• -Cellulose microcristalline, amidon prégélatinisé, crospovidone, povidone K30, hypromellose (E 464), carboxyméthylamidon sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), talc (E 553b), oxyde de fer noir (E 172) (contenu dans des comprimés pelliculés de 5 mg/80 mg et 5 mg/160 mg), macrogol 8000 (E 1521).
• +Cellulose microcristalline, amidon prégélatinisé, crospovidone, povidone K30, hypromellose (E 464), carboxyméthylamidon sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), talc (E 553b), oxyde de fer noir (E 172) (contenu dans des comprimés pelliculés de 5 mg/80 mg et 5 mg/160 mg), macrogol 8000 (E 1521).
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Valsartan Amlo Spirig HC 5/80 mg
• +Comprimés pelliculés à 5 mg d'amlodipine et 80 mg de valsartan.
• +Valsartan Amlo Spirig HC 5/160 mg
• +Comprimés pelliculés à 5 mg d'amlodipine et 160 mg de valsartan.
• +Valsartan Amlo Spirig HC 10/160 mg
• +Comprimés pelliculés à 10 mg d'amlodipine et 160 mg de valsartan.
• -La dose recommandée est de 1 comprimé pelliculé d'amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg, 5 mg/160 mg ou 10 mg/160 mg par jour jusqu'à maximum 2 comprimés pelliculés d'amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg par jour.
• +La dose recommandée est de 1 comprimé pelliculé d'amlodipine/valsartan 5 mg/80 mg, 5 mg/160 mg ou 10 mg/160 mg par jour jusqu'à maximum 2 comprimés pelliculés d'amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg par jour.
• -Pour le traitement initial, la posologie initiale de Valsartan Amlo Spirig HC est normalement de 5/80 mg une fois par jour. Après 1 à 2 semaines de traitement, la posologie peut être augmentée à deux comprimés de Valsartan Amlo Spirig HC à 5 mg/160 mg par jour au maximum, si cela est nécessaire pour contrôler la tension artérielle. Le traitement par 2 comprimés pelliculés de Valsartan Amlo Spirig HC 5 mg/160 mg par jour est réservé aux patients qui ne présentent pas une baisse suffisante de la tension artérielle avec les associations plus faiblement dosées. Valsartan Amlo Spirig HC n'est pas recommandé en traitement initial pour les patients présentant une déplétion volumique intravasculaire (voir «Mises en garde et précautions»).
• -La dose maximale est de 10/320 mg par jour.
• +Pour le traitement initial, la posologie initiale de Valsartan Amlo Spirig HC est normalement de 5/80 mg une fois par jour. Après 1 à 2 semaines de traitement, la posologie peut être augmentée à deux comprimés de Valsartan Amlo Spirig HC à 5 mg/160 mg par jour au maximum, si cela est nécessaire pour contrôler la tension artérielle. Le traitement par 2 comprimés pelliculés de Valsartan Amlo Spirig HC 5 mg/160 mg par jour est réservé aux patients qui ne présentent pas une baisse suffisante de la tension artérielle avec les associations plus faiblement dosées. Valsartan Amlo Spirig HC n'est pas recommandé en traitement initial pour les patients présentant une déplétion volumique intravasculaire (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +La dose maximale est de 10/320 mg par jour.
• -Concernant l'arrêt des bêtabloquants, voir «Mises en garde et précautions».
• +Concernant l'arrêt des bêtabloquants, voir "Mises en garde et précautions" .
• -Contenant comme principes actifs de l'amlodipine et du valsartan, Valsartan Amlo Spirig HC doit être utilisé avec une prudence particulière chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou de troubles obstructifs des voies biliaires. Il devrait être envisagé de commencer le traitement avec la dose la plus faible disponible d'amlodipine. Le dosage le plus faible de Valsartan Amlo Spirig HC contient 5 mg d'amlodipine (voir «Mises en garde et précautions», «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• +Contenant comme principes actifs de l'amlodipine et du valsartan, Valsartan Amlo Spirig HC doit être utilisé avec une prudence particulière chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou de troubles obstructifs des voies biliaires. Il devrait être envisagé de commencer le traitement avec la dose la plus faible disponible d'amlodipine. Le dosage le plus faible de Valsartan Amlo Spirig HC contient 5 mg d'amlodipine (voir "Mises en garde et précautions" , "Propriétés/Effets" et "Pharmacocinétique" ).
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. La prudence est recommandée en cas d'apparition d'une insuffisance rénale sévère (voir «Contre-indications»).
• -Patients âgés (65 ans et plus)
• -En raison de l'amlodipine contenue dans Valsartan Amlo Spirig HC, il convient de commencer le traitement avec la dose la plus faible disponible d'amlodipine. Le dosage le plus faible de Valsartan Amlo Spirig HC contient 5 mg d'amlodipine (voir «Propriétés/Effets», «Pharmacocinétique»).
• -Enfants et adolescents (de moins de 18 ans)
• -En l'absence de données sur la sécurité d'emploi et l'efficacité, l'administration de Valsartan Amlo Spirig HC chez les patients âgés de moins de 18 ans n'est pas recommandée.
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. La prudence est recommandée en cas d'apparition d'une insuffisance rénale sévère (voir "Contre-indications" ).
• +Patients âgés (65 ans et plus)
• +En raison de l'amlodipine contenue dans Valsartan Amlo Spirig HC, il convient de commencer le traitement avec la dose la plus faible disponible d'amlodipine. Le dosage le plus faible de Valsartan Amlo Spirig HC contient 5 mg d'amlodipine (voir "Propriétés/Effets" , "Pharmacocinétique" ).
