASC étant d'environ 40 à 60%. En moyenne, l'exposition au valsartan (mesurée par l'ASC) chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique chronique légère à modérée est le double de celle des sujets sains (répartis également en fonction de l'âge, du sexe et du poids). En conséquence, le traitement de patients souffrant d'insuffisance hépatique exige de la prudence (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions»).
• -La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas fortement influencée en cas d'insuffisance rénale. Il n'existe pas de corrélation manifeste entre la fonction rénale (mesurée par la clairance de la créatinine) et l'exposition au valsartan (mesurée par l'AUC) chez les patients, quel que soit le degré de gravité de leur insuffisance rénale. Les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère à modérée peuvent donc recevoir la dose initiale usuelle (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions»).
• +La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas fortement influencée en cas d'insuffisance rénale. Il n'existe pas de corrélation manifeste entre la fonction rénale (mesurée par la clairance de la créatinine) et l'exposition au valsartan (mesurée par l'ASC) chez les patients, quel que soit le degré de gravité de leur insuffisance rénale. Les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère à modérée peuvent donc recevoir la dose initiale usuelle (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions»).
• -La durée jusqu'à l'obtention de la concentration maximale d'amlodipine est analogue chez les patients plus âgés et plus jeunes. Dans le cas de patients plus âgés, la clairance de l'amlodipine a tendance à baisser, ce qui entraîne une augmentation de l'AUC et de la demi-vie d'élimination.
• -L'exposition systémique du valsartan est légèrement accrue chez les personnes plus âgées par rapport aux sujets plus jeunes, mais aucune pertinence clinique de cette observation n'a pu être montrée. Comme les deux substances sont tout aussi bien tolérées par les sujets jeunes et âgés, les recommandations posologiques normales sont valables (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La durée jusqu'à l'obtention de la concentration plasmatique maximale d'amlodipine est similaire chez les patients âgés et les patients jeunes. Dans le cas des patients âgés, la clairance de l'amlodipine a tendance à baisser, ce qui entraîne une augmentation de l'ASC et de la demi-vie d'élimination.
• +L'exposition systémique du valsartan est légèrement accrue chez les personnes plus âgées par rapport aux sujets plus jeunes, mais aucune pertinence clinique de cette observation n'a pu être montrée. Comme les deux substances sont tout aussi bien tolérées par les patients jeunes et les patients âgés, les recommandations posologiques normales sont valables (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Il n'existe aucun indice significatif de cancérogénicité et de mutagénicité provenant d'études. Dans les études de cancérogénicité, les doses maximales étaient comparables chez les souris et deux fois supérieures chez les rats à la dose maximale recommandée chez l'homme de 10 mg, sur la base de mg/m² et d'un patient pesant 50 kg.
• +Il n'existe aucun indice significatif de cancérogénicité et de mutagénicité provenant d'études. Dans les études de cancérogénicité, les doses maximales étaient comparables chez les; chez les rats, elles étaient deux fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'homme de 10 mg, sur la base de mg/m² et d'un patient pesant 50 kg.
• -Toxicité chronique: dans différentes études précliniques menées auprès de différentes espèces animales, aucun résultat, mis à part une fœtotoxicité, n'indique qu'à des doses thérapeutiques le valsartan ne doit pas être utilisé chez l'être humain. Lors des études précliniques de sécurité, l'administration de doses élevées de valsartan (200-600 mg/kg de poids corporel/jour) chez le rat a entraîné une diminution des paramètres relatifs aux globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) et des modifications de l'hémodynamique rénale (légère augmentation des taux d'urée dans le sang ainsi qu'hyperplasie tubulaire rénale et basophilie chez les animaux mâles). Ces doses chez le rat (200 et 600 mg/kg/jour) représentent environ 6 à 18 fois la dose recommandée pour l'être humain sur la base de mg/m² (le calcul repose sur une dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg). Des doses comparables chez le ouistiti ont entraîné des modifications semblables, mais plus sévères, en particulier au niveau des reins où les modifications ont évolué vers une néphropathie avec augmentation des taux d'urée et de créatinine. En outre, une hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires a été observée dans les deux espèces. Toutes ces modifications résultent probablement de l'effet pharmacologique du valsartan, qui provoque une hypotension persistante, particulièrement chez le ouistiti. L'hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires ne semble pas présenter d'importance aux doses thérapeutiques chez l'être humain.
