• +Traitement adjuvant du mélanome
• +Mekinist en association avec le dabrafénib est indiqué pour le traitement adjuvant des patients adultes avec un mélanome de stade III exprimant la mutation BRAF V600E après résection complète.
• -Mekinist en association avec le dabrafénib est indiqué pour le traitement de patients avec cancer bronchique non à petites cellules (NSCLC; non-small cell lung cancer) avancé ou métastatique exprimant la mutation BRAF-V600E après une chimiothérapie précédente.
• +Mekinist en association avec le dabrafénib est indiqué pour le traitement de patients avec cancer bronchique non à petites cellules (NSCLC; non-small cell lung cancer) avancé ou métastatique exprimant la mutation BRAF V600E après une chimiothérapie précédente.
• -Le traitement devrait être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.
• +Le traitement devrait être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. Dans le cas d'un traitement adjuvant du mélanome, les patients doivent être traités pendant 12 mois au maximum, sauf en cas de résurgence de la maladie ou d'une toxicité inacceptable.
• -·Occlusion veineuse rétinienne (OVR), décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine/décollement de la rétine (retinal pigment epithelial detachment, RPED) et choriorétinopathie
• +·Occlusion veineuse rétinienne (OVR), décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine/ décollement de la rétine (retinal pigment epithelial detachment, RPED) et choriorétinopathie
• -La fraction d'éjection du ventricule gauche (FVEG) doit être évaluée avant le commencement du traitement avec Mekinist en association avec le dabrafénib, ainsi qu'un moins après le commencement du traitement et ensuite, tous les 3 mois pendant le traitement, cette évaluation se fera par échographie du cœur ou par MUGA (multi-gated acquisition [angiographie isotopique]).
• +La fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) doit être évaluée avant le commencement du traitement avec Mekinist en association avec le dabrafénib, ainsi qu'un moins après le commencement du traitement et ensuite, tous les 3 mois pendant le traitement, cette évaluation se fera par échographie du cœur ou par MUGA (multi-gated acquisition [angiographie isotopique]).
• -Traitement de l'occlusion veineuse rétinienne (OVR), du décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine/décollement de la rétine (RPED [retinal pigment epithelial detachment]) et de la choriorétinopathie
• +Traitement de l'occlusion veineuse rétinienne (OVR), du décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine/ décollement de la rétine (RPED [retinal pigment epithelial detachment]) et de la choriorétinopathie
• -Traitement de la pneumonie et la pneumopathie interstitielle (ILD)
• +Traitement de la pneumonie et de la pneumopathie interstitielle (ILD)
• -Dans les études cliniques sur Mekinist en association avec le dabrafénib, la survenue de fièvre a été rapportée. Sous le traitement combiné du dabrafénib à 150 mg deux fois par jour et de Mekinist à 2 mg une fois par jour, la pyrexie est survenue dans environ la moitié des cas, pour la première fois pendant le premier mois de traitement. Environ un tiers des patients sous le traitement combiné, chez lesquels une pyrexie s'est développée, a présenté trois événements ou plus. La pyrexie peut être accompagnée de frissons importants, de déshydratation et d'hypotension, ce qui peut conduire dans de nombreux cas à une insuffisance rénale aiguë. Pendant et après des évènements graves de pyrexie, la créatinine sérique et la fonction rénale devraient être surveillées. Des évènements fébriles non infectieux, graves ont été observés. Dans les études cliniques, ces évènements ont bien répondu aux interruptions et/ou aux réductions posologiques, ainsi qu'aux soins de support (notamment l'administration d'antipyrétiques non stéroïdiens et stéroïdiens).
• -Pour le traitement de la pyrexie, voir l'information professionnelle du dabrafénib (voir «Posologie/mode d'emploi»).
• +Dans les études cliniques sur Mekinist en association avec le dabrafénib, la survenue de pyrexie a été rapportée. La majorité des évènements de pyrexie est survenue au cours du premier mois du traitement. Environ un tiers des patients sous le traitement combiné, chez lesquels une pyrexie s'est développée, a présenté trois événements ou plus. La pyrexie peut être accompagnée de frissons importants, de déshydratation et d'hypotension, ce qui peut conduire dans de nombreux cas à une insuffisance rénale aiguë. Pendant et après des évènements graves de pyrexie, la créatinine sérique et la fonction rénale devraient être surveillées. Des évènements fébriles non infectieux, graves ont été observés. Dans les études cliniques, ces évènements ont bien répondu aux interruptions et/ou aux réductions posologiques, ainsi qu'aux soins de support (notamment l'administration d'antipyrétiques non stéroïdiens et stéroïdiens).
