• -Indication autorisée de manière temporaire
• +Indication autorisée pour une durée limitée
• -En raison de données insuffisantes au moment de l'examen de la demande, cette/ces indication(s) est/sont autorisées de manière temporaire (Art. 9a de la loi sur les produits thérapeutiques). L'autorisation temporaire est impérativement liée au respect de conditions dans le temps imparti. Une fois les conditions remplies, l'autorisation temporaire peut être convertie en autorisation régulière.
• -Indications autorisées de manière régulière
• +En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'examen de la demande, cette/ces indication(s) est/sont autorisée(s) pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.
• +Indications bénéficiant d'une autorisation ordinaire
• +Tumeur solide non résécable ou métastatique
• +Mekinist, en association avec le dabrafénib, est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints d'une tumeur solide non résécable ou métastatique, qui porte la mutation BRAF-V600E, qui a progressé après un traitement précédent et pour laquelle il n'existe pas d'alternative thérapeutique satisfaisante (voir «Efficacité clinique»).
• +Mekinist n'est pas indiqué chez les patients ayant un carcinome colorectal, en raison de sa résistance intrinsèque connue à une inhibition de BRAF (voir «Mécanisme d'action»).
• -Chez les patients adultes qui utilisent Mekinist en association avec le dabrafénib, la dose recommandée de Mekinist comprimés pelliculés est de 2 mg par voie orale une fois par jour et la dose recommandée de dabrafénib est de 150 mg par voie orale deux fois par jour, indépendamment du poids corporel (voir «Efficacité clinique»).
• +Chez les patients adultes qui utilisent Mekinist en association avec le dabrafénib, la dose recommandée de Mekinist comprimés pelliculés est de 2 mg par voie orale une fois par jour et la dose recommandée de dabrafénib est de 150 mg par voie orale deux fois par jour, indépendamment du poids corporel (voir «Efficacité clinique»). Pour les patients pédiatriques, la dose recommandée de Mekinist dépend du poids corporel (Tableau 1 pour les comprimés et Tableau 2 pour la poudre).
• +Tableau 1: Posologie recommandée en fonction du poids corporel pour Mekinist comprimés pour les patients pédiatriques (poids corporel ≥26 kg)
• +Poids corporel Dose initiale recommandée de Mekinist Dose initiale recommandée de dabrafénib
• +26 à 37 kg 1 mg 1×/jour 75 mg 2×/jour
• +38 à 50 kg 1,5 mg 1×/jour 100 mg 2×/jour
• +51 kg ou plus 2 mg 1×/jour 150 mg 2×/jour
• +
• +Tableau 2: Posologie recommandée en fonction du poids corporel pour Mekinist poudre pour solution buvable
• +Poids corporel (kilos) Dose recommandée Quantité totale de solution à prendre une fois par jour (teneur en tramétinib)
• +8 kg 6 ml (0,3 mg)
• +9 kg 7 ml (0,35 mg)
• +10 kg 7 ml (0,35 mg)
• +11 kg 8 ml (0,4 mg)
• +12 à 13 kg 9 ml (0,45 mg)
• +14 à 17 kg 11 ml (0,55 mg)
• +18 à 21 kg 14 ml (0,7 mg)
• +22 à 25 kg 17 ml (0,85 mg)
• +26 à 29 kg 18 ml (0,9 mg)
• +30 à 33 kg 20 ml (1 mg)
• +34 à 37 kg 23 ml (1,15 mg)
• +38 à 41 kg 25 ml (1,25 mg)
• +42 à 45 kg 28 ml (1,4 mg)
• +46 à 50 kg 32 ml (1,6 mg)
• +≥51 kg 40 ml (2 mg)
• +
• -En cas de réactions indésirables, une interruption du traitement, une réduction de la dose ou un arrêt du traitement peut s'avérer nécessaire (voir Tableaux 1 et 2).
• -Tableau 1: Recommandations relatives à la réduction des doses de Mekinist en association avec le dabrafénib chez les patients adultes
• -Réductions de dose Dose de Mekinist Dose de dabrafénib
• -Dose initiale 2 mg par voie orale une fois par jour 150 mg par voie orale deux fois par jour
• -Première réduction de la dose 1,5 mg par voie orale une fois par jour 100 mg par voie orale deux fois par jour
• -Deuxième réduction de la dose 1 mg par voie orale une fois par jour 75 mg par voie orale deux fois par jour
• -Troisième réduction de la dose pas de réduction supplémentaire 50 mg par voie orale deux fois par jour
• +En cas de réactions indésirables, une interruption du traitement, une réduction de la dose ou un arrêt du traitement peut s'avérer nécessaire (voir «Tableaux 2, 3, 4 et 5»).
• +Tableau 3: Recommandations relatives à la réduction des doses de Mekinist comprimés pelliculés en association avec le dabrafénib chez les patients adultes
• +Réductions de dose Dose de Mekinist
• +Dose initiale 2 mg par voie orale une fois par jour
• +Première réduction de la dose 1,5 mg par voie orale une fois par jour
• +Deuxième réduction de la dose 1 mg par voie orale une fois par jour
• +Troisième réduction de la dose pas de réduction supplémentaire
• -Les doses et réductions de dose recommandées pour Mekinist poudre pour solution buvable sont basées sur le poids corporel (Tableau 2).
• -Tableau 2: Doses en fonction du poids et réductions de dose recommandées pour Mekinist poudre pour solution buvable
• -Poids corporel (kilogrammes) Dose recommandée Quantité totale de solution buvable (teneur en tramétinib) Réductions de dose
• -Première réduction de dose (une fois par jour) Deuxième réduction de dose (une fois par jour)
• +Les doses et réductions de dose recommandées pour Mekinist poudre pour solution buvable sont basées sur le poids corporel (Tableau 4).
• +Tableau 4: Doses en fonction du poids et réductions de dose recommandées pour Mekinist poudre pour solution buvable
• +Poids corporel (kilogrammes) Dose recommandée Quantité totale de solution à prendre une fois par jour (teneur en tramétinib) Réductions de dose
• + Première réduction de dose (une fois par jour) Deuxième réduction de dose (une fois par jour)
• -Tableau 3: Modifications de dose recommandées pour Mekinist en cas d'effets secondaires
• -Sévérité de l'effet secondaire [voir Mises en garde et précautions]a Modification de la dose de Mekinistb
• +Les réductions de dose recommandées pour Mekinist comprimés pelliculés chez les patients pédiatriques sont données au tableau 5.
• +Tableau 5: Réductions de dose recommandées pour Mekinist comprimés chez les patients pédiatriques
• +Réduction de dose Dose initiale recommandée
• + 1 mg par voie orale 1×/jour 1,5 mg par voie orale 1×/jour 2 mg par voie orale 1×/jour
• +Première réduction de dose 0,5 mg par voie orale 1×/jour 1 mg par voie orale 1×/jour 1,5 mg par voie orale 1×/jour
• +Deuxième réduction de dose 0,5 mg par voie orale 1×/jour 1 mg par voie orale 1×/jour
• +
• +Mekinist doit être définitivement arrêté si la plus faible dose recommandée n'est pas tolérée.
• +Tableau 6: Modifications de dose recommandées pour Mekinist en cas d'effets secondaires
• +Sévérité de l'effet secondaire [voir Mises en garde et précautions]a Modification de la dose de Mekinistb
• -·Première manifestation d'un degré de sévérité 4 ·Interrompre Mekinist jusqu'à amélioration à un degré de sévérité 0-1, puis reprendre le traitement à une dose inférieure Ou ·Arrêter Mekinist définitivement
• +·Première manifestation d'un degré de sévérité 4 ·Interrompre Mekinist jusqu'à amélioration à un degré de sévérité 0–1, puis reprendre le traitement à une dose inférieure Ou ·Arrêter Mekinist définitivement
• -b Voir les tableaux 1 et 2 pour les réductions de dose recommandées pour Mekinist.
• +b Voir les tableaux 3, 4 et 5 pour les réductions de dose recommandées pour Mekinist.
• -Chez les patients présentant un mélanome non opérable ou métastasé ou un cancer du poumon non à petites cellules métastasé, il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'effets secondaires inacceptables.
• +Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'effets secondaires inacceptables.