• -Toxicité sur la reproduction:
• -Valsartan: le valsartan n'a eu aucun effet délétère sur la performance de reproduction de rats mâles et femelles lors de l'administration orale de doses allant jusqu'à 200 mg/kg/jour, ce qui correspond environ à 6 fois la dose maximale recommandée chez l'homme sur la base de mg/m2 (les calculs étant basés sur une dose orale de 320 mg/jour et d'un patient pesant 60 kg). Au cours des études sur le développement embryofœtal menées chez la souris, le rat et le lapin, une fœtotoxicité a été observée chez le rat en relation avec une toxicité maternelle à des doses inférieures à 600 mg/kg/jour de valsartan, ce qui correspond environ à 18 fois la dose maximale recommandée chez l'homme sur la base de mg/m2 (les calculs étant basés sur une dose orale de 320 mg/jour et d'un patient pesant 60 kg); chez le lapin, cette toxicité a été observée à des doses inférieures à 10 mg/kg/jour, ce qui correspond environ à 0,6 fois la dose maximale recommandée chez l'homme sur la base de mg/m2 (les calculs étant basés sur une dose orale de 320 mg/jour et d'un patient pesant 60 kg). Chez la souris, aucun indice de toxicité maternelle ou fœtale n'a été mis en évidence jusqu'à une dose de 600 mg/kg/jour, ce qui correspond environ à 9 fois la dose maximale recommandée chez l'homme sur la base de mg/m2 (les calculs étant basés sur une dose orale de 320 mg/jour et d'un patient pesant 60 kg).
• +Toxicité chronique: dans différentes études précliniques menées auprès de différentes espèces animales, aucun résultat, mis à part une fœtotoxicité, n'indique qu'à des doses thérapeutiques le valsartan ne doit pas être utilisé chez l'être humain. Lors des études précliniques de sécurité, l'administration de doses élevées de valsartan (200 à 600 mg/kg de poids corporel/jour) chez le rat a entraîné une diminution des paramètres relatifs aux globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) et des modifications de l'hémodynamique rénale (légère augmentation des taux d'urée dans le sang ainsi qu'hyperplasie tubulaire rénale et basophilie chez les animaux mâles). Ces doses chez le rat (200 et 600 mg/kg/jour) représentent 6 et 18 fois la dose recommandée chez l'être humain sur la base de mg/m² (le calcul repose sur une dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg). Des doses comparables chez le ouistiti ont entraîné des modifications semblables, mais plus sévères, en particulier au niveau des reins où les modifications ont évolué vers une néphropathie avec augmentation des taux d'urée et de créatinine. En outre, une hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires a été observée chez les rats et les ouistitis. Toutes ces modifications résultent probablement de l'effet pharmacologique du valsartan, qui provoque une hypotension persistante, particulièrement chez le ouistiti. L'hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires ne semble pas présenter d'importance aux doses thérapeutiques chez l'être humain.
• +Toxicité pour la reproduction
• +Valsartan: le valsartan n'a eu aucun effet délétère sur la performance de reproduction de rats mâles et femelles lors de l'administration orale de doses allant jusqu'à 200 mg/kg/jour, ce qui correspond environ à 6 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain sur la base de mg/m2 (les calculs étant basés sur une dose orale de 320 mg/jour et d'un patient pesant 60 kg). Au cours des études sur le développement embryofœtal menées chez la souris, le rat et le lapin, une fœtotoxicité a été observée chez le rat en relation avec une toxicité maternelle à une dose de 600 mg/kg/jour de valsartan, ce qui correspond environ à 18 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain sur la base de mg/m2 (les calculs étant basés sur une dose orale de 320 mg/jour et d'un patient pesant 60 kg); chez le lapin, cette toxicité a été observée à une dose de 10 mg/kg/jour, ce qui correspond environ à 0,6 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain sur la base de mg/m2 (les calculs étant basés sur une dose orale de 320 mg/jour et un patient pesant 60 kg). Chez la souris, aucun indice de toxicité maternelle ou fœtale n'a été mis en évidence jusqu'à une dose de 600 mg/kg/jour, ce qui correspond environ à 9 fois la dose maximale recommandée chez l'homme sur la base de mg/m2 (les calculs étant basés sur une dose orale de 320 mg/jour et un patient pesant 60 kg).
• -Il ne ressort aucun indice de cancérogénicité lors de l'administration du valsartan avec la nourriture à des dosages de jusqu'à 160 et respectivement, 200 mg/kg/jour pendant 2 ans à des souris et des rats.
• +Il ne ressort aucun indice de cancérogénicité lors de l'administration du valsartan avec la nourriture à des posologies allant jusqu'à 160, respectivement, 200 mg/kg/jour pendant 2 ans à des souris et des rats.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Mars 2023.
• +Mai 2025