• -Dioxyde de titane (E 171), polyéthylèneglycol, oxyde de fer jaune (E 172, pour les comprimés de 0,5 mg), polysorbate 80 et oxyde de fer rouge (E 172, pour les comprimés de 2 mg).
• -La teneur totale en sodium est de 0,199 mg pour les comprimés de 0,5 mg et de 0,232 mg pour les comprimés de 2 mg.
• +Dioxyde de titane (E 171), polyéthylèneglycol, oxyde de fer jaune (E 172, pour les comprimés de 0,5 mg), polysorbate 80 et oxyde de fer rouge (E 172, pour les comprimés de 2 mg).
• +La teneur totale en sodium est de 0,199 mg pour les comprimés de 0,5 mg et de 0,232 mg pour les comprimés de 2 mg.
• -Sulfobutylbétadex sodique (9400 mg), sucralose (E 955), acide citrique monohydraté (E 330), monohydrogénophosphate de sodium, sorbate de potassium (E 202), parahydroxybenzoate de méthyle (E 218, 75,20 mg), arôme de fraise.
• -1 flacon contient au maximum 198 mg de sodium et 58 mg de potassium.
• -Chaque ml de solution reconstituée contient 100 mg de sulfobutylbétadex sodique, 0,58 mg de potassium, 1,98 mg de sodium et 0,8 mg de parahydroxybenzoate de méthyle (E 218).
• +Sulfobutylbétadex sodique (9400 mg), sucralose (E 955), acide citrique monohydraté (E 330), monohydrogénophosphate de sodium, sorbate de potassium (E 202), parahydroxybenzoate de méthyle (E 218, 75,20 mg), arôme de fraise.
• +1 flacon contient au maximum 198 mg de sodium et 58 mg de potassium.
• +Chaque ml de solution reconstituée contient 100 mg de sulfobutylbétadex sodique, 0,58 mg de potassium, 1,98 mg de sodium et 0,8 mg de parahydroxybenzoate de méthyle (E 218).
• -Comprimés pelliculés de 0,5 mg:
• +Comprimés pelliculés de 0,5 mg:
• -Comprimés pelliculés de 2 mg:
• +Comprimés pelliculés de 2 mg:
• -1 flacon contient 4,7 mg de tramétinib (sous forme de tramétinib-diméthylsulfoxyde)
• -1 ml de solution reconstituée contient 0,05 mg de tramétinib
• +1 flacon contient 4,7 mg de tramétinib (sous forme de tramétinib-diméthylsulfoxyde)
• +1 ml de solution reconstituée contient 0,05 mg de tramétinib
• -Mekinist en association avec le dabrafénib est indiqué pour le traitement de patients pédiatriques à partir de 1 an, atteints d'un gliome de bas grade (Low Grade Gliom, LGG) portant la mutation BRAF V600E, qui ont besoin d'un traitement systémique.
• -En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'examen de la demande, cette/ces indication(s) est/sont autorisée(s) pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.
• +Mekinist en association avec le dabrafénib est indiqué pour le traitement de patients pédiatriques à partir de 1 an, atteints d'un gliome de bas grade (Low Grade Gliom, LGG) portant la mutation BRAF V600E, qui ont besoin d'un traitement systémique.
• +En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'examen de la demande, cette/ces indication(s) est/sont autorisée(s) pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.
• -Mekinist en association avec le dabrafénib est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique exprimant une mutation V600 du gène de BRAF (V600E/K).
• +Mekinist en association avec le dabrafénib est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique exprimant une mutation V600 du gène de BRAF (V600E/K).
• -Mekinist en association avec le dabrafénib est indiqué pour le traitement adjuvant des patients atteints d'un mélanome de stade III exprimant la mutation BRAF V600 après résection complète.
• +Mekinist en association avec le dabrafénib est indiqué pour le traitement adjuvant des patients atteints d'un mélanome de stade III exprimant la mutation BRAF V600 après résection complète.
• -Mekinist en association avec le dabrafénib peut être utilisé pour le traitement de patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (NSCLC; non-small cell lung cancer) métastatique exprimant la mutation BRAF V600E.
• -Tumeurs solides non résécables ou métastatiques
• +Mekinist en association avec le dabrafénib peut être utilisé pour le traitement de patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (NSCLC; non-small cell lung cancer) métastatique exprimant la mutation BRAF V600E.
• +Tumeurs solides non résécables ou métastatiques
• -Avant la prise de Mekinist en association avec le dabrafénib, la présence d'une mutation BRAF V600 doit être confirmée conformément à l'indication autorisée à l'aide d'un test validé. Mekinist en association avec le dabrafénib ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'une tumeur à gène BRAF de type sauvage (voir "Efficacité clinique" ).
• +Avant la prise de Mekinist en association avec le dabrafénib, la présence d'une mutation BRAF V600 doit être confirmée conformément à l'indication autorisée à l'aide d'un test validé. Mekinist en association avec le dabrafénib ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'une tumeur à gène BRAF de type sauvage (voir "Efficacité clinique" ).
• -Chez les patients adultes qui utilisent Mekinist en association avec le dabrafénib, la dose recommandée de Mekinist comprimés pelliculés est de 2 mg par voie orale une fois par jour et la dose recommandée de dabrafénib est de 150 mg par voie orale deux fois par jour, indépendamment du poids corporel (voir "Efficacité clinique" ).
• -Pour les patients pédiatriques, la dose recommandée de Mekinist dépend du poids corporel (Tableau 1 pour les comprimés et Tableau 2 pour la poudre).
• -Tableau 1: Posologie recommandée en fonction du poids corporel pour Mekinist comprimés pour les patients pédiatriques (poids corporel ≥26 kg)
• -Poids corporel Dose initiale recommandée de Mekinist Dose initiale recommandée de dabrafénib
• -26 à 37 kg 1 mg 1×/jour 75 mg 2×/jour
• -38 à 50 kg 1,5 mg 1×/jour 100 mg 2×/jour
• -51 kg ou plus 2 mg 1×/jour 150 mg 2×/jour
• -
• - 
• -Tableau 2: Posologie recommandée en fonction du poids corporel pour Mekinist poudre pour solution buvable
• -Poids corporel Dose initiale recommandée Quantité totale de solution à prendre une fois par
• -(kilos) jour (teneur en tramétinib)
• -8 kg 6 ml (0,3 mg)
• -9 kg 7 ml (0,35 mg)
• -10 kg 7 ml (0,35 mg)
• -11 kg 8 ml (0,4 mg)
• -12 à 13 kg 9 ml (0,45 mg)
• -14 à 17 kg 11 ml (0,55 mg)
• -18 à 21 kg 14 ml (0,7 mg)
• -22 à 25 kg 17 ml (0,85 mg)
• -26 à 29 kg 18 ml (0,9 mg)
• -30 à 33 kg 20 ml (1 mg)
• -34 à 37 kg 23 ml (1,15 mg)
• -38 à 41 kg 25 ml (1,25 mg)
• -42 à 45 kg 28 ml (1,4 mg)
• -46 à 50 kg 32 ml (1,6 mg)
• -≥51 kg 40 ml (2 mg)
• +Chez les patients adultes qui utilisent Mekinist en association avec le dabrafénib, la dose recommandée de Mekinist comprimés pelliculés est de 2 mg par voie orale une fois par jour et la dose recommandée de dabrafénib est de 150 mg par voie orale deux fois par jour, indépendamment du poids corporel (voir "Efficacité clinique" ).
• +Pour les patients pédiatriques, la dose recommandée de Mekinist dépend du poids corporel (Tableau 1 pour les comprimés et Tableau 2 pour la poudre).
• +Tableau 1: Posologie recommandée en fonction du poids corporel pour Mekinist comprimés pour les patients pédiatriques (poids corporel ≥26 kg)
• +Poids corporel Dose initiale recommandée de Mekinist Dose initiale recommandée de dabrafénib
• +26 à 37 kg 1 mg 1×/jour 75 mg 2×/jour
• +38 à 50 kg 1,5 mg 1×/jour 100 mg 2×/jour
• +51 kg ou plus 2 mg 1×/jour 150 mg 2×/jour
• +
• +Tableau 2: Posologie recommandée en fonction du poids corporel pour Mekinist poudre pour solution buvable
• +Poids corporel (kilos) Dose initiale recommandée Quantité totale de solution à prendre une fois par jour (teneur en tramétinib)
• +8 kg 6 ml (0,3 mg)
• +9 kg 7 ml (0,35 mg)
• +10 kg 7 ml (0,35 mg)
• +11 kg 8 ml (0,4 mg)
• +12 à 13 kg 9 ml (0,45 mg)
• +14 à 17 kg 11 ml (0,55 mg)
• +18 à 21 kg 14 ml (0,7 mg)
• +22 à 25 kg 17 ml (0,85 mg)
• +26 à 29 kg 18 ml (0,9 mg)
• +30 à 33 kg 20 ml (1 mg)
• +34 à 37 kg 23 ml (1,15 mg)
• +38 à 41 kg 25 ml (1,25 mg)
• +42 à 45 kg 28 ml (1,4 mg)
• +46 à 50 kg 32 ml (1,6 mg)
• +≥51 kg 40 ml (2 mg)
• - 
• -En cas de réactions indésirables, une interruption du traitement, une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement peut s'avérer nécessaire (voir "Tableaux 3, 4 et 5 et 6" ).
• -Tableau 3: Recommandations relatives à la réduction des doses de Mekinist comprimés pelliculés en association avec le dabrafénib chez les patients adultes
• -Réductions de dose Dose de Mekinist
• -Dose initiale 2 mg par voie orale une fois par jour
• -Première réduction de la dose 1,5 mg par voie orale une fois par jour
• -Deuxième réduction de la dose 1 mg par voie orale une fois par jour
• -Troisième réduction de la dose pas de réduction supplémentaire
• +En cas de réactions indésirables, une interruption du traitement, une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement peut s'avérer nécessaire (voir "Tableaux 3, 4 et 5 et 6" ).
• +Tableau 3: Recommandations relatives à la réduction des doses de Mekinist comprimés pelliculés en association avec le dabrafénib chez les patients adultes
• +Réductions de dose Dose de Mekinist
• +Dose initiale 2 mg par voie orale une fois par jour
• +Première réduction de la dose 1,5 mg par voie orale une fois par jour
• +Deuxième réduction de la dose 1 mg par voie orale une fois par jour
• +Troisième réduction de la dose pas de réduction supplémentaire
• - 
• -Les recommandations relatives aux ajustements posologiques du dabrafénib sont à consulter dans l'information professionnelle du dabrafénib (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). Mekinist 1 mg en comprimés pelliculés par voie orale une fois par jour doit être définitivement arrêté s'il n'est pas toléré.
• +Les recommandations relatives aux ajustements posologiques du dabrafénib sont à consulter dans l'information professionnelle du dabrafénib (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). Mekinist 1 mg en comprimés pelliculés par voie orale une fois par jour doit être définitivement arrêté s'il n'est pas toléré.
• -Les doses et réductions de dose recommandées pour Mekinist poudre pour solution buvable sont basées sur le poids corporel (Tableau 4).
• -Tableau 4: Doses en fonction du poids et réductions de dose recommandées pour Mekinist poudre pour solution buvable
• -Poids corporel (kilogrammes Dose recommandée Quantité Réductions de dose
• -) totale de solution à
• - prendre une fois par jour
• - (teneur en tramétinib)
• -Première réduction de dose Deuxième réduction de dose
• -(une fois par jour) (une fois par jour)
• -8 kg 6 ml (0,3 mg) 5 ml 3 ml
• -9 kg 7 ml (0,35 mg) 5 ml 4 ml
• -10 kg 7 ml (0,35 mg) 5 ml 4 ml
• -11 kg 8 ml (0,4 mg) 6 ml 4 ml
• -12 à 13 kg 9 ml (0,45 mg) 7 ml 5 ml
• -14 à 17 kg 11 ml (0,55 mg) 8 ml 6 ml
• -18 à 21 kg 14 ml (0,7 mg) 11 ml 7 ml
• -22 à 25 kg 17 ml (0,85 mg) 13 ml 9 ml
• -26 à 29 kg 18 ml (0,9 mg) 14 ml 9 ml
• -30 à 33 kg 20 ml (1 mg) 15 ml 10 ml
• -34 à 37 kg 23 ml (1,15 mg) 17 ml 12 ml
• -38 à 41 kg 25 ml (1,25 mg) 19 ml 13 ml
• -42 à 45 kg 28 ml (1,4 mg) 21 ml 14 ml
• -46 à 50 kg 32 ml (1,6 mg) 24 ml 16 ml
• -≥51 kg 40 ml (2 mg) 30 ml 20 ml
• -Arrêter définitivement
• -lorsque deux réductions de
• -dose ne sont pas tolérées.
• +Les doses et réductions de dose recommandées pour Mekinist poudre pour solution buvable sont basées sur le poids corporel (Tableau 4).
• +Tableau 4: Doses en fonction du poids et réductions de dose recommandées pour Mekinist poudre pour solution buvable
• +Poids corporel (kilogrammes) Dose recommandée Quantité totale de solution à prendre une fois par jour (teneur en tramétinib) Réductions de dose
• +Première réduction de dose (une fois par jour) Deuxième réduction de dose (une fois par jour)
• +8 kg 6 ml (0,3 mg) 5 ml 3 ml
• +9 kg 7 ml (0,35 mg) 5 ml 4 ml
• +10 kg 7 ml (0,35 mg) 5 ml 4 ml
• +11 kg 8 ml (0,4 mg) 6 ml 4 ml
• +12 à 13 kg 9 ml (0,45 mg) 7 ml 5 ml
• +14 à 17 kg 11 ml (0,55 mg) 8 ml 6 ml
• +18 à 21 kg 14 ml (0,7 mg) 11 ml 7 ml
• +22 à 25 kg 17 ml (0,85 mg) 13 ml 9 ml
• +26 à 29 kg 18 ml (0,9 mg) 14 ml 9 ml
• +30 à 33 kg 20 ml (1 mg) 15 ml 10 ml
• +34 à 37 kg 23 ml (1,15 mg) 17 ml 12 ml
• +38 à 41 kg 25 ml (1,25 mg) 19 ml 13 ml
• +42 à 45 kg 28 ml (1,4 mg) 21 ml 14 ml
• +46 à 50 kg 32 ml (1,6 mg) 24 ml 16 ml
• +≥51 kg 40 ml (2 mg) 30 ml 20 ml
• +Arrêter définitivement lorsque deux réductions de dose ne sont pas tolérées.