• -Si des patients sous traitement avec Mekinist signalent l'apparition de nouveaux troubles de la vision, tels que des troubles de la vision centrale, une vision floue ou une perte d'acuité visuelle, une évaluation ophtalmologique urgente est nécessaire. Chez les patients pour lesquels une OVR est diagnostiquée, le traitement avec Mekinist doit être définitivement arrêté. Le traitement par dabrafénib peut être maintenu au même dosage. Si un RPED ou une choriorétinopathie est diagnostiqué, il convient de suivre le plan d'ajustement posologique pour Mekinist du tableau 3 - le traitement par dabrafénib est poursuivi avec la même dose (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Si des patients sous traitement avec Mekinist signalent l'apparition de nouveaux troubles de la vision, tels que des troubles de la vision centrale, une vision floue ou une perte d'acuité visuelle, une évaluation ophtalmologique urgente est nécessaire. Chez les patients pour lesquels une OVR est diagnostiquée, le traitement avec Mekinist doit être définitivement arrêté. Le traitement par dabrafénib peut être maintenu au même dosage. Si un RPED ou une choriorétinopathie est diagnostiqué, il convient de suivre le plan d'ajustement posologique pour Mekinist des tableaux 3 à 5 - le traitement par dabrafénib est poursuivi avec la même dose (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Lors de signes de pneumonie et de PID, il convient de suivre seulement le plan d'ajustement posologique pour Mekinist du tableau 3; aucune modification de la dose de dabrafénib n'est nécessaire.
• +Lors de signes de pneumonie et de PID, il convient de suivre seulement le plan d'ajustement posologique pour Mekinist des tableaux 3 à 5; aucune modification de la dose de dabrafénib n'est nécessaire.
• -Enfants et adolescents
• +Population pédiatrique
• -Des cas de cuSCC (dont également ceux qui sont classifiés dans les sous-types kératoacanthome ou kératoacanthome mixte) ont été rapportés chez des patients qui sont traités avec Mekinist en association avec le dabrafénib.
• +Des cas de cuSCC (dont également ceux qui sont classifiés dans les sous-types kératoacanthome ou kératoacanthome mixte) ont été rapportés chez des patients traités avec Mekinist en association avec le dabrafénib.
• -Un examen de la peau doit être effectué avant le début du traitement avec le dabrafénib, pendant le traitement avec le dabrafénib, tous les 2 mois pendant tout le traitement. La surveillance doit être poursuivie tous les 2 à 3 mois pendant 6 mois après la fin du traitement avec le dabrafénib ou jusqu'à ce qu'un autre traitement antinéoplasique soit commencé.
• +Un examen de la peau doit être effectué avant le début du traitement avec le dabrafénib, ainsi que pendant le traitement avec le dabrafénib, tous les 2 mois pendant tout le traitement. La surveillance doit être poursuivie tous les 2 à 3 mois pendant 6 mois après la fin du traitement avec le dabrafénib ou jusqu'à ce qu'un autre traitement antinéoplasique soit commencé.
• +Syndrome de lyse tumorale (SLT)
• +Chez les patients ayant été traités par Mekinist en association avec Tafinlar, des cas de SLT, y compris des cas ayant conduit au décès, ont été rapportés. Les facteurs de risque d'un SLT incluent les tumeurs à croissance rapide, une charge tumorale élevée, des troubles de la fonction rénale et une déshydratation. Les patients présentant des facteurs de risque d'un SLT doivent faire l'objet d'une surveillance étroite, une prophylaxie doit être envisagée (p.ex. un apport de liquide par voie intraveineuse et le traitement des taux élevés d'acide urique avant le début du traitement) et ils doivent être traités en fonction de l'indication clinique.
• +
• -On ne dispose pas de données suffisantes concernant la sécurité et l'efficacité de l'utilisation à long terme et de la durée optimale du traitement par Mekinist en association avec le dabrafénib dans la population pédiatrique. Dans les études cliniques pertinentes, les durées médianes du traitement et du suivi se situaient respectivement, à 24 et 26 mois (voir «Efficacité clinique»). Les conséquences à long terme de la prise de poids indésirable très fréquemment observée sous l'association sont peu claires à ce jour. Bien que jusqu'ici, aucune augmentation des fréquences de néoplasies malignes secondaires n'ait été rapportée dans la population pédiatrique, une évaluation finale n'est aujourd'hui pas possible (voir «Effets indésirables»).
• +On ne dispose pas de données suffisantes concernant la sécurité et l'efficacité de l'utilisation à long terme et de la durée optimale du traitement par Mekinist en association avec le dabrafénib dans la population pédiatrique. Dans les études cliniques pertinentes, les durées médianes du traitement et du suivi se situaient respectivement à 24 et 26 mois (voir «Efficacité clinique»). Les conséquences à long terme de la prise de poids indésirable très fréquemment observée sous l'association sont peu claires à ce jour. Bien que jusqu'ici, aucune augmentation des fréquences de néoplasies malignes secondaires n'ait été rapportée dans la population pédiatrique, une évaluation finale n'est aujourd'hui pas possible (voir «Effets indésirables»).
• -La fréquence des EIM décrits ci-dessous dans le tableau 4 est basée sur la population intégrée soumise à l'évaluation de l'innocuité comportant 1087 patients atteints d'un mélanome de stade III inopérable ou métastasique portant la mutation BRAF V600, un mélanome portant la mutation BRAF V600 après résection complète avec traitement adjuvant et un NSCLC avancé.
• -Tous les patients ont été traités par 2 mg de Mekinist une fois par jour et 150 mg de dabrafénib deux fois par jour. Parmi ces patients, 559 ont été traités dans deux études de phase III randomisées, MEK115306 (COMBId) et MEK116513 (COMBIv), avec la combinaison pour le mélanome portant la mutation BRAF V600. 435 ont été traités dans une étude de phase III randomisée BRF115532 (COMBI-AD) avec la combinaison pour le traitement adjuvant du mélanome de stade III portant la mutation BRAF V600 et 93 ont été traités avec la combinaison pour le NSCLC portant la mutation BRAF V600 dans une étude de cohortes multiples de phase II non randomisée BRF113928.
• +La fréquence des EIM décrits ci-dessous dans le tableau 7 est basée sur la population intégrée soumise à l'évaluation de l'innocuité comportant 1228 patients adultes atteints d'un mélanome de stade III inopérable ou métastasique portant la mutation BRAF V600, d'un mélanome portant la mutation BRAF V600 après résection complète avec traitement adjuvant, d'un NSCLC avancé et de tumeurs solides avancées.
• +Tous les patients ont été traités par 2 mg de Mekinist une fois par jour et 150 mg de dabrafénib deux fois par jour. Parmi ces patients, 559 ont été traités dans deux études de phase III randomisées, MEK115306 (COMBId) et MEK116513 (COMBIv), pour le mélanome portant la mutation BRAF V600. 435 ont été traités dans une étude de phase III randomisée BRF115532 (COMBI-AD) pour le traitement adjuvant du mélanome de stade III portant la mutation BRAF V600, 93 ont été traités pour le NSCLC portant la mutation BRAF V600 dans une étude de cohortes multiples de phase II non randomisée BRF113928 et 141 ont été traités dans une étude de phase II non randomisée portant sur des tumeurs solides avancées, portant la mutation BRAF-V600E (étude BRF117019).
• -Les effets indésirables médicamenteux sont présentés selon le système de classe d'organe et classés par ordre décroissant de fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000), y compris les cas isolés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de sévérité.
• -Tableau 4: effets indésirables ayant été rapportés parmi la population intégrée soumise à l'évaluation de l'innocuité de Mekinist en association avec le dabrafénib dans les études MEK115306, MEK116513a, BRF113928 et BRF115532 (n = 1076)
• +Les effets indésirables médicamenteux sont présentés selon le système de classe d'organe et classés par ordre décroissant de fréquence selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); occasionnel (≥1/1000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), y compris les cas isolés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de sévérité.