• +En cas de survenue de pyrexie, il n'est pas nécessaire de réduire la dose de Mekinist. Voir l'information professionnelle du dabrafénib pour de plus amples informations concernant le traitement de la pyrexie (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Des événements hémorragiques, dont des hémorragies graves, sont survenus chez des patients qui ont utilisé Mekinist en association avec le dabrafénib (voir «Effets indésirables»). Six des 559 patients atteints d'un mélanome métastatique, qui recevaient Mekinist en association avec le dabrafénib (1%) ont souffert d'hémorragies intracrâniennes d'issue fatale. Trois cas ont été observés dans l'étude MEK115306 (COMBI-d) et trois dans l'étude MEK116513 (COMBI-v). Deux des 93 participants (2%), qui ont reçu Mekinist en association avec le dabrafénib dans une étude de phase II sur le cancer bronchique non à petites cellules (NSCLC, non-small cell lung cancer), ont souffert d'hémorragies d'issue fatale (un cas d'hémorragie sous-arachnoïdienne et un cas d'hémorragie rétropéritonéale).
• -Lorsqu'un patient développe des symptômes d'une hémorragie intracrânienne, une intervention médicale est nécessaire dans les plus brefs délais.
• +Des événements hémorragiques, dont des hémorragies graves, sont survenus chez des patients qui ont utilisé Mekinist en association avec le dabrafénib (voir «Effets indésirables»). Six des 559 patients (1%) atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique qui recevaient Mekinist en association avec le dabrafénib ont souffert d'hémorragies intracrâniennes d'issue fatale. Trois cas ont été observés dans l'étude MEK115306 (COMBI-d) et trois dans l'étude MEK116513 (COMBI-v). Lors du traitement adjuvant du mélanome, aucun évènement hémorragique d'issue fatale n'est survenu en phase III de l'étude.
• +Deux des 93 participants (2%), qui ont reçu Mekinist en association avec le dabrafénib dans une étude de phase II sur le cancer bronchique non à petites cellules (NSCLC, non-small cell lung cancer), ont souffert d'hémorragies d'issue fatale (un cas d'hémorragie sous-arachnoïdienne et un cas d'hémorragie rétropéritonéale).
• +Lorsqu'un patient développe les symptômes d'une hémorragie intracrânienne, une intervention médicale est nécessaire dans les plus brefs délais.
• -Veuillez-vous reporter à l'information professionnelle du dabrafénib pour de plus amples informations sur les interactions en relation avec le dabrafénib.
• +Veuillez vous reporter à l'information professionnelle du dabrafénib pour de plus amples informations sur les interactions en relation avec le dabrafénib.
• -Les données découlant de recherches in vitro et in vivo suggèrent que le tramétinib n'influence vraisemblablement pas la pharmacocinétique d'autres médicaments. D'après les résultats d'études in-vitro, le tramétinib n'est pas un inhibiteur de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 et CYP3A4. In vitro, le tramétinib s'est révélé être un inhibiteur de CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19, un inducteur de CYP3A4 ainsi qu'un inhibiteur des transporteurs OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, Pgp et BCRP. En raison de la faible dose et la faible exposition systémique clinique par rapport à la puissance in vitro de l'inhibition et respectivement, l'induction, le tramétinib n'est pas considéré comme un inhibiteur et respectivement, inducteur in vivo de ces enzymes et respectivement transporteurs.
• +Les données découlant de recherches in vitro et in vivo suggèrent que le tramétinib n'influence vraisemblablement pas la pharmacocinétique d'autres médicaments. D'après les résultats d'études in vitro, le tramétinib n'est pas un inhibiteur de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 et CYP3A4. In vitro, le tramétinib s'est révélé être un inhibiteur de CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19, un inducteur de CYP3A4 ainsi qu'un inhibiteur des transporteurs OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, Pgp et BCRP. En raison de la faible dose et la faible exposition systémique clinique par rapport à la puissance in vitro de l'inhibition et respectivement, l'induction, le tramétinib n'est pas considéré comme un inhibiteur et respectivement, inducteur in vivo de ces enzymes et respectivement transporteurs.
• -Les données découlant de recherches in vitro et in vivo suggèrent que la pharmacocinétique du tramétinib n'est vraisemblablement pas influencée par d'autres médicaments. Le tramétinib n'est pas un substrat des enzymes CYP, ni des transporteurs BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2 et MATE1. Le tramétinib est désacétylé par les carboxylestérases; des interactions médicamenteuses, pour lesquelles des estérases sont en concurrence, ne sont pas décrites dans la littérature. Le tramétinib est un substrat in vitro du transporteur d'efflux Pgp, une influence par inhibition de ces transporteurs est cependant peu vraisemblable étant donné la perméabilité passive élevée et la biodisponibilité élevée. Après administration simultanée du tramétinib avec l'inducteur de CYP3A4 dabrafénib, la Cmax et l'ASC du tramétinib après administration répétée correspondait à l'exposition observée sous monothérapie; ceci montre qu'un inducteur du CYP3A4 n'a aucune influence sur l'exposition au tramétinib.
• +Les données découlant de recherches in vitro et in vivo suggèrent que la pharmacocinétique du tramétinib n'est vraisemblablement pas influencée par d'autres médicaments. Le tramétinib n'est pas un substrat des enzymes CYP, ni des transporteurs BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2 et MATE1. Le tramétinib est désacétylé par les carboxylestérases; des interactions médicamenteuses, pour lesquelles des estérases sont en concurrence, ne sont pas décrites dans la littérature. Le tramétinib est un substrat in vitro du transporteur d'efflux Pgp, une influence par inhibition de ces transporteurs est cependant peu vraisemblable étant donné la perméabilité passive élevée et la biodisponibilité élevée. Après administration simultanée du tramétinib avec l'inducteur de CYP3A4 dabrafénib, la Cmax et l'ASC du tramétinib après administration répétée correspondaient à l'exposition observée sous monothérapie; ceci montre qu'un inducteur du CYP3A4 n'a aucune influence sur l'exposition au tramétinib.
• -Mélanome non résécable ou métastatique
• -La sécurité du traitement associant Mekinist et dabrafénib a été évaluée dans le cadre de 2 études randomisées de phase III avec des patients atteints d'un mélanome avec mutation BRAF, inopérable ou métastatique, qui ont été traités avec Mekinist 2 mg une fois par jour par voie orale et le dabrafénib 150 mg deux fois par jour (voir «Propriétés/Effets»). Les réactions indésirables les plus fréquentes (≥20%) lors du traitement combiné par Mekinist et dabrafénib étaient: pyrexie, fatigue, nausées, céphalées, frissons, diarrhée, éruption cutanée, arthralgie, hypertension, vomissements, œdème périphérique et toux.
• -Le tableau 3 ci-après reprend les données regroupées sur Mekinist en association avec le dabrafénib des effets indésirables, dérivées de l'étude randomisée, en double aveugle de phase III MEK115306 (Combi-d, N = 209), ainsi que de l'étude randomisée, ouverte de phase III MEK 116513 (Combi-v, N = 350).
• +Les effets indésirables médicamenteux (EIM) décrits ci-dessous prennent en compte différentes sources d'informations de sécurité, y compris celles des études cliniques, des rapports suivant l'introduction sur le marché et des rapports bibliographiques.
• +La fréquence des EIM décrits ci-dessous dans le tableau 3 est basée sur la population intégrée soumise à l'évaluation de l'innocuité comportant 1076 patients avec un mélanome de stade III inopérable ou métastasique portant la mutation BRAF V600, un mélanome portant la mutation BRAF V600 après résection complète avec traitement adjuvant et NSCLC avancé.
• +Tous les patients ont été traités par 2 mg de Mekinist une fois par jour et 150 mg de dabrafénib deux fois par jour. Parmi ces patients, 559 ont été traités dans deux études de phase III randomisées, MEK115306 (COMBI-d) et MEK116513 (COMBI-v), avec la combinaison pour le mélanome portant la mutation BRAF V600. 435 ont été traités dans une étude de phase III randomisée BRF115532 (COMBI-AD) avec la combinaison pour le traitement adjuvant du mélanome de phase III portant la mutation BRAF V600 et 82 ont été traités avec la combinaison pour le NSCLC portant la mutation BRAF V600 dans une étude de cohortes multiples de phase II non randomisée BRF113928.
• +Les effets indésirables les plus fréquents (incidence >20%) pour Mekinist en association avec le tramétinib étaient: pyrexie, fatigue, nausées, frissons, céphalées, diarrhée, vomissements, arthralgie et éruption cutanée.
• -Tableau 3: Effets indésirables spécifiques de l'association Mekinist et dabrafénib en cas de mélanome non résécable ou métastatique
• +Tableau 3: effets indésirables ayant été rapportés parmi la population intégrée soumise à l'évaluation de l'innocuité de Mekinist en association avec le dabrafénib dans les études MEK115306, MEK116513a, BRF113928 et BRF115532 (n = 1076)
• -Très fréquent Rhinopharyngite (12%)
• +Très fréquent Rhinopharyngite (10%)
• -Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
• -Fréquent Carcinome cutané à cellules squameuses (squamous cell carcinoma, SCC), y compris SCC de la peau, SCC in situ (maladie de Bowen) et kératoacanthome, papillome, par exemple papillome cutané, kératose séborrhéique
• -Occasionnel Acrochordon (fibrome), nouveau mélanome primitif
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)
• +Fréquent Carcinome cutané à cellules squameuses (squamous cell carcinoma, SCC)b, papillomec, kératose séborrhéique
• +Occasionnel Nouveau mélanome primitifd, Acrochordon (fibrome)
• -Occasionnel Hypersensibilité aux médicaments.
• +Occasionnel Hypersensibilitée
• -Très fréquent Perte d'appétit (12%)
• +Très fréquent Perte d'appétit (13%)
• -Très fréquent Céphalées (30%), vertiges (11%)
• +Très fréquent Céphalées (32%), sensation vertigineuse (10%)
• -Fréquent Vision floue, troubles de la vue
• -Occasionnel Uvéite, décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine/décollement de la rétine (RPED), choriorétinopathie, œdème périorbital
• +Fréquent Vision floue, troubles de la vue, uvéite
• +Occasionnel Choriorétinopathie, décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine/décollement de la rétine (RPED), œdème périorbital
• -Très fréquent Bradycardie
• -Occasionnel Dysfonction ventriculaire gauche, insuffisance cardiaque
• +Occasionnel Bradycardie
• +Rare Myocardite*
• -Très fréquent Hypertension (26%), hémorragies (18%) La majorité des événements hémorragiques était d'intensité légère. Des événements graves définis comme hémorragies symptomatiques dans une zone ou un organe critique et des hémorragies intracrâniennes mortelles ont été rapportés.
• +Très fréquent Hypertension (18%), hémorragiesf (18%)
• -Très fréquent Toux (20%)
• +Très fréquent Toux (19%)
• -Occasionnel Pneumonie, pneumopathie interstitielle
• +Occasionnel Pneumopathie
• -Très fréquent Nausées (35%), diarrhée (31%), vomissements (27%), constipation (13%), douleurs abdominales (10%)
• +Très fréquent Nausées (37%), diarrhée (32%), vomissements (28%), douleurs abdominales (16%)g, constipation (13%)
• -Occasionnel Pancréatite, perforation gastro-intestinale, colite
• +Occasionnel Pancréatite, colite
• +Rare Perforation gastro-intestinale
• -Très fréquent Élévation de l'alanine aminotransférase (14%), élévation de l'aspartate aminotransférase (12%)
• +Très fréquent Élévation de l'alanine aminotransférase (14%), élévation de l'aspartate aminotransférase (13%)
• -Très fréquent Éruption (24%), sécheresse de la peau (10%), prurit (10%)
• -Fréquent Dermatite de type acné, érythème, kératose actinique, sueur nocturne, hyperkératose, alopécie, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, lésion cutanée, hyperhidrose, fissures cutanées, panniculite
• +Très fréquent Éruption (24%), sécheresse de la peau (12%), prurit (10%), érythèmeh (10%)
• +Fréquent Dermatite semblable à l'acné, kératose actinique, sueur nocturne, hyperkératose, alopécie, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, lésion cutanée, hyperhidrose, fissures cutanées, panniculite, photosensibilité
• -Très fréquent Arthralgie (25%), myalgie (15%), douleurs des extrémités (12%)
• -Fréquent Crampes musculaires, élévation de la créatine phosphokinase dans le sang
• -Occasionnel Rhabdomyolyse
• -
• +Très fréquent Arthralgie (25%), myalgie (15%), douleurs des extrémités (12%), crampes musculairesi (10%)
• +Fréquent Élévation de la créatine phosphokinase dans le sang
• -Fréquent Défaillance rénale
• -Occasionnel Néphrite, défaillance rénale grave
• +Occasionnel Défaillance rénale, néphrite
• -Très fréquent Pyrexie (54%), fatigue (33%), frissons (31%), œdème périphérique (15%), asthénie (14%)
• -Fréquent Inflammation des muqueuses, infection grippale, œdème du visage
• +Très fréquent Pyrexie (57%), fatigue (37%), frissons (33%), œdème périphérique (15%), asthénie (15%), infection grippale (11%)
• +Fréquent Inflammation des muqueuses, œdème du visage
• +a Le profil d'innocuité de MEK116513 est dans l'ensemble similaire à celui de MEK115306, avec les exceptions suivantes: 1) Les effets indésirables suivants ont une catégorie de fréquence plus élevée comparé à MEK115306: crampes musculaires (très fréquent); défaillance rénale et lymphœdème (fréquent); défaillance rénale aiguë (occasionnel); 2) Les effets indésirables suivants sont survenus dans MEK116513, mais pas dans MEK115306: insuffisance cardiaque, dysfonctionnement du ventricule gauche, pneumopathie interstitielle (occasionnel). 3) L'effet indésirable suivant est survenu dans MEK116513 et BRF115532, mais pas dans MEK115306 et BRF113928: rhabdomyolyse (occasionnel)
• +bSCC inclut SCC cutanés, SCC in situ (maladie de Bowen) et kératoacanthome
• +c Papillomes, papillomes cutanés
• +d Mélanome malin; mélanome métastasé, malin, et mélanome à extension superficielle de stade III
• +e y compris hypersensibilité aux médicaments
• +f Hémorragies à différents endroits, y compris hémorragies intracrâniennes et hémorragies mortelles
• +g Douleurs dans l'abdomen supérieur et inférieur
• +h Érythème, érythème généralisé
• +i Crampes musculaires et raideur musculo-squelettique
• +* Fréquence basée sur le rapport après l'introduction sur le marché
• -Cancer bronchique non à petites cellules (NSCLC) avancé ou métastatique
• -La sécurité de Mekinist en association avec le dabrafénib à été évaluée dans une étude multicentrique, non randomisée en ouvert de Phase II auprès de patients atteintes de NSCLC métastatique positif pour la mutation BRAF-V600E (voir «Propriétés/Effets»).
• -Pour les 93 patients qui ont reçu Mekinist 2 mg une fois par jour en association avec le dabrafénib 150 mg deux fois par jour, les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents étaient les suivants: pyrexie (20%), nausées, diarrhée, perte d'appétit, asthénie, sécheresse de la peau, œdème périphérique et hémorragies.
• -Dans le tableau 4 suivant, sont repris les effets indésirables survenant lors de la prise de Mekinist en association avec Tafinlar.
• -Les effets indésirables médicamenteux sont repris selon le système de classe d'organe et en fonction de leur fréquence, le plus fréquent apparaissant en premier lieu, selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000), y compris les cas isolés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont donnés selon la gravité décroissante.
• -Tableau 4 Effets indésirables spécifiques à l'association Mekinist et dabrafénib en cas de cancer bronchique non à petites cellules (NSCLC) avancé ou métastatique
• -Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
• -Fréquent Carcinome à cellules squameuses (squamous cell carcinoma, SCC) de la peau
• -Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Très fréquent Neutropénie(1) (15%)
• -Fréquent Leucopénie
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Très fréquent Hyponatrémie (14%)
• -Fréquent Déshydratation
• -Affections du système nerveux
• -Très fréquent Céphalées (16%), vertiges (14%)
• -Affections cardiaques
• -Fréquent Fraction d'éjection diminuée
• -Affections oculaires
• -Fréquent Décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine/décollement de la rétine
• -Affections vasculaires
• -Très fréquent Hémorragies (26%), hypotension (15%)
• -Fréquent Hypertension, embolie pulmonaire
• -Affections gastro-intestinales
• -Très fréquent Nausées (46%), vomissements (37%), diarrhée (33%), perte d'appétit (28%), constipation (16%)
• -Fréquent Pancréatite grave
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Très fréquent Sécheresse de la peau (32%), éruption(3) (31%), prurit(4) (15%), hyperkératose(5) (13%), érythème (10%)
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques
• -Très fréquent Arthralgie (16%), myalgie (13%), crampes musculaires (10%)
• -Affections du rein et des voies urinaires
• -Fréquent Insuffisance rénale, néphrite tubulo-interstitielle
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Fréquent Pyrexie (55%), asthénie(6) (47%), œdème(7) (35%), frissons (24%)
• -Investigations
• -Très fréquent Elévation de la phosphatase alcaline dans le sang (12%), élévation de l'aspartate aminotransférase (11%), élévation de l'alanine aminotransférase (10%)
• -Fréquent Elévation de la concentration en gamma-glutamyltransférase
• -
• -(1) Comprend des cas de neutropénie et de diminution du nombre de neutrophiles
• -(2) Comprend les cas d'hémoptysie, d'hématomes, d'épistaxis, de purpura, d'hématurie, d'hémorragie sous-arachnoïdienne, d'hémorragies gastriques, d'hémorragies de la vessie, de contusion, de sang dans les selles, d'hémorragie au site d'injection, de méléna, d'hémorragies pulmonaires et d'hémorragies rétropéritonéales
• -(3) Comprend des cas d'éruption, d'éruption généralisée, d'éruption papuleuse, d'éruption maculeuse, d'éruption maculo-papuleuse, d'éruption pustuleuse
• -(4) Comprend des cas de prurit, de prurit généralisé et de démangeaison
• -(5) Comprend des cas de kératose, de kératose actinique, de kératose séborrhéique et de kératose pilaire
• -(6) Comprend des cas de fatigue et de malaise
• -(7) Comprend des cas d'œdème périphérique et d'œdème généralisé
• -Code ATC L01XE25
• +Code ATC: L01XE25
• -Électrophysiologie cardiale
• +Électrophysiologie cardiaque
• -Cette étude n'a pas permis de constater un allongement de l'intervalle QTcF dû au tramétinib après administration répétée de 2 mg de tramétinib, y compris l'administratoin unique de la dose suprathérapeutique de 3 mg au jour 15. L'analyse de la relation entre la modification de l'intervalle QTcF depuis le début de l'étude et les concentrations plasmatiques du tramétinib et la modification prédite du segment QTcF montre qu'il n'existait aucun rapport évident entre l'intervalle QTcF et les concentrations plasmatiques du tramétinib, avec une pente extrêmement faible de la droite de régression modélisée: tendance de 0.0577 msec/ng/ml (IC 95% -0.124, 0.239).
• +Cette étude n'a pas permis de constater un allongement de l'intervalle QTcF dû au tramétinib après administration répétée de 2 mg de tramétinib, y compris l'administration unique de la dose suprathérapeutique de 3 mg au jour 15. L'analyse de la relation entre la modification de l'intervalle QTcF depuis le début de l'étude et les concentrations plasmatiques du tramétinib et la modification prédite du segment QTcF montre qu'il n'existait aucun rapport évident entre l'intervalle QTcF et les concentrations plasmatiques du tramétinib, avec une pente extrêmement faible de la droite de régression modélisée: tendance de 0.0577 msec/ng/ml (IC 95% -0.124, 0.239).
• -L'analyse de la SG a été réalisée lorsque au total, 222 décès ont été constatés (77% des résultats nécessaires pour l'analyse finale). Le Comité de contrôle des données indépendant (Independent Data Monitoring Committee, IDMC) a recommandé l'interruption de l'étude, car les résultats de SG avaient dépassé la limite d'efficacité statistique préalablement établie. Dans la suite, l'analyse intermédiaire de la SG vaut comme analyse comparative finale de la SG.
• +L'analyse de la SG a été réalisée lorsqu'au total, 222 décès ont été constatés (77% des résultats nécessaires pour l'analyse finale). Le Comité de contrôle des données indépendant (Independent Data Monitoring Committee, IDMC) a recommandé l'interruption de l'étude, car les résultats de SG avaient dépassé la limite d'efficacité statistique préalablement établie. Dans la suite, l'analyse intermédiaire de la SG vaut comme analyse comparative finale de la SG.
• +Traitement adjuvant du mélanome
• +Étude BRF115532/CDRB436F2301 (COMBI-AD)
• +L'efficacité et l'innocuité de Mekinist en association avec le dabrafénib ont été examinées après résection complète dans une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée auprès de patients ayant un mélanome de stade III portant une mutation BRAF V600.
• +Les patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 et ont obtenu soit un traitement combiné avec 2 mg de Mekinist une fois par jour et 150 mg de dabrafénib deux fois par jour, ou bien deux placebos sur une période de 12 mois. Seuls les patients ayant subi une résection totale du mélanome et une lymphadénectomie complète au cours des 12 semaines précédant la randomisation ont été acceptés dans l'étude. Un traitement systémique préalable du cancer, y compris une radiothérapie, n'était pas autorisé. Les patients ayant des antécédents de malignité antérieure ont été autorisés à participer s'ils n'étaient pas tombés malades pendant au moins 5 ans. Les patients atteints de tumeurs malignes avec des mutations RAS activantes confirmées n'ont pas été autorisés à participer. Les patients ont été stratifiés avant l'opération en fonction du statut de la mutation BRAF (V600E ou V600K) et du stade de la maladie (en sous-stades du stade III, c'est-à-dire différentes atteintes des ganglions lymphatiques, taille primaire de la tumeur et ulcération). Le critère d'évaluation primaire était la survie sans récidive évaluée par l'investigateur (relapse-free survival, RFS), définie comme étant la période de la randomisation à la survenue de la tumeur ou de la mort, quelle qu'en soit la cause. Une évaluation radiologique de la tumeur a été réalisée tous les 3 mois au cours des deux premières années, puis tous les 6 mois, jusqu'à ce que la première récidive ait été observée. Les critères d'évaluation secondaires étaient la survie globale (OS; critère secondaire important) et la survie en l'absence de métastases distantes (distant metastasis-free survival, DMFS).
• +En tout, 870 patients ont été randomisés pour le traitement combiné (n = 438) et pour le placebo (n = 432). L'étude a accueilli des patients ayant une maladie à tous les sous-stades du stade III avant la résection; 18% de ces patients ont présenté des atteintes des ganglions lymphatiques seulement détectables au microscope et aucune ulcération tumorale primaire. La majorité des patients avait une mutation BRAF V600E (91%). La durée médiane de l'observation qui a suivi (de la randomisation jusqu'au dernier contact ou à la mort) était de 2,83 ans dans le groupe de traitement et 2,75 ans dans le groupe placebo.
• +Les résultats de l'analyse primaire du RFS sont représentés dans le tableau 4. L'étude a montré une différence statistiquement significative entre les bras de traitements pour le critère d'évaluation primaire en ce qui concerne le RFS. Dans le groupe de traitement ayant reçu Mekinist et le dabrafénib comme traitement combiné, la réduction du risque était de 53% comparé au groupe placebo.
• +Tableau 4: COMBI-AD - Résultats de la survie sans récidive
• + Mekinist + dabrafénib Placebo
• +Paramètres de RFS N = 438 N = 432
• +Nombre des évènements - n (%) Récidive Récidivé avec des métastases distantes Mort 166 (38%) 163 (37%) 103 (24%) 3 (<1%) 248 (57%) 247 (57%) 133 (31%) 1 (<1%)
• +Valeur médiane (mois) (CI à 95%) NE (44,5, non estimable (NE)) 16,6 (12,7; 22,1)
• +Hazard Ratio[1] (CI à 95%) P-Valeur[2] 0,47 (0,39; 0,58) 1,53×10-14
• +Taux sur 1 an (CI à 95%) 0,88 (0,85, 0,91) 0,56 (0,51, 0,61)
• +Taux sur 2 ans (CI à 95%) 0,67 (0,63, 0,72) 0,44 (0,40, 0,49)
• +Taux sur 3 ans (CI à 95%) 0,58 (0,54, 0,64) 0,39 (0,35, 0,44)
• +
• +[1] Le Hazard Ratio résulte du modèle de Pike stratifié.
• +[2] La valeur P est calculée à partir du test du Logrank stratifié à deux côtés (les facteurs de stratification étaient le stade de la maladie, IIIA vs. IIIB vs. IIIC, et le type de mutation BRAF V600 - V600E vs. V600K).
• +NE = non estimable
• +Sur la base de 153 évènements (60 (14%) dans le bras de traitement combiné et 93 (22%) dans le bras placebo), ce qui correspond à une proportion d'information de 26% de l'objectif global de 597 évènements OS, le hazard Ratio estimé pour OS était de 0,57 (CI à 95%: 0,42, 0,79; p = 0,0006). Ces résultats n'ont pas correspondu à la limite préspécifiée pour obtenir une signification statistique dans cette première analyse intermédiaire de la OS (HR = 0,50; p = 0,000019). Les estimations de la survie 1 et 2 ans après la randomisation étaient de 97% et 91% dans le bras de traitement combiné et de 94% et 83% dans le bras placebo.
• +
• -L'efficacité et la sécurité de Mekinist en association avec le dabrafénib a été examinée dans une étude multicentrique, non randomisée, en ouvert de phase II menée auprès de 57 patients atteints de NSCLC métastatique, positif pour la mutation BRAF-V600E, préalablement traités par chimiothérapie. Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse global évalué par le médecin (overall response rate ORR) en utilisant les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solide Tumors, critères d'évaluation de la réponse au traitement en cas de tumeurs solides). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la durée de la réponse (duration of response, DoR), le survie sans progression (PFS) et la survie globale (overall survival, OS). L'ORR, la DoR et la PFs ont été évaluées par un comité d'évaluation indépendant (Independant review Committee, IRC) sous forme d'une analyse de sensibilité.
• -Pour le critère d'évaluation principal du taux de réponse global évalué par le médecin (overall response rate ORR), l'ORR se situant dans la population préalablement traitée, à 66,7% (IC à 95%, 52,9%, 78,6%). La signification statistique était ainsi remplie en cas de rejet de l'hypothèse nulle, de sorte que l'ORR du dabrafébib en association avec Mekinist se situant à 30% au maximum pour cette population NSCLC. Les résultats de taux de réponse globale (overall response rate ORR) évaluée par un comité d'évaluation indépendant (Independant review Committee, IRC) correspondaient à l'évaluation par le médecin (tableau 5).
• +L'efficacité et la sécurité de Mekinist en association avec le dabrafénib ont été examinées dans une étude multicentrique, non randomisée, en ouvert de phase II menée auprès de 57 patients atteints de NSCLC métastatique, positif pour la mutation BRAF-V600E, préalablement traités par chimiothérapie. Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse global évalué par le médecin (overall response rate ORR) en utilisant les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solide Tumors, critères d'évaluation de la réponse au traitement en cas de tumeurs solides). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la durée de la réponse (duration of response, DoR), la survie sans progression (PFS) et la survie globale (overall survival, OS). L'ORR, la DoR et la PFs ont été évaluées par un comité d'évaluation indépendant (Independant review Committee, IRC) sous forme d'une analyse de sensibilité.
• +Pour le critère d'évaluation principal du taux de réponse global évalué par le médecin (overall response rate ORR), l'ORR se situait dans la population préalablement traitée, à 66,7% (IC à 95%, 52,9%, 78,6%). La signification statistique était ainsi remplie en cas de rejet de l'hypothèse nulle, de sorte que l'ORR du dabrafébib en association avec Mekinist se situait à 30% au maximum pour cette population NSCLC. Les résultats de taux de réponse globale (overall response rate ORR) évaluée par un comité d'évaluation indépendant (Independant review Committee, IRC) correspondaient à l'évaluation par le médecin (tableau 5).
• -Réponse globale – n(%)
• +Réponse globale – n (%)
• -L'intervalle de confiance (IC) est calculé par la méthode exacte (Intervalle de Clopper-Pearson) CR = rémission complète, PR = rémission partielle, SD = maladie stable, PD = progression de la maladie, NR = non atteint
• +L'intervalle de confiance (IC) est calculé par la méthode exacte (intervalle de Clopper-Pearson)
• +CR = rémission complète, PR = rémission partielle, SD = maladie stable, PD = progression de la maladie, NR = non atteint
• -Le tramétinib est absorbé oralement avec un temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale de 1.5 heure après l'administration. La biodisponibilité absolue moyenne d'une dose unique sous forme d'un comprimé de 2 mg s'élève à 72% de celle après une microdose intraveineuse (IV). L'exposition (Cmax et ASC) a augmenté de manière proportionnelle à la dose après administration répétée. Après administration de 2 mg quotidiennement, les valeurs moyennes géométriques de Cmax, ASC(0-τ) et de la concentration avant administration s'élevaient à 22.2 ng/ml, 370 ng*h/ml et respectivement, 12.1 ng/ml, pour un faible rapport pic-vallée (1.8). La variabilité interindividuelle était faible (<28%). Après administration en association avec le dabrafénib à 150 mg deux fois par jour, les moyenne géométrique de Cmax, de ASC(0-τ) et de la concentration en tramaténib se situaient avant administration, à 22,6 ng/ml, 356 ng*h/ml et respectivement, 10,9 ng/ml. L'administration d'une dose unique de tramétinib avec un repas très calorique, riche en graisses a conduit à une diminution de la Cmax et de l'ASC de 70% et respectivement, 10% par rapport aux valeurs lors d'une prise à jeun (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Le tramétinib est absorbé oralement avec un temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale de 1.5 heure après l'administration. La biodisponibilité absolue moyenne d'une dose unique sous forme d'un comprimé de 2 mg s'élève à 72% de celle après une microdose intraveineuse (IV). L'exposition (Cmax et ASC) a augmenté de manière proportionnelle à la dose après administration répétée. Après administration de 2 mg quotidiennement, les valeurs moyennes géométriques de Cmax, ASC(0-τ) et de la concentration avant administration s'élevaient à 22.2 ng/ml, 370 ng*h/ml et respectivement, 12.1 ng/ml, pour un faible rapport pic-vallée (1.8). La variabilité interindividuelle était faible (<28%). Après administration en association avec le dabrafénib à 150 mg deux fois par jour, les moyennes géométriques de Cmax, de ASC(0-τ) et de la concentration en tramaténib se situaient avant administration, à 22,6 ng/ml, 356 ng*h/ml et respectivement, 10,9 ng/ml. L'administration d'une dose unique de tramétinib avec un repas très calorique, riche en graisses a conduit à une diminution de la Cmax et de l'ASC de 70% et respectivement, 10% par rapport aux valeurs lors d'une prise à jeun (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Septembre 2017.
• +Août 2018.