• - 
• -Les réductions de dose recommandées pour Mekinist comprimés pelliculés chez les patients pédiatriques sont données au tableau 5.
• -Tableau 5: Réductions de dose recommandées pour Mekinist comprimés chez les patients pédiatriques
• -Réduction de dose Dose initiale recommandé
• - e
• - 1 mg par voie orale 1,5 mg par voie orale 2 mg par voie orale
• - 1×/jour 1×/jour 1×/jour
• -Première réduction 0,5 mg par voie orale 1 mg par voie orale 1,5 mg par voie orale
• -de dose 1×/jour 1×/jour 1×/jour
• -Deuxième réduction 0,5 mg par voie orale 1 mg par voie orale
• -de dose 1×/jour 1×/jour
• +Les réductions de dose recommandées pour Mekinist comprimés pelliculés chez les patients pédiatriques sont données au tableau 5.
• +Tableau 5: Réductions de dose recommandées pour Mekinist comprimés chez les patients pédiatriques
• +Réduction de dose Dose initiale recommandée
• + 1 mg par voie orale 1×/jour 1,5 mg par voie orale 1×/jour 2 mg par voie orale 1×/jour
• +Première réduction de dose 0,5 mg par voie orale 1×/jour 1 mg par voie orale 1×/jour 1,5 mg par voie orale 1×/jour
• +Deuxième réduction de dose 0,5 mg par voie orale 1×/jour 1 mg par voie orale 1×/jour
• - 
• -Tableau 6: Modifications de dose recommandées pour Mekinist en cas d'effets secondaires
• -Sévérité de l'effet secondaire [voir Mises Modification de la dose de Mekinistb
• -en garde et précautions]a
• -
• +Tableau 6: Modifications de dose recommandées pour Mekinist en cas d'effets secondaires
• +Sévérité de l'effet secondaire [voir Mises en garde et précautions]a Modification de la dose de Mekinistb
• --Degré de sévérité 3 Interrompre Mekinist. -Après amélioration, reprendre
• - Mekinist à une dose inférieure. -Si aucune
• - amélioration, arrêter Mekinist définitivement.
• --Degré de sévérité 4 Arrêter Mekinist définitivement.
• +-Degré de sévérité 3 Interrompre Mekinist. -Après amélioration, reprendre Mekinist à une dose inférieure. -Si aucune amélioration, arrêter Mekinist définitivement.
• +-Degré de sévérité 4 Arrêter Mekinist définitivement.
• --Thrombose veineuse profonde (TVP) ou Interrompre Mekinist pendant 3 semaines au plus.
• -embolie pulmonaire (EP) non compliquée -Après amélioration au grade 0–1, reprendre Mekinist
• - à une dose inférieure. -Si aucune amélioration,
• - arrêter Mekinist définitivement.
• --EP menaçant le pronostic vital Arrêter Mekinist définitivement.
• +-Thrombose veineuse profonde (TVP) ou embolie pulmonaire (EP) non compliquée Interrompre Mekinist pendant 3 semaines au plus. -Après amélioration au grade 0–1, reprendre Mekinist à une dose inférieure. -Si aucune amélioration, arrêter Mekinist définitivement.
• +-EP menaçant le pronostic vital Arrêter Mekinist définitivement.
• --Réduction absolue, asymptomatique de la Interrompre Mekinist pendant 4 semaines au plus. -Si
• -fraction d'éjection du ventricule gauche la FEVG revient à une valeur normale, reprendre le
• -(FEVG) de 10% ou plus par rapport à la traitement par Mekinist à une dose inférieure. -Si
• -valeur initiale et en dessous de la limite la FEVG ne s'est pas améliorée à une valeur normale,
• -inférieure de la normale (LIN) de Mekinist doit être définitivement arrêté.
• -l'institution
• --Cardiomyopathie symptomatique -Baisse Arrêter Mekinist définitivement.
• -absolue de la FEVG de plus de 20% par
• -rapport à la valeur initiale, qui se situe
• -sous la LIN
• +-Réduction absolue, asymptomatique de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) de 10% ou plus par rapport à la valeur initiale et en dessous de la limite inférieure de la normale (LIN) de l'institution Interrompre Mekinist pendant 4 semaines au plus. -Si la FEVG revient à une valeur normale, reprendre le traitement par Mekinist à une dose inférieure. -Si la FEVG ne s'est pas améliorée à une valeur normale, Mekinist doit être définitivement arrêté.
• +-Cardiomyopathie symptomatique -Baisse absolue de la FEVG de plus de 20% par rapport à la valeur initiale, qui se situe sous la LIN Arrêter Mekinist définitivement.
• --Décollement de l'épithélium pigmentaire Interrompre Mekinist pendant 3 semaines au plus.
• -rétinien (EPR) -Après amélioration, reprendre Mekinist à une dose
• - égale ou inférieure. -Si aucune amélioration,
• - arrêter Mekinist définitivement ou reprendre
• - Mekinist a une dose inférieure.
• --Occlusion veineuse rétinienne (OVC) Arrêter Mekinist définitivement.
• +-Décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR) Interrompre Mekinist pendant 3 semaines au plus. -Après amélioration, reprendre Mekinist à une dose égale ou inférieure. -Si aucune amélioration, arrêter Mekinist définitivement ou reprendre Mekinist a une dose inférieure.
• +-Occlusion veineuse rétinienne (OVC) Arrêter Mekinist définitivement.
• --Pneumopathie interstitielle Arrêter Mekinist définitivement.
• -(PI)/pneumopathie inflammatoire
• +-Pneumopathie interstitielle (PI)/pneumopathie inflammatoire Arrêter Mekinist définitivement.
• --Fièvre de 38 à 40 °C (ou premier symptôme Interrompre Mekinist jusqu'à la baisse de la fièvre
• -en cas de récidive) et reprendre Mekinist à une dose égale ou inférieure.
• --Fièvre supérieure à 40 °C -Fièvre, -Interrompre Mekinist jusqu'à la baisse des
• -compliquée par des frissons, une réactions fébriles pendant au moins. 24 heures, et
• -hypotension, une déshydratation ou une reprendre Mekinist a une dose inférieure. Ou
• -défaillance rénale -Arrêter Mekinist définitivement.
• +-Fièvre de 38 à 40 °C (ou premier symptôme en cas de récidive) Interrompre Mekinist jusqu'à la baisse de la fièvre et reprendre Mekinist à une dose égale ou inférieure.
• +-Fièvre supérieure à 40 °C -Fièvre, compliquée par des frissons, une hypotension, une déshydratation ou une défaillance rénale -Interrompre Mekinist jusqu'à la baisse des réactions fébriles pendant au moins. 24 heures, et reprendre Mekinist a une dose inférieure. Ou -Arrêter Mekinist définitivement.
• --Degré de sévérité 2 si pas tolérable Interrompre Mekinist pendant 3 semaines au plus. -En
• --Degré de sévérité 3 ou 4 cas d'amélioration, reprendre Mekinist à une dose
• - inférieure. -Si aucune amélioration, arrêter
• - Mekinist définitivement.
• --Effets secondaires cutanés sévères (SCAR) Arrêter Mekinist définitivement.
• +-Degré de sévérité 2 si pas tolérable -Degré de sévérité 3 ou 4 Interrompre Mekinist pendant 3 semaines au plus. -En cas d'amélioration, reprendre Mekinist à une dose inférieure. -Si aucune amélioration, arrêter Mekinist définitivement.
• +-Effets secondaires cutanés sévères (SCAR) Arrêter Mekinist définitivement.
• --Degré de sévérité 2 si pas tolérable Interrompre Mekinist. -En cas d'amélioration à un
• --Degré de sévérité 3 grade 0–1, poursuivre à une dose inférieure. -Si
• - aucune amélioration, arrêter définitivement.
• --Première manifestation d'un degré de -Interrompre Mekinist jusqu'à amélioration à un
• -sévérité 4 degré de sévérité 0–1, puis reprendre le traitement
• - à une dose inférieure. Ou -Arrêter Mekinist
• - définitivement.
• --Récidive d'un degré de sévérité 4 Arrêter Mekinist définitivement.
• +-Degré de sévérité 2 si pas tolérable -Degré de sévérité 3 Interrompre Mekinist. -En cas d'amélioration à un grade 0–1, poursuivre à une dose inférieure. -Si aucune amélioration, arrêter définitivement.
• +-Première manifestation d'un degré de sévérité 4 -Interrompre Mekinist jusqu'à amélioration à un degré de sévérité 0–1, puis reprendre le traitement à une dose inférieure. Ou -Arrêter Mekinist définitivement.
• +-Récidive d'un degré de sévérité 4 Arrêter Mekinist définitivement.
• - 
• -a Degré de sévérité des événements cliniques indésirables selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE]), Version 4.0.
• -b Voir les tableaux 3, 4 et 5 pour les réductions de dose recommandées pour Mekinist.
• +a Degré de sévérité des événements cliniques indésirables selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE]), Version 4.0.
• +b Voir les tableaux 3, 4 et 5 pour les réductions de dose recommandées pour Mekinist.
• -Dès que les effets indésirables chez un patient sont efficacement contrôlés, une nouvelle augmentation progressive de la dose peut être envisagée en respectant les paliers utilisés au moment de la réduction de la dose. La posologie de Mekinist ne doit pas dépasser 2 mg une fois par jour.
• +Dès que les effets indésirables chez un patient sont efficacement contrôlés, une nouvelle augmentation progressive de la dose peut être envisagée en respectant les paliers utilisés au moment de la réduction de la dose. La posologie de Mekinist ne doit pas dépasser 2 mg une fois par jour.
• -Mekinist poudre pour solution buvable consiste en un flacon contenant une poudre, que le patient peut utiliser après préparation ou en tant que solution prête à l'emploi. Une fois la solution préparée, elle doit être utilisée dans les 35 jours. Toute solution non utilisée 35 jours après la reconstitution doit être éliminée.
• +Mekinist poudre pour solution buvable consiste en un flacon contenant une poudre, que le patient peut utiliser après préparation ou en tant que solution prête à l'emploi. Une fois la solution préparée, elle doit être utilisée dans les 35 jours. Toute solution non utilisée 35 jours après la reconstitution doit être éliminée.
• -Dans le traitement adjuvant d'un mélanome, la durée du traitement est limitée à 1 an au maximum.
• -Chez les patients pédiatriques atteints de LGG, il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable. Il convient de noter que dans les études cliniques portant sur des patients pédiatriques avec LGG, des différences notables ont été observées dans l'évaluation de l'efficacité entre les examens indépendants et les centres d'examen, notamment pour la détermination de la progression de la maladie (voir également "Efficacité clinique" ). De plus, on ne dispose que de données limitées sur l'utilisation à long terme et la durée optimale du traitement par Mekinist en association avec le dabrafénib dans la population pédiatrique (voir "Mises en garde et précautions" ). La durée médiane de traitement dans les études cliniques pertinentes se situait à 24 mois environ (voir "Efficacité clinique" ). D'autre part, on ne dispose que de données limitées concernant des patients avec LGG, âgés de plus de 18 ans, qui ont besoin d'un premier traitement systémique. La poursuite du traitement jusqu'à l'âge adulte ne doit se faire que sur la base de l'évaluation du rapport bénéfices-risques par le médecin.
• -Traitement de la pyrexie: les traitements doivent être interrompus (Mekinist s'il est utilisé en monothérapie, ou tant Mekinist que le dabrafénib si l'on utilise l'association) lorsque la température corporelle du patient est ≥38 °C (≥100,4 °F). En cas de récidive, le traitement peut également être interrompu aux premiers symptômes de pyrexie. Un traitement par un antipyrétique tel que l'ibuprofène ou le paracétamol doit être initié. Il convient de rechercher chez les patients des signes et symptômes éventuels d'une infection (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ). Le traitement par Mekinist ou tant par Mekinist que par le dabrafénib, lorsqu'ils sont utilisés en association, peut être repris en cas d'absence de symptôme pendant au moins 24 heures: (1) à la même posologie ou (2) à une posologie réduite si la pyrexie est récidivante et/ou accompagnée d'autres symptômes sévères tels que déshydratation, hypotension ou insuffisance rénale. L'utilisation de corticoïdes par voie orale doit être envisagée dans le cas où les antipyrétiques ne sont pas suffisamment efficaces.
• +Dans le traitement adjuvant d'un mélanome, la durée du traitement est limitée à 1 an au maximum.
• +Chez les patients pédiatriques atteints de LGG, il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable. Il convient de noter que dans les études cliniques portant sur des patients pédiatriques avec LGG, des différences notables ont été observées dans l'évaluation de l'efficacité entre les examens indépendants et les centres d'examen, notamment pour la détermination de la progression de la maladie (voir également "Efficacité clinique" ). De plus, on ne dispose que de données limitées sur l'utilisation à long terme et la durée optimale du traitement par Mekinist en association avec le dabrafénib dans la population pédiatrique (voir "Mises en garde et précautions" ). La durée médiane de traitement dans les études cliniques pertinentes se situait à 24 mois environ (voir "Efficacité clinique" ). D'autre part, on ne dispose que de données limitées concernant des patients avec LGG, âgés de plus de 18 ans, qui ont besoin d'un premier traitement systémique. La poursuite du traitement jusqu'à l'âge adulte ne doit se faire que sur la base de l'évaluation du rapport bénéfices-risques par le médecin.
• +Traitement de la pyrexie: les traitements doivent être interrompus (Mekinist s'il est utilisé en monothérapie, ou tant Mekinist que le dabrafénib si l'on utilise l'association) lorsque la température corporelle du patient est ≥38 °C (≥100,4 °F). En cas de récidive, le traitement peut également être interrompu aux premiers symptômes de pyrexie. Un traitement par un antipyrétique tel que l'ibuprofène ou le paracétamol doit être initié. Il convient de rechercher chez les patients des signes et symptômes éventuels d'une infection (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ). Le traitement par Mekinist ou tant par Mekinist que par le dabrafénib, lorsqu'ils sont utilisés en association, peut être repris en cas d'absence de symptôme pendant au moins 24 heures: (1) à la même posologie ou (2) à une posologie réduite si la pyrexie est récidivante et/ou accompagnée d'autres symptômes sévères tels que déshydratation, hypotension ou insuffisance rénale. L'utilisation de corticoïdes par voie orale doit être envisagée dans le cas où les antipyrétiques ne sont pas suffisamment efficaces.