• +Enfants et adolescents (de moins de 18 ans)
• +En l'absence de données sur la sécurité d'emploi et l'efficacité, l'administration de Valsartan Amlo Spirig HC chez les patients âgés de moins de 18 ans n'est pas recommandée.
• -Grossesse, allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).
• -Angioœdème héréditaire ou œdème angioneurotique lors d'un traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II.
• +Grossesse, allaitement (voir "Grossesse/Allaitement" ).
• +Angioœdème héréditaire ou œdème angioneurotique lors d'un traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II.
• -Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAA): voir «Interactions»
• +Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAA): voir "Interactions"
• -Aucun ajustement posologique de Valsartan Amlo Spirig HC n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Il n'existe toutefois aucune donnée relative à son utilisation en cas d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <10 ml/min), ce qui requiert une grande prudence.
• +Aucun ajustement posologique de Valsartan Amlo Spirig HC n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Il n'existe toutefois aucune donnée relative à son utilisation en cas d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <10 ml/min), ce qui requiert une grande prudence.
• -Des angiœdèmes intestinaux ont été rapportés chez des patients traités par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, dont le valsartan (voir «Effets indésirables»). Ces patients ont présenté des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et de la diarrhée. Ces symptômes ont disparu à l'arrêt du traitement par antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. Si un angiœdème intestinal est diagnostiqué, Valsartan Amlo Spirig HC doit être arrêté et une surveillance appropriée doit être mise en place jusqu'à disparition complète des symptômes.
• +Des angiœdèmes intestinaux ont été rapportés chez des patients traités par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, dont le valsartan (voir "Effets indésirables" ). Ces patients ont présenté des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et de la diarrhée. Ces symptômes ont disparu à l'arrêt du traitement par antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. Si un angiœdème intestinal est diagnostiqué, Valsartan Amlo Spirig HC doit être arrêté et une surveillance appropriée doit être mise en place jusqu'à disparition complète des symptômes.
• -Valsartan Amlo Spirig HC contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».
• +Valsartan Amlo Spirig HC contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c.-à-d. qu’il est essentiellement "sans sodium" .
• -Études in vitro
• -Transporteurs: des études in vitro avec du tissu hépatique humain indiquent que le valsartan est un substrat du transporteur hépatique d'influx OATP1B1 et du transporteur hépatique d'efflux MRP2. L'administration concomitante d'inhibiteurs de transporteurs d'influx (par exemple, rifampicine, ciclosporine) ou de transporteurs d'efflux (par exemple, ritonavir) peut augmenter l'exposition systémique au valsartan.
• +Études in vitro
• +Transporteurs: des études in vitro avec du tissu hépatique humain indiquent que le valsartan est un substrat du transporteur hépatique d'influx OATP1B1 et du transporteur hépatique d'efflux MRP2. L'administration concomitante d'inhibiteurs de transporteurs d'influx (par exemple, rifampicine, ciclosporine) ou de transporteurs d'efflux (par exemple, ritonavir) peut augmenter l'exposition systémique au valsartan.
• -Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2 (inhibiteurs de la COX-2)
• -L'administration d'AINS et d'inhibiteurs de la COX-2 peut diminuer l'effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAll). Chez les patients âgés, les patients insuffisants rénaux et ceux présentant une hypovolémie (aussi sous traitement diurétique), l'administration concomitante d'AINS (ou d'inhibiteurs de la COX-2) et d'un ARAll peut augmenter le risque d'une dégradation de la fonction rénale (y compris d'une insuffisance rénale aiguë). Chez ces patients, la prudence est recommandée lors de l'association à ces médicaments et la fonction rénale doit être contrôlée.
• -Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) avec des inhibiteurs de l'ECA (IEC), des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) ou l'aliskirène
• -Des hypotensions, des syncopes, des hyperkaliémies et des troubles de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale aiguë) ont été observées plus fréquemment sous «double blocage» du SRAA avec des ARA, des IEC ou l'aliskirène que lors de l'utilisation de ces substances en monothérapie, en particulier chez les patients normotendus ou hypotendus au début du traitement.
• +Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2 (inhibiteurs de la COX-2)
• +L'administration d'AINS et d'inhibiteurs de la COX-2 peut diminuer l'effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAll). Chez les patients âgés, les patients insuffisants rénaux et ceux présentant une hypovolémie (aussi sous traitement diurétique), l'administration concomitante d'AINS (ou d'inhibiteurs de la COX-2) et d'un ARAll peut augmenter le risque d'une dégradation de la fonction rénale (y compris d'une insuffisance rénale aiguë). Chez ces patients, la prudence est recommandée lors de l'association à ces médicaments et la fonction rénale doit être contrôlée.
• +Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) avec des inhibiteurs de l'ECA (IEC), des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) ou l'aliskirène
• +Des hypotensions, des syncopes, des hyperkaliémies et des troubles de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale aiguë) ont été observées plus fréquemment sous "double blocage" du SRAA avec des ARA, des IEC ou l'aliskirène que lors de l'utilisation de ces substances en monothérapie, en particulier chez les patients normotendus ou hypotendus au début du traitement.
• -Cette association est contre-indiquée chez certains patients (voir «Contre-indications»).
• +Cette association est contre-indiquée chez certains patients (voir "Contre-indications" ).
