• -Comprimés de 0.5 mg:
• +Comprimés pelliculés de 0.5 mg:
• -Comprimés de 2 mg:
• +Comprimés pelliculés de 2 mg:
• -Le tramétinib en association avec le dabrafénib est indiqué pour le traitement des patients adultes avec mélanome non résécable ou métastatique exprimant une mutation V600 du gène BRAF (V600E/K).
• +Mélanome non résécable ou métastatique
• +Mekinist en association avec le dabrafénib est indiqué pour le traitement des patients adultes avec mélanome non résécable ou métastatique exprimant une mutation V600 du gène BRAF (V600E/K).
• +Cancer bronchique non à petites cellules, avancé ou métastatique
• +Mekinist en association avec le dabrafénib est indiqué pour le traitement de patients avec cancer bronchique non à petites cellules (NSCLC; non-small cell lung cancer) avancé ou métastatique exprimant la mutation BRAF-V600E après une chimiothérapie précédente.
• +
• -Le traitement par tramétinib doit être instauré et surveillé par un médecin ayant l'expérience de l'utilisation des médicaments oncologiques.
• -Avant la prise de tramétinib en association avec le dabrafénib, la présence d'une mutation BRAF V600 doit être confirmée à l'aide d'un test validé. Le tramétinib en association avec le dabrafénib ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'un mélanome à gène BRAF de type sauvage (voir «Efficacité clinique»).
• +Le traitement par Mekinist doit être instauré et surveillé par un médecin ayant l'expérience de l'utilisation des médicaments oncologiques.
• +Avant la prise de Mekinist en association avec le dabrafénib, la présence d'une mutation BRAF V600 doit être confirmée à l'aide d'un test validé. Mekinist en association avec le dabrafénib ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'un mélanome à gène BRAF de type sauvage ou d'un NSCLC à gène BRAF de type sauvage (voir «Efficacité clinique»).
• -Lors de l'utilisation du tramétinib en association avec le dabrafénib, la dose recommandée de tramétinib se situe à 2 mg par voie orale une fois par jour et la dose recommandée de dabrafénib est de 150 mg par voie orale deux fois par jour (voir «Efficacité clinique»).
• -Le tramétinib et le dabrafénib doivent être pris sans nourriture, à savoir au moins une heure avant ou deux heures après un repas (voir «Pharmacocinétique»).
• -Lorsque le tramétinib et le dabrafénib sont pris en association, la seule dose quotidienne de tramétinib doit être prise à la même heure chaque jour, avec la dose de dabrafénib du matin ou du soir. La pharmacocinétique de la prise en soirée du tramétinib n'a pas été étudiée, de sorte qu'une prise matinale doit être préférée.
• -Si une dose de tramétinib a été oubliée, elle ne doit pas être rattrapée s'il reste moins de 12 heures avant la prise de la dose suivante prévue. Si une dose de dabrafénib a été oubliée, elle ne doit pas être rattrapée s'il reste moins de 6 heures avant la prise de la dose suivante prévue.
• +Lors de l'utilisation de Mekinist en association avec le dabrafénib, la dose recommandée de Mekinist se situe à 2 mg par voie orale une fois par jour et la dose recommandée de dabrafénib est de 150 mg par voie orale deux fois par jour (voir «Efficacité clinique»).
• +Mekinist et le dabrafénib doivent être pris sans nourriture, à savoir au moins une heure avant ou deux heures après un repas (voir «Pharmacocinétique»).
• +Lorsque Mekinist et le dabrafénib sont pris en association, la seule dose quotidienne de Mekinist doit être prise à la même heure chaque jour, avec la dose de dabrafénib du matin ou du soir. La pharmacocinétique de la prise en soirée de Mekinist n'a pas été étudiée, de sorte qu'une prise matinale doit être préférée.
• +Si une dose de Mekinist a été oubliée, elle ne doit pas être rattrapée s'il reste moins de 12 heures avant la prise de la dose suivante prévue. Si une dose de dabrafénib a été oubliée, elle ne doit pas être rattrapée s'il reste moins de 6 heures avant la prise de la dose suivante prévue.
• -Tableau 1: Recommandations relatives à la réduction des doses de tramétinib en association avec le dabrafénib
• -Palier de dose Dose de tramétinib Dose de dabrafénib
• +Tableau 1: Recommandations relatives à la réduction des doses de Mekinist en association avec le dabrafénib
• +Palier de dose Dose de Mekinist Dose de dabrafénib
• -Les recommandations relatives aux ajustements posologiques du dabrafénib sont retrouvées dans l'information professionnelle du dabrafénib (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'ajustement de la dose du tramétinib à moins de 1 mg par jour n'est pas recommandé.
• -Tableau 2: Procédures lors de l'ajustement posologique du tramétinib en association avec le dabrafénib
• -Degré de gravité (CTC-AE)* Ajustement posologique recommandé pour le tramétinib
• +Les recommandations relatives aux ajustements posologiques du dabrafénib sont retrouvées dans l'information professionnelle du dabrafénib (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'ajustement de la dose de Mekinist à moins de 1 mg par jour n'est pas recommandé.
• +Tableau 2: Procédures lors de l'ajustement posologique de Mekinist en association avec le dabrafénib
• +Degré de gravité (CTC-AE)* Ajustement posologique recommandé pour Mekinist
• -Dès que les effets indésirables chez un patient sont efficacement contrôlés, une nouvelle augmentation progressive de la dose peut être envisagée en respectant les paliers utilisés au moment de la réduction de la dose. La posologie de tramétinib ne doit pas dépasser 2 mg une fois par jour.
• -Lorsque des réactions de toxicité dépendantes du traitement se présentent sous traitement simultané avec le tramétinib et le dabrafénib, les doses des deux médicaments doivent être réduites simultanément ou les deux traitements interrompus ou totalement arrêtés, les exceptions ci-dessous étant applicables.
• -Exceptions pour lesquelles seule une modification posologique du dabrafénib est nécessaire:
• -·Pyrexie
• -·Uvéite
• -Les données sur la modification posologique seront trouvées dans l'information complète sur le médicament du dabrafénib.
• -Exceptions pour lesquelles seule une modification posologique du tramétinib est nécessaire:
• +Dès que les effets indésirables chez un patient sont efficacement contrôlés, une nouvelle augmentation progressive de la dose peut être envisagée en respectant les paliers utilisés au moment de la réduction de la dose. La posologie de Mekinist ne doit pas dépasser 2 mg une fois par jour.
• +Lorsque des réactions de toxicité dépendantes du traitement se présentent sous traitement simultané avec Mekinist et le dabrafénib, les doses des deux médicaments doivent être réduites simultanément ou les deux traitements interrompus ou totalement arrêtés, les exceptions ci-dessous étant applicables.
• +Exceptions pour lesquelles seule une modification posologique du Mekinist est nécessaire:
• -Traitement de la pyrexie
• -Lors du traitement combiné avec le tramétinib et le dabrafénib, le traitement avec le dabrafénib doit être interrompu lorsque la température corporelle du patient est ≥38.5 °C, alors que le tramétinib est maintenu à une posologie inchangée. Un traitement antipyrétique, par exemple avec l'ibuprofène ou le paracétamol, est mis en place. Il convient de surveiller les patients en vue de détecter les signes et symptômes évocateurs d'une infection (voir «Mises en garde et précautions»). L'utilisation de corticostéroïdes devrait être envisagée dans les cas où les antipyrétiques ne suffisent pas.
• -Lorsque la fièvre a disparu, le traitement par le dabrafénib peut être repris avec une prophylaxie antipyrétique appropriée, de la manière suivante:
• -·au même palier de dose
• -·ou avec une dose réduite d'un palier, si la pyrexie reprend et/ou si elle est accompagnée de symptômes graves tels que déshydratation, hypotension ou insuffisance rénale.
• -Réduction de la FEVG/Dysfonction ventriculaire gauche
• -La fraction d'éjection du ventricule gauche (FVEG) doit être évaluée avant le commencement du traitement avec le tramétinib en association avec le dabrafénib, ainsi qu'un moins après le commencement du traitement et ensuite, tous les 3 mois pendant le traitement, cette évaluation se fera par échographie du cœur ou par MUGA (multi-gated acquisition [angiographie isotopique]).
• -Chez les patients qui sont traités avec le tramétinib en association avec le dabrafénib, le traitement avec le tramétinib doit être interrompu chez les patients avec une diminution absolue et asymptomatique de la FEVG >10% par rapport au début du traitement et une fraction d'éjection inférieure à la limite inférieure de la normale (LIN) pour l'établissement concerné (voir «Mises en garde et précautions»). Aucune adaptation posologique du dabrafénib n'est requise. Lorsque la FEVG est rétablie, le traitement par le tramétinib peut être repris, mais à une dose réduite d'un palier et sous une surveillance étroite. Lors d'un dysfonctionnement cardiaque ventriculaire gauche de degré 3 ou 4 ou lorsque la FEVG ne peut pas être rétablie, le tramétinib doit être définitivement arrêté.
• -Occlusion veineuse rétinienne (OVR), décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine/décollement de la rétine (RPED [retinal pigment epithelial detachment]) et choriorétinopathie
• -Si des patients sous traitement avec le tramétinib signalent l'apparition de troubles de la vision, tels que des troubles de la vision centrale, une vision floue ou une perte d'acuité visuelle, une évaluation ophtalmologique urgente est nécessaire. Chez les patients pour lesquels une OVR est diagnostiquée, le traitement avec le tramétinib devrait être définitivement arrêté. Le traitement avec le dabrafénib peut être maintenu au même dosage. Si un RPED ou une choriorétinopathie est diagnostiqué, il convient de suivre le plan d'ajustement posologique pour le tramétinib du tableau 2 - le traitement avec le dabrafénib est poursuivi avec la même dose (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Pneumonie et pneumopathie interstitielle (ILD)
• -Lors de signes de pneumonie et d'ILD, il convient de suivre seulement les directives d'ajustement posologique pour le tramétinib du tableau 2; aucune modification de la dose de dabrafénib n'est nécessaire.
• +Traitement de la réduction de la FEVG/du dysfonctionnement ventriculaire gauche
• +La fraction d'éjection du ventricule gauche (FVEG) doit être évaluée avant le commencement du traitement avec Mekinist en association avec le dabrafénib, ainsi qu'un moins après le commencement du traitement et ensuite, tous les 3 mois pendant le traitement, cette évaluation se fera par échographie du cœur ou par MUGA (multi-gated acquisition [angiographie isotopique]).
• +Chez les patients qui sont traités avec Mekinist en association avec le dabrafénib, le traitement avec Mekinist doit être interrompu chez les patients avec une diminution absolue et asymptomatique de la FEVG >10% par rapport au début du traitement et une fraction d'éjection inférieure à la limite inférieure de la normale (LIN) pour l'établissement concerné (voir «Mises en garde et précautions»). Aucune adaptation posologique du dabrafénib n'est requise. Lorsque la FEVG est rétablie, le traitement par Mekinist peut être repris, mais à une dose réduite d'un palier et sous une surveillance étroite. Lors d'un dysfonctionnement cardiaque ventriculaire gauche de degré 3 ou 4 ou lorsque la FEVG ne peut pas être rétablie, Mekinist doit être définitivement arrêté.
• +Traitement de l'occlusion veineuse rétinienne (OVR), du décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine/décollement de la rétine (RPED [retinal pigment epithelial detachment]) et de la choriorétinopathie
• +Si des patients sous traitement avec Mekinist signalent l'apparition de troubles de la vision, tels que des troubles de la vision centrale, une vision floue ou une perte d'acuité visuelle, une évaluation ophtalmologique urgente est nécessaire. Chez les patients pour lesquels une OVR est diagnostiquée, le traitement avec Mekinist devrait être définitivement arrêté. Le traitement avec le dabrafénib peut être maintenu au même dosage. Si un RPED ou une choriorétinopathie est diagnostiqué, il convient de suivre le plan d'ajustement posologique pour Mekinist du tableau 2 - le traitement avec le dabrafénib est poursuivi avec la même dose (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Traitement de la pneumonie et la pneumopathie interstitielle (ILD)
• +Lors de signes de pneumonie et d'ILD, il convient de suivre seulement les directives d'ajustement posologique pour Mekinist du tableau 2; aucune modification de la dose de dabrafénib n'est nécessaire.
• +Les données sur la modification posologique du dabrafénib se trouvent dans l'information sur le médicament détaillée du dabrafénib.
• +
• -L'efficacité et la sécurité du tramétinib n'ont pas été évaluées chez l'enfant et l'adolescent (<18 ans).
• +L'efficacité et la sécurité de Mekinist n'ont pas été évaluées chez l'enfant et l'adolescent (<18 ans). L'utilisation de Mekinist n'est pas recommandée pour cette tranche d'âge.
• -L'absence de données concernant le tramétinib chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère ne permet pas d'établir de recommandations d'adaptation de la posologie.
• +L'absence de données concernant Mekinist chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère ne permet pas d'établir de recommandations d'adaptation de la posologie.
• -Lors de l'association du tramétinib et du dabrafénib, de nouvelles tumeurs malignes, cutanées ou non cutanées, peuvent survenir.
• +Lors de l'association de Mekinist et du dabrafénib, de nouvelles tumeurs malignes, cutanées ou non cutanées, peuvent survenir.
• -Des cas de cuSCC (dont également ceux qui sont classifiés dans les sous-types kératoacanthome ou kératoacanthome mixte) on été rapportés chez des patients qui sont traités avec le tramétinib en association avec le dabrafénib.
• -Dans une étude de phase 3, un cuSCC a été rapporté chez 2% des patients, qui avaient reçu le tramétinib en association avec le dabrafénib, et chez 9% des patients qui avaient reçu le dabrafénib en monothérapie. La durée moyenne jusqu'au diagnostic de la première apparition de cuSCC dans le bras de traitement combiné était de 222 jours (avec une plage allant de 56 à 328 jours) et de 57 jours (avec une plage de 9 à 169 jours) dans le bras de monothérapie au dabrafénib.
• +Des cas de cuSCC (dont également ceux qui sont classifiés dans les sous-types kératoacanthome ou kératoacanthome mixte) on été rapportés chez des patients qui sont traités avec Mekinist en association avec le dabrafénib.
• +Dans une étude de phase 3, un cuSCC a été rapporté chez 2% des patients, qui avaient reçu Mekinist en association avec le dabrafénib, et chez 9% des patients qui avaient reçu le dabrafénib en monothérapie. La durée moyenne jusqu'au diagnostic de la première apparition de cuSCC dans le bras de traitement combiné était de 222 jours (avec une plage allant de 56 à 328 jours) et de 57 jours (avec une plage de 9 à 169 jours) dans le bras de monothérapie au dabrafénib.
• -Dans une étude de phase 3, un cas de nouveau mélanome primitif chez un patient qui recevait le tramétinib en association avec le dabrafénib, a été mentionné, lequel mélanome est apparu 110 jours après le début de l'étude (<1%). Les cas de nouveau mélanome primaire peuvent être pris en charge par une exérèse chirurgicale et ne nécessitent pas de modification du traitement. La surveillance des lésions cutanées devrait être effectuée de la même manière que pour le cuSCC.
• +Dans une étude de phase 3, un cas de nouveau mélanome primitif chez un patient qui recevait Mekinist en association avec le dabrafénib, a été mentionné, lequel mélanome est apparu 110 jours après le début de l'étude (<1%). Les cas de nouveau mélanome primaire peuvent être pris en charge par une exérèse chirurgicale et ne nécessitent pas de modification du traitement. La surveillance des lésions cutanées devrait être effectuée de la même manière que pour le cuSCC.
• -Des expériences in vitro ont montré une activation paradoxale de la voie de signalisation MAP-kinase dans les cellules BRAF de type sauvage avec mutations RAS dans le cas d'une exposition à des inhibiteurs de BRAF, ce qui peut conduire à un risque élevé de tumeurs malignes non cutanées chez les patients traités avec le dabrafénib. Sous inhibiteurs de BRAF, des cas de tumeurs malignes dépendantes de RAS ont été constatés. Les patients doivent être surveillés selon la nécessité clinique. Avant la poursuite du traitement avec le dabrafénib chez les patients avec tumeur maligne non cutanée avec mutation RAS, les avantages et risques devraient être considérés. Sous le traitement combiné du tramétinib avec le dabrafénib, aucun ajustement de la dose de tramétinib n'est nécessaire.
• +Des expériences in vitro ont montré une activation paradoxale de la voie de signalisation MAP-kinase dans les cellules BRAF de type sauvage avec mutations RAS dans le cas d'une exposition à des inhibiteurs de BRAF, ce qui peut conduire à un risque élevé de tumeurs malignes non cutanées chez les patients traités avec le dabrafénib. Sous inhibiteurs de BRAF, des cas de tumeurs malignes dépendantes de RAS ont été constatés. Les patients doivent être surveillés selon la nécessité clinique. Avant la poursuite du traitement avec le dabrafénib chez les patients avec tumeur maligne non cutanée avec mutation RAS, les avantages et risques devraient être considérés. Sous le traitement combiné de Mekinist avec le dabrafénib, aucun ajustement de la dose de Mekinist n'est nécessaire.
• -Dans les études cliniques sur le tramétinib en association avec le dabrafénib, la survenue de fièvre a été rapportée. Sous le traitement combiné du dabrafénib à 150 mg deux fois par jour et du tramétinib à 2 mg une fois par jour, la pyrexie est survenue dans environ la moitié des cas, pour la première fois pendant le premier mois de traitement. Environ un tiers des patients sous le traitement combiné, chez lesquels une pyrexie s'est développée, a présenté trois événements ou plus. La pyrexie peut être accompagnée de frissons importants, de déshydratation et d'hypotension, ce qui peut conduire dans de nombreux cas à une insuffisance rénale aiguë. Pendant et après des évènements graves de pyrexie, la créatinine sérique et la fonction rénale devraient être surveillées. Des évènements fébriles non infectieux, graves ont été observés. Dans les études cliniques, ces évènements ont bien répondu aux interruptions et/ou aux réductions posologiques, ainsi qu'aux soins de support (notamment l'administration d'antipyrétiques non stéroïdiens et stéroïdiens).
• -Pour le traitement de la pyrexie, voir les directives pour la modification de la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Colite et perforation de la paroi de l’estomac ou de l’intestin (perforation gastrique/intestinale)
• -Des cas de colite et de perforation de la paroi de l’estomac ou de l’intestin (perforation gastrique/intestinale), y compris des cas ayant une issue fatale, sont survenus chez des patients qui prenaient Mekinist en monothérapie ou en association (voir «Effets indésirables»). Le traitement par Mekinist en monothérapie ou en association avec le dabrafénib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des facteurs de risque de perforation gastrique/intestinale, y compris des antécédents de diverticulite ou de métastases du tractus gastro-intestinal. L’utilisation concomitante de médicaments connus pour être associés à un risque de perforation gastro-intestinale (p.ex. bévacizumab, aflibercept et d’autres inhibiteurs de l’angiogenèse) doit par ailleurs être évitée.
• -Une prise en charge médicale immédiate est nécessaire lorsqu’un patient présente des symptômes de colite ou de perforation gastrique ou intestinale.
• +Dans les études cliniques sur Mekinist en association avec le dabrafénib, la survenue de fièvre a été rapportée. Sous le traitement combiné du dabrafénib à 150 mg deux fois par jour et de Mekinist à 2 mg une fois par jour, la pyrexie est survenue dans environ la moitié des cas, pour la première fois pendant le premier mois de traitement. Environ un tiers des patients sous le traitement combiné, chez lesquels une pyrexie s'est développée, a présenté trois événements ou plus. La pyrexie peut être accompagnée de frissons importants, de déshydratation et d'hypotension, ce qui peut conduire dans de nombreux cas à une insuffisance rénale aiguë. Pendant et après des évènements graves de pyrexie, la créatinine sérique et la fonction rénale devraient être surveillées. Des évènements fébriles non infectieux, graves ont été observés. Dans les études cliniques, ces évènements ont bien répondu aux interruptions et/ou aux réductions posologiques, ainsi qu'aux soins de support (notamment l'administration d'antipyrétiques non stéroïdiens et stéroïdiens).
• +Pour le traitement de la pyrexie, voir l'information professionnelle du dabrafénib (voir «Posologie/mode d'emploi»).
• +Colite et perforation de la paroi de l'estomac ou de l'intestin (perforation gastrique/intestinale)
• +Des cas de colite et de perforation de la paroi de l'estomac ou de l'intestin (perforation gastrique/intestinale), y compris des cas ayant une issue fatale, sont survenus chez des patients qui prenaient Mekinist en monothérapie ou en association (voir «Effets indésirables»). Le traitement par Mekinist en monothérapie ou en association avec le dabrafénib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des facteurs de risque de perforation gastrique/intestinale, y compris des antécédents de diverticulite ou de métastases du tractus gastro-intestinal. L'utilisation concomitante de médicaments connus pour être associés à un risque de perforation gastro-intestinale (p.ex. bévacizumab, aflibercept et d'autres inhibiteurs de l'angiogenèse) doit par ailleurs être évitée.
• +Une prise en charge médicale immédiate est nécessaire lorsqu'un patient présente des symptômes de colite ou de perforation gastrique ou intestinale.
• -Sous tramétinib, en association avec le dabrafénib, une diminution de la FEVG a été mentionnée (voir «Effets indésirables»). Dans les études cliniques, la durée médiane jusqu'au début de la première apparition d'un dysfonctionnement ventriculaire gauche, d'une insuffisance cardiaque et d'une chute de la FEVG, chez les patients traités avec le tramétinib en association avec le dabrafénib, se situait entre deux et cinq mois. La prudence s'impose lors de l'utilisation du tramétinib chez des patients souffrant de maladies susceptibles de limiter la fonction ventriculaire gauche. La FEVG doit être évaluée chez tous les patients avant le traitement avec le tramétinib, un mois après le commencement du traitement et ensuite, environ tous les 3 mois pendant le traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Sous Mekinist, en association avec le dabrafénib, une diminution de la FEVG a été mentionnée (voir «Effets indésirables»). Dans les études cliniques, la durée médiane jusqu'au début de la première apparition d'un dysfonctionnement ventriculaire gauche, d'une insuffisance cardiaque et d'une chute de la FEVG, chez les patients traités par Mekinist en association avec le dabrafénib, se situait entre deux et cinq mois. La prudence s'impose lors de l'utilisation de Mekinist chez des patients souffrant de maladies susceptibles de limiter la fonction ventriculaire gauche. La FEVG doit être évaluée chez tous les patients avant le traitement par Mekinist, un mois après le commencement du traitement et ensuite, environ tous les 3 mois pendant le traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Le tramétinib en monothérapie n'influence pas ou seulement faiblement l'intervalle QT. Par contre, sous tramétinib, une diminution de la fréquence cardiaque, ainsi qu'un allongement de l'intervalle PR sont observés.
• -L'association du tramétinib avec le dabrafénib n'a pas été analysée dans une étude ciblée concernant l'intervalle QTc.
• +Mekinist en monothérapie n'influence pas ou seulement faiblement l'intervalle QT. Par contre, sous Mekinist, une diminution de la fréquence cardiaque, ainsi qu'un allongement de l'intervalle PR sont observés.
• +L'association de Mekinist avec le dabrafénib n'a pas été analysée dans une étude ciblée concernant l'intervalle QTc.
• -Des événements hémorragiques, dont des hémorragies graves, sont survenus chez des patients qui ont utilisé le tramétinib en association avec le dabrafénib (voir «Effets indésirables»). Trois des 209 participants (1%), qui recevaient le tramétinib en association avec le dabrafénib dans une étude de phase III, ont souffert d'hémorragies intracrâniennes d'issue fatale. Le risque d'hémorragie peut être majoré par l'utilisation concomitante d'un traitement antiplaquettaire ou anticoagulant. En cas d'hémorragie, les patients doivent être traités selon l'indication clinique.
• +Des événements hémorragiques, dont des hémorragies graves, sont survenus chez des patients qui ont utilisé Mekinist en association avec le dabrafénib (voir «Effets indésirables»). Six des 559 patients atteints d'un mélanome métastatique, qui recevaient Mekinist en association avec le dabrafénib (1%) ont souffert d'hémorragies intracrâniennes d'issue fatale. Trois cas ont été observés dans l'étude MEK115306 (COMBI-d) et trois dans l'étude MEK116513 (COMBI-v). Deux des 93 participants (2%), qui ont reçu Mekinist en association avec le dabrafénib dans une étude de phase II sur le cancer bronchique non à petites cellules (NSCLC, non-small cell lung cancer), ont souffert d'hémorragies d'issue fatale (un cas d'hémorragie sous-arachnoïdienne et un cas d'hémorragie rétropéritonéale).
• +Lorsqu'un patient développe des symptômes d'une hémorragie intracrânienne, une intervention médicale est nécessaire dans les plus brefs délais.
• +Le risque d'hémorragie peut être majoré par l'utilisation concomitante d'un traitement antiplaquettaire ou anticoagulant. En cas d'hémorragie, les patients doivent être traités selon l'indication clinique.
• -Sous tramétinib, des maladies en relation avec des troubles de la vision, en particulier le décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine/décollement de la rétine (RPED), la choriorétinopathie et l'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ont été observées. Dans les études cliniques avec le tramétinib, des symptômes tels qu'une vision floue, une acuité visuelle diminuée et d'autres troubles visuels ont été rapportés. Le tramétinib n'est pas recommandé chez les patients ayant des antécédents d'OVR.
• -Au début et pendant le traitement avec le tramétinib en association avec le dabrafénib, un examen ophtalmologique complet devrait être effectué, en cas de nécessité clinique. Si des patients sous traitement avec le tramétinib signalent l'apparition de troubles de la vision, une évaluation ophtalmologique doit être rapidement réalisée. Si une anomalie rétinienne est diagnostiquée, le traitement avec le tramétinib doit être immédiatement interrompu et un renvoi chez un spécialiste de la rétine doit être envisagé. Si un RPED ou une choriorétinopathie est diagnostiqué, il convient de procéder selon le schéma de modification posologique du tableau 2 de la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». Chez les patients chez lesquels une OVR est diagnostiquée, le traitement avec le tramétinib doit être définitivement arrêté.
• +Sous Mekinist, des maladies en relation avec des troubles de la vision, en particulier le décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine/décollement de la rétine (RPED), la choriorétinopathie et l'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ont été observées. Dans les études cliniques avec Mekinist, des symptômes tels qu'une vision floue, une acuité visuelle diminuée et d'autres troubles visuels ont été rapportés. Mekinist n'est pas recommandé chez les patients ayant des antécédents d'OVR.
• +Au début et pendant le traitement par Mekinist en association avec le dabrafénib, un examen ophtalmologique complet devrait être effectué, en cas de nécessité clinique. Si des patients sous traitement par Mekinist signalent l'apparition de troubles de la vision, une évaluation ophtalmologique doit être rapidement réalisée. Si une anomalie rétinienne est diagnostiquée, le traitement par Mekinist doit être immédiatement interrompu et un renvoi chez un spécialiste de la rétine doit être envisagé. Si un RPED ou une choriorétinopathie est diagnostiqué, il convient de procéder selon le schéma de modification posologique du tableau 2 de la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». Chez les patients chez lesquels une OVR est diagnostiquée, le traitement par Mekinist doit être définitivement arrêté.
• -Dans les études cliniques sur le tramétinib en association avec le dabrafénib, une éruption cutanée s'est développée chez environ 20-30% des patients (voir «Effets indésirables»). Ces cas étaient majoritairement de degré de gravité 1 ou 2 et n'ont exigé ni une interruption du traitement, ni une réduction de la posologie.
• +Dans les études cliniques sur Mekinist en association avec le dabrafénib, une éruption cutanée s'est développée chez environ 20-30% des patients (voir «Effets indésirables»). Ces cas étaient majoritairement de degré de gravité 1 ou 2 et n'ont exigé ni une interruption du traitement, ni une réduction de la posologie.
• -Des TVP et EP peuvent survenir lors de l'utilisation du tramétinib en association avec le dabrafénib. Lorsque les patients développent les symptômes d'une embolie pulmonaire ou d'une thrombose veineuse profonde, ils doivent consulter immédiatement un médecin.
• +Des TVP et EP peuvent survenir lors de l'utilisation de Mekinist en association avec le dabrafénib. Lorsque les patients développent les symptômes d'une embolie pulmonaire ou d'une thrombose veineuse profonde, ils doivent consulter immédiatement un médecin.
• +L'administration répétée d'une dose de 2 mg de tramétinib une fois par jour n'a eu aucune influence sur la Cmax et l'ASC d'une dose unique du substrat de CYP2C8/CYP3A4, le dabrafénib.
• +
• -Les données découlant de recherches in vitro et in vivo suggèrent que le tramétinib n'influence vraisemblablement pas la pharmacocinétique d'autres médicaments. D'après les résultats d'études in-vitro, le tramétinib n'est pas un inhibiteur de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 et CYP3A4. In vitro, le tramétinib s'est révélé être un inhibiteur de CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19, un inducteur de CYP3A4 ainsi qu'un inhibiteur des transporteurs OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, Pgp et BCRP. En raison de la faible dose et la faible exposition systémique clinique par rapport à la puissance in vitro de l'inhibition et respectivement, l'induction, le tramétinib n'est pas considéré comme un inhibiteur et respectivement, inducteur in vivo de ces enzymes et respectivement transporteurs. L'administration répétée d'une dose de 2 mg de tramétinib une fois par jour n'a eu aucune influence sur la Cmax et l'ASC d'une dose unique du substrat de CYP2C8/CYP3A4, le dabrafénib.
• +Les données découlant de recherches in vitro et in vivo suggèrent que le tramétinib n'influence vraisemblablement pas la pharmacocinétique d'autres médicaments. D'après les résultats d'études in-vitro, le tramétinib n'est pas un inhibiteur de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 et CYP3A4. In vitro, le tramétinib s'est révélé être un inhibiteur de CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19, un inducteur de CYP3A4 ainsi qu'un inhibiteur des transporteurs OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, Pgp et BCRP. En raison de la faible dose et la faible exposition systémique clinique par rapport à la puissance in vitro de l'inhibition et respectivement, l'induction, le tramétinib n'est pas considéré comme un inhibiteur et respectivement, inducteur in vivo de ces enzymes et respectivement transporteurs.
• -Il n’existe aucune donnée sur le tramétinib chez la femme enceinte. Des études réalisées sur des animaux ont montré une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»).
• -C’est pourquoi le tramétinib en monothérapie ou en association avec le dabrafénib ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que cela soit clairement nécessaire.
• -Avant le début d’un traitement, un test de grossesse doit être effectué.
• -Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant les 4 premiers mois qui suivent l’arrêt du traitement. Si Mekinist est utilisé avec le dabrafénib au cours d’une grossesse ou si une grossesse survient pendant le traitement, il faut informer la patiente du risque potentiel pour l’enfant à naître.
• -Les femmes en âge de procréer, qui reçoivent Mekinist en association avec le dabrafénib, doivent être informées que le dabrafénib peut diminuer l’activité des moyens de contraception hormonaux et que des méthodes contraceptives alternatives, comme une méthode de barrière, doivent être utilisées (voir «Interactions»).
• +Mekinist peut nuire au fœtus lorsque le médicament est administré à une femme enceinte. Il n'existe aucune donnée sur Mekinist chez la femme enceinte. Des études réalisées sur des animaux ont montré une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +C'est pourquoi Mekinist en association avec le dabrafénib ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que cela soit clairement nécessaire. Avant le début d'un traitement, un test de grossesse doit être effectué.
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant les 4 premiers mois qui suivent l'arrêt du traitement. Si Mekinist est utilisé avec le dabrafénib au cours d'une grossesse ou si une grossesse survient pendant le traitement, il faut informer la patiente du risque potentiel pour l'enfant à naître.
• +Les femmes en âge de procréer, qui reçoivent Mekinist en association avec le dabrafénib, doivent être informées que le partenaire de l'association, le dabrafénib, peut diminuer l'activité des moyens de contraception hormonaux et que des méthodes contraceptives alternatives, comme une méthode de barrière, doivent être utilisées (voir «Interactions»).
• -On ignore si le tramétinib est excrété dans le lait maternel. Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu car de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel. Le tramétinib en monothérapie ou en association avec le dabrafénib ne devrait pas être administré à la mère allaitante. En considérant l’importance de l’allaitement pour l’enfant et le bénéfice du traitement pour la mère, il conviendra de mettre fin soit à l’allaitement, soit au traitement avec le tramétinib en monothérapie ou en association avec le dabrafénib.
• +Il n'existe aucune donnée sur l'effet de Mekinist sur l'enfant allaité ou l'effet de Mekinist sur la production du lait. On ignore si le tramétinib est excrété dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu car de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel. Mekinist ne devrait pas être administré à la mère allaitante. En considérant l'importance de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la mère, il conviendra de mettre fin soit à l'allaitement, soit au traitement par Mekinist.
• -Aucune donnée sur la fertilité chez l’être humain n’est disponible pour l’association de Mekinist et du dabrafénib. Des effets indésirables sur les organes reproducteurs mâles et femelles ont été observés chez l’animal (voir «Données précliniques»).
• +Aucune donnée sur la fertilité chez l'être humain n'est disponible pour l'association de Mekinist et du dabrafénib. Des effets indésirables sur les organes reproducteurs mâles et femelles ont été observés chez l'animal (voir «Données précliniques»).
• -Il n'existe aucune étude sur les effets du tramétinib sur l'aptitude à la conduite ou l'aptitude à l'utilisation de machines. Etant donné la pharmacologie du tramétinib, il ne devrait exister aucune influence défavorable sur ces activités. L'état clinique du patient et le profil des effets indésirables du tramétinib en association avec le dabrafénib doivent être pris en compte lors de l'évaluation de la capacité du patient à effectuer des tâches qui font appel à la capacité de jugement ou à des aptitudes motrices ou cognitives.
• +Il n'existe aucune étude sur les effets de Mekinist sur l'aptitude à la conduite ou l'aptitude à l'utilisation de machines. Etant donné la pharmacologie du tramétinib, il ne devrait exister aucune influence défavorable sur ces activités. L'état clinique du patient et le profil des effets indésirables de Mekinist doivent être pris en compte lors de l'évaluation de la capacité du patient à effectuer des tâches qui font appel à la capacité de jugement ou à des aptitudes motrices ou cognitives.
• -La sécurité du traitement associant tramétinib et dabrafénib a été évaluée dans le cadre de 2 études randomisées de phase III avec des patients atteints d'un mélanome avec mutation BRAF, inopérable ou métastatique, qui ont été traités avec le tramétinib 2 mg une fois par jour par voie orale et le dabrafénib 150 mg deux fois par jour (voir «Propriétés/Effets»). Les réactions indésirables les plus fréquentes (≥20%) lors du traitement combiné par tramétinib et dabrafénib étaient: pyrexie, fatigue, nausées, céphalées, frissons, diarrhée, éruption cutanée, arthralgie, hypertension, vomissements et toux.
• -Le tableau 3 ci-après reprend les données regroupées sur le tramétinib en association avec le dabrafénib des effets indésirables, dérivées de l'étude randomisée, en double aveugle de phase III MEK115306 (Combi-d, N = 209), ainsi que de l'étude randomisée, ouverte de phase III MEK 116513 (Combi-v, N = 350).
• -Fréquences: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000), y compris les cas isolés.
• -Tableau 3: Effets indésirables survenus au cours des deux études randomisées de phase III portant sur l'association, MEK115306 et MEK116513
• +Mélanome non résécable ou métastatique
• +La sécurité du traitement associant Mekinist et dabrafénib a été évaluée dans le cadre de 2 études randomisées de phase III avec des patients atteints d'un mélanome avec mutation BRAF, inopérable ou métastatique, qui ont été traités avec Mekinist 2 mg une fois par jour par voie orale et le dabrafénib 150 mg deux fois par jour (voir «Propriétés/Effets»). Les réactions indésirables les plus fréquentes (≥20%) lors du traitement combiné par Mekinist et dabrafénib étaient: pyrexie, fatigue, nausées, céphalées, frissons, diarrhée, éruption cutanée, arthralgie, hypertension, vomissements, œdème périphérique et toux.
• +Le tableau 3 ci-après reprend les données regroupées sur Mekinist en association avec le dabrafénib des effets indésirables, dérivées de l'étude randomisée, en double aveugle de phase III MEK115306 (Combi-d, N = 209), ainsi que de l'étude randomisée, ouverte de phase III MEK 116513 (Combi-v, N = 350).
• +Les effets indésirables médicamenteux sont repris selon le système de classe d'organe et en fonction de leur fréquence, le plus fréquent apparaissant en premier lieu, selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000), y compris les cas isolés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont donnés selon la gravité décroissante.
• +Tableau 3: Effets indésirables spécifiques de l'association Mekinist et dabrafénib en cas de mélanome non résécable ou métastatique
• -Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiques (y compris kystes et polypes)
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
• -Occasionel Acrochordon (fibrome), nouveau mélanome primitif
• +Occasionnel Acrochordon (fibrome), nouveau mélanome primitif
• -Troubles du système immunitaire
• -Occasionel Hypersensibilité aux médicaments.
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnel Hypersensibilité aux médicaments.
• -Troubles du système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Troubles oculaires
• +Affections oculaires
• -Maladies cardiaques
• +Affections cardiaques
• -Troubles fonctionnels des vaisseaux
• +Affections vasculaires
• -Dysfonctionnements de l'appareil locomoteur, du tissu conjonctif et du métabolisme osseux
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• -Affections rénales
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Cancer bronchique non à petites cellules (NSCLC) avancé ou métastatique
• +La sécurité de Mekinist en association avec le dabrafénib à été évaluée dans une étude multicentrique, non randomisée en ouvert de Phase II auprès de patients atteintes de NSCLC métastatique positif pour la mutation BRAF-V600E (voir «Propriétés/Effets»).
• +Pour les 93 patients qui ont reçu Mekinist 2 mg une fois par jour en association avec le dabrafénib 150 mg deux fois par jour, les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents étaient les suivants: pyrexie (20%), nausées, diarrhée, perte d'appétit, asthénie, sécheresse de la peau, œdème périphérique et hémorragies.
• +Dans le tableau 4 suivant, sont repris les effets indésirables survenant lors de la prise de Mekinist en association avec Tafinlar.
• +Les effets indésirables médicamenteux sont repris selon le système de classe d'organe et en fonction de leur fréquence, le plus fréquent apparaissant en premier lieu, selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000), y compris les cas isolés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont donnés selon la gravité décroissante.
• +Tableau 4 Effets indésirables spécifiques à l'association Mekinist et dabrafénib en cas de cancer bronchique non à petites cellules (NSCLC) avancé ou métastatique
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
• +Fréquent Carcinome à cellules squameuses (squamous cell carcinoma, SCC) de la peau
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquent Neutropénie(1) (15%)
• +Fréquent Leucopénie
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquent Hyponatrémie (14%)
• +Fréquent Déshydratation
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquent Céphalées (16%), vertiges (14%)
• +Affections cardiaques
• +Fréquent Fraction d'éjection diminuée
• +Affections oculaires
• +Fréquent Décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine/décollement de la rétine
• +Affections vasculaires
• +Très fréquent Hémorragies (26%), hypotension (15%)
• +Fréquent Hypertension, embolie pulmonaire
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent Nausées (46%), vomissements (37%), diarrhée (33%), perte d'appétit (28%), constipation (16%)
• +Fréquent Pancréatite grave
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquent Sécheresse de la peau (32%), éruption(3) (31%), prurit(4) (15%), hyperkératose(5) (13%), érythème (10%)
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Très fréquent Arthralgie (16%), myalgie (13%), crampes musculaires (10%)
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquent Insuffisance rénale, néphrite tubulo-interstitielle
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquent Pyrexie (55%), asthénie(6) (47%), œdème(7) (35%), frissons (24%)
• +Investigations
• +Très fréquent Elévation de la phosphatase alcaline dans le sang (12%), élévation de l'aspartate aminotransférase (11%), élévation de l'alanine aminotransférase (10%)
• +Fréquent Elévation de la concentration en gamma-glutamyltransférase
• +
• +(1) Comprend des cas de neutropénie et de diminution du nombre de neutrophiles
• +(2) Comprend les cas d'hémoptysie, d'hématomes, d'épistaxis, de purpura, d'hématurie, d'hémorragie sous-arachnoïdienne, d'hémorragies gastriques, d'hémorragies de la vessie, de contusion, de sang dans les selles, d'hémorragie au site d'injection, de méléna, d'hémorragies pulmonaires et d'hémorragies rétropéritonéales
• +(3) Comprend des cas d'éruption, d'éruption généralisée, d'éruption papuleuse, d'éruption maculeuse, d'éruption maculo-papuleuse, d'éruption pustuleuse
• +(4) Comprend des cas de prurit, de prurit généralisé et de démangeaison
• +(5) Comprend des cas de kératose, de kératose actinique, de kératose séborrhéique et de kératose pilaire
• +(6) Comprend des cas de fatigue et de malaise
• +(7) Comprend des cas d'œdème périphérique et d'œdème généralisé
• -Code ATC: L01XE25
• +Code ATC L01XE25
• -Allongement du QT
• -L’action potentielle d’allongement du QT du tramétinib a été étudiée dans une étude indépendante de phase I, spécialement conçue à cet effet, comprenant 35 participants avec des tumeurs solides (dont 32 ont achevé l’étude).
• -Ceux-ci ont reçu 3 mg de placebo approprié au jour 1 de l’étude, avec suite à cela, une dose de 2 mg de tramétinib ainsi que 2 comprimés de 0,5 mg de placebo approprié une fois par jour aux jours 2 à 14 puis une dose unique de 3 mg de tramétinib le jour 15 de l’étude (dose suprathérapeutique).
• -Cette étude n’a pas permis de constater un allongement de l’intervalle QTcF dû au tramétinib après administration répétée de 2 mg de tramétinib, y compris l’administratoin unique de la dose suprathérapeutique de 3 mg au jour 15. L‘analyse de la relation entre la modification de l’intervalle QTcF depuis le début de l’étude et les concentrations plasmatiques du tramétinib et la modification prédite du segment QTcF montre qu’il n’existait aucun rapport évident entre l’intervalle QTcF et les concentrations plasmatiques du tramétinib, avec une pente extrêmement faible de la droite de régression modélisée: tendance de 0.0577 msec/ng/ml (IC 95% -0.124, 0.239).
• -La combinaison entre le tramétinib et le dabrafénib n’a pas fait l’objet d’études ciblées concernant l’influence sur l’intervalle QTc.
• +Électrophysiologie cardiale
• +Étude MEK111054
• +L'action potentielle d'allongement du QT du tramétinib a été étudiée dans une étude indépendante de phase I, spécialement conçue à cet effet, comprenant 35 participants avec des tumeurs solides (dont 32 ont achevé l'étude).
• +Ceux-ci ont reçu 3 mg de placebo approprié au jour 1 de l'étude, avec suite à cela, une dose de 2 mg de tramétinib ainsi que 2 comprimés de 0,5 mg de placebo approprié une fois par jour aux jours 2 à 14 puis une dose unique de 3 mg de tramétinib le jour 15 de l'étude (dose suprathérapeutique).
• +Cette étude n'a pas permis de constater un allongement de l'intervalle QTcF dû au tramétinib après administration répétée de 2 mg de tramétinib, y compris l'administratoin unique de la dose suprathérapeutique de 3 mg au jour 15. L'analyse de la relation entre la modification de l'intervalle QTcF depuis le début de l'étude et les concentrations plasmatiques du tramétinib et la modification prédite du segment QTcF montre qu'il n'existait aucun rapport évident entre l'intervalle QTcF et les concentrations plasmatiques du tramétinib, avec une pente extrêmement faible de la droite de régression modélisée: tendance de 0.0577 msec/ng/ml (IC 95% -0.124, 0.239).
• +La combinaison entre le tramétinib et le dabrafénib n'a pas fait l'objet d'études ciblées concernant l'influence sur l'intervalle QTc.
• +Mekinist ne prolonge pas cliniquement l'intervalle QT de manière significative lors de l'emploi de 1,5 fois la dose maximale recommandée.
• -L'efficacité et la sécurité de la dose recommandée de tramétinib (2 mg une fois par jour) en association avec le dabrafénib (150 mg deux fois par jour) pour le traitement des patients adultes atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique exprimant une mutation BRAF-V600 ont été évaluées dans deux études pivots de phase III.
• +Mélanome non résécable ou métastatique
• +L'efficacité et la sécurité de la dose recommandée de Mekinist (2 mg une fois par jour) en association avec le dabrafénib (150 mg deux fois par jour) pour le traitement des patients adultes atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique exprimant une mutation BRAF-V600 ont été évaluées dans deux études pivots de phase III.
• +NSCLC avancé
• +Étude BRF113928
• +L'efficacité et la sécurité de Mekinist en association avec le dabrafénib a été examinée dans une étude multicentrique, non randomisée, en ouvert de phase II menée auprès de 57 patients atteints de NSCLC métastatique, positif pour la mutation BRAF-V600E, préalablement traités par chimiothérapie. Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse global évalué par le médecin (overall response rate ORR) en utilisant les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solide Tumors, critères d'évaluation de la réponse au traitement en cas de tumeurs solides). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la durée de la réponse (duration of response, DoR), le survie sans progression (PFS) et la survie globale (overall survival, OS). L'ORR, la DoR et la PFs ont été évaluées par un comité d'évaluation indépendant (Independant review Committee, IRC) sous forme d'une analyse de sensibilité.
• +Pour le critère d'évaluation principal du taux de réponse global évalué par le médecin (overall response rate ORR), l'ORR se situant dans la population préalablement traitée, à 66,7% (IC à 95%, 52,9%, 78,6%). La signification statistique était ainsi remplie en cas de rejet de l'hypothèse nulle, de sorte que l'ORR du dabrafébib en association avec Mekinist se situant à 30% au maximum pour cette population NSCLC. Les résultats de taux de réponse globale (overall response rate ORR) évaluée par un comité d'évaluation indépendant (Independant review Committee, IRC) correspondaient à l'évaluation par le médecin (tableau 5).
• +La durée de la réponse se situait à une DoR médiane de 9,8 (IC à 95%, 6,9, 16,0) mois, selon l'évaluation des médecins.
• +Tableau 5: ORR par évaluation du médecin de l'étude et par examen radiographique indépendant
• +Groupe pour la radiographie Testeur Indépendant
• +Catégorie N = 57 N = 57
• +Réponse globale – n(%)
• +ORR (CR+PR) 38 (66,7%) 36 (63,2%)
• +(CI à 95%) (52,9, 78,6) (49,3, 75,6)
• +Durée de la réponse
• +Nombre de répondeurs 38 36
• +Nombre de patients avec progression de la maladie ou décès – n (%) 27 (71) 20 (56)
• +DoR médiane, mois (IC à 95%) 9,8 (6,9, 16,0) 12,6 (5,8 NR)
• +Survie sans progression
• +Progression de la maladie ou décès n (%) 41 (72) 38 (67)
• +PFS médiane, mois (IC à 95%) 10,2 (6,9, 16,7) 8,6 (5,2, 16,8)
• +Survie globale
• +Nombre de décès – n (%) 33 (58%)
• +Médiane, mois (IC à 95%) 18,2 (14,3, non atteint (NR))
• +L'intervalle de confiance (IC) est calculé par la méthode exacte (Intervalle de Clopper-Pearson) CR = rémission complète, PR = rémission partielle, SD = maladie stable, PD = progression de la maladie, NR = non atteint
• +
• +
• -Des études in vitro ont montré que le tramétinib est métabolisé essentiellement par désacétylation seulement ou avec monooxygénation ou en combinaison avec des voies de biotransformation par glucuronidation. La désacétylation est effectuée par des carboxylestérases (à savoir, les carboxylestérases 1b/c et 2) et peut être réalisée également par d'autres enzymes hydrolytiques.
• -Après une dose unique de [14C]-tramétinib, environ 50% de la radioactivité circulante est présente dans la substance de départ. Sur la base du profilage des métabolites après doses renouvelées de tramétinib, la substance de départ compose ≥75% des matières associées au médicament dans le plasma.
• -
• +Des études in vitro et in vivo ont montré que le tramétinib est métabolisé essentiellement par désacétylation seulement ou avec monooxygénation ou en combinaison avec des voies de biotransformation par glucuronidation. La désacétylation est effectuée par des carboxylestérases (à savoir, les carboxylestérases 1b/c et 2) et peut être réalisée également par d'autres enzymes hydrolytiques.
• -Après l'administration par voie orale d'une dose unique de tramétinib radiomarqué en solution, la quantité totale de la dose retrouvée est faible (<50%) d'après les prélèvements effectués sur une période de 10 jours, du fait d'une longue demi-vie d'élimination. L'excrétion fécale est la voie d'élimination la plus importante après administration orale de [14C]-tramétinib; 80% de la radioactivité éliminée a été retrouvée dans les selles, seulement 19% dans les urines. Moins de 0.1% de la dose éliminée a été retrouvée sous forme de la substance mère dans les urines.
• +Après l'administration par voie orale d'une dose unique de tramétinib radiomarqué en solution, la quantité totale de la dose retrouvée est faible (<50%) d'après les prélèvements effectués sur une période de 10 jours, du fait d'une longue demi-vie d'élimination.
• +Le médicament est essentiellement éliminé par voie fécale (>81% de la radioactivité éliminée), seulement ≤19% dans les urines. Moins de 0.1% de la dose éliminée a été retrouvée sous forme de la substance mère dans les urines.
• -Dans des études toxicologiques de reproduction sur des rats, on a observé pour des doses de ≥0.031 mg/kg/jour (correspond sur la base de l'ASC, à environ 0.3 fois l'exposition clinique chez l'homme), une toxicité maternelle et une toxicité sur le développement du fœtus (poids fœtal réduit). Chez des lapines gravides, on a observé pour des doses de ≥0.039 mg/kg/jour (correspond sur la base de l'ASC, à environ 0.1 fois l'exposition clinique chez l'homme), une toxicité maternelle et une toxicité sur le développement du fœtus (poids fœtal réduit et présence répétée de défauts d'ossification).
• +Dans des études toxicologiques de reproduction sur des rats, on a observé pour des doses de ≥ 0.031 mg/kg/jour (correspond sur la base de l'ASC, à environ 0.3 fois l'exposition clinique chez l'homme), une toxicité maternelle et une toxicité sur le développement du fœtus (poids fœtal réduit). Chez des lapines gravides, on a observé pour des doses de ≥ 0.039 mg/kg/jour (correspond sur la base de l'ASC, à environ 0.1 fois l'exposition clinique chez l'homme), une toxicité maternelle et une toxicité sur le développement du fœtus (poids fœtal réduit et présence répétée de défauts d'ossification).
• -Mars 2017.
• +Septembre 2017.