• -La fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) doit être évaluée avant le commencement du traitement avec Mekinist en association avec le dabrafénib, ainsi qu'un mois après le commencement du traitement et ensuite, tous les 3 mois pendant le traitement, par échographie du cœur ou par MUGA (multi-gated acquisition [angiographie isotopique]).
• -Chez les patients qui sont traités avec Mekinist en association avec le dabrafénib, le traitement avec Mekinist doit être interrompu chez les patients avec une diminution absolue et asymptomatique de la FEVG > 10% par rapport au début du traitement et une fraction d'éjection inférieure à la limite inférieure de la normale (LIN) pour l'établissement concerné (voir "Mises en garde et précautions" ). Aucune adaptation posologique du dabrafénib n'est requise. Lorsque la FEVG est rétablie, le traitement par Mekinist peut être repris, mais à une dose réduite d'un palier et sous une surveillance étroite. Lors d'un dysfonctionnement cardiaque ventriculaire gauche de degré 3 ou 4 ou lorsque la FEVG ne peut pas être rétablie, Mekinist doit être définitivement arrêté.
• +La fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) doit être évaluée avant le commencement du traitement avec Mekinist en association avec le dabrafénib, ainsi qu'un mois après le commencement du traitement et ensuite, tous les 3 mois pendant le traitement, par échographie du cœur ou par MUGA (multi-gated acquisition [angiographie isotopique]).
• +Chez les patients qui sont traités avec Mekinist en association avec le dabrafénib, le traitement avec Mekinist doit être interrompu chez les patients avec une diminution absolue et asymptomatique de la FEVG > 10% par rapport au début du traitement et une fraction d'éjection inférieure à la limite inférieure de la normale (LIN) pour l'établissement concerné (voir "Mises en garde et précautions" ). Aucune adaptation posologique du dabrafénib n'est requise. Lorsque la FEVG est rétablie, le traitement par Mekinist peut être repris, mais à une dose réduite d'un palier et sous une surveillance étroite. Lors d'un dysfonctionnement cardiaque ventriculaire gauche de degré 3 ou 4 ou lorsque la FEVG ne peut pas être rétablie, Mekinist doit être définitivement arrêté.
• -Si des patients sous traitement avec Mekinist signalent l'apparition de nouveaux troubles de la vision, tels que des troubles de la vision centrale, une vision floue ou une perte d'acuité visuelle, une évaluation ophtalmologique urgente est nécessaire. Chez les patients pour lesquels une OVR est diagnostiquée, le traitement avec Mekinist doit être définitivement arrêté. Le traitement par dabrafénib peut être maintenu au même dosage. Si un RPED ou une choriorétinopathie sont diagnostiqués, il convient de suivre le plan d'ajustement posologique pour Mekinist des tableaux 3 à 6 - le traitement par dabrafénib est poursuivi avec la même dose (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +Si des patients sous traitement avec Mekinist signalent l'apparition de nouveaux troubles de la vision, tels que des troubles de la vision centrale, une vision floue ou une perte d'acuité visuelle, une évaluation ophtalmologique urgente est nécessaire. Chez les patients pour lesquels une OVR est diagnostiquée, le traitement avec Mekinist doit être définitivement arrêté. Le traitement par dabrafénib peut être maintenu au même dosage. Si un RPED ou une choriorétinopathie sont diagnostiqués, il convient de suivre le plan d'ajustement posologique pour Mekinist des tableaux 3 à 6 - le traitement par dabrafénib est poursuivi avec la même dose (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Lors de signes de pneumonie et de PID, il convient de suivre seulement le plan d'ajustement posologique pour Mekinist des tableaux 3 à 5; aucune modification de la dose de dabrafénib n'est nécessaire.
• +Lors de signes de pneumonie et de PID, il convient de suivre seulement le plan d'ajustement posologique pour Mekinist des tableaux 3 à 5; aucune modification de la dose de dabrafénib n'est nécessaire.
• -Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir "Pharmacocinétique" ).
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir "Pharmacocinétique" ).
• -L'utilisation de Mekinist chez les patients pédiatriques âgés de moins de 1 an n'est pas autorisée. En raison de la toxicité rénale du dabrafénib dans les études de toxicité juvénile chez le rat, ces patients ont été exclus des études cliniques portant sur Mekinist en association avec le dabrafénib. Pour les enfants âgés de 1 à 2 ans, on ne dispose que de données limitées concernant la sécurité et l'efficacité (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +L'utilisation de Mekinist chez les patients pédiatriques âgés de moins de 1 an n'est pas autorisée. En raison de la toxicité rénale du dabrafénib dans les études de toxicité juvénile chez le rat, ces patients ont été exclus des études cliniques portant sur Mekinist en association avec le dabrafénib. Pour les enfants âgés de 1 à 2 ans, on ne dispose que de données limitées concernant la sécurité et l'efficacité (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Si une dose de Mekinist a été oubliée, elle ne doit pas être rattrapée s'il reste moins de 12 heures avant la prise de la dose suivante prévue. Si une dose de dabrafénib a été oubliée, elle ne doit pas être rattrapée s'il reste moins de 6 heures avant la prise de la dose suivante prévue.
• +Si une dose de Mekinist a été oubliée, elle ne doit pas être rattrapée s'il reste moins de 12 heures avant la prise de la dose suivante prévue. Si une dose de dabrafénib a été oubliée, elle ne doit pas être rattrapée s'il reste moins de 6 heures avant la prise de la dose suivante prévue.
• -Dans le cadre d'études cliniques dans lesquelles Mekinist avait été administré en association avec le dabrafénib, 15% des patients avec des antécédents de diabète ayant reçu une association de Mekinist et de dabrafénib ont eu besoin d'un traitement hypoglycémiant plus intensif. Des hyperglycémies de grades 3 et 4 sont survenues chez 2% des patients. Veuillez surveiller le taux de glucose sérique au début du traitement et, si cela est approprié d'un point de vue clinique, lorsque Mekinist est administré en association avec le dabrafénib à des patients présentant déjà un diabète existant ou une hyperglycémie.
• +Dans le cadre d'études cliniques dans lesquelles Mekinist avait été administré en association avec le dabrafénib, 15% des patients avec des antécédents de diabète ayant reçu une association de Mekinist et de dabrafénib ont eu besoin d'un traitement hypoglycémiant plus intensif. Des hyperglycémies de grades 3 et 4 sont survenues chez 2% des patients. Veuillez surveiller le taux de glucose sérique au début du traitement et, si cela est approprié d'un point de vue clinique, lorsque Mekinist est administré en association avec le dabrafénib à des patients présentant déjà un diabète existant ou une hyperglycémie.
• -Dans une étude de phase 3, un cuSCC a été rapporté chez 2% des patients qui avaient reçu Mekinist en association avec le dabrafénib, et chez 9% des patients qui avaient reçu le dabrafénib en monothérapie. La durée moyenne jusqu'au diagnostic de la première apparition de cuSCC dans le bras de traitement combiné a été de 222 jours (avec une plage allant de 56 à 328 jours) et de 57 jours (avec une plage de 9 à 169 jours) dans le bras dabrafénib en monothérapie.
• -Un examen de la peau doit être effectué avant le début du traitement avec le dabrafénib, ainsi que pendant le traitement avec le dabrafénib, tous les 2 mois pendant tout le traitement. La surveillance doit être poursuivie tous les 2 à 3 mois pendant 6 mois après la fin du traitement avec le dabrafénib ou jusqu'à ce qu'un autre traitement antinéoplasique soit commencé.
• +Dans une étude de phase 3, un cuSCC a été rapporté chez 2% des patients qui avaient reçu Mekinist en association avec le dabrafénib, et chez 9% des patients qui avaient reçu le dabrafénib en monothérapie. La durée moyenne jusqu'au diagnostic de la première apparition de cuSCC dans le bras de traitement combiné a été de 222 jours (avec une plage allant de 56 à 328 jours) et de 57 jours (avec une plage de 9 à 169 jours) dans le bras dabrafénib en monothérapie.
• +Un examen de la peau doit être effectué avant le début du traitement avec le dabrafénib, ainsi que pendant le traitement avec le dabrafénib, tous les 2 mois pendant tout le traitement. La surveillance doit être poursuivie tous les 2 à 3 mois pendant 6 mois après la fin du traitement avec le dabrafénib ou jusqu'à ce qu'un autre traitement antinéoplasique soit commencé.
• -Des événements hémorragiques, dont des hémorragies graves, dans des zones corporelles et organes critiques, sont survenus chez des patients qui ont utilisé Mekinist en association avec le dabrafénib (voir "Effets indésirables" ). Lors d'études cliniques avec cette association, des hémorragies ont été rapportées chez 17% des patients; 3% des patients ont souffert d'hémorragies gastro-intestinales. Six des 559 patients (1%) atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique qui recevaient Mekinist en association avec le dabrafénib ont souffert d'hémorragies intracrâniennes d'issue fatale. Trois cas ont été observés dans l'étude MEK115306 (COMBId) et trois dans l'étude MEK116513 (COMBIv). Lors du traitement adjuvant du mélanome, aucun évènement hémorragique d'issue fatale n'est survenu dans l'étude de phase III.
• -Deux des 93 participants (2%) ayant reçu Mekinist en association avec le dabrafénib dans une étude de phase II sur le cancer bronchique non à petites cellules (NSCLC, non-small cell lung cancer) ont souffert d'hémorragies d'issue fatale (un cas d'hémorragie sous-arachnoïdienne et un cas d'hémorragie rétropéritonéale).
• +Des événements hémorragiques, dont des hémorragies graves, dans des zones corporelles et organes critiques, sont survenus chez des patients qui ont utilisé Mekinist en association avec le dabrafénib (voir "Effets indésirables" ). Lors d'études cliniques avec cette association, des hémorragies ont été rapportées chez 17% des patients; 3% des patients ont souffert d'hémorragies gastro-intestinales. Six des 559 patients (1%) atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique qui recevaient Mekinist en association avec le dabrafénib ont souffert d'hémorragies intracrâniennes d'issue fatale. Trois cas ont été observés dans l'étude MEK115306 (COMBId) et trois dans l'étude MEK116513 (COMBIv). Lors du traitement adjuvant du mélanome, aucun évènement hémorragique d'issue fatale n'est survenu dans l'étude de phase III.
• +Deux des 93 participants (2%) ayant reçu Mekinist en association avec le dabrafénib dans une étude de phase II sur le cancer bronchique non à petites cellules (NSCLC, non-small cell lung cancer) ont souffert d'hémorragies d'issue fatale (un cas d'hémorragie sous-arachnoïdienne et un cas d'hémorragie rétropéritonéale).
• -En cas d'hémorragies de grade 4, Mekinist doit être définitivement arrêté; il en est de même pour les hémorragies de grade 3 qui ne s'améliorent pas.
• +En cas d'hémorragies de grade 4, Mekinist doit être définitivement arrêté; il en est de même pour les hémorragies de grade 3 qui ne s'améliorent pas.
• -Dans une étude de phase III, un cas de nouveau mélanome primitif chez un patient qui recevait Mekinist en association avec le dabrafénib a été mentionné, lequel mélanome est apparu 110 jours après le début de l'étude (< 1%). Les cas de nouveau mélanome primitif peuvent être pris en charge par une exérèse chirurgicale et ne nécessitent pas de modification du traitement. La surveillance des lésions cutanées doit être effectuée de la même manière que pour le cuSCC.
• +Dans une étude de phase III, un cas de nouveau mélanome primitif chez un patient qui recevait Mekinist en association avec le dabrafénib a été mentionné, lequel mélanome est apparu 110 jours après le début de l'étude (< 1%). Les cas de nouveau mélanome primitif peuvent être pris en charge par une exérèse chirurgicale et ne nécessitent pas de modification du traitement. La surveillance des lésions cutanées doit être effectuée de la même manière que pour le cuSCC.
• -Des expériences in vitro ont montré une activation paradoxale de la voie de signalisation MAPkinase dans les cellules BRAF de type sauvage avec mutations RAS dans le cas d'une exposition à des inhibiteurs de BRAF, ce qui peut conduire à un risque accru de tumeurs malignes non cutanées chez les patients traités avec le dabrafénib. Sous inhibiteurs de BRAF, des cas de tumeurs malignes dépendantes de RAS ont été constatés. Les patients doivent être surveillés selon la nécessité clinique. Avant la poursuite du traitement avec le dabrafénib chez les patients atteints d'une tumeur maligne non cutanée avec mutation RAS, les avantages et risques doivent être évalués. Sous le traitement combiné de Mekinist avec le dabrafénib, aucun ajustement de la dose de Mekinist n'est nécessaire.
• -Après l'arrêt du dabrafénib, la surveillance des tumeurs malignes secondaires/récidivantes non cutanées doit être poursuivie pendant au moins 6 mois ou jusqu'à ce qu'un autre traitement antinéoplasique soit commencé.
• +Des expériences in vitro ont montré une activation paradoxale de la voie de signalisation MAPkinase dans les cellules BRAF de type sauvage avec mutations RAS dans le cas d'une exposition à des inhibiteurs de BRAF, ce qui peut conduire à un risque accru de tumeurs malignes non cutanées chez les patients traités avec le dabrafénib. Sous inhibiteurs de BRAF, des cas de tumeurs malignes dépendantes de RAS ont été constatés. Les patients doivent être surveillés selon la nécessité clinique. Avant la poursuite du traitement avec le dabrafénib chez les patients atteints d'une tumeur maligne non cutanée avec mutation RAS, les avantages et risques doivent être évalués. Sous le traitement combiné de Mekinist avec le dabrafénib, aucun ajustement de la dose de Mekinist n'est nécessaire.
• +Après l'arrêt du dabrafénib, la surveillance des tumeurs malignes secondaires/récidivantes non cutanées doit être poursuivie pendant au moins 6 mois ou jusqu'à ce qu'un autre traitement antinéoplasique soit commencé.