• -Simvastatine: l'administration concomitante de doses multiples de 10 mg d'amlodipine et de 80 mg de simvastatine a augmenté l'exposition à la simvastatine de 77% par rapport à l'administration de la simvastatine seule. La dose quotidienne de simvastatine doit être limitée à 20 mg chez les patients prenant de l'amlodipine.
• -Inhibiteurs du CYP3A4: l'administration concomitante de 180 mg de diltiazem par jour et de 5 mg d'amlodipine chez des patients âgés hypertendus a conduit à une augmentation de l'exposition systémique à l'amlodipine d'un facteur 1.6. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir) peuvent conduire à des concentrations plasmatiques d'amlodipine plus élevées qu'avec le diltiazem. La prudence est donc recommandée lors de l'administration concomitante d'amlodipine avec des inhibiteurs du CYP3A4.
• +Simvastatine: l'administration concomitante de doses multiples de 10 mg d'amlodipine et de 80 mg de simvastatine a augmenté l'exposition à la simvastatine de 77% par rapport à l'administration de la simvastatine seule. La dose quotidienne de simvastatine doit être limitée à 20 mg chez les patients prenant de l'amlodipine.
• +Inhibiteurs du CYP3A4: l'administration concomitante de 180 mg de diltiazem par jour et de 5 mg d'amlodipine chez des patients âgés hypertendus a conduit à une augmentation de l'exposition systémique à l'amlodipine d'un facteur 1.6. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir) peuvent conduire à des concentrations plasmatiques d'amlodipine plus élevées qu'avec le diltiazem. La prudence est donc recommandée lors de l'administration concomitante d'amlodipine avec des inhibiteurs du CYP3A4.
• -Les antagonistes du calcium peuvent interférer avec la théophylline et l'ergotamine, dont le métabolisme passe par le système du cytochrome P450. En l'absence, à ce jour, d'études d'interactions avec la théophylline ou l'ergotamine et l'amlodipine, que ce soit in vitro ou in vivo, il est conseillé de contrôler régulièrement en début de traitement les taux sanguins de théophylline ou d'ergotamine en cas d'administration simultanée.
• -Les essais in vitro sur du plasma humain montrent que l'amlodipine n'influence pas la liaison aux protéines de la digoxine, de la phénitoïne, des coumarines, de la warfarine ou de l'indométacine.
• +Les antagonistes du calcium peuvent interférer avec la théophylline et l'ergotamine, dont le métabolisme passe par le système du cytochrome P450. En l'absence, à ce jour, d'études d'interactions avec la théophylline ou l'ergotamine et l'amlodipine, que ce soit in vitro ou in vivo, il est conseillé de contrôler régulièrement en début de traitement les taux sanguins de théophylline ou d'ergotamine en cas d'administration simultanée.
• +Les essais in vitro sur du plasma humain montrent que l'amlodipine n'influence pas la liaison aux protéines de la digoxine, de la phénitoïne, des coumarines, de la warfarine ou de l'indométacine.
• -Atorvastatine: l'administration simultanée de plusieurs doses d'amlodipine (10 mg) et d'atorvastatine (80 mg) n'a entraîné aucune modification significative des paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'atorvastatine.
• +Atorvastatine: l'administration simultanée de plusieurs doses d'amlodipine (10 mg) et d'atorvastatine (80 mg) n'a entraîné aucune modification significative des paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'atorvastatine.
• -Ethanol (alcool): des doses uniques et multiples d'amlodipine (10 mg) n'ont pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique de l'éthanol.
• +Ethanol (alcool): des doses uniques et multiples d'amlodipine (10 mg) n'ont pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique de l'éthanol.
• -Le valsartan n' étant que très légèrement métabolisé, on ne s'attend pas à des interactions cliniquement significatives sous forme d'induction ou d'inhibition du métabolisme du système du cytochrome P450.
• +Le valsartan n' étant que très légèrement métabolisé, on ne s'attend pas à des interactions cliniquement significatives sous forme d'induction ou d'inhibition du métabolisme du système du cytochrome P450.
• -Une augmentation réversible de la concentration sérique de lithium et une toxicité du lithium ont été observées lors de l'administration concomitante de lithium et d'inhibiteurs de l'ECA ou d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, dont valsartan/amlodipine. Une surveillance étroite de la concentration sérique de lithium est donc recommandée en cas d'administration concomitante. Le risque de toxicité du lithium peut encore être augmenté lors de l'administration concomitante de diurétiques et de Valsartan Amlo Spirig HC.
• +Une augmentation réversible de la concentration sérique de lithium et une toxicité du lithium ont été observées lors de l'administration concomitante de lithium et d'inhibiteurs de l'ECA ou d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, dont valsartan/amlodipine. Une surveillance étroite de la concentration sérique de lithium est donc recommandée en cas d'administration concomitante. Le risque de toxicité du lithium peut encore être augmenté lors de l'administration concomitante de diurétiques et de Valsartan Amlo Spirig HC.
• -Jus de pamplemousse: l'utilisation d'amlodipine (qui est présente dans Valsartan Amlo Spirig HC) avec le pamplemousse ou le jus de pamplemousse n'est généralement pas recommandée, car cela peut augmenter la biodisponibilité de l'amlodipine chez certains patients et renforcer ainsi l'effet hypotenseur. La raison peut être un polymorphisme génétique de CYP3A4, qui est l'enzyme principalement responsable du métabolisme de l'amlodipine. Dans une étude menée chez 20 sujets sains, aucun effet significatif du jus de pamplemousse sur la pharmacocinétique de l'amlodipine n'a pu être mis en évidence.