• +Tableau 7: effets indésirables ayant été rapportés parmi la population intégrée soumise à l'évaluation de l'innocuité de Mekinist en association avec le dabrafénib dans les études MEK115306, MEK116513a, BRF113928, BRF115532 et BRF117019 (n = 1228)
• -Très fréquents Rhinopharyngite (11%)
• -Fréquents Infection urinaire, cellulite, folliculite, paronychie, éruption cutanée pustuleuse
• -Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• -Fréquents Carcinome épidermoïde cutané (squamous cell carcinoma, SCC)b, papillomec, kératose séborrhéique
• -Occasionnels Nouveau mélanome primitifd, acrochordon (fibrome)
• +Très fréquent Rhinopharyngite (11%)
• +Fréquent Infection urinaire, cellulite, folliculite, paronychie, éruption cutanée pustuleuse
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
• +Fréquent Carcinome épidermoïde cutané (squamous cell carcinoma, SCC)b, papillomec, kératose séborrhéique
• +Occasionnel Nouveau mélanome primitifd, acrochordon (fibrome)
• -Fréquents Neutropénie, anémie, thrombopénie, leucopénie
• +Fréquent Neutropénie, anémie, thrombopénie, leucopénie
• -Occasionnels Hypersensibilitée, sarcoïdose
• +Occasionnel Hypersensibilitée, sarcoïdose
• -Très fréquents Perte d'appétit (14%)
• -Fréquents Déshydratation, hyponatrémie, hypophosphatémie, hyperglycémie
• +Très fréquent Perte d'appétit (14%)
• +Fréquent Déshydratation, hyponatrémie, hypophosphatémie, hyperglycémie
• +Fréquence inconnue Syndrome de lyse tumorale
• +
• -Très fréquents Céphalées (33%), sensation vertigineuse (11%)
• +Très fréquent Céphalées (33%), sensation vertigineuse (11%)
• +Fréquent Neuropathie périphérique
• +
• -Fréquents Vision floue, défauts visuels, uvéite
• -Occasionnels Choriorétinopathie, décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine/décollement de la rétine (RPED), œdème périorbital
• +Fréquent Vision floue, défauts visuels, uvéite
• +Occasionnel Choriorétinopathie, décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine/décollement de la rétine (RPED), œdème périorbital
• -Fréquents Fraction d'éjection diminuée
• -Occasionnels Bradycardie, bloc atrioventriculairel
• -Rares Myocardite*, bloc de branchem
• +Fréquent Fraction d'éjection diminuée, bloc atrioventriculairel
• +Occasionnel Bradycardie, bloc de branchem
• +Rare Myocardite*
• +
• -Très fréquents Hypertension (19%), hémorragiesf (19%)
• -Fréquents Hypotension, lymphœdème
• +Très fréquent Hypertension (17%), hémorragiesf (19%)
• +Fréquent Hypotension, lymphœdème
• -Très fréquents Toux (20%)
• -Fréquents Dyspnée
• -Occasionnels Pneumopathie inflammatoire
• +Très fréquent Toux (20%)
• +Fréquent Dyspnée
• +Occasionnel Pneumopathie inflammatoire
• -Très fréquents Nausées (38%), diarrhée (32%), vomissements (29%), douleurs abdominales (17%)g, constipation (13%)
• -Fréquents Bouche sèche, stomatite
• -Occasionnels Pancréatite, colite
• -Rares Perforation gastro-intestinale
• +Très fréquent Nausées (38%), diarrhée (31%), vomissements (29%), douleurs abdominales (17%)g, constipation (14%)
• +Fréquent Bouche sèche, stomatite
• +Occasionnel Pancréatite, colite
• +Rare Perforation gastro-intestinale
• -Très fréquents Augmentation de l'alanine aminotransférase (14%), augmentation de l'aspartate aminotransférase (13%)
• -Fréquents Augmentation des phosphatases alcalines dans le sang, augmentation des gamma-glutamyltransférases
• +Très fréquent Augmentation de l'alanine aminotransférase (14%), augmentation de l'aspartate aminotransférase (14%)
• +Fréquent Augmentation des phosphatases alcalines dans le sang, augmentation des gamma-glutamyltransférases
• -Très fréquents Éruption (24%), sécheresse cutanée (13%), prurit (10%), érythèmeh (10%)
• -Fréquents Dermatite acnéiforme, kératose actinique, sueurs nocturnes, hyperkératose, alopécie, syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire, lésion de la peau, hyperhidrose, fissures cutanées, panniculite, photosensibilitéi
• -Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Très fréquents Arthralgie (26%), myalgie (15%), douleurs des extrémités (12%), crampes musculairesk (10%)
• -Fréquents Augmentation de la créatine phosphokinase dans le sang
• +Très fréquent Éruption (25%), sécheresse cutanée (13%), prurit (11%), érythèmeh (10%)
• +Fréquent Dermatite acnéiforme, kératose actinique, sueurs nocturnes, hyperkératose, alopécie, syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire, lésion de la peau, hyperhidrose, fissures cutanées, panniculite, photosensibilitéi
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquent Arthralgie (26%), myalgie (15%), douleurs des extrémités (11%), crampes musculairesk (10%)
• +Fréquent Augmentation de la créatine phosphokinase dans le sang
• -Fréquents Insuffisance rénale
• -Occasionnels Néphrite
• +Fréquent Insuffisance rénale
• +Occasionnel Néphrite
• -Très fréquents Pyrexie (58%), fatigue (38%), frissons (33%), œdème périphérique (16%), asthénie (15%), infection grippale (11%)
• -Fréquents Inflammation muqueuse, œdème du visage
• +Très fréquent Pyrexie (57%), fatigue (38%), frissons (31%), œdème périphérique (16%), asthénie (15%), infection grippale (10%)
• +Fréquent Inflammation muqueuse, œdème du visage
• -m Bloc de branche inclut bloc de branche, bloc de branche droit et bloc de branche gauche.
• +m Bloc de branche inclut bloc de branche droit et bloc de branche gauche.
• -Dans l'ensemble pédiatrique de sécurité, un effet indésirable médicamenteux sous forme d'une prise de poids a été établi à la fréquence de 15,2% (très fréquents). Chez 51 patients sur 171 (29,8%), l'IMC a augmenté de ≥2 catégories de percentile de l'IMC par comparaison à la référence.
• +Dans l'ensemble pédiatrique de sécurité, un effet indésirable médicamenteux sous forme d'une prise de poids a été établi à la fréquence de 15,2% (très fréquent). Chez 51 patients sur 171 (29,8%), l'IMC a augmenté de ≥2 catégories de percentile de l'IMC par comparaison à la référence.
• -D'autres effets indésirables médicamenteux, qui sont survenus plus fréquemment chez les patients pédiatriques par comparaison aux patients adultes, étaient la neutropénie, la dermatite acnéiforme, la paronychie, l'anémie, la leucopénie (très fréquents), la bradycardie, la dermatite exfoliative généralisée, l'hypersensibilité et la pancréatite (fréquents). En outre, dans la cohorte LGG de l'étude G2201, l'incidence relative des augmentations des lymphocytes, des augmentations du magnésium et d'hypotension systolique ont été plus élevées avec la thérapie ciblée que sous chimiothérapie.
• -Tableau 5: Effets indésirables médicamenteux les plus fréquents de grade 3/4 (≥2%) sous Mekinist en association avec le dabrafénib chez les patients pédiatriques
• +D'autres effets indésirables médicamenteux, qui sont survenus plus fréquemment chez les patients pédiatriques par comparaison aux patients adultes, étaient la neutropénie, la dermatite acnéiforme, la paronychie, l'anémie, la leucopénie (très fréquent), la bradycardie, la dermatite exfoliative généralisée, l'hypersensibilité et la pancréatite (fréquent). En outre, dans la cohorte LGG de l'étude G2201, l'incidence relative des augmentations des lymphocytes, des augmentations du magnésium et d'hypotension systolique ont été plus élevées avec la thérapie ciblée que sous chimiothérapie.
• +Tableau 8 Effets indésirables médicamenteux les plus fréquents de grades 3/4 (≥2%) sous Mekinist en association avec le dabrafénib chez les patients pédiatriques
• -Grade 3 et 4 (%)
• + Grades 3/4 (%)
• -1La neutropénie comprend la neutropénie, la réduction de la numération des neutrophiles et la neutropénie fébrile. 2 ALAT comprend l'augmentation de l'alanine-aminotransférase et l'augmentation des transaminases. 3 ASAT comprend l'augmentation de l'aspartate-aminotransférase et l'augmentation des transaminases. 4 L'éruption comprend l'éruption, l'éruption maculo-papuleuse, l'éruption papuleuse, l'éruption érythémateuse, l'éruption papuleuse et l'éruption maculeuse..
• +1La neutropénie comprend la neutropénie, la réduction de la numération des neutrophiles et la neutropénie fébrile. 2 ALAT comprend l'augmentation de l'alanine-aminotransférase et l'augmentation des transaminases. 3 ASAT comprend l'augmentation de l'aspartate-aminotransférase et l'augmentation des transaminases. 4 L'éruption comprend l'éruption, l'éruption maculo-papuleuse, l'éruption papuleuse, l'éruption érythémateuse, l'éruption papuleuse et l'éruption maculeuse.
• -L'ensemble pédiatrique de sécurité ne comprend que quatre enfants âgés de 1 à 2 ans, de sorte que le profil de sécurité est insuffisamment caractérisé dans cette catégorie d'âge.
• +L'ensemble pédiatrique de sécurité ne comprend que quatre enfants âgés de 1 à 2 ans, de sorte que le profil de sécurité n'est pas caractérisé de manière complète dans cette catégorie d'âge.
• -Le tramétinib est un inhibiteur allostérique, réversible et hautement sélectif de l'activation et de l'activité des kinases MEK 1 et MEK 2 (MEK = kinases régulées par des signaux extracellulaires, activées par un mitogène). Les protéines MEK sont des composants critiques de la voie des kinases régulées par des signaux extracellulaires (extracellular signal-regulated kinase, ERK). Dans les mélanomes et autres cancers, cette voie est fréquemment activée par des formes mutées de BRAF, ce qui active ensuite les MEK et stimule la croissance tumorale. Le tramétinib inhibe cette activation des MEK par BRAF, ainsi que l'activité de la kinase MEK. La prolifération de lignées cellulaires de mélanome exprimant la mutation BRAF V600 est inhibée par le tramétinib et dans les modèles animaux porteurs d'un mélanome avec une mutation BRAF V600, un effet antitumoral a pu être démontré.
• +Le tramétinib est un inhibiteur allostérique, réversible et hautement sélectif de l'activation et de l'activité des kinases MEK 1 et MEK 2 (MEK = kinases régulées par des signaux extracellulaires, activées par un mitogène). Les protéines MEK sont des composants critiques de la voie des kinases régulées par des signaux extracellulaires (extracellular signal-regulated kinase, ERK). Dans les mélanomes et autres cancers, cette voie est fréquemment activée par des formes mutées de BRAF, ce qui active ensuite les MEK et stimule la croissance tumorale. Le tramétinib inhibe cette activation des MEK par BRAF, ainsi que l'activité de la kinase MEK. La prolifération de lignées cellulaires de mélanome exprimant la mutation BRAF V600 est inhibée par le tramétinib et, dans les modèles animaux porteurs d'un mélanome avec une mutation BRAF V600, un effet antitumoral a pu être démontré.
• -Le tramétinib et le dabrafénib inhibent les deux kinases MEK et BRAF au sein de cette chaine de transduction de signal; la combinaison des deux principes actifs conduit à une inhibition efficace, double de la chaine de transduction de signal. L'association du tramétinib et du dabrafénib s'est révélée synergique pour les lignées cellulaires de mélanome à mutation BRAF V600 in vitro et retarde l'apparition de résistance in vivo des xénogreffes de mélanome BRAF V600 mutées.
• +Le tramétinib et le dabrafénib inhibent les deux kinases MEK et BRAF au sein de cette chaine de transduction de signal; la combinaison des deux principes actifs conduit à une inhibition efficace, double de la chaine de transduction de signal. L'association du tramétinib et du dabrafénib s'est révélée synergique pour les lignées cellulaires de mélanome à mutation BRAF V600 in vitro et retarde l'apparition de résistance in vivo des xénogreffes de mélanome BRAF V600 mutées. Dans le cas du cancer du côlon à mutation BRAF, l'induction de la réactivation transmise par l'EGFR de la voie de signalisation du MAPK a été identifiée comme mécanisme de résistance intrinsèque contre les inhibiteurs de BRAF.
• -Au moment de l'analyse primaire de la PFS, une PFS médiane de 9,3 mois a été observée sous l'association du tramétinib avec le dabrafénib et de 8,8 mois sous dabrafénib en monothérapie (HR = 0,75, IC à 95%: 0,57, 0,99, p = 0,035). L'ORR était de 67% contre 51% (p = 0,0014) et la DoR s'élevait à 9,2 contre 10,2 mois pour l'association versus dabrafénib en monothérapie. Dans une analyse ultérieure, qui a coïncidé avec l'analyse principale de la SG (voir ci-dessous), une nouvelle nette différence en faveur de l'association du tramétinib avec le dabrafénib a été observée, comme dans la première analyse principale de ce paramètre, avec 11,0 mois de PFS sous l'association (IC à 95%: 8,0, 13,9) et 8,8 mois (IC à 95%: 5,9, 9,3) sous dabrafénib en monothérapie (HR = 0,67, IC à 95%: 0,53, 0,84, p< 0,001). Dans cette analyse, l'ORR se situait à 69% versus 53% (p = 0,0014) et la DoR à 12,9 versus 10,6 mois pour le traitement combiné versus le traitement par dabrafénib en monothérapie.
• +Au moment de l'analyse primaire de la PFS, une PFS médiane de 9,3 mois a été observée sous l'association du tramétinib avec le dabrafénib et de 8,8 mois sous dabrafénib en monothérapie (HR = 0,75, IC à 95%: 0,57, 0,99, p = 0,035). L'ORR était de 67% contre 51% (p = 0,0014) et la DoR s'élevait à 9,2 contre 10,2 mois pour l'association versus dabrafénib en monothérapie. Dans une analyse ultérieure, qui a coïncidé avec l'analyse principale de la SG (voir ci-dessous), une nouvelle nette différence en faveur de l'association du tramétinib avec le dabrafénib a été observée, comme dans la première analyse principale de ce paramètre, avec 11,0 mois de PFS sous l'association (IC à 95%: 8,0, 13,9) et 8,8 mois (IC à 95%: 5,9, 9,3) sous dabrafénib en monothérapie (HR = 0,67, IC à 95%: 0,53, 0,84, p < 0,001). Dans cette analyse, l'ORR se situait à 69% versus 53% (p = 0,0014) et la DoR à 12,9 versus 10,6 mois pour le traitement combiné versus le traitement par dabrafénib en monothérapie.
• -L'analyse de la SG pour l'étude MEK116513 était basée sur 222 décès (32%) [association; 100 décès (28%) et vémurafénib 122 décès (35%)]. La durée médiane de suivi pour le traitement de l'étude a été de 11 mois dans le bras de traitement combiné et de 9 mois dans le bras vémurafénib. L'étude MEK116513 a montré une diminution statistiquement significative du risque de décès de 31% dans le bras de traitement combiné comparé au vémurafénib (HR = 0,69, IC 95%: 0,53, 0,89; p = 0,005). La SG médiane n'était pas encore atteinte pour le bras de traitement combiné et était de 17,2 mois pour le bras vémurafénib en monothérapie.
• +L'analyse de la SG pour l'étude MEK116513 était basée sur 222 décès (32%) [association; 100 décès (28%) et vémurafénib 122 décès (35%)]. La durée médiane de suivi pour le traitement de l'étude a été de 11 mois dans le bras de traitement combiné et de 9 mois dans le bras vémurafénib. L'étude MEK116513 a montré une diminution statistiquement significative du risque de décès de 31% dans le bras de traitement combiné comparé au vémurafénib (HR = 0,69, IC à 95%: 0,53, 0,89; p = 0,005). La SG médiane n'était pas encore atteinte pour le bras de traitement combiné et était de 17,2 mois pour le bras vémurafénib en monothérapie.
• -Le critère d'évaluation principal de l'étude était la réponse intracrânienne dans la cohorte A, définie comme étant le pourcentage de patients avec une réponse intracrânienne confirmée évaluée par le médecin de l'étude au moyen des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, critères d'évaluation de la réponse thérapeutique dans les tumeurs solides), version 1.1. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 6. Les critères d'évaluation secondaires étaient la durée de la réponse intracrânienne, le taux de réponse global des manifestations tumorales intracrâniennes comme extracrâniennes, la PFS et la SG. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 6.
• -Tableau 6: COMBI-MB – Résultats d'efficacité selon l'appréciation du médecin de l'étude
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude était la réponse intracrânienne dans la cohorte A, définie comme étant le pourcentage de patients avec une réponse intracrânienne confirmée évaluée par le médecin de l'étude au moyen des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, critères d'évaluation de la réponse thérapeutique dans les tumeurs solides), version 1.1. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 6. Les critères d'évaluation secondaires étaient la durée de la réponse intracrânienne, le taux de réponse global des manifestations tumorales intracrâniennes comme extracrâniennes, la PFS et la SG. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 9.
• +Tableau 9: COMBI-MB – Résultats d'efficacité selon l'appréciation du médecin de l'étude
• -Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 et ont reçu soit un traitement combiné avec 2 mg de Mekinist une fois par jour et 150 mg de dabrafénib deux fois par jour, soit deux placebos sur une période de 12 mois. Seuls les patients ayant subi une résection totale du mélanome et une lymphadénectomie complète au cours des 12 semaines précédant la randomisation ont été acceptés dans l'étude. Un traitement systémique préalable du cancer, y compris une radiothérapie, n'était pas autorisé. Les patients ayant des antécédents de malignité antérieure ont été autorisés à participer s'ils avaient été sans maladie pendant au moins 5 ans. Les patients atteints de tumeurs malignes avec des mutations RAS activantes confirmées n'ont pas été autorisés à participer. Les patients ont été stratifiés en fonction du statut de la mutation BRAF (V600E ou V600K) et du stade de la maladie (en sous-stades du stade III, c'est-à-dire différentes atteintes des ganglions lymphatiques, taille primaire de la tumeur et ulcération) avant l'opération. Le critère d'évaluation primaire était la survie sans récidive évaluée par l'investigateur (relapse-free survival, RFS), définie comme étant la période de la randomisation à la réapparition de la tumeur ou au décès, quelle qu'en soit la cause. Une évaluation radiologique de la tumeur a été réalisée tous les 3 mois au cours des deux premières années, puis tous les 6 mois, jusqu'à ce que la première récidive soit observée. Les critères d'évaluation secondaires étaient la survie globale (SG; critère d'évaluation secondaire important) et la survie en l'absence de métastases distantes (distant metastasis-free survival, DMFS).
• -En tout, 870 patients ont été randomisés pour le traitement combiné (n = 438) et pour le placebo (n = 432). L'étude a inclus des patients ayant une maladie à tous les sous-stades du stade III avant la résection; 18% de ces patients présentaient des atteintes des ganglions lymphatiques seulement détectables au microscope et aucune ulcération tumorale primaire. La majorité des patients avait une mutation BRAF V600E (91%). Au moment de l'analyse principale, la durée médiane de l'observation qui a suivi (de la randomisation jusqu'au dernier contact ou à la mort) a été de 2,83 ans dans le groupe de traitement et 2,75 ans dans le groupe placebo.
• -Les résultats de l'analyse principale de la RFS sont représentés dans le tableau 7. L'étude a montré une différence statistiquement significative entre les bras de traitements pour le critère d'évaluation principal en ce qui concerne la RFS. Dans le groupe de traitement ayant reçu Mekinist et le dabrafénib comme traitement combiné, la réduction du risque était de 53% comparé au groupe placebo.
• -Tableau 7: Analyse principale de COMBI-AD - Résultats de la survie sans récidive
• +Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 et ont reçu soit un traitement combiné avec 2 mg de Mekinist une fois par jour et 150 mg de dabrafénib deux fois par jour, soit deux placebos sur une période de 12 mois. Seuls les patients ayant subi une résection totale du mélanome et une lymphadénectomie complète au cours des 12 semaines précédant la randomisation ont été acceptés dans l'étude. Un traitement systémique antérieur du cancer, y compris une radiothérapie, n'était pas autorisé. Les patients ayant des antécédents de malignité antérieure ont été autorisés à participer s'ils avaient été sans maladie pendant au moins 5 ans. Les patients atteints de tumeurs malignes avec des mutations RAS activantes confirmées n'ont pas été autorisés à participer. Les patients ont été stratifiés en fonction du statut de la mutation BRAF (V600E ou V600K) et du stade de la maladie (en sous-stades du stade III, c'est-à-dire différentes atteintes des ganglions lymphatiques, taille primaire de la tumeur et ulcération) avant l'opération. Le critère d'évaluation primaire était la survie sans récidive évaluée par l'investigateur (relapse-free survival, RFS), définie comme étant la période de la randomisation à la réapparition de la tumeur ou au décès, quelle qu'en soit la cause. Une évaluation radiologique de la tumeur a été réalisée tous les 3 mois au cours des deux premières années, puis tous les 6 mois, jusqu'à ce que la première récidive soit observée. Les critères d'évaluation secondaires étaient la survie globale (SG; critère d'évaluation secondaire important) et la survie en l'absence de métastases distantes (distant metastasis-free survival, DMFS).
• +En tout, 870 patients ont été randomisés pour le traitement combiné (n = 438) et pour le placebo (n = 432). L'étude a inclus des patients ayant une maladie à tous les sous-stades du stade III avant la résection; 18% de ces patients présentaient des atteintes des ganglions lymphatiques seulement détectables au microscope et aucune ulcération tumorale primaire. La majorité des patients avait une mutation BRAF V600E (91%). Au moment de l'analyse principale, la durée médiane du suivi (de la randomisation jusqu'au dernier contact ou à la mort) a été de 2,83 ans dans le groupe de traitement et 2,75 ans dans le groupe placebo.
• +Les résultats de l'analyse principale de la RFS sont représentés dans le tableau 10. L'étude a montré une différence statistiquement significative entre les bras de traitements pour le critère d'évaluation principal en ce qui concerne la RFS. Dans le groupe de traitement ayant reçu Mekinist et le dabrafénib comme traitement combiné, la réduction du risque était de 53% comparé au groupe placebo.
• +Tableau 10: Analyse principale de COMBI-AD - Résultats de la survie sans récidive
• -pValeur p[2] 1,53 × 10-14
• +Valeur p[2] 1,53 × 10-14
• -Au moment de l'analyse principale, le taux de réponse global évalué par le médecin (overall response rate ORR), l'ORR dans la population précédemment traitée était de 66,7% (IC à 95%, 52,9%, 78,6%). La significativité statistique était ainsi atteinte avec rejet de l'hypothèse nulle, de sorte que l'ORR du dabrafénib en association avec Mekinist était de 30% au maximum pour cette population NSCLC. Les résultats du taux de réponse globale (overall response rate ORR) évaluée par un comité d'évaluation indépendant (Independant review Committee, IRC) correspondaient à l'évaluation par le médecin. L'analyse finale de l'efficacité, qui a été réalisée 5 ans après la première dose du dernier participant, est présentée dans le tableau 8.
• -La durée de la réponse se situait à une médiane de 9,8 (IC à 95%, 6,9, 16,0) mois, selon l'évaluation du médecin de l'étude.
• -Tableau 8: ORR par évaluation du médecin de l'étude et par examen radiographique indépendant
• +Au moment de l'analyse principale, le taux de réponse global évalué par le médecin (overall response rate ORR), l'ORR dans la population précédemment traitée était de 66,7% (IC à 95%, 52,9%, 78,6%). La significativité statistique était ainsi atteinte avec rejet de l'hypothèse nulle selon laquelle l'ORR du dabrafénib en association avec Mekinist serait de 30% au maximum pour cette population NSCLC. Les résultats du taux de réponse globale (overall response rate ORR) évaluée par un comité d'évaluation indépendant (Independant review Committee, IRC) correspondaient à l'évaluation par le médecin. L'analyse finale de l'efficacité, qui a été réalisée 5 ans après la première dose du dernier participant, est présentée dans le tableau 11.
• +Tableau 11: ORR par évaluation du médecin de l'étude et par examen radiographique indépendant
• -L'efficacité et la sécurité cliniques du traitement combiné Mekinist plus dabrafénib chez les patients pédiatriques âgés de 1 à < 18 ans avec gliome positif pour la mutation BRAF V600E ont été examinées dans une étude clinique de phase II, multicentrique, en ouvert CDRB436G2201. Des patients présentant un gliome de bas grade (grades 1 et 2 selon l'OMS), qui devaient recevoir un premier traitement systémique et n'avaient pas reçu de radiothérapie antérieurement, ont été randomisés selon un rapport 2:1 dans le groupe tramétinib plus dabrafénib (D+T) ou carboplatine plus vincristine (C+V). Environ 83% de tous les patients avaient subi une intervention chirurgicale; seuls deux patients (les deux du bras D+T) n'avaient aucune maladie résiduelle après l'intervention.
• +L'efficacité et la sécurité cliniques du traitement combiné Mekinist plus dabrafénib chez les patients pédiatriques âgés de 1 à < 18 ans avec gliome positif pour la mutation BRAF V600E ont été examinées dans l'étude clinique de phase II, multicentrique, en ouvert CDRB436G2201. Des patients présentant un gliome de bas grade (grades 1 et 2 selon l'OMS), qui devaient recevoir un premier traitement systémique et n'avaient pas reçu de radiothérapie antérieurement, ont été randomisés selon un rapport 2:1 dans le groupe tramétinib plus dabrafénib (D+T) ou carboplatine plus vincristine (C+V). Environ 83% de tous les patients avaient subi une intervention chirurgicale; seuls deux patients (les deux du bras D+T) n'avaient aucune maladie résiduelle après l'intervention.
• -Le statut de la mutation BRAF a été déterminé de manière prospective par un test local ou, si un test local n'est pas disponible, par un test PCR en temps réel par le laboratoire central. De plus, des tests rétrospectifs d'échantillons tumoraux disponibles ont été réalisés par le laboratoire central pour confirmer la mutation BRAF V600E.
• +Le statut de la mutation BRAF a été déterminé de manière prospective par un test local ou, si un test local n'était pas disponible, par un test PCR en temps réel par le laboratoire central. De plus, des tests rétrospectifs d'échantillons tumoraux disponibles ont été réalisés par le laboratoire central pour confirmer la mutation BRAF V600E.
• -Dans la cohorte de gliome de bas grade (LGG) de l'étude G2201, 110 patients ont été choisis au hasard pour D+T (n = 73) ou C+V (n = 37). L'âge moyen était de 9,5 ans, dont 34 patients (30,9%) étaient âgés de 12 mois à 6 ans, 36 patients (32,7%) de 6 à < 12 ans et 40 patients (36,4%), de 12 à < 18 ans; 60% étaient des filles. Au moment de l'analyse primaire, la durée de traitement médiane dans le bras D+T était de 76 semaines, la durée de suivi médiane dans la cohorte LGG était de 18,9 mois. L'ORR dans le bras D+T (46,6%) montrait une amélioration statistiquement significative par rapport au bras C+V (10,8%), avec un risque relatif (IC à 95%) de 7,19 (2,3, 22,4) et une valeur p unilatérale < 0,001 (tableau 9). L'évaluation hiérarchisée ultérieure a également montré une amélioration de la survie sans progression (SSP) par rapport à la chimiothérapie, avec un risque relatif (IC à 95%) de 0,31 (0,17, 0,55) (valeur p unilatérale du test Log-Rang < 0,001). Une différence dans l'évaluation de l'efficacité a été observée entre l'évaluation indépendante et les centres d'étude, qui comportait également l'évaluation des rémissions complète et partielle, ainsi que la progression de la maladie. Le taux de surestimation s'élevait au total à 52% dans le bras D+T.
• -Comme paramètres fonctionnels, les modifications de fréquence de crise («seizure activity») et de la vue avant et après le traitement ont été examinées. Pour les deux paramètres, aucune amélioration sous traitement par D+T par comparaison au bras témoin n'a pu être décelée.
• -Tableau 9: Réponses et survie sans progression dans l'étude G2201 (cohorte LGG)
• +Dans la cohorte de gliome de bas grade (LGG) de l'étude G2201, 110 patients ont été choisis au hasard pour D+T (n = 73) ou C+V (n = 37). L'âge moyen était de 9,5 ans, dont 34 patients (30,9%) étaient âgés de 12 mois à < 6 ans, 36 patients (32,7%) de 6 à < 12 ans et 40 patients (36,4%), de 12 à < 18 ans; 60% étaient des filles. Au moment de l'analyse primaire, la durée de traitement médiane dans le bras D+T était de 76 semaines, la durée de suivi médiane dans la cohorte LGG était de 18,9 mois. L'ORR dans le bras D+T (46,6%) montrait une amélioration statistiquement significative par rapport au bras C+V (10,8%), avec un risque relatif (IC à 95%) de 7,19 (2,3, 22,4) et une valeur p unilatérale < 0,001 (tableau 12). L'évaluation hiérarchisée ultérieure a également montré une amélioration de la survie sans progression (SSP) par rapport à la chimiothérapie, avec un risque relatif (IC à 95%) de 0,31 (0,17, 0,55) (valeur p unilatérale du test Log-Rang < 0,001). Une différence dans l'évaluation de l'efficacité a été observée entre l'évaluation indépendante et les centres d'étude, qui comportait également l'évaluation des rémissions complète et partielle, ainsi que la progression de la maladie. Le taux de concordance s'élevait au total à 52% dans le bras D+T.
• +Comme paramètres fonctionnels, les modifications de la fréquence des crise convulsives («seizure activity») et de la vue («acuité visuelle») avant et après le traitement ont été examinées. Pour les deux paramètres, aucune amélioration sous traitement par D+T par comparaison au bras témoin n'a pu être décelée.
• +Tableau 12: Réponses et survie sans progression dans l'étude G2201 (cohorte LGG)
• +Tumeurs solides non résécables ou métastatiques
• +La sécurité et l'efficacité de Mekinist en association avec le dabrafénib dans le traitement de tumeurs solides non résécables ou métastatiques, positives pour la mutation BRAF-V600E ont été étudiées dans les études BRF117019 et NCI-MATCH chez des patients adultes.
• +Les patients des deux études ont reçu 2 mg de Mekinist une fois par jour et 150 mg de dabrafénib deux fois par jour. Les valeurs cibles les plus importantes concernant l'efficacité étaient le taux de réponse globale (Overall Response Rate, ORR) (rémission complète (RC) ou partielle (RP)) selon les critères RECIST v1.1, les critères RANO 2010 [HGG] et les critères RANO 2017 modifiés [LGG], et la durée de la réponse (Duration of Response, DoR). Les réponses mineures ont été exclues de l'ORR.
• +Les études BRF117019 et NCI-MATCH
• +L'étude BRF117019 consiste en une étude à cohortes multiples, multicentrique, non randomisée, en ouvert, menée auprès de patients adultes atteints de tumeurs rares sélectionnées, y compris des tumeurs positives pour la mutation BRAF-V600E. L'étude comprenait 7 cohortes de tumeur solide: gliome de haut grade (HGG) (n = 45), cholangiocarcinome (BTC) (n = 43), carcinome thydroïdien anaplasique (ATC) (n = 36), gliome de bas grade (LGG) (n = 13), adénocarcinome de l'intestin grêle (ASI) (n = 3) et tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) (n = 1), ainsi que tumeur des cellules germinales non séminomateuse (aucun patient recruté). Il devait s'agir d'une tumeur avancée après un traitement antérieur, confirmée de manière histologique (métastatique ou locale, non résécable) sans alternative thérapeutique. Les patients ont été inclus sur base de l'évaluation locale du statut de la mutation BRAF-V600E; pour 126 des 141 patients, la mutation BRAF a été confirmée dans un laboratoire central. 34 des 141 patients (24%) ont été recrutés dans un seul centre d'étude (limité aux types tumoraux HGG, BTC et ATC), ce qui a pu influencer la généralisation des résultats de l'étude.
• +Les critères d'exclusion les plus importants, spécifiques à l'étude, comprenaient la présence connue d'une mutation RAS activante; un traitement précédent par inhibiteurs de BRAF et/ou de MEK; la présence de métastases cérébrales (hors des cohortes de gliome); une pneumopathie interstitielle ou une pneumopathie inflammatoire; des antécédents d'occlusion veineuse rétinienne et des troubles gastro-intestinaux cliniquement significatifs.
• +Le bras H (EAY131-H) de l'étude NCI-MATCH consistait en une étude en ouvert, à un bras, dans laquelle des patients adultes avec tumeur maligne positive pour la mutation BRAF-V600E ont été recrutés. Les patients avec mélanome, carcinome thyroïdien ou carcinome colorectal (CCR) ont été exclus, d'autres critères d'exclusion spécifiques à l'étude comprenaient la présence connue d'une mutation RAS activante; un traitement précédent par inhibiteurs de BRAF et/ou de MEK; des métastases cérébrales actives; et une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à la limite inférieure de la normale (LIN) de l'institution.
• +L'examen du statut de la mutation BRAF-V600E pour l'intégration a été réalisé dans un laboratoire central ou dans un laboratoire local. Le tableau 13 décrit la population primaire d'efficacité de l'étude, dont des tumeurs gastro-intestinales (n = 14), des tumeurs bronchiques à l'exception du CBNPC (n = 1), les tumeurs péritonéales ou gynécologiques (n = 6), les tumeurs du SNC (n = 4) et l'améloblastome mandibulaire (n = 1).
• +Les 167 patients inclus dans les études BRF117019 et NCI-MATCH, ayant les tumeurs indiquées au tableau 13, présentaient les caractéristiques initiales suivantes: âge médian de 56 ans, dont 32% ont 65 ans ou plus, 56% de femmes, 77% de Caucasiens, 17% d'Asiatiques, 2% de Noirs, 4% d'autres et 31% ayant un ECOG de 0, 63% ayant un ECOG de 1 et 6% ayant un ECOG der 2. 85% des 167 patients avaient déjà reçu un traitement systémique. La durée d'exposition moyenne au traitement combiné se situait à 8,0 mois pour les deux études.
• +Tableau 13: Résultats d'efficacité sur base d'une évaluation indépendante dans l'étude BRF117019 et dans le bras H de l'étude NCI-MATCH
• +Type de tumeura N Taux de réponse objective (ORR) Dure de la réponse (DoR)
• + % IC à 95% Duréee (Mois)
• +Cholangiocarcinomeb 48 46 (31, 61) 1,8d, 40d
• +Gliome de haut gradec 48 33 (20, 48) 3,9, 44
• +Glioblastome 32 25 (12, 43) 3,9, 27
• +Xanthoastrozytome pléomorphe anaplasique 6 67 (22, 96) 6, 43
• +Astrocytome anaplasique 5 20 (0,5, 72) 15
• +Astroblastome 2 100 (16, 100) 15, 23d
• +Non différencié 1 PR (2,5, 100) 6
• +Gangliogliome anaplasique 1 0 NA NA
• +Oligodendrogliome anaplasique 1 0 NA NA
• +ATC 36 53 (35,5, 69,6) (0,9d, 43,0d)
• +Gliome de bas grade 14 50 (23, 77) 6, 29d
• +Astrocytome 4 50 (7, 93) 7, 23
• +Gangliogliome 4 50 (7, 93) 6, 13
• +Xanthoastrocytome pléomorphe 2 50 (1,3, 99) 6
• +Astrocytome pilocytique 2 0 NA NA
• +Papillome du plexus choroïde 1 RP (2,5, 100) 29d
• +Gangliocytome/ Gangliogliome 1 RP (2,5, 100) 18d
• +Carcinome séreux de l'ovaire de bas grade 5 80 (28, 100) 12, 42d
• +Adénocarcinome de l'intestin grêle 4 50 (7, 93) 7, 8
• +Adénocarcinome du pancréas 3 0 NA NA
• +Carcinome ductal/ adénoneuroendocrinien mixte 2 0 NA NA
• +Carcinome neuroendocrinien du côlon 2 0 NA NA
• +Améloblastome du mandibule 1 RP (2,5, 100) 30
• +Carcinome bronchique à petites cellules-épithélial combiné 1 RP (2,5, 100) 5
• +Adénocarcinome papillaire-mucineux séreux du péritoine 1 RP (2,5, 100) 8
• +Adénocarcinome de l'anus 1 0 NA NA
• +Tumeur stromale gastro-intestinale 1 0 NA NA
• +Abréviations: RP, réponse partielle (partial response) a Sont exclus CBNPC (n = 6). b DoR médiane 9,8 mois (IC à 95%: 5,3, 20,4). c Risque de décès médian: 13,6 mois (IC à 95%: 5,5, 26,7). d Caractérise une DoR censurée à droite.
• +
• +Des différences au niveau de l'évaluation de l'efficacité ont été observées entre l'examen indépendant et les centres d'étude, lesquelles comportaient également la détermination des rémissions complète et partielle, ainsi que la progression de la maladie. Dans l'étude BRF117019, le taux de concordance pour l'ORR se situait entre 46% et 67% au sein des cohortes de tumeur; dans le bras H de NCI-MATCH, à 61%.
• +L'étude CTMT212X2101 (X2101)
• +L'étude X2101 consistait en une étude en ouvert, multicentrique menée auprès de patients pédiatriques avec tumeurs solides réfractaires ou récidivantes. L'efficacité de Mekinist en association avec le dabrafénib a été étudiée pour 48 patients pédiatriques, dont 34 patients avec LGG et 2 patients avec HGG. L'âge moyen des patients LGG était de 10 ans (plage: 1 à 17).
• +Dans l'étude clinique, les posologies de Mekinist et du dabrafénib dépendaient de l'âge et du poids, le dabrafénib étant administré à 2,625 mg/kg deux fois par jour pour les tranches d'âge < 12 ans et à 2,25 mg/kg deux fois par jour pour les tranches d'âge à partir de 12 ans; Mekinist a été administré par voie orale à une posologie de 0,032 mg/kg une fois par jour pour les enfants de moins de 6 ans et à une posologie de 0,025 mg/kg une fois par jour pour les enfants à partir de 6 ans. Les doses de dabrafénib ont été limitées à 150 mg deux fois par jour et les doses de Mekinist à 2 mg une fois par jour.
• +L'ORR selon une évaluation indépendante se situait à 25% (IC à 95%: 12, 42), où il s'agissait d'une rémission partielle dans tous les cas. Une estimation de la DoR n'a pas été possible pour 2 événements de DoR chez 9 répondeurs.
• -Le tramétinib est absorbé oralement avec un temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale de 1,5 heure après l'administration. La biodisponibilité absolue moyenne d'une dose unique sous forme d'un comprimé de 2 mg s'élève à 72% de celle après une microdose intraveineuse (IV). L'exposition (Cmax et ASC) a augmenté de manière proportionnelle à la dose après administration répétée. Après administration de 2 mg quotidiennement, les valeurs moyennes géométriques de Cmax, ASC(0-τ) et de la concentration avant administration se sont élevées à 22,2 ng/ml, 370 ng × h/ml et respectivement, 12,1 ng/ml, pour un faible rapport pic-vallée (1,8). La variabilité interindividuelle était faible (< 28%). Après administration en association avec le dabrafénib à 150 mg deux fois par jour, les moyennes géométriques de Cmax, d'ASC(0-τ) et de la concentration de tramétinib ont été avant administration de respectivement 22,6 ng/ml, 356 ng × h/ml et 10,9 ng/ml. L'administration d'une dose unique de tramétinib comprimés pelliculés avec un repas très calorique, riche en graisses, a conduit à une diminution de la Cmax et de l'ASC de respectivement 70% et 10% par rapport aux valeurs lors d'une prise à jeun (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les comprimés pelliculés et la poudre pour solution buvable de tramétinib sont des formes galéniques avec une libération immédiate, qui devrait avoir des effets similaires sur la pharmacocinétique.
• +Le tramétinib est absorbé oralement avec un temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale de 1,5 heure après l'administration. La biodisponibilité absolue moyenne d'une dose unique sous forme d'un comprimé de 2 mg s'élève à 72% de celle après une microdose intraveineuse (IV). L'exposition (Cmax et ASC) a augmenté de manière proportionnelle à la dose après administration répétée. Après administration de 2 mg quotidiennement, les valeurs moyennes géométriques de la Cmax, de l'ASC(0-τ) et de la concentration avant administration se sont élevées à 22,2 ng/ml, 370 ng × h/ml et respectivement, 12,1 ng/ml, pour un faible rapport pic-vallée (1,8). La variabilité interindividuelle était faible (< 28%). Après administration en association avec le dabrafénib à 150 mg deux fois par jour, les moyennes géométriques de la Cmax, de l'ASC(0-τ) et de la concentration de tramétinib ont été avant administration de respectivement 22,6 ng/ml, 356 ng × h/ml et 10,9 ng/ml. L'administration d'une dose unique de tramétinib comprimés pelliculés avec un repas très calorique, riche en graisses, a conduit à une diminution de la Cmax et de l'ASC de respectivement 70% et 10% par rapport aux valeurs lors d'une prise à jeun (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les comprimés pelliculés et la poudre pour solution buvable de tramétinib sont des formes galéniques avec une libération immédiate, qui devraient avoir des effets similaires sur la pharmacocinétique.
• -Chez des chiens auxquels ont été administrés le tramétinib et le dabrafénib en association pendant 4 semaines, des événements de toxicité ont été observés, similaires à ceux des études précliniques qui ont été réalisées avec les substances individuelles. Chez des chiens auxquels a été administrée l'association du tramétinib et du dabrafénib, les mêmes effets testiculaires, consistant en une dégénérescence et une oligospermie épididymaire secondaire, ont été observés que chez les chiens auxquels avait été administré le tramétinib ou le dabrafénib seuls. Voir également l'information professionnelle du dabrafénib.
• +Chez des chiens auxquels ont été administrés le tramétinib et le dabrafénib en association pendant 4 semaines, des événements de toxicité ont été observés, similaires à ceux des études précliniques qui ont été réalisées avec les substances individuelles. Chez des chiens auxquels a été administrée l'association du tramétinib et du dabrafénib, les mêmes effets testiculaires, consistant en une dégénérescence et une oligospermie épididymaire secondaire, ont été observés que chez les chiens auxquels avait été administrés le tramétinib ou le dabrafénib seuls. Voir également l'information professionnelle du dabrafénib.
• -Il n'existe aucune donnée pour le tramétinib sur l'homme. Aucune étude de fertilité du tramétinib n'a été réalisée. Dans des études avec administration répétée chez des rats juvéniles et adultes à ≥0,016 mg/kg/jour (environ 0,3 fois l'exposition clinique chez l'homme, sur la base de l'ASC), des modifications de la maturation folliculaire ont été observées, qui se sont manifestées par une augmentation des follicules vésicaux et la diminution des corps jaunes cystiques.
• +Il n'existe aucune donnée pour le tramétinib sur l'homme. Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec le tramétinib. Dans des études avec administration répétée chez des rats juvéniles et adultes à ≥0,016 mg/kg/jour (environ 0,3 fois l'exposition clinique chez l'homme, sur la base de l'ASC), des modifications de la maturation folliculaire ont été observées, qui se sont manifestées par une augmentation des follicules vésicaux et la diminution des corps jaunes cystiques.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Poudre pour solution buvable
• +Poudre pour solution buvable:
• -Poudre pour solution buvable
• -Conserver au réfrigérateur (2–8 °C) jusqu'à reconstitution.
• +Poudre pour solution buvable:
• +Conserver au réfrigérateur de 2 °C à 8 °C jusqu'à reconstitution.
• -Conserver le récipient fermé.
• -Conserver hors de portée des enfants.
• +Conserver le flacon fermé.
• +Tenir hors de portée des enfants.
• -Octobre 2023
• +Avril 2024
• -Si Mekinist entre en contact avec la peau, lavez la zone avec de l'eau et du savon. Si Mekinist entre en contact avec les yeux, rincer vos yeux avec de l'eau. Suivez les étapes suivantes si vous renversez Mekinist solution buvable: ·Enfilez des gants en plastique. ·Aspirez complètement la solution avec un matériau absorbant, par exemple, un mouchoir en papier. ·Introduisez le matériau absorbant dans un sachet en plastique. ·Essuyez avec un tampon imbibé d'alcool toutes les surfaces ayant été en contact avec la solution. ·Mettez le sachet, les gants et le tampon dans un deuxième sachet en plastique et fermez-le. ·Ne jetez pas le médicament dans les eaux usées ou les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien comment éliminer le médicament si vous ne l'utilisez plus. Vous contribuerez ainsi à la protection de l'environnement.
• +Si Mekinist entre en contact avec la peau, lavez la zone avec de l'eau et du savon. Si Mekinist entre en contact avec les yeux, rincez-vous les yeux avec de l'eau. Suivez les étapes suivantes si vous renversez Mekinist solution buvable: ·Enfilez des gants en plastique. ·Aspirez complètement la solution avec un matériau absorbant, par exemple, un mouchoir en papier. ·Introduisez le matériau absorbant dans un sachet en plastique. ·Essuyez avec un tampon imbibé d'alcool toutes les surfaces ayant été en contact avec la solution. ·Mettez le sachet, les gants et le tampon dans un deuxième sachet en plastique et fermez-le. ·Ne jetez pas le médicament dans les eaux usées ou les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien comment éliminer le médicament si vous ne l'utilisez plus. Vous contribuerez ainsi à la protection de l'environnement.
• -Suivez les instructions de la section A pour la préparation lorsque vous recevez Mekinist sous forme de poudre. En cas de renversement ou de contact de la solution de Mekinist avec la peau ou les yeux, suivez les instructions de la section «Nettoyage des liquides renversés». Lavez et séchez vos mains avant de préparer Mekinist. Pour préparer Mekinist, vous avez besoin de: 1.1 flacon avec capuchon sécurisé contenant la poudre 2.1 seringue d'administration pour la préparation 3.1 adaptateur de flacon (fixé sur la seringue d'administration pour la préparation) Vous aurez besoin également d'eau plate en bouteille (non fournie). Adressez-vous à votre pharmacien s'il manque un élément du matériel cité au point 1, 2 ou 3. (image)
• +Suivez les instructions de la section A pour la préparation lorsque vous recevez Mekinist sous forme de poudre. En cas de renversement ou de contact de la solution de Mekinist avec la peau ou les yeux, suivez les instructions de la section «Nettoyage des liquides renversés». Lavez-vous et séchez-vous les mains avant de préparer Mekinist. Pour préparer Mekinist, vous avez besoin de: 1.1 flacon avec capuchon sécurisé contenant la poudre 2.1 seringue d'administration pour la préparation 3.1 adaptateur de flacon (fixé sur la seringue d'administration pour la préparation) Vous aurez besoin également d'eau plate en bouteille (non fournie). Adressez-vous à votre pharmacien s'il manque un élément du matériel cité au point 1, 2 ou 3. (image)
• -Pour l'administration de Mekinist sous forme de solution prête à l'emploi, vous avez besoin de ce qui suit: 1.Solution dans le flacon 2.Seringue d'administration pour la préparation 3.Adaptateur (déjà inséré dans le col du flacon) Adressez-vous à votre pharmacien si l'un ou plusieurs de ces éléments est/sont manquant(s). N'administrez pas Mekinist si plus de 35 jours se sont écoulés depuis la date qui est indiquée sur la boite sous «Solution préparée le». En cas de renversement ou de contact de la solution de Mekinist avec la peau ou les yeux, suivez les instructions de la section «Nettoyage de liquides renversés». Lavez et séchez vos mains avant d'administrer Mekinist. (image)
• -1. Vérifiez que le flacon contient de la poudre ou une solution. ·Si le flacon contient de la poudre, passez à l'étape 2 ci-dessous. ·Si le flacon contient une solution, passez à l'étape 2 de la section B. ·Si le flacon contient une solution, n'y ajoutez pas d'eau supplémentaire. (image)
• +Pour l'administration de Mekinist sous forme de solution prête à l'emploi, vous avez besoin de ce qui suit: 1.Solution dans le flacon 2.Seringue d'administration pour la préparation 3.Adaptateur (déjà inséré dans le col du flacon) Adressez-vous à votre pharmacien si l'un ou plusieurs de ces éléments est/sont manquant(s). N'administrez pas Mekinist si plus de 35 jours se sont écoulés depuis la date qui est indiquée sur la boite sous «Solution préparée le». En cas de renversement ou de contact de la solution de Mekinist avec la peau ou les yeux, suivez les instructions de la section «Nettoyage de liquides renversés». Lavez-vous et séchez-vous les mains avant d'administrer Mekinist. (image)
• +1. Vérifiez que le flacon contient de la poudre ou une solution. ·Si le flacon contient de la poudre, passez à l'étape 1, Section A ci-dessus. ·Si le flacon contient une solution, passez à l'étape 2 ci-dessous. ·Si le flacon contient une solution, n'y ajoutez pas d'eau supplémentaire. (image)
• -En cas de renversement ou de contact de la solution de Mekinist avec la peau ou les yeux, suivez les instructions de la section «Nettoyage des liquides renversés». Conservez la seringue d'administration de la préparation séparément des ustensiles de cuisine.
• +En cas de renversement ou de contact de la solution de Mekinist avec la peau ou les yeux, suivez les instructions de la section «Nettoyage des liquides renversés». Conserver la seringue d'administration de la préparation séparément des ustensiles de cuisine.
• -5. Laissez le piston et le corps de la seringue sécher à l'air sur une surface sèche jusqu'à l'utilisation suivante. Conservez toujours la seringue hors de portée des enfants. Remarque: utilisez une nouvelle seringue d'administration à chaque nouveau flacon de Mekinist. (image)
• +5. Laissez le piston et le corps de la seringue sécher à l'air sur une surface sèche jusqu'à l'utilisation suivante. Conserver toujours la seringue hors de portée des enfants. Remarque: utilisez une nouvelle seringue d'administration à chaque nouveau flacon de Mekinist. (image)
• -Conservation de la poudre pour solution Conservez Mekinist poudre hors de la portée et de la vue des enfants. Jusqu'à la reconstitution, conserver au réfrigérateur (2 à 8 °C). Conserver en position debout, dans l'emballage d'origine, pour protéger la poudre de la lumière et de l'humidité. Garder le flacon bien fermé. Ne plus utiliser la poudre si la date de péremption imprimée sur le bord droit de l'étiquette est dépassée. (image)
• -Conservation de la solution prête à l'emploi Conservez Mekinist solution hors de la portée et de la vue des enfants. Conserver le flacon avec la solution dans la boite à une température inférieure à 25 °C. Ne pas congeler le flacon. Conserver la solution en position debout, dans la boite fournie, à l'abri de la lumière directe et avec le capuchon sécurisé fermement fixé. Ne plus utiliser la solution si plus de 35 jours se sont écoulés depuis la date indiquée sur la boite sous «Solution préparée le»., (image)
• -Conservation de la seringue d'administration de la préparation ·Conservez la seringue d'administration hors de la portée et de la vue des enfants. ·Conserver la seringue d'administration dans la boite fournie, avec la poudre/solution. (image)
• +Conservation de la poudre pour solution Conserver Mekinist poudre hors de la portée et de la vue des enfants. Conserver au réfrigérateur de 2 °C à 8 °C jusqu'à la reconstitution. Conserver en position debout, dans l'emballage d'origine pour protéger la poudre de la lumière et de l'humidité. Garder le flacon bien fermé. Ne plus utiliser la poudre si la date de péremption imprimée sur le bord droit de l'étiquette est dépassée. (image)
• +Conservation de la solution prête à l'emploi Conserver Mekinist solution hors de la portée et de la vue des enfants. Conserver le flacon avec la solution dans la boite à une température inférieure à 25 °C. Ne pas congeler le flacon. Conserver la solution en position debout, dans la boite fournie, à l'abri de la lumière directe et avec le capuchon sécurisé fermement fixé. Ne plus utiliser la solution si plus de 35 jours se sont écoulés depuis la date indiquée sur la boite sous «Solution préparée le». (image)
• +Conservation de la seringue d'administration de la préparation ·Conserver la seringue d'administration hors de la portée et de la vue des enfants. ·Conserver la seringue d'administration dans la boite fournie, avec la poudre/solution. (image)