• -Dans les études cliniques sur Mekinist en association avec le dabrafénib, la survenue de pyrexie a été rapportée. La majorité des évènements de pyrexie est survenue au cours du premier mois du traitement. Environ un tiers des patients sous le traitement combiné, chez lesquels une pyrexie s'est développée, a présenté trois événements ou plus. La pyrexie peut être accompagnée de frissons importants, de déshydratation et d'hypotension, ce qui peut conduire dans certains cas à une insuffisance rénale aiguë. Pendant et après des évènements sévères de pyrexie, la créatinine sérique et la fonction rénale doivent être surveillées. Des évènements fébriles non infectieux graves ont été observés. Dans les études cliniques, ces évènements ont bien répondu aux interruptions et/ou aux réductions posologiques, ainsi qu'aux soins de support (notamment l'administration d'antipyrétiques non stéroïdiens et stéroïdiens). Une comparaison portant sur 1810 patients de plusieurs études, qui étaient traités par l'association, a montré une réduction de l'incidence de la pyrexie sévère et d'autres événements indésirables liés à la pyrexie lorsque le traitement tant par Mekinist que par le dabrafénib a été interrompu, comparé à l'interruption du dabrafénib seul. Une interruption de Mekinist, mais également du dabrafénib est donc recommandée lorsque la température corporelle du patient est ≥38 °C (≥100,4 °F). En cas de récidive, le traitement peut également être interrompu aux premiers symptômes de pyrexie (voir les rubriques "Posologie/Mode d'emploi" et "Efficacité clinique" ).
• +Dans les études cliniques sur Mekinist en association avec le dabrafénib, la survenue de pyrexie a été rapportée. La majorité des évènements de pyrexie est survenue au cours du premier mois du traitement. Environ un tiers des patients sous le traitement combiné, chez lesquels une pyrexie s'est développée, a présenté trois événements ou plus. La pyrexie peut être accompagnée de frissons importants, de déshydratation et d'hypotension, ce qui peut conduire dans certains cas à une insuffisance rénale aiguë. Pendant et après des évènements sévères de pyrexie, la créatinine sérique et la fonction rénale doivent être surveillées. Des évènements fébriles non infectieux graves ont été observés. Dans les études cliniques, ces évènements ont bien répondu aux interruptions et/ou aux réductions posologiques, ainsi qu'aux soins de support (notamment l'administration d'antipyrétiques non stéroïdiens et stéroïdiens). Une comparaison portant sur 1810 patients de plusieurs études, qui étaient traités par l'association, a montré une réduction de l'incidence de la pyrexie sévère et d'autres événements indésirables liés à la pyrexie lorsque le traitement tant par Mekinist que par le dabrafénib a été interrompu, comparé à l'interruption du dabrafénib seul. Une interruption de Mekinist, mais également du dabrafénib est donc recommandée lorsque la température corporelle du patient est ≥38 °C (≥100,4 °F). En cas de récidive, le traitement peut également être interrompu aux premiers symptômes de pyrexie (voir les rubriques "Posologie/Mode d'emploi" et "Efficacité clinique" ).
• -Sous Mekinist, en association avec le dabrafénib, une diminution de la FEVG a été mentionnée (voir "Effets indésirables" ). Dans les études cliniques, la durée médiane jusqu'au début de la première apparition d'un dysfonctionnement ventriculaire gauche, d'une insuffisance cardiaque et d'une chute de la FEVG, chez les patients traités par Mekinist en association avec le dabrafénib, se situait entre deux et cinq mois. La prudence s'impose lors de l'utilisation de Mekinist chez des patients souffrant de maladies susceptibles de limiter la fonction ventriculaire gauche. La FEVG doit être évaluée chez tous les patients avant le traitement par Mekinist, un mois après le commencement du traitement et ensuite, environ tous les 3 mois pendant le traitement (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• +Sous Mekinist, en association avec le dabrafénib, une diminution de la FEVG a été mentionnée (voir "Effets indésirables" ). Dans les études cliniques, la durée médiane jusqu'au début de la première apparition d'un dysfonctionnement ventriculaire gauche, d'une insuffisance cardiaque et d'une chute de la FEVG, chez les patients traités par Mekinist en association avec le dabrafénib, se situait entre deux et cinq mois. La prudence s'impose lors de l'utilisation de Mekinist chez des patients souffrant de maladies susceptibles de limiter la fonction ventriculaire gauche. La FEVG doit être évaluée chez tous les patients avant le traitement par Mekinist, un mois après le commencement du traitement et ensuite, environ tous les 3 mois pendant le traitement (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Mekinist en monothérapie n'influence pas ou seulement faiblement l'intervalle QTc. Par contre, sous Mekinist, une diminution de la fréquence cardiaque, ainsi qu'un allongement de l'intervalle PR sont observés.
• +Mekinist en monothérapie n'influence pas ou seulement faiblement l'intervalle QTc. Par contre, sous Mekinist, une diminution de la fréquence cardiaque, ainsi qu'un allongement de l'intervalle PR sont observés.
• -Au début et pendant le traitement par Mekinist, un examen ophtalmologique complet doit être effectué en cas de nécessité clinique. Si des patients sous traitement par Mekinist signalent l'apparition de troubles de la vision, une évaluation ophtalmologique doit être rapidement réalisée. Si une anomalie rétinienne est diagnostiquée, le traitement par Mekinist doit être immédiatement interrompu et un renvoi chez un spécialiste de la rétine doit être envisagé. En cas de diagnostic de RPED ou de choriorétinopathie, procéder selon le schéma de modification posologique des tableaux 1 et 2 de la rubrique "Posologie/Mode d'emploi" . Chez les patients chez lesquels une OVR est diagnostiquée, le traitement par Mekinist doit être définitivement arrêté.
• +Au début et pendant le traitement par Mekinist, un examen ophtalmologique complet doit être effectué en cas de nécessité clinique. Si des patients sous traitement par Mekinist signalent l'apparition de troubles de la vision, une évaluation ophtalmologique doit être rapidement réalisée. Si une anomalie rétinienne est diagnostiquée, le traitement par Mekinist doit être immédiatement interrompu et un renvoi chez un spécialiste de la rétine doit être envisagé. En cas de diagnostic de RPED ou de choriorétinopathie, procéder selon le schéma de modification posologique des tableaux 1 et 2 de la rubrique "Posologie/Mode d'emploi" . Chez les patients chez lesquels une OVR est diagnostiquée, le traitement par Mekinist doit être définitivement arrêté.
• -Dans les études cliniques sur Mekinist en association avec le dabrafénib, une éruption cutanée s'est développée chez environ 20–30% des patients (voir "Effets indésirables" ). Ces cas étaient majoritairement de degré de sévérité 1 ou 2 et n'ont exigé ni une interruption du traitement, ni une réduction de la posologie.
• +Dans les études cliniques sur Mekinist en association avec le dabrafénib, une éruption cutanée s'est développée chez environ 20–30% des patients (voir "Effets indésirables" ). Ces cas étaient majoritairement de degré de sévérité 1 ou 2 et n'ont exigé ni une interruption du traitement, ni une réduction de la posologie.
• -On ne dispose pas de données suffisantes concernant la sécurité et l'efficacité de l'utilisation à long terme et de la durée optimale du traitement par Mekinist en association avec le dabrafénib dans la population pédiatrique. Dans les études cliniques pertinentes, les durées médianes du traitement et du suivi se situaient respectivement à 24 et 26 mois (voir "Efficacité clinique" ). Les conséquences à long terme de la prise de poids indésirable très fréquemment observée sous l'association sont peu claires à ce jour. Bien que jusqu'ici, aucune augmentation des fréquences de néoplasies malignes secondaires n'ait été rapportée dans la population pédiatrique, une évaluation finale n'est aujourd'hui pas possible (voir "Effets indésirables" ).
• -Pour les enfants âgés de 1 à 2 ans, on ne dispose que de données limitées concernant la sécurité et l'efficacité.
• +On ne dispose pas de données suffisantes concernant la sécurité et l'efficacité de l'utilisation à long terme et de la durée optimale du traitement par Mekinist en association avec le dabrafénib dans la population pédiatrique. Dans les études cliniques pertinentes, les durées médianes du traitement et du suivi se situaient respectivement à 24 et 26 mois (voir "Efficacité clinique" ). Les conséquences à long terme de la prise de poids indésirable très fréquemment observée sous l'association sont peu claires à ce jour. Bien que jusqu'ici, aucune augmentation des fréquences de néoplasies malignes secondaires n'ait été rapportée dans la population pédiatrique, une évaluation finale n'est aujourd'hui pas possible (voir "Effets indésirables" ).
• +Pour les enfants âgés de 1 à 2 ans, on ne dispose que de données limitées concernant la sécurité et l'efficacité.
• -Les critères d'exclusion communs à toutes les études sur Mekinist étaient: BRAF de type sauvage ou mutation non V600; antécédents ou signes de risque cardiovasculaire; antécédents de pneumopathie inflammatoire ou de pneumopathie interstitielle; antécédents ou signe d'un risque de rétinopathie. Les critères d'exclusion spécifiques d'étude sont donnés dans la rubrique "Efficacité clinique" .
• +Les critères d'exclusion communs à toutes les études sur Mekinist étaient: BRAF de type sauvage ou mutation non V600; antécédents ou signes de risque cardiovasculaire; antécédents de pneumopathie inflammatoire ou de pneumopathie interstitielle; antécédents ou signe d'un risque de rétinopathie. Les critères d'exclusion spécifiques d'étude sont donnés dans la rubrique "Efficacité clinique" .
• -Ce médicament contient 100 mg de cyclodextrine par ml. N'utilisez pas ce médicament chez les enfants de moins de 2 ans sauf si votre médecin vous l'a recommandé.
• -Parahydroxybenzoate de méthyle (E 218)
• +Ce médicament contient 100 mg de cyclodextrine par ml. N'utilisez pas ce médicament chez les enfants de moins de 2 ans sauf si votre médecin vous l'a recommandé.
• +Parahydroxybenzoate de méthyle (E 218)
• -Ce médicament contient du potassium, mais moins de 1 mmol (39 mg) de potassium par 2 mg de tramétinib (dose maximale), c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans potassium" .
• +Ce médicament contient du potassium, mais moins de 1 mmol (39 mg) de potassium par 2 mg de tramétinib (dose maximale), c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans potassium" .
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .
• -Ce médicament contient 79,2 mg de sodium (constituant principal du sel de cuisine/sel de table) par 2 mg de tramétinib (dose maximale). Cela équivaut à 4% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.
• +Ce médicament contient 79,2 mg de sodium (constituant principal du sel de cuisine/sel de table) par 2 mg de tramétinib (dose maximale). Cela équivaut à 4% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.
• -Selon les données in vitro et in vivo, il est peu vraisemblable que le tramétinib influence la pharmacocinétique d'autres médicaments par interaction avec les enzymes ou transporteurs du CYP (voir "Pharmacocinétique" ).
• -L'administration répétée d'une dose de 2 mg de tramétinib une fois par jour n'a eu aucune influence sur la Cmax et l'ASC d'une dose unique de dabrafénib, un substrat du CYP2C8/CYP3A4.
• +Selon les données in vitro et in vivo, il est peu vraisemblable que le tramétinib influence la pharmacocinétique d'autres médicaments par interaction avec les enzymes ou transporteurs du CYP (voir "Pharmacocinétique" ).
• +L'administration répétée d'une dose de 2 mg de tramétinib une fois par jour n'a eu aucune influence sur la Cmax et l'ASC d'une dose unique de dabrafénib, un substrat du CYP2C8/CYP3A4.
• -L'administration simultanée de doses répétées de tramétinib 2 mg une fois par jour et de dabrafénib 150 mg deux fois par jour n'a pas conduit à des modifications cliniquement significatives des Cmax et ASC du tramétinib et du dabrafénib, avec augmentation de la Cmax et de l'ASC du dabrafénib de respectivement 23 et 16%. Grâce à une analyse pharmacocinétique de population, un léger recul de la biodisponibilité du tramétinib, correspondant à une diminution de 12% de l'ASC, a été estimé pour l'administration simultanée de tramétinib et de dabrafénib. Pour les recommandations concernant les interactions du dabrafénib avec d'autres médicaments, voir l'information professionnelle du dabrafénib.
• +L'administration simultanée de doses répétées de tramétinib 2 mg une fois par jour et de dabrafénib 150 mg deux fois par jour n'a pas conduit à des modifications cliniquement significatives des Cmax et ASC du tramétinib et du dabrafénib, avec augmentation de la Cmax et de l'ASC du dabrafénib de respectivement 23 et 16%. Grâce à une analyse pharmacocinétique de population, un léger recul de la biodisponibilité du tramétinib, correspondant à une diminution de 12% de l'ASC, a été estimé pour l'administration simultanée de tramétinib et de dabrafénib. Pour les recommandations concernant les interactions du dabrafénib avec d'autres médicaments, voir l'information professionnelle du dabrafénib.
• -Les données découlant de recherches in vitro et in vivo suggèrent que le tramétinib n'influence vraisemblablement pas la pharmacocinétique d'autres médicaments. D'après les résultats d'études in vitro, le tramétinib n'est pas un inhibiteur du CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 et CYP3A4. In vitro, le tramétinib s'est révélé être un inhibiteur du CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19, un inducteur du CYP3A4 ainsi qu'un inhibiteur des transporteurs OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, Pgp et BCRP. En raison de la faible dose et de la faible exposition systémique clinique par rapport à la puissance in vitro de l'inhibition et respectivement, de l'induction, le tramétinib n'est pas considéré comme un inhibiteur et respectivement, inducteur in vivo de ces enzymes et transporteurs.
• +Les données découlant de recherches in vitro et in vivo suggèrent que le tramétinib n'influence vraisemblablement pas la pharmacocinétique d'autres médicaments. D'après les résultats d'études in vitro, le tramétinib n'est pas un inhibiteur du CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 et CYP3A4. In vitro, le tramétinib s'est révélé être un inhibiteur du CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19, un inducteur du CYP3A4 ainsi qu'un inhibiteur des transporteurs OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, Pgp et BCRP. En raison de la faible dose et de la faible exposition systémique clinique par rapport à la puissance in vitro de l'inhibition et respectivement, de l'induction, le tramétinib n'est pas considéré comme un inhibiteur et respectivement, inducteur in vivo de ces enzymes et transporteurs.