• +Jus de pamplemousse: l'utilisation d'amlodipine (qui est présente dans Valsartan Amlo Spirig HC) avec le pamplemousse ou le jus de pamplemousse n'est généralement pas recommandée, car cela peut augmenter la biodisponibilité de l'amlodipine chez certains patients et renforcer ainsi l'effet hypotenseur. La raison peut être un polymorphisme génétique de CYP3A4, qui est l'enzyme principalement responsable du métabolisme de l'amlodipine. Dans une étude menée chez 20 sujets sains, aucun effet significatif du jus de pamplemousse sur la pharmacocinétique de l'amlodipine n'a pu être mis en évidence.
• -Sildénafil: une dose unique de sildénafil (100 mg) prise par des personnes présentant une hypertension essentielle n'a pas eu d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques de l'amlodipine. Lorsque l'amlodipine et le sildénafil ont été administrés simultanément, chaque principe actif a produit son effet hypotenseur propre de manière indépendante.
• +Sildénafil: une dose unique de sildénafil (100 mg) prise par des personnes présentant une hypertension essentielle n'a pas eu d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques de l'amlodipine. Lorsque l'amlodipine et le sildénafil ont été administrés simultanément, chaque principe actif a produit son effet hypotenseur propre de manière indépendante.
• -Valsartan Amlo Spirig HC ne doit pas être administré pendant la grossesse («voir «Contre-indications»).
• +Valsartan Amlo Spirig HC ne doit pas être administré pendant la grossesse ( "voir "Contre-indications" ).
• -Tous les nouveau-nés ayant été exposés au médicament in utero doivent être soigneusement examinés pour s'assurer d'une excrétion urinaire suffisante, de l'absence d'hyperkaliémie et d'une tension artérielle normale. En cas de besoin, toutes les mesures médicales nécessaires, comme une réhydratation, doivent être prises pour éliminer le médicament de la circulation. Comme pour tous les principes actifs qui agissent directement au niveau du SRAA, Valsartan Amlo Spirig HC ne doit pas être pris par des femmes prévoyant une grossesse (voir «Contre-indications»). Les professionnels de la santé prescrivant des médicaments agissant sur le SRAA doivent informer les femmes en âge de procréer sur le risque potentiel de ces médicaments pendant la grossesse.
• -En cas de grossesse en cours de traitement, la prise de Valsartan Amlo Spirig HC doit être immédiatement interrompue (voir «Données précliniques»).
• +Tous les nouveau-nés ayant été exposés au médicament in utero doivent être soigneusement examinés pour s'assurer d'une excrétion urinaire suffisante, de l'absence d'hyperkaliémie et d'une tension artérielle normale. En cas de besoin, toutes les mesures médicales nécessaires, comme une réhydratation, doivent être prises pour éliminer le médicament de la circulation. Comme pour tous les principes actifs qui agissent directement au niveau du SRAA, Valsartan Amlo Spirig HC ne doit pas être pris par des femmes prévoyant une grossesse (voir "Contre-indications" ). Les professionnels de la santé prescrivant des médicaments agissant sur le SRAA doivent informer les femmes en âge de procréer sur le risque potentiel de ces médicaments pendant la grossesse.
• +En cas de grossesse en cours de traitement, la prise de Valsartan Amlo Spirig HC doit être immédiatement interrompue (voir "Données précliniques" ).
• -Il n'existe pas de données relatives aux effets de l'amlodipine ou du valsartan sur la fertilité humaine. Des études menées chez des rats n'ont montré aucun effet de l'amlodipine ou du valsartan sur la fertilité (voir «Données précliniques»).
• +Il n'existe pas de données relatives aux effets de l'amlodipine ou du valsartan sur la fertilité humaine. Des études menées chez des rats n'ont montré aucun effet de l'amlodipine ou du valsartan sur la fertilité (voir "Données précliniques" ).
• -La sécurité d'emploi de valsartan/amlodipine a fait l'objet de cinq études contrôlées incluant 5175 patients dont 2613 ont pris du valsartan en association avec de l'amlodipine.
• +La sécurité d'emploi de valsartan/amlodipine a fait l'objet de cinq études contrôlées incluant 5175 patients dont 2613 ont pris du valsartan en association avec de l'amlodipine.
• -«Très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1000, <1/100), «rare» (≥1/10'000, <1/1000), «très rare» (<1/10'000).
• +"Très fréquent" (≥1/10), "fréquent" (≥1/100, <1/10), "occasionnel" (≥1/1000, <1/100), "rare" (≥1/10'000, <1/1000), "très rare" (<1/10'000).
• -Dans une étude à long terme, contrôlée par placebo, de l'amlodipine (PRAISE-2) incluant des patients atteints d'insuffisance cardiaque de classe NYHA III et IV et d'origine non ischémique, l'administration d'amlodipine a été associée à une augmentation de l'incidence d'œdème pulmonaire, quoiqu'il n'y a pas eu de différence significative de l'incidence de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque par rapport au groupe placebo.
• +Dans une étude à long terme, contrôlée par placebo, de l'amlodipine (PRAISE-2) incluant des patients atteints d'insuffisance cardiaque de classe NYHA III et IV et d'origine non ischémique, l'administration d'amlodipine a été associée à une augmentation de l'incidence d'œdème pulmonaire, quoiqu'il n'y a pas eu de différence significative de l'incidence de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque par rapport au groupe placebo.
• -Très rare: valeurs anormales aux tests de la fonction hépatique, y compris augmentation de la bilirubine dans le sang.
• +Très rare: valeurs anormales aux tests de la fonction hépatique, y compris augmentation de la bilirubine dans le sang.
• -La fréquence des effets indésirables observés après la commercialisation et au laboratoire ne peut pas être déterminée et est donc indiquée comme «fréquence inconnue».
• +La fréquence des effets indésirables observés après la commercialisation et au laboratoire ne peut pas être déterminée et est donc indiquée comme "fréquence inconnue" .
• -On ne dispose actuellement d'aucune expérience concernant un surdosage de Valsartan Amlo Spirig HC. Le symptôme le plus grave prépondérant d'un surdosage du valsartan est vraisemblablement l'hypotension avec vertiges. Suite à un surdosage d'amlodipine, des cas rares d'œdème pulmonaire non cardiogénique ont été rapportés, lesquels se sont manifestés tardivement (24 à 48 heures après la prise) et ont nécessité une assistance respiratoire. Des mesures de réanimation précoces (incluant un excès liquidien) visant à maintenir la circulation sanguine et le débit cardiaque peuvent en être des déclencheurs.
• +On ne dispose actuellement d'aucune expérience concernant un  surdosage de Valsartan Amlo Spirig HC. Le symptôme le plus grave prépondérant d'un surdosage du valsartan est vraisemblablement l'hypotension avec vertiges. Suite à un surdosage d'amlodipine, des cas rares d'œdème pulmonaire non cardiogénique ont été rapportés, lesquels se sont manifestés tardivement (24 à 48 heures après la prise) et ont nécessité une assistance respiratoire. Des mesures de réanimation précoces (incluant un excès liquidien) visant à maintenir la circulation sanguine et le débit cardiaque peuvent en être des déclencheurs.
• -Amlodipine/valsartan (bésilate d'amlodipine/valsartan) a fait l'objet de 2 études contrôlées par placebo incluant des patients hypertendus dont la tension diastolique était comprise entre ≥95 mmHg et <110 mmHg. Dans la première étude (tension artérielle initiale de 153/99 mmHg), la baisse de la tension artérielle a été de 20-23/14-16 mmHg pour amlodipine/valsartan administré à des doses de 5/80 mg, 5/160 mg et 5/320 mg, comparée à 7/7 mmHg pour le placebo. Dans la deuxième étude (tension artérielle initiale de 157/99 mmHg), amlodipine/valsartan administré à des doses de 10/160 mg et 10/320 mg a permis de réduire la tension artérielle de 28/18-19 mmHg, par rapport à 13/9 mmHg dans le groupe placebo.
• -Une étude multicentrique randomisée, en double aveugle et contrôlée par substance active réalisée avec des groupes parallèles de patients dont le traitement par valsartan 160 mg n'était pas adéquat, a montré une normalisation de la tension artérielle (à la fin de l'étude: tension diastolique <90 mmHg en position assise) chez 75% des patients sous amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg, chez 62% des patients sous amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg par rapport à 53% des patients qui continuaient de prendre seulement du valsartan 160 mg. L'adjonction d'amlodipine 10 mg et 5 mg a entraîné une baisse supplémentaire de la tension artérielle systolique/diastolique de respectivement 6,0/4,8 mmHg et 3,9/2,9 mmHg par rapport aux patients qui continuaient de recevoir seulement du valsartan 160 mg.
• -Une étude multicentrique randomisée, en double aveugle et contrôlée par substance active réalisée avec des groupes parallèles de patients dont le traitement par amlodipine 10 mg n'était pas adéquat, a montré une normalisation de la tension artérielle (à la fin de l'étude: tension diastolique <90 mmHg en position assise) chez 78% des patients sous amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg par rapport à 67% des patients qui continuaient à prendre seulement de l'amlodipine 10 mg. L'adjonction de valsartan 160 mg a entraîné une baisse supplémentaire de la tension artérielle systolique/diastolique de 2.9/2.1 mmHg par rapport aux patients qui continuaient de recevoir seulement de l'amlodipine 10 mg.
• +Amlodipine/valsartan (bésilate d'amlodipine/valsartan) a fait l'objet de 2 études contrôlées par placebo incluant des patients hypertendus dont la tension diastolique était comprise entre ≥95 mmHg et <110 mmHg. Dans la première étude (tension artérielle initiale de 153/99 mmHg), la baisse de la tension artérielle a été de 20-23/14-16 mmHg pour amlodipine/valsartan administré à des doses de 5/80 mg, 5/160 mg et 5/320 mg, comparée à 7/7 mmHg pour le placebo. Dans la deuxième étude (tension artérielle initiale de 157/99 mmHg), amlodipine/valsartan administré à des doses de 10/160 mg et 10/320 mg a permis de réduire la tension artérielle de 28/18-19 mmHg, par rapport à 13/9 mmHg dans le groupe placebo.
• +Une étude multicentrique randomisée, en double aveugle et contrôlée par substance active réalisée avec des groupes parallèles de patients dont le traitement par valsartan 160 mg n'était pas adéquat, a montré une normalisation de la tension artérielle (à la fin de l'étude: tension diastolique <90 mmHg en position assise) chez 75% des patients sous amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg, chez 62% des patients sous amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg par rapport à 53% des patients qui continuaient de prendre seulement du valsartan 160 mg. L'adjonction d'amlodipine 10 mg et 5 mg a entraîné une baisse supplémentaire de la tension artérielle systolique/diastolique de respectivement 6,0/4,8 mmHg et 3,9/2,9 mmHg par rapport aux patients qui continuaient de recevoir seulement du valsartan 160 mg.
• +Une étude multicentrique randomisée, en double aveugle et contrôlée par substance active réalisée avec  des groupes parallèles de patients dont le traitement par amlodipine 10 mg n'était pas adéquat, a montré une normalisation de la tension artérielle (à la fin de l'étude: tension diastolique <90 mmHg en position assise) chez 78% des patients sous amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg par rapport à 67% des patients qui continuaient à prendre seulement de l'amlodipine 10 mg. L'adjonction de valsartan 160 mg a entraîné une baisse supplémentaire de la tension artérielle systolique/diastolique de 2.9/2.1 mmHg par rapport aux patients qui continuaient de recevoir seulement de l'amlodipine 10 mg.
• -Après administration orale de valsartan/amlodipine, les concentrations plasmatiques maximales du valsartan sont atteintes après 3 heures et celles de l'amlodipine après 6 à 8 heures. Le taux et l'ampleur de l'absorption de valsartan/amlodipine sont équivalents à la biodisponibilité du valsartan et de l'amlodipine lorsque ceux-ci sont administrés sous forme de comprimés séparés.
• +Après administration orale de valsartan/amlodipine, les concentrations plasmatiques maximales du valsartan sont atteintes après 3 heures et celles de l'amlodipine après 6 à 8 heures. Le taux et l'ampleur de l'absorption de valsartan/amlodipine sont équivalents à la biodisponibilité du valsartan et de l'amlodipine lorsque ceux-ci sont administrés sous forme de comprimés séparés.
• -Après administration orale de doses thérapeutiques d'amlodipine seule, les concentrations plasmatiques maximales d'amlodipine sont atteintes après 6 à 12 heures. La biodisponibilité absolue est comprise entre 64% et 80%. La biodisponibilité de l'amlodipine n'est pas influencée par la prise d'aliments.
• +Après administration orale de doses thérapeutiques d'amlodipine seule, les concentrations plasmatiques maximales d'amlodipine sont atteintes après 6 à 12 heures. La biodisponibilité absolue est comprise entre 64% et 80%. La biodisponibilité de l'amlodipine n'est pas influencée par la prise d'aliments.
• -Après administration orale, le valsartan est rapidement absorbé, la quantité de substance absorbée variant cependant considérablement. La biodisponibilité absolue moyenne du valsartan est de 23% (variabilité de 23 ± 7). La pharmacocinétique du valsartan est linéaire dans la plage posologique examinée. Le valsartan s'accumule peu en cas de prise journalière unique. Les concentrations plasmatiques étaient comparables chez l'homme et la femme.
• -La prise du valsartan pendant un repas diminue l'aire sous la courbe de concentrations plasmatiques (ASC) de 48% et sa Cmax de 59%. Les concentrations plasmatiques du valsartan mesurées 8 heures environ après son administration sont toutefois semblables à jeun ou avec un repas. La diminution de l'ASC et de la Cmax ne s'accompagne d'aucune réduction cliniquement significative de l'effet thérapeutique; par conséquent, valsartan peut être pris avec ou sans aliments.
• +Après administration orale, le valsartan est rapidement absorbé, la quantité de substance absorbée variant cependant considérablement. La biodisponibilité absolue moyenne du valsartan est de 23% (variabilité de 23 ± 7). La pharmacocinétique du valsartan est linéaire dans la plage posologique examinée. Le valsartan s'accumule peu en cas de prise journalière unique. Les concentrations plasmatiques étaient comparables chez l'homme et la femme.
• +La prise du valsartan pendant un repas diminue l'aire sous la courbe de concentrations plasmatiques (ASC) de 48% et sa Cmax de 59%. Les concentrations plasmatiques du valsartan mesurées 8 heures environ après son administration sont toutefois semblables à jeun ou avec un repas. La diminution de l'ASC et de la Cmax ne s'accompagne d'aucune réduction cliniquement significative de l'effet thérapeutique; par conséquent, valsartan peut être pris avec ou sans aliments.
• -Le volume de distribution est d'environ 21 l/kg. Des études in vitro portant sur l'amlodipine ont montré qu'environ 97.5% de la dose circulante étaient liés à des protéines plasmatiques.
• -La liaison du valsartan aux protéines sériques est forte (94 à 97%) et il se lie principalement à l'albumine. L'état d'équilibre est atteint en une semaine environ. Le volume de distribution du valsartan à l'état d'équilibre est d'environ 17 litres. Par rapport à la perfusion hépatique (env. 30 l/h), la clairance plasmatique est relativement lente (environ 2 l/h).
• +Le volume de distribution est d'environ 21 l/kg. Des études in vitro portant sur l'amlodipine ont montré qu'environ 97.5% de la dose circulante étaient liés à des protéines plasmatiques.
• +La liaison du valsartan aux protéines sériques est forte (94 à 97%) et il se lie principalement à l'albumine. L'état d'équilibre est atteint en une semaine environ. Le volume de distribution du valsartan à l'état d'équilibre est d'environ 17 litres. Par rapport à la perfusion hépatique (env. 30 l/h), la clairance plasmatique est relativement lente (environ 2 l/h).
• -L'élimination plasmatique de l'amlodipine est biphasique avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 30 à 50 heures. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes après environ 7 à 8 d'administration continue. 10% de l'amlodipine originale et 60% de ses métabolites sont éliminés par l'urine.
• -Le valsartan présente une cinétique d'élimination multi-exponentielle (demi-vie primaire alpha <1 heure et demi-vie terminale bêta env. 9 heures).
• +L'élimination plasmatique de l'amlodipine est biphasique avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 30 à 50 heures. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes après environ 7 à 8 d'administration continue. 10% de l'amlodipine originale et 60% de ses métabolites sont éliminés par l'urine.
• +Le valsartan présente une cinétique d'élimination multi-exponentielle (demi-vie primaire alpha <1 heure et demi-vie terminale bêta env. 9 heures).
• -Les patients atteints d'une insuffisance hépatique ont une clairance diminuée de l'amlodipine, la hausse de l'ASC étant d'environ 40 à 60%. En moyenne, l'exposition au valsartan (mesurée par l'ASC) chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique chronique légère à modérée est le double de celle des sujets sains (répartis également en fonction de l'âge, du sexe et du poids). En conséquence, le traitement de patients souffrant d'insuffisance hépatique exige de la prudence (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions»).
• +Les patients atteints d'une insuffisance hépatique ont une clairance diminuée de l'amlodipine, la hausse de l'ASC étant d'environ 40 à 60%. En moyenne, l'exposition au valsartan (mesurée par l'ASC) chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique chronique légère à modérée est le double de celle des sujets sains (répartis également en fonction de l'âge, du sexe et du poids). En conséquence, le traitement de patients souffrant d'insuffisance hépatique exige de la prudence (voir "Posologie/Mode d'emploi" , "Mises en garde et précautions" ).
• -La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas fortement influencée en cas d'insuffisance rénale. Il n'existe pas de corrélation manifeste entre la fonction rénale (mesurée par la clairance de la créatinine) et l'exposition au valsartan (mesurée par l'ASC) chez les patients, quel que soit le degré de gravité de leur insuffisance rénale. Les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère à modérée peuvent donc recevoir la dose initiale usuelle (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions»).
• +La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas fortement influencée en cas d'insuffisance rénale. Il n'existe pas de corrélation manifeste entre la fonction rénale (mesurée par la clairance de la créatinine) et l'exposition au valsartan (mesurée par l'ASC) chez les patients, quel que soit le degré de gravité de leur insuffisance rénale. Les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère à modérée peuvent donc recevoir la dose initiale usuelle (voir "Posologie/Mode d'emploi" , "Mises en garde et précautions" ).
• -L'exposition systémique du valsartan est légèrement accrue chez les personnes plus âgées par rapport aux sujets plus jeunes, mais aucune pertinence clinique de cette observation n'a pu être montrée. Comme les deux substances sont tout aussi bien tolérées par les patients jeunes et les patients âgés, les recommandations posologiques normales sont valables (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'exposition systémique du valsartan est légèrement accrue chez les personnes plus âgées par rapport aux sujets plus jeunes, mais aucune pertinence clinique de cette observation n'a pu être montrée. Comme les deux substances sont tout aussi bien tolérées par les patients jeunes et les patients âgés, les recommandations posologiques normales sont valables (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Dans une étude sur le développement embryofœtal de rats avec des doses orales de 5:80 mg/kg d'amlodipine/valsartan/jour, de 10:160 mg/kg d'amlodipine/valsartan/jour et de 20:320 mg/kg d'amlodipine/valsartan/jour, des effets maternels et fœtaux liés au traitement (retards et troubles du développement associés à une toxicité maternelle significative) n'ont été observés qu'à la combinaison de dose élevée. Le No-Observed-Adverse-Effect Level (NOAEL) pour l'effet embryofœtal a été de 10:160 mg/kg d'amlodipine/valsartan/jour. Ces doses correspondent respectivement à 4,3 et 2,7 fois l'exposition systémique après administration de la dose maximale recommandée chez l'homme (10/320 mg/60 kg).
• +Dans une étude sur le développement embryofœtal de rats avec des doses orales de 5:80 mg/kg d'amlodipine/valsartan/jour, de 10:160 mg/kg d'amlodipine/valsartan/jour et de 20:320 mg/kg d'amlodipine/valsartan/jour, des effets maternels et fœtaux liés au traitement (retards et troubles du développement associés à une toxicité maternelle significative) n'ont été observés qu'à la combinaison de dose élevée. Le No-Observed-Adverse-Effect Level (NOAEL) pour l'effet embryofœtal a été de 10:160 mg/kg d'amlodipine/valsartan/jour. Ces doses correspondent respectivement à 4,3 et 2,7 fois l'exposition systémique après administration de la dose maximale recommandée chez l'homme (10/320 mg/60 kg).
• -Lors de l'administration orale de maléate d'amlodipine à des doses allant jusqu'à 10 mg d'amlodipine/kg/jour à des rates et des lapines gravides, aux périodes respectives de l'organogenèse majeure, aucun indice de tératogénicité n'a été mis en évidence. La taille de la portée a cependant fortement diminué (d'env. 50%) et le nombre de morts intra-utérines a augmenté significativement (d'env. 5 fois). Il a été démontré qu'à cette dose l'amlodipine allonge la durée de la gestation ainsi que la durée de la mise bas chez la rate.
• +Lors de l'administration orale de maléate d'amlodipine à des doses allant jusqu'à 10 mg d'amlodipine/kg/jour à des rates et des lapines gravides, aux périodes respectives de l'organogenèse majeure, aucun indice de tératogénicité n'a été mis en évidence. La taille de la portée a cependant fortement diminué (d'env. 50%) et le nombre de morts intra-utérines a augmenté significativement (d'env. 5 fois). Il a été démontré qu'à cette dose l'amlodipine allonge la durée de la gestation ainsi que la durée de la mise bas chez la rate.
• -Valsartan: le valsartan n'a eu aucun effet délétère sur la performance de reproduction de rats mâles et femelles lors de l'administration orale de doses allant jusqu'à 200 mg/kg/jour, ce qui correspond environ à 6 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain sur la base de mg/m2 (les calculs étant basés sur une dose orale de 320 mg/jour et d'un patient pesant 60 kg). Au cours des études sur le développement embryofœtal menées chez la souris, le rat et le lapin, une fœtotoxicité a été observée chez le rat en relation avec une toxicité maternelle à une dose de 600 mg/kg/jour de valsartan, ce qui correspond environ à 18 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain sur la base de mg/m2 (les calculs étant basés sur une dose orale de 320 mg/jour et d'un patient pesant 60 kg); chez le lapin, cette toxicité a été observée à une dose de 10 mg/kg/jour, ce qui correspond environ à 0,6 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain sur la base de mg/m2 (les calculs étant basés sur une dose orale de 320 mg/jour et un patient pesant 60 kg). Chez la souris, aucun indice de toxicité maternelle ou fœtale n'a été mis en évidence jusqu'à une dose de 600 mg/kg/jour, ce qui correspond environ à 9 fois la dose maximale recommandée chez l'homme sur la base de mg/m2 (les calculs étant basés sur une dose orale de 320 mg/jour et un patient pesant 60 kg).
• +Valsartan: le valsartan n'a eu aucun effet délétère sur la performance de reproduction de rats mâles et femelles lors de l'administration orale de doses allant jusqu'à 200 mg/kg/jour, ce qui correspond environ à 6 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain sur la base de mg/m2 (les calculs étant basés sur une dose orale de 320 mg/jour et d'un patient pesant 60 kg). Au cours des études sur le développement embryofœtal menées chez la souris, le rat et le lapin, une fœtotoxicité a été observée chez le rat en relation avec une toxicité maternelle à une dose de 600 mg/kg/jour de valsartan, ce qui correspond environ à 18 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain sur la base de mg/m2 (les calculs étant basés sur une dose orale de 320 mg/jour et d'un patient pesant 60 kg); chez le lapin, cette toxicité a été observée à une dose de 10 mg/kg/jour, ce qui correspond environ à 0,6 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain sur la base de mg/m2 (les calculs étant basés sur une dose orale de 320 mg/jour et un patient pesant 60 kg). Chez la souris, aucun indice de toxicité maternelle ou fœtale n'a été mis en évidence jusqu'à une dose de 600 mg/kg/jour, ce qui correspond environ à 9 fois la dose maximale recommandée chez l'homme sur la base de mg/m2 (les calculs étant basés sur une dose orale de 320 mg/jour et un patient pesant 60 kg).
• -Il ne ressort aucun indice de cancérogénicité lors de l'administration du valsartan avec la nourriture à des posologies allant jusqu'à 160, respectivement, 200 mg/kg/jour pendant 2 ans à des souris et des rats.
• +Il ne ressort aucun indice de cancérogénicité lors de l'administration du valsartan avec la nourriture à des posologies allant jusqu'à 160, respectivement, 200 mg/kg/jour pendant 2 ans à des souris et des rats.
• -Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.
• -Conserver dans l'emballage d'origine à température ambiante (15-25 °C) et protégé de l'humidité.
• +Conserver dans l'emballage d'origine à température ambiante (15-25 °C) et protégé de l'humidité.
• -Valsartan Amlo Spirig HC 5 mg/80 mg comprimés pelliculés 28 (emballage calendrier). [B]
• -Valsartan Amlo Spirig HC 5 mg/80 mg comprimés pelliculés 98 (emballage calendrier). [B]
• -Valsartan Amlo Spirig HC 5 mg/160 mg comprimés pelliculés 28 (emballage calendrier). [B]
• -Valsartan Amlo Spirig HC 5 mg/160 mg comprimés pelliculés 98 (emballage calendrier). [B]
• -Valsartan Amlo Spirig HC 10 mg/160 mg comprimés pelliculés 28 (emballage calendrier). [B]
• -Valsartan Amlo Spirig HC 10 mg/160 mg comprimés pelliculés 98 (emballage calendrier). [B]
• +Valsartan Amlo Spirig HC 5 mg/80 mg comprimés pelliculés 28 (emballage calendrier). [B]
• +Valsartan Amlo Spirig HC 5 mg/80 mg comprimés pelliculés 98 (emballage calendrier). [B]
• +Valsartan Amlo Spirig HC 5 mg/160 mg comprimés pelliculés 28 (emballage calendrier). [B]
• +Valsartan Amlo Spirig HC 5 mg/160 mg comprimés pelliculés 98 (emballage calendrier). [B]
• +Valsartan Amlo Spirig HC 10 mg/160 mg comprimés pelliculés 28 (emballage calendrier). [B]
• +Valsartan Amlo Spirig HC 10 mg/160 mg comprimés pelliculés 98 (emballage calendrier). [B]