• -Les données découlant de recherches in vitro et in vivo suggèrent que la pharmacocinétique du tramétinib n'est vraisemblablement pas influencée par d'autres médicaments. Le tramétinib n'est pas un substrat des enzymes du CYP, ni des transporteurs BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2 et MATE1. Le tramétinib est désacétylé par les carboxylestérases; des interactions médicamenteuses impliquant des estérases ne sont pas décrites dans la littérature. Le tramétinib est un substrat in vitro du transporteur d'efflux Pgp, une influence par inhibition de ces transporteurs est cependant peu vraisemblable étant donné la perméabilité passive élevée et la biodisponibilité élevée. Après administration simultanée du tramétinib avec le dabrafénib, un inducteur du CYP3A4, la Cmax et l'ASC du tramétinib après administration répétée correspondaient à l'exposition observée sous monothérapie; ceci montre qu'un inducteur du CYP3A4 n'a aucune influence sur l'exposition au tramétinib.
• +Les données découlant de recherches in vitro et in vivo suggèrent que la pharmacocinétique du tramétinib n'est vraisemblablement pas influencée par d'autres médicaments. Le tramétinib n'est pas un substrat des enzymes du CYP, ni des transporteurs BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2 et MATE1. Le tramétinib est désacétylé par les carboxylestérases; des interactions médicamenteuses impliquant des estérases ne sont pas décrites dans la littérature. Le tramétinib est un substrat in vitro du transporteur d'efflux Pgp, une influence par inhibition de ces transporteurs est cependant peu vraisemblable étant donné la perméabilité passive élevée et la biodisponibilité élevée. Après administration simultanée du tramétinib avec le dabrafénib, un inducteur du CYP3A4, la Cmax et l'ASC du tramétinib après administration répétée correspondaient à l'exposition observée sous monothérapie; ceci montre qu'un inducteur du CYP3A4 n'a aucune influence sur l'exposition au tramétinib.
• -Femmes: les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant les 4 premiers mois qui suivent la fin du traitement. Si Mekinist est utilisé avec le dabrafénib au cours d'une grossesse ou si une grossesse survient pendant le traitement, il faut informer la patiente du risque potentiel pour l'enfant à naître.
• +Femmes: les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant les 4 premiers mois qui suivent la fin du traitement. Si Mekinist est utilisé avec le dabrafénib au cours d'une grossesse ou si une grossesse survient pendant le traitement, il faut informer la patiente du risque potentiel pour l'enfant à naître.
• -Hommes: les patients de sexe masculin (également ceux chez lesquels une vasectomie a été effectuée) ayant des partenaires sexuelles qui sont enceintes, qui le sont éventuellement ou qui peuvent tomber enceintes, doivent utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels pendant la monothérapie avec Mekinist ou le traitement combiné par Mekinist et le dabrafénib, ainsi que pendant au moins 16 semaines après l'arrêt du traitement par Mekinist.
• +Hommes: les patients de sexe masculin (également ceux chez lesquels une vasectomie a été effectuée) ayant des partenaires sexuelles qui sont enceintes, qui le sont éventuellement ou qui peuvent tomber enceintes, doivent utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels pendant la monothérapie avec Mekinist ou le traitement combiné par Mekinist et le dabrafénib, ainsi que pendant au moins 16 semaines après l'arrêt du traitement par Mekinist.
• -La fréquence des EIM décrits ci-dessous dans le tableau 7 est basée sur la population intégrée soumise à l'évaluation de l'innocuité comportant 1228 patients adultes atteints d'un mélanome de stade III inopérable ou métastasique portant la mutation BRAF V600, d'un mélanome portant la mutation BRAF V600 après résection complète avec traitement adjuvant, d'un NSCLC avancé et de tumeurs solides avancées.
• -Tous les patients ont été traités par 2 mg de Mekinist une fois par jour et 150 mg de dabrafénib deux fois par jour. Parmi ces patients, 559 ont été traités dans deux études de phase III randomisées, MEK115306 (COMBId) et MEK116513 (COMBIv), pour le mélanome portant la mutation BRAF V600. 435 ont été traités dans une étude de phase III randomisée BRF115532 (COMBI-AD) pour le traitement adjuvant du mélanome de stade III portant la mutation BRAF V600, 93 ont été traités pour le NSCLC portant la mutation BRAF V600 dans une étude de cohortes multiples de phase II non randomisée BRF113928 et 141 ont été traités dans une étude de phase II non randomisée portant sur des tumeurs solides avancées, portant la mutation BRAF V600E (étude BRF117019).
• -Les effets indésirables les plus fréquents (incidence > 20%) pour Mekinist en association avec le dabrafénib étaient: pyrexie, fatigue, nausées, frissons, céphalées, diarrhée, vomissements, arthralgie et éruption cutanée.
• -Les effets indésirables médicamenteux sont présentés selon le système de classe d'organe et classés par ordre décroissant de fréquence selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); occasionnel (≥1/1000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), y compris les cas isolés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de sévérité.
• -Tableau 7: Effets indésirables ayant été rapportés parmi la population intégrée soumise à l'évaluation de l'innocuité de Mekinist en association avec le dabrafénib dans les études MEK115306, MEK116513a, BRF113928, BRF115532 et BRF117019 (n = 1228)
• -Infections et infestati
• -ons
• -Très fréquent Rhinopharyngite (11%)
• -Fréquent Infection urinaire, cellulite, folliculite, paronychie, éruption cutanée
• - pustuleuse
• -Tumeurs bénignes,
• -malignes et non
• -précisées (incl kystes
• -et polypes)
• -Fréquent Carcinome épidermoïde cutané (squamous cell carcinoma, SCC)b, papillomec,
• - kératose séborrhéique
• -Occasionnel Nouveau mélanome primitifd, acrochordon (fibrome)
• -Affections hématologiqu
• -es et du système
• -lymphatique
• -Fréquent Neutropénie, anémie, thrombopénie, leucopénie
• -Affections du système
• -immunitaire
• -Occasionnel Hypersensibilitée, sarcoïdose
• -Fréquence inconnue* Lymphohistiocytose hémophagocytaire
• -Troubles du métabolisme
• - et de la nutrition
• -Très fréquent Perte d'appétit (14%)
• -Fréquent Déshydratation, hyponatrémie, hypophosphatémie, hyperglycémie
• -Fréquence inconnue Syndrome de lyse tumorale
• -Affections du système
• -nerveux
• -Très fréquent Céphalées (33%), sensation vertigineuse (11%)
• -Fréquent Neuropathie périphérique
• -Occasionnel Syndrome de Guillain-Barré
• +La fréquence des EIM décrits ci-dessous dans le tableau 7 est basée sur la population intégrée soumise à l'évaluation de l'innocuité comportant 1228 patients adultes atteints d'un mélanome de stade III inopérable ou métastasique portant la mutation BRAF V600, d'un mélanome portant la mutation BRAF V600 après résection complète avec traitement adjuvant, d'un NSCLC avancé et de tumeurs solides avancées.
• +Tous les patients ont été traités par 2 mg de Mekinist une fois par jour et 150 mg de dabrafénib deux fois par jour. Parmi ces patients, 559 ont été traités dans deux études de phase III randomisées, MEK115306 (COMBId) et MEK116513 (COMBIv), pour le mélanome portant la mutation BRAF V600. 435 ont été traités dans une étude de phase III randomisée BRF115532 (COMBI-AD) pour le traitement adjuvant du mélanome de stade III portant la mutation BRAF V600, 93 ont été traités pour le NSCLC portant la mutation BRAF V600 dans une étude de cohortes multiples de phase II non randomisée BRF113928 et 141 ont été traités dans une étude de phase II non randomisée portant sur des tumeurs solides avancées, portant la mutation BRAF V600E (étude BRF117019).
• +Les effets indésirables les plus fréquents (incidence > 20%) pour Mekinist en association avec le dabrafénib étaient: pyrexie, fatigue, nausées, frissons, céphalées, diarrhée, vomissements, arthralgie et éruption cutanée.
• +Les effets indésirables médicamenteux sont présentés selon le système de classe d'organe et classés par ordre décroissant de fréquence selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); occasionnel (≥1/1000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), y compris les cas isolés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de sévérité.
• +Tableau 7: Effets indésirables ayant été rapportés parmi la population intégrée soumise à l'évaluation de l'innocuité de Mekinist en association avec le dabrafénib dans les études MEK115306, MEK116513a, BRF113928, BRF115532 et BRF117019 (n = 1228)
• +Infections et infestations
• +Très fréquent Rhinopharyngite (11%)
• +Fréquent Infection urinaire, cellulite, folliculite, paronychie, éruption cutanée pustuleuse
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
• +Fréquent Carcinome épidermoïde cutané (squamous cell carcinoma, SCC)b, papillomec, kératose séborrhéique
• +Occasionnel Nouveau mélanome primitifd, acrochordon (fibrome)
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquent Neutropénie, anémie, thrombopénie, leucopénie
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnel Hypersensibilitée, sarcoïdose
• +Fréquence inconnue* Lymphohistiocytose hémophagocytaire
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquent Perte d'appétit (14%)
• +Fréquent Déshydratation, hyponatrémie, hypophosphatémie, hyperglycémie
• +Fréquence inconnue Syndrome de lyse tumorale
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquent Céphalées (33%), sensation vertigineuse (11%)
• +Fréquent Neuropathie périphérique
• +Occasionnel Syndrome de Guillain-Barré
• -Fréquent Vision floue, défauts visuels, uvéite
• -Occasionnel Choriorétinopathie, décollement de l'épithélium pigmentaire de la
• - rétine/décollement de la rétine (RPED), œdème périorbital
• +Fréquent Vision floue, défauts visuels, uvéite
• +Occasionnel Choriorétinopathie, décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine/décollement de la rétine (RPED), œdème périorbital
• -Fréquent Fraction d'éjection diminuée, bloc atrioventriculairel
• -Occasionnel Bradycardie, bloc de branchem
• -Rare Myocardite*
• +Fréquent Fraction d'éjection diminuée, bloc atrioventriculairel
• +Occasionnel Bradycardie, bloc de branchem
• +Rare Myocardite*
• -Très fréquent Hypertension (17%), hémorragiesf (19%)
• -Fréquent Hypotension, lymphœdème
• -Affections respiratoire
• -s, thoraciques et
• -médiastinales
• -Très fréquent Toux (20%)
• -Fréquent Dyspnée
• -Occasionnel Pneumopathie inflammatoire
• -Affections gastro-intes
• -tinales
• -Très fréquent Nausées (38%), diarrhée (31%), vomissements (29%), douleurs abdominales
• - (17%)g, constipation (14%)
• -Fréquent Bouche sèche, stomatite
• -Occasionnel Pancréatite, colite
• -Rare Perforation gastro-intestinale
• -Affections hépatobiliai
• -res
• -Très fréquent Augmentation de l'alanine aminotransférase (14%), augmentation de
• - l'aspartate aminotransférase (14%)
• -Fréquent Augmentation des phosphatases alcalines dans le sang, augmentation des
• - gamma-glutamyltransférases
• -Affections de la peau
• -et du tissu sous-cutané
• -Très fréquent Éruption (25%), sécheresse cutanée (13%), prurit (11%), érythèmeh (10%)
• -Fréquent Dermatite acnéiforme, kératose actinique, sueurs nocturnes,
• - hyperkératose, alopécie, syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire,
• - lésion de la peau, hyperhidrose, fissures cutanées, panniculite,
• - photosensibilitéi
• -Fréquence inconnue Dermatose neutrophilique fébrile (syndrome de Sweet)
• -Affections musculosquel
• -ettiques et du tissu
• -conjonctif
• -Très fréquent Arthralgie (26%), myalgie (15%), douleurs des extrémités (11%), crampes
• - musculairesk (10%)
• -Fréquent Augmentation de la créatine phosphokinase dans le sang
• -Affections du rein et
• -des voies urinaires
• -Fréquent Insuffisance rénale
• -Occasionnel Néphrite
• -Troubles généraux et
• -anomalies au site
• -d'administration
• -Très fréquent Pyrexie (57%), fatigue (38%), frissons (31%), œdème périphérique (16%),
• - asthénie (15%), infection grippale (10%)
• -Fréquent Inflammation muqueuse, œdème du visage
• +Très fréquent Hypertension (17%), hémorragiesf (19%)
• +Fréquent Hypotension, lymphœdème
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquent Toux (20%)
• +Fréquent Dyspnée
• +Occasionnel Pneumopathie inflammatoire
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent Nausées (38%), diarrhée (31%), vomissements (29%), douleurs abdominales (17%)g, constipation (14%)
• +Fréquent Bouche sèche, stomatite
• +Occasionnel Pancréatite, colite
• +Rare Perforation gastro-intestinale
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquent Augmentation de l'alanine aminotransférase (14%), augmentation de l'aspartate aminotransférase (14%)
• +Fréquent Augmentation des phosphatases alcalines dans le sang, augmentation des gamma-glutamyltransférases
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquent Éruption (25%), sécheresse cutanée (13%), prurit (11%), érythèmeh (10%)
• +Fréquent Dermatite acnéiforme, kératose actinique, sueurs nocturnes, hyperkératose, alopécie, syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire, lésion de la peau, hyperhidrose, fissures cutanées, panniculite, photosensibilitéi
• +Fréquence inconnue Dermatose neutrophilique fébrile (syndrome de Sweet)
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquent Arthralgie (26%), myalgie (15%), douleurs des extrémités (11%), crampes musculairesk (10%)
• +Fréquent Augmentation de la créatine phosphokinase dans le sang
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquent Insuffisance rénale
• +Occasionnel Néphrite
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquent Pyrexie (57%), fatigue (38%), frissons (31%), œdème périphérique (16%), asthénie (15%), infection grippale (10%)
• +Fréquent Inflammation muqueuse, œdème du visage
• - 
• -a Le profil d'innocuité observé dans MEK116513 est dans l'ensemble similaire à celui observé dans MEK115306, avec les exceptions suivantes: 1) Les effets indésirables suivants ont une catégorie de fréquence plus élevée comparé à MEK115306: crampes musculaires (très fréquent); insuffisance rénale et lymphœdème (fréquent); insuffisance rénale aiguë (occasionnel); 2) Les effets indésirables suivants sont survenus dans MEK116513, mais pas dans MEK115306: insuffisance cardiaque, dysfonctionnement du ventricule gauche, pneumopathie interstitielle (occasionnel). 3) L'effet indésirable suivant est survenu dans MEK116513 et BRF115532, mais pas dans MEK115306 et BRF113928: rhabdomyolyse (occasionnel)
• +a Le profil d'innocuité observé dans MEK116513 est dans l'ensemble similaire à celui observé dans MEK115306, avec les exceptions suivantes: 1) Les effets indésirables suivants ont une catégorie de fréquence plus élevée comparé à MEK115306: crampes musculaires (très fréquent); insuffisance rénale et lymphœdème (fréquent); insuffisance rénale aiguë (occasionnel); 2) Les effets indésirables suivants sont survenus dans MEK116513, mais pas dans MEK115306: insuffisance cardiaque, dysfonctionnement du ventricule gauche, pneumopathie interstitielle (occasionnel). 3) L'effet indésirable suivant est survenu dans MEK116513 et BRF115532, mais pas dans MEK115306 et BRF113928: rhabdomyolyse (occasionnel)
• -d Inclut mélanome malin; mélanome métastasé malin, et mélanome à extension superficielle de stade III
• +d Inclut mélanome malin; mélanome métastasé malin, et mélanome à extension superficielle de stade III
• -i Des cas de photosensibilité ont également été observés pendant l'expérience acquise après la commercialisation. Tous les cas rapportés dans les études cliniques COMBId et COMBIv étaient de grade 1 et aucune adaptation posologique n'a été nécessaire.
• +i Des cas de photosensibilité ont également été observés pendant l'expérience acquise après la commercialisation. Tous les cas rapportés dans les études cliniques COMBId et COMBIv étaient de grade 1 et aucune adaptation posologique n'a été nécessaire.
• -La sécurité de Mekinist en association avec le dabrafénib a été étudiée auprès de 171 patients pédiatriques au cours de deux études (étude DRB436B2201; n = 123 et étude TMT212 X2101; n = 48), dont 159 avec gliome positif à la mutation BRAF V600E.
• +La sécurité de Mekinist en association avec le dabrafénib a été étudiée auprès de 171 patients pédiatriques au cours de deux études (étude DRB436B2201; n = 123 et étude TMT212 X2101; n = 48), dont 159 avec gliome positif à la mutation BRAF V600E.
• -Dans l'ensemble pédiatrique de sécurité, un effet indésirable médicamenteux sous forme d'une prise de poids a été établi à la fréquence de 16% (très fréquent). Chez 61 patients sur 171 (36%), l'IMC a augmenté de ≥2 catégories de percentile de l'IMC par comparaison à la référence.
• +Dans l'ensemble pédiatrique de sécurité, un effet indésirable médicamenteux sous forme d'une prise de poids a été établi à la fréquence de 16% (très fréquent). Chez 61 patients sur 171 (36%), l'IMC a augmenté de ≥2 catégories de percentile de l'IMC par comparaison à la référence.
• -Tableau 8: Effets indésirables médicamenteux les plus fréquents de grades 3/4 (≥2%) sous Mekinist en association avec le dabrafénib chez les patients pédiatriques
• -Effets indésirables médicamenteux Mekinist en associat
• - ion avec le dabrafén
• - ib N = 171
• +Tableau 8: Effets indésirables médicamenteux les plus fréquents de grades 3/4 (≥2%) sous Mekinist en association avec le dabrafénib chez les patients pédiatriques
• +Effets indésirables médicamenteux Mekinist en association avec le dabrafénib N = 171
• -Neutropénie1 25 (15)
• -Fièvre (pyrexie) 19 (11)
• -Augmentation des transaminases² 11 (6)
• -Prise de poids (augmentation du poids) 9 (5)
• -Céphalées 5 (3)
• -Vomissements 5 (3)
• -Hypotension 4 (2)
• -Éruption cutanée3 4 (2)
• -Augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang 4 (2)
• -1 La neutropénie comprend la réduction de la numération des neutrophiles, la
• -neutropénie et la neutropénie fébrile. 2 Les transaminases élevées
• -comprennent l'augmentation de l'aspartate-aminotransférase, l'augmentation de
• -de l'alanine-aminotransférase et l'augmentation des transaminases. 3
• -L'éruption comprend l'éruption, l'éruption maculo-papuleuse, l'éruption
• -papuleuse, l'éruption érythémateuse, et l'éruption maculeuse.
• +Neutropénie1 25 (15)
• +Fièvre (pyrexie) 19 (11)
• +Augmentation des transaminases² 11 (6)
• +Prise de poids (augmentation du poids) 9 (5)
• +Céphalées 5 (3)
• +Vomissements 5 (3)
• +Hypotension 4 (2)
• +Éruption cutanée3 4 (2)
• +Augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang 4 (2)
• +1La neutropénie comprend la réduction de la numération des neutrophiles, la neutropénie et la neutropénie fébrile. 2 Les transaminases élevées comprennent l'augmentation de l'aspartate-aminotransférase, l'augmentation de de l'alanine-aminotransférase et l'augmentation des transaminases. 3 L'éruption comprend l'éruption, l'éruption maculo-papuleuse, l'éruption papuleuse, l'éruption érythémateuse, et l'éruption maculeuse.
• - 
• -Chez les patients pédiatriques âgés de moins de 6 ans, plus d'événements graves ont été signalés sous traitement combiné par Mekinist et dabrafénib que chez les patients âgés de 6 à 12 ans. De la fièvre a été observée plus fréquemment chez les enfants de moins de 6 ans que chez les patients pédiatriques plus âgés.
• -L'ensemble pédiatrique de sécurité ne comprend que quatre enfants âgés de 1 à 2 ans, de sorte que le profil de sécurité n'est pas caractérisé de manière complète dans cette catégorie d'âge.
• +Chez les patients pédiatriques âgés de moins de 6 ans, plus d'événements graves ont été signalés sous traitement combiné par Mekinist et dabrafénib que chez les patients âgés de 6 à 12 ans. De la fièvre a été observée plus fréquemment chez les enfants de moins de 6 ans que chez les patients pédiatriques plus âgés.
• +L'ensemble pédiatrique de sécurité ne comprend que quatre enfants âgés de 1 à 2 ans, de sorte que le profil de sécurité n'est pas caractérisé de manière complète dans cette catégorie d'âge.
• -Des cas de surdosage du tramétinib à plus de 4 mg par jour n'ont pas été signalés dans les études cliniques. Dans le cadre des études cliniques, des doses allant jusqu'à 4 mg par voie orale une fois par jour et des doses "choc" de 10 mg par voie orale une fois par jour sur deux jours successifs ont été examinées.
• +Des cas de surdosage du tramétinib à plus de 4 mg par jour n'ont pas été signalés dans les études cliniques. Dans le cadre des études cliniques, des doses allant jusqu'à 4 mg par voie orale une fois par jour et des doses "choc" de 10 mg par voie orale une fois par jour sur deux jours successifs ont été examinées.
• -Le tramétinib est un inhibiteur allostérique, réversible et hautement sélectif de l'activation et de l'activité des kinases MEK 1 et MEK 2 (MEK = kinases régulées par des signaux extracellulaires, activées par un mitogène). Les protéines MEK sont des composants critiques de la voie des kinases régulées par des signaux extracellulaires (extracellular signal-regulated kinase, ERK). Dans les mélanomes et autres cancers, cette voie est fréquemment activée par des formes mutées de BRAF, ce qui active ensuite les MEK et stimule la croissance tumorale. Le tramétinib inhibe cette activation des MEK par BRAF, ainsi que l'activité de la kinase MEK. La prolifération de lignées cellulaires de mélanome exprimant la mutation BRAF V600 est inhibée par le tramétinib et, dans les modèles animaux porteurs d'un mélanome avec une mutation BRAF V600, un effet antitumoral a pu être démontré.
• -Le dabrafénib est un inhibiteur efficace, sélectif, compétitif de l'ATP des kinases à mutation BRAF V600 et des kinases BRAF et CRAF de type sauvage. Les mutations oncogènes du gène BRAF conduisent à une activation constitutive de la voie RAS/RAF/MEK/ERK et à une stimulation de la croissance des cellules tumorales.
• -Le tramétinib et le dabrafénib inhibent les deux kinases MEK et BRAF au sein de cette chaine de transduction de signal; la combinaison des deux principes actifs conduit à une inhibition efficace, double de la chaine de transduction de signal. L'association du tramétinib et du dabrafénib s'est révélée synergique pour les lignées cellulaires de mélanome à mutation BRAF V600 in vitro et retarde l'apparition de résistance in vivo des xénogreffes de mélanome BRAF V600 mutées. Dans le cas du cancer du côlon à mutation BRAF, l'induction de la réactivation transmise par l'EGFR de la voie de signalisation du MAPK a été identifiée comme mécanisme de résistance intrinsèque contre les inhibiteurs de BRAF.
• +Le tramétinib est un inhibiteur allostérique, réversible et hautement sélectif de l'activation et de l'activité des kinases MEK 1 et MEK 2 (MEK = kinases régulées par des signaux extracellulaires, activées par un mitogène). Les protéines MEK sont des composants critiques de la voie des kinases régulées par des signaux extracellulaires (extracellular signal-regulated kinase, ERK). Dans les mélanomes et autres cancers, cette voie est fréquemment activée par des formes mutées de BRAF, ce qui active ensuite les MEK et stimule la croissance tumorale. Le tramétinib inhibe cette activation des MEK par BRAF, ainsi que l'activité de la kinase MEK. La prolifération de lignées cellulaires de mélanome exprimant la mutation BRAF V600 est inhibée par le tramétinib et, dans les modèles animaux porteurs d'un mélanome avec une mutation BRAF V600, un effet antitumoral a pu être démontré.
• +Le dabrafénib est un inhibiteur efficace, sélectif, compétitif de l'ATP des kinases à mutation BRAF V600 et des kinases BRAF et CRAF de type sauvage. Les mutations oncogènes du gène BRAF conduisent à une activation constitutive de la voie RAS/RAF/MEK/ERK et à une stimulation de la croissance des cellules tumorales.
• +Le tramétinib et le dabrafénib inhibent les deux kinases MEK et BRAF au sein de cette chaine de transduction de signal; la combinaison des deux principes actifs conduit à une inhibition efficace, double de la chaine de transduction de signal. L'association du tramétinib et du dabrafénib s'est révélée synergique pour les lignées cellulaires de mélanome à mutation BRAF V600 in vitro et retarde l'apparition de résistance in vivo des xénogreffes de mélanome BRAF V600 mutées. Dans le cas du cancer du côlon à mutation BRAF, l'induction de la réactivation transmise par l'EGFR de la voie de signalisation du MAPK a été identifiée comme mécanisme de résistance intrinsèque contre les inhibiteurs de BRAF.
• -Chez les personnes atteintes d'un mélanome porteur des mutations BRAF et NRAS, l'administration de tramétinib a conduit à des modifications dose-dépendantes des biomarqueurs tumoraux, en particulier une inhibition de l'ERK phosphorylée, une inhibition de Ki67 (un marqueur de prolifération cellulaire) ainsi qu'une augmentation de p27 (un marqueur de l'apoptose). Les concentrations moyennes de tramétinib observées à la suite d'une administration de doses répétées de 2 mg une fois par jour dépassent la concentration cible préclinique dans l'intervalle de dosage de 24 heures, permettant en conséquence une inhibition durable de la voie de signalisation MEK.
• +Chez les personnes atteintes d'un mélanome porteur des mutations BRAF et NRAS, l'administration de tramétinib a conduit à des modifications dose-dépendantes des biomarqueurs tumoraux, en particulier une inhibition de l'ERK phosphorylée, une inhibition de Ki67 (un marqueur de prolifération cellulaire) ainsi qu'une augmentation de p27 (un marqueur de l'apoptose). Les concentrations moyennes de tramétinib observées à la suite d'une administration de doses répétées de 2 mg une fois par jour dépassent la concentration cible préclinique dans l'intervalle de dosage de 24 heures, permettant en conséquence une inhibition durable de la voie de signalisation MEK.
• -L'action potentielle d'allongement du QT du tramétinib a été étudiée dans une étude indépendante de phase I, spécialement conçue à cet effet, comprenant 35 participants avec des tumeurs solides (dont 32 ont achevé l'étude).
• -Ceux-ci ont reçu 3 mg de placebo approprié au jour 1 de l'étude, avec suite à cela, une dose de 2 mg de tramétinib ainsi que 2 comprimés de 0,5 mg de placebo approprié une fois par jour aux jours 2 à 14 puis une dose unique de 3 mg de tramétinib le jour 15 de l'étude (dose suprathérapeutique).
• -Cette étude n'a pas permis de constater un allongement de l'intervalle QTcF dû au tramétinib après administration répétée de 2 mg de tramétinib, y compris l'administration unique de la dose suprathérapeutique de 3 mg au jour 15. L'analyse de la relation entre la modification de l'intervalle QTcF depuis le début de l'étude et les concentrations plasmatiques du tramétinib et la modification prédite du segment QTcF montre qu'il n'existait aucun rapport évident entre l'intervalle QTcF et les concentrations plasmatiques du tramétinib, avec une pente extrêmement faible de la droite de régression modélisée: tendance de 0,0577 msec/ng/ml (IC à 95% -0,124, 0,239).
• +L'action potentielle d'allongement du QT du tramétinib a été étudiée dans une étude indépendante de phase I, spécialement conçue à cet effet, comprenant 35 participants avec des tumeurs solides (dont 32 ont achevé l'étude).
• +Ceux-ci ont reçu 3 mg de placebo approprié au jour 1 de l'étude, avec suite à cela, une dose de 2 mg de tramétinib ainsi que 2 comprimés de 0,5 mg de placebo approprié une fois par jour aux jours 2 à 14 puis une dose unique de 3 mg de tramétinib le jour 15 de l'étude (dose suprathérapeutique).
• +Cette étude n'a pas permis de constater un allongement de l'intervalle QTcF dû au tramétinib après administration répétée de 2 mg de tramétinib, y compris l'administration unique de la dose suprathérapeutique de 3 mg au jour 15. L'analyse de la relation entre la modification de l'intervalle QTcF depuis le début de l'étude et les concentrations plasmatiques du tramétinib et la modification prédite du segment QTcF montre qu'il n'existait aucun rapport évident entre l'intervalle QTcF et les concentrations plasmatiques du tramétinib, avec une pente extrêmement faible de la droite de régression modélisée: tendance de 0,0577 msec/ng/ml (IC à 95% -0,124, 0,239).
• -Mekinist ne prolonge pas l'intervalle QT de manière cliniquement significative lors de l'emploi de 1,5 fois la dose maximale recommandée.
• +Mekinist ne prolonge pas l'intervalle QT de manière cliniquement significative lors de l'emploi de 1,5 fois la dose maximale recommandée.
• -L'efficacité et la sécurité de la dose recommandée de Mekinist (2 mg une fois par jour) en association avec le dabrafénib (150 mg deux fois par jour) pour le traitement des patients adultes atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique exprimant une mutation BRAF V600 ont été évaluées dans deux études pivots de phase III.
• -L'association du tramétinib 2 mg QD et du dabrafénib 150 mg BID a montré, dans une étude précoce, une activité clinique limitée chez un petit nombre de 26 patients dont la maladie avait progressé après un traitement avec un inhibiteur de BRAF. Le taux de réponse confirmé, évalué par l'investigateur, se situait à 15% (IC à 95%: 4,4, 34,9) et la survie sans progression (PFS) moyenne se situait à 3,6 mois (IC à 95%: 1,9, 5,2). Les résultats étaient similaires chez les 45 patients qui étaient passés du dabrafénib en monothérapie à l'association du tramétinib à 2 mg QD et du dabrafénib à 150 mg BID dans la partie C de l'étude. Chez ces patients, un taux de réponse confirmé de 13% (IC à 95%: 5,0, 27,0) a été observé avec une survie sans progression (PFS) moyenne de 3,6 mois (IC à 95%: 2, 4). Ce taux de réponse est nettement plus faible que chez les patients qui n'ont présenté aucune progression de la maladie sous traitement antérieur avec un inhibiteur de BRAF, de sorte qu'une utilisation du tramétinib en association avec le dabrafénib ne doit être envisagée chez ces patients qu'après évaluation des autres options thérapeutiques.
• +L'efficacité et la sécurité de la dose recommandée de Mekinist (2 mg une fois par jour) en association avec le dabrafénib (150 mg deux fois par jour) pour le traitement des patients adultes atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique exprimant une mutation BRAF V600 ont été évaluées dans deux études pivots de phase III.
• +L'association du tramétinib 2 mg QD et du dabrafénib 150 mg BID a montré, dans une étude précoce, une activité clinique limitée chez un petit nombre de 26 patients dont la maladie avait progressé après un traitement avec un inhibiteur de BRAF. Le taux de réponse confirmé, évalué par l'investigateur, se situait à 15% (IC à 95%: 4,4, 34,9) et la survie sans progression (PFS) moyenne se situait à 3,6 mois (IC à 95%: 1,9, 5,2). Les résultats étaient similaires chez les 45 patients qui étaient passés du dabrafénib en monothérapie à l'association du tramétinib à 2 mg QD et du dabrafénib à 150 mg BID dans la partie C de l'étude. Chez ces patients, un taux de réponse confirmé de 13% (IC à 95%: 5,0, 27,0) a été observé avec une survie sans progression (PFS) moyenne de 3,6 mois (IC à 95%: 2, 4). Ce taux de réponse est nettement plus faible que chez les patients qui n'ont présenté aucune progression de la maladie sous traitement antérieur avec un inhibiteur de BRAF, de sorte qu'une utilisation du tramétinib en association avec le dabrafénib ne doit être envisagée chez ces patients qu'après évaluation des autres options thérapeutiques.
• -MEK115306 (COMBId) était une étude randomisée, en double aveugle de phase III, destinée à comparer l'association dabrafénib et tramétinib avec le dabrafénib et placebo en première ligne de traitement chez des patients atteints d'un mélanome cutané non résécable (stade IIIC) ou métastatique (stade IV) positif pour la mutation BRAF V600E/K. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur. Les critères d'évaluation secondaires étaient la survie globale (overall survival, OS) médiane, le taux de réponse global (overall response rate, ORR) et la durée de la réponse (duration of response, DoR). Les participants de l'étude ont été stratifiés en fonction de l'activité de la lactate déshydrogénase (LDH) (> limite supérieure de la normale (LSN) versus ≤ LSN) et en fonction du type de mutation de BRAF (V600E par rapport à V600K).
• -Au total, 423 participants de l'étude ont été randomisés selon un rapport de 1:1 et inclus dans le bras de traitement combiné (tramétinib 2 mg une fois par jour et dabrafénib 150 mg deux fois par jour) (N = 211) ou le bras dabrafénib en monothérapie (150 mg deux fois par jour) (N = 212). Les caractéristiques à l'inclusion dans l'étude étaient similaires dans les deux groupes de traitement. Pour la plupart des patients, une mutation BRAF V600E était présente (85%); une mutation BRAF V600K était présente chez les 15% restants des patients.
• -Au moment de l'analyse principale de la PFS, une PFS médiane de 9,3 mois a été observée sous l'association du tramétinib avec le dabrafénib et de 8,8 mois sous dabrafénib en monothérapie (HR = 0,75, IC à 95%: 0,57, 0,99, p = 0,035). L'ORR était de 67% contre 51% (p = 0,0014) et la DoR s'élevait à 9,2 contre 10,2 mois pour l'association versus dabrafénib en monothérapie. Dans une analyse ultérieure, qui a coïncidé avec l'analyse principale de la SG (voir ci-dessous), une nouvelle nette différence en faveur de l'association du tramétinib avec le dabrafénib a été observée, comme dans la première analyse principale de ce paramètre, avec 11,0 mois de PFS sous l'association (IC à 95%: 8,0, 13,9) et 8,8 mois (IC à 95%: 5,9, 9,3) sous dabrafénib en monothérapie (HR = 0,67, IC à 95%: 0,53, 0,84, p < 0,001). Dans cette analyse, l'ORR se situait à 69% versus 53% (p = 0,0014) et la DoR à 12,9 versus 10,6 mois pour le traitement combiné versus le traitement par dabrafénib en monothérapie.
• -Au moment de l'analyse principale de la SG, 222 décès (52,5%) ont été rapportés dans la population randomisée (ou ITT) [association 99 décès (47%) et dabrafénib 123 décès (58%)]. La durée médiane de suivi pour le traitement de l'étude se situait à 20 mois dans le bras de traitement combiné et à 16 mois dans le bras de dabrafénib en monothérapie. L'étude MEK115306 a montré une diminution statistiquement significative du risque de décès de 29% dans le bras de traitement combiné comparé au bras de dabrafénib en monothérapie (HR = 0,71, IC à 95%: 0,55, 0,92; p = 0,011). La SG médiane se situait à 25,1 mois dans le bras de traitement combiné et à 18,7 mois dans le bras de dabrafénib en monothérapie. Les valeurs de la SG déterminées à 12 mois (74%) et à 24 mois (51,4%) étaient plus élevées dans le bras de traitement combiné que dans le bras de dabrafénib en monothérapie (respectivement 67,6 et 42,1%).
• -Une analyse de la survie globale (SG) après 5 ans a révélé que la survie globale (SG) médiane sous traitement combiné avait augmenté de 7 mois environ par rapport à la survie globale (SG) médiane sous dabrafénib en monothérapie [25,8 mois (IC à 95%: 19,2, 38,2) versus 18,7 mois (IC à 95%: 15,2, 23,1)], avec un hazard ratio de 0,80 (IC à 95%: 0,63, 1,01). Le taux de survie globale à 5 ans était de 32% (IC à 95%: 25,1, 38,3) sous traitement combiné versus 27% (IC à 95%: 20,7, 33,0) sous dabrafénib en monothérapie. Au bout de 5 ans, la survie sans progression (PFS) médiane avec le traitement combiné était de 10,2 mois (IC à 95%: 8,1, 12,8) versus 8,8 mois (IC à 95%: 5,9, 9,3) avec le dabrafénib en monothérapie, avec un hazard ratio de 0,73 (IC à 95%: 0,59, 0,91).
• +MEK115306 (COMBId) était une étude randomisée, en double aveugle de phase III, destinée à comparer l'association dabrafénib et tramétinib avec le dabrafénib et placebo en première ligne de traitement chez des patients atteints d'un mélanome cutané non résécable (stade IIIC) ou métastatique (stade IV) positif pour la mutation BRAF V600E/K. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur. Les critères d'évaluation secondaires étaient la survie globale (overall survival, OS) médiane, le taux de réponse global (overall response rate, ORR) et la durée de la réponse (duration of response, DoR). Les participants de l'étude ont été stratifiés en fonction de l'activité de la lactate déshydrogénase (LDH) (> limite supérieure de la normale (LSN) versus ≤ LSN) et en fonction du type de mutation de BRAF (V600E par rapport à V600K).
• +Au total, 423 participants de l'étude ont été randomisés selon un rapport de 1:1 et inclus dans le bras de traitement combiné (tramétinib 2 mg une fois par jour et dabrafénib 150 mg deux fois par jour) (N = 211) ou le bras dabrafénib en monothérapie (150 mg deux fois par jour) (N = 212). Les caractéristiques à l'inclusion dans l'étude étaient similaires dans les deux groupes de traitement. Pour la plupart des patients, une mutation BRAF V600E était présente (85%); une mutation BRAF V600K était présente chez les 15% restants des patients.
• +Au moment de l'analyse principale de la PFS, une PFS médiane de 9,3 mois a été observée sous l'association du tramétinib avec le dabrafénib et de 8,8 mois sous dabrafénib en monothérapie (HR = 0,75, IC à 95%: 0,57, 0,99, p = 0,035). L'ORR était de 67% contre 51% (p = 0,0014) et la DoR s'élevait à 9,2 contre 10,2 mois pour l'association versus dabrafénib en monothérapie. Dans une analyse ultérieure, qui a coïncidé avec l'analyse principale de la SG (voir ci-dessous), une nouvelle nette différence en faveur de l'association du tramétinib avec le dabrafénib a été observée, comme dans la première analyse principale de ce paramètre, avec 11,0 mois de PFS sous l'association (IC à 95%: 8,0, 13,9) et 8,8 mois (IC à 95%: 5,9, 9,3) sous dabrafénib en monothérapie (HR = 0,67, IC à 95%: 0,53, 0,84, p < 0,001). Dans cette analyse, l'ORR se situait à 69% versus 53% (p = 0,0014) et la DoR à 12,9 versus 10,6 mois pour le traitement combiné versus le traitement par dabrafénib en monothérapie.
• +Au moment de l'analyse principale de la SG, 222 décès (52,5%) ont été rapportés dans la population randomisée (ou ITT) [association 99 décès (47%) et dabrafénib 123 décès (58%)]. La durée médiane de suivi pour le traitement de l'étude se situait à 20 mois dans le bras de traitement combiné et à 16 mois dans le bras de dabrafénib en monothérapie. L'étude MEK115306 a montré une diminution statistiquement significative du risque de décès de 29% dans le bras de traitement combiné comparé au bras de dabrafénib en monothérapie (HR = 0,71, IC à 95%: 0,55, 0,92; p = 0,011). La SG médiane se situait à 25,1 mois dans le bras de traitement combiné et à 18,7 mois dans le bras de dabrafénib en monothérapie. Les valeurs de la SG déterminées à 12 mois (74%) et à 24 mois (51,4%) étaient plus élevées dans le bras de traitement combiné que dans le bras de dabrafénib en monothérapie (respectivement 67,6 et 42,1%).
• +Une analyse de la survie globale (SG) après 5 ans a révélé que la survie globale (SG) médiane sous traitement combiné avait augmenté de 7 mois environ par rapport à la survie globale (SG) médiane sous dabrafénib en monothérapie [25,8 mois (IC à 95%: 19,2, 38,2) versus 18,7 mois (IC à 95%: 15,2, 23,1)], avec un hazard ratio de 0,80 (IC à 95%: 0,63, 1,01). Le taux de survie globale à 5 ans était de 32% (IC à 95%: 25,1, 38,3) sous traitement combiné versus 27% (IC à 95%: 20,7, 33,0) sous dabrafénib en monothérapie. Au bout de 5 ans, la survie sans progression (PFS) médiane avec le traitement combiné était de 10,2 mois (IC à 95%: 8,1, 12,8) versus 8,8 mois (IC à 95%: 5,9, 9,3) avec le dabrafénib en monothérapie, avec un hazard ratio de 0,73 (IC à 95%: 0,59, 0,91).
• -L'étude MEK116513 était une étude randomisée, ouverte, à 2 bras de phase III comparant l'association tramétinib et dabrafénib au vémurafénib en monothérapie en cas de mélanome métastatique positif à la mutation BRAF V600. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie globale (SG). Les participants ont été stratifiés en fonction de l'activité de la lactate déshydrogénase (LDH) (> limite supérieure de la normale (LSN) versus ≤ LSN) et en fonction du type de mutation de BRAF (V600E versus V600K).
• -Au total, 704 participants ont été randomisés selon un rapport de 1:1 et inclus au bras de traitement combiné (tramétinib à 2 mg une fois par jour et dabrafénib à 150 mg deux fois par jour) ou au bras vémurafénib en monothérapie (960 mg deux fois par jour). La majorité des sujets de l'étude présentaient une mutation BRAF V600E (89%). 10% des patients avaient une mutation BRAF V600K et 1 patient (< 1%) présentait les deux mutations (BRAF V600E/K).
• -L'analyse de la SG a été réalisée lorsqu'au total 222 décès ont été constatés (77% des résultats nécessaires pour l'analyse finale). Le Comité de contrôle des données indépendant (Independent Data Monitoring Committee, IDMC) a recommandé l'interruption de l'étude, car les résultats de SG avaient dépassé la limite d'efficacité statistique préalablement établie. Par la suite, l'analyse intermédiaire de la SG vaut comme analyse comparative finale de la SG.
• -L'analyse de la SG pour l'étude MEK116513 était basée sur 222 décès (32%) [association; 100 décès (28%) et vémurafénib 122 décès (35%)]. La durée médiane de suivi pour le traitement de l'étude a été de 11 mois dans le bras de traitement combiné et de 9 mois dans le bras vémurafénib. L'étude MEK116513 a montré une diminution statistiquement significative du risque de décès de 31% dans le bras de traitement combiné comparé au vémurafénib (HR = 0,69, IC à 95%: 0,53, 0,89; p = 0,005). La SG médiane n'était pas encore atteinte pour le bras de traitement combiné et était de 17,2 mois pour le bras vémurafénib en monothérapie.
• -La PFS médiane observée était de 11,4 mois pour le traitement combiné par tramétinib et dabrafénib, et de 7,3 mois sous vémurafénib en monothérapie (HR =0,56, IC à 95%: 0,46, 0,69, p < 0,001). L'ORR s'élevait à 64% versus 51% (p = 0,0005) et la DoR se situait à 13,8 versus 7,5 mois pour le traitement combiné par rapport au vémurafénib en monothérapie.
• -Une analyse de la survie globale (SG) après 5 ans a révélé que la survie globale (SG) médiane sous traitement combiné était plus longue de 8 mois environ par rapport à la survie globale (SG) médiane sous vémurafénib en monothérapie [26,0 mois (IC à 95%: 22,1, 33,8) versus 17,8 mois (IC à 95%: 15,6, 20,7)], avec un hazard ratio de 0,70 (IC à 95%: 0,58, 0,84). Le taux de survie globale à 5 ans était de 36% (IC à 95%: 30,5, 40,9) sous traitement combiné versus 23% (IC à 95%: 18,1, 27,4) sous vémurafénib en monothérapie.
• -BRF117277/DRB436B2204 (COMBI-MB) – Patients ayant des métastases cérébrales d'un mélanome métastasique
• -L'efficacité et la sécurité de Mekinist en association avec le dabrafénib chez les patients présentant un mélanome BRAFpositif avec des métastases cérébrales ont été étudiées lors d'une étude de phase II non randomisée, ouverte et multicentrique (étude COMBI-MB). Au total, 125 patients ont été inclus dans 4 cohortes:
• -Cohorte A: patients présentant un mélanome avec la mutation V600E sur le gène BRAF et des métastases cérébrales asymptomatiques sans traitement ciblé local antérieur des métastases cérébrales avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1.
• -Cohorte B: patients présentant un mélanome avec la mutation V600E sur le gène BRAF et des métastases cérébrales asymptomatiques avec traitement ciblé local antérieur des métastases cérébrales avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1.
• -Cohorte C: patients présentant un mélanome avec la mutation V600D/K/R sur le gène BRAF et des métastases cérébrales asymptomatiques avec ou sans traitement ciblé local antérieur des métastases cérébrales avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1.
• -Cohorte D: patients présentant un mélanome avec la mutation V600D/E/K/R sur le gène BRAF et des métastases cérébrales symptomatiques avec ou sans traitement ciblé local antérieur des métastases cérébrales avec un statut de performance ECOG de 0, 1 ou 2.
• -Au total, 104 des 125 patients présentaient une mutation V600E, 18 patients une mutation V600K et 3 patients seulement une mutation V600R. Aucun patient n'avait une mutation V600D.
• -Le critère d'évaluation principal de l'étude était la réponse intracrânienne dans la cohorte A, définie comme étant le pourcentage de patients avec une réponse intracrânienne confirmée évaluée par le médecin de l'étude au moyen des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, critères d'évaluation de la réponse thérapeutique dans les tumeurs solides), version 1.1. Les critères d'évaluation secondaires étaient la durée de la réponse intracrânienne, le taux de réponse global des manifestations tumorales intracrâniennes comme extracrâniennes, la PFS et la SG. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 9.
• -Tableau 9: COMBI-MB – Résultats d'efficacité selon l'appréciation du médecin de l'étude
• - Tous les patients
• - traités
• -Critères/ Évaluation Cohorte A N = 76 Cohorte B N = 16 Cohorte C N = 16 Cohorte D N = 17
• -Taux de réponse
• -intracrânienne, %
• -(IC à 95%)
• - 59% (47,3, 70,4) 56% (29,9, 80,2) 44% (19,8, 70,1) 59% (32,9, 81,6)
• -Durée de la réponse
• -intracrânienne,
• -valeur médiane,
• -mois (IC à 95%)
• - 6,5 (4,9, 8,6) 7,3 (3,6, 12,6) 8,3 (1,3, 15,0) 4,5 (2,8, 5,9)
• -Réponse globale
• -(intra- et extracrân
• -ienne) ORR, % (IC à
• -95%)
• - 59% (47,3, 70,4) 56% (29,9, 80,2) 44% (19,8, 70,1) 65% (38,3, 85,8)
• -Valeur médiane PFS,
• -mois (IC à 95%)
• - 5,7 (5,3, 7,3) 7,2 (4,7, 14,6) 3,7 (1,7, 6,5) 5,5 (3,7, 11,6)
• -Valeur médiane SG,
• -mois (IC à 95%)
• -Valeur médiane, mois 10,8 (8,7, 17,9) 24,3 (7,9, NR) 10,1 (4,6, 17,6) 11,5 (6,8, 22,4)
• -IC = intervalle de
• -confiance NR = sans
• -indication
• +L'étude MEK116513 était une étude randomisée, ouverte, à 2 bras de phase III comparant l'association tramétinib et dabrafénib au vémurafénib en monothérapie en cas de mélanome métastatique positif à la mutation BRAF V600. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie globale (SG). Les participants ont été stratifiés en fonction de l'activité de la lactate déshydrogénase (LDH) (> limite supérieure de la normale (LSN) versus ≤ LSN) et en fonction du type de mutation de BRAF (V600E versus V600K).
• +Au total, 704 participants ont été randomisés selon un rapport de 1:1 et inclus au bras de traitement combiné (tramétinib à 2 mg une fois par jour et dabrafénib à 150 mg deux fois par jour) ou au bras vémurafénib en monothérapie (960 mg deux fois par jour). La majorité des sujets de l'étude présentaient une mutation BRAF V600E (89%). 10% des patients avaient une mutation BRAF V600K et 1 patient (< 1%) présentait les deux mutations (BRAF V600E/K).
• +L'analyse de la SG a été réalisée lorsqu'au total 222 décès ont été constatés (77% des résultats nécessaires pour l'analyse finale). Le Comité de contrôle des données indépendant (Independent Data Monitoring Committee, IDMC) a recommandé l'interruption de l'étude, car les résultats de SG avaient dépassé la limite d'efficacité statistique préalablement établie. Par la suite, l'analyse intermédiaire de la SG vaut comme analyse comparative finale de la SG.
• +L'analyse de la SG pour l'étude MEK116513 était basée sur 222 décès (32%) [association; 100 décès (28%) et vémurafénib 122 décès (35%)]. La durée médiane de suivi pour le traitement de l'étude a été de 11 mois dans le bras de traitement combiné et de 9 mois dans le bras vémurafénib. L'étude MEK116513 a montré une diminution statistiquement significative du risque de décès de 31% dans le bras de traitement combiné comparé au vémurafénib (HR = 0,69, IC à 95%: 0,53, 0,89; p = 0,005). La SG médiane n'était pas encore atteinte pour le bras de traitement combiné et était de 17,2 mois pour le bras vémurafénib en monothérapie.
• +La PFS médiane observée était de 11,4 mois pour le traitement combiné par tramétinib et dabrafénib, et de 7,3 mois sous vémurafénib en monothérapie (HR =0,56, IC à 95%: 0,46, 0,69, p < 0,001). L'ORR s'élevait à 64% versus 51% (p = 0,0005) et la DoR se situait à 13,8 versus 7,5 mois pour le traitement combiné par rapport au vémurafénib en monothérapie.
• +Une analyse de la survie globale (SG) après 5 ans a révélé que la survie globale (SG) médiane sous traitement combiné était plus longue de 8 mois environ par rapport à la survie globale (SG) médiane sous vémurafénib en monothérapie [26,0 mois (IC à 95%: 22,1, 33,8) versus 17,8 mois (IC à 95%: 15,6, 20,7)], avec un hazard ratio de 0,70 (IC à 95%: 0,58, 0,84). Le taux de survie globale à 5 ans était de 36% (IC à 95%: 30,5, 40,9) sous traitement combiné versus 23% (IC à 95%: 18,1, 27,4) sous vémurafénib en monothérapie.
• +BRF117277/DRB436B2204 (COMBI-MB) – Patients ayant des métastases cérébrales d'un mélanome métastasique
• +L'efficacité et la sécurité de Mekinist en association avec le dabrafénib chez les patients présentant un mélanome BRAFpositif avec des métastases cérébrales ont été étudiées lors d'une étude de phase II non randomisée, ouverte et multicentrique (étude COMBI-MB). Au total, 125 patients ont été inclus dans 4 cohortes:
• +Cohorte A: patients présentant un mélanome avec la mutation V600E sur le gène BRAF et des métastases cérébrales asymptomatiques sans traitement ciblé local antérieur des métastases cérébrales avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1.
• +Cohorte B: patients présentant un mélanome avec la mutation V600E sur le gène BRAF et des métastases cérébrales asymptomatiques avec traitement ciblé local antérieur des métastases cérébrales avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1.
• +Cohorte C: patients présentant un mélanome avec la mutation V600D/K/R sur le gène BRAF et des métastases cérébrales asymptomatiques avec ou sans traitement ciblé local antérieur des métastases cérébrales avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1.
• +Cohorte D: patients présentant un mélanome avec la mutation V600D/E/K/R sur le gène BRAF et des métastases cérébrales symptomatiques avec ou sans traitement ciblé local antérieur des métastases cérébrales avec un statut de performance ECOG de 0, 1 ou 2.
• +Au total, 104 des 125 patients présentaient une mutation V600E, 18 patients une mutation V600K et 3 patients seulement une mutation V600R. Aucun patient n'avait une mutation V600D.
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude était la réponse intracrânienne dans la cohorte A, définie comme étant le pourcentage de patients avec une réponse intracrânienne confirmée évaluée par le médecin de l'étude au moyen des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, critères d'évaluation de la réponse thérapeutique dans les tumeurs solides), version 1.1. Les critères d'évaluation secondaires étaient la durée de la réponse intracrânienne, le taux de réponse global des manifestations tumorales intracrâniennes comme extracrâniennes, la PFS et la SG. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 9.
• +Tableau 9: COMBI-MB – Résultats d'efficacité selon l'appréciation du médecin de l'étude
• + Tous les patients traités
• +Critères/ Évaluation Cohorte A N = 76 Cohorte B N = 16 Cohorte C N = 16 Cohorte D N = 17
• +Taux de réponse intracrânienne, % (IC à 95%)
• + 59% (47,3, 70,4) 56% (29,9, 80,2) 44% (19,8, 70,1) 59% (32,9, 81,6)
• +Durée de la réponse intracrânienne, valeur médiane, mois (IC à 95%)
• + 6,5 (4,9, 8,6) 7,3 (3,6, 12,6) 8,3 (1,3, 15,0) 4,5 (2,8, 5,9)
• +Réponse globale (intra- et extracrânienne) ORR, % (IC à 95%)
• + 59% (47,3, 70,4) 56% (29,9, 80,2) 44% (19,8, 70,1) 65% (38,3, 85,8)
• +Valeur médiane PFS, mois (IC à 95%)
• + 5,7 (5,3, 7,3) 7,2 (4,7, 14,6) 3,7 (1,7, 6,5) 5,5 (3,7, 11,6)
• +Valeur médiane SG, mois (IC à 95%)
• +Valeur médiane, mois 10,8 (8,7, 17,9) 24,3 (7,9, NR) 10,1 (4,6, 17,6) 11,5 (6,8, 22,4)
• +IC = intervalle de confiance NR = sans indication
• - 
• -L'efficacité et l'innocuité de Mekinist en association avec le dabrafénib ont été examinées après résection complète dans une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée auprès de patients ayant un mélanome de stade III portant une mutation BRAF V600.
• -Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 et ont reçu soit un traitement combiné avec 2 mg de Mekinist une fois par jour et 150 mg de dabrafénib deux fois par jour, soit deux placebos sur une période de 12 mois. Seuls les patients ayant subi une résection totale du mélanome et une lymphadénectomie complète au cours des 12 semaines précédant la randomisation ont été acceptés dans l'étude. Un traitement systémique antérieur du cancer, y compris une radiothérapie, n'était pas autorisé. Les patients ayant des antécédents de malignité antérieure ont été autorisés à participer s'ils avaient été sans maladie pendant au moins 5 ans. Les patients atteints de tumeurs malignes avec des mutations RAS activantes confirmées n'ont pas été autorisés à participer. Les patients ont été stratifiés en fonction du statut de la mutation BRAF (V600E ou V600K) et du stade de la maladie (en sous-stades du stade III, c'est-à-dire différentes atteintes des ganglions lymphatiques, taille primaire de la tumeur et ulcération) avant l'opération. Le critère d'évaluation primaire était la survie sans récidive évaluée par l'investigateur (relapse-free survival, RFS), définie comme étant la période de la randomisation à la réapparition de la tumeur ou au décès, quelle qu'en soit la cause. Une évaluation radiologique de la tumeur a été réalisée tous les 3 mois au cours des deux premières années, puis tous les 6 mois, jusqu'à ce que la première récidive soit observée. Les critères d'évaluation secondaires étaient la survie globale (SG; critère d'évaluation secondaire important) et la survie en l'absence de métastases distantes (distant metastasis-free survival, DMFS).
• -En tout, 870 patients ont été randomisés pour le traitement combiné (n = 438) et pour le placebo (n = 432). L'étude a inclus des patients ayant une maladie à tous les sous-stades du stade III avant la résection; 18% de ces patients présentaient des atteintes des ganglions lymphatiques seulement détectables au microscope et aucune ulcération tumorale primaire. La majorité des patients avait une mutation BRAF V600E (91%). Au moment de l'analyse principale, la durée médiane du suivi (de la randomisation jusqu'au dernier contact ou à la mort) a été de 2,83 ans dans le groupe de traitement et 2,75 ans dans le groupe placebo.
• -Les résultats de l'analyse principale de la RFS sont représentés dans le tableau 10. L'étude a montré une différence statistiquement significative entre les bras de traitements pour le critère d'évaluation principal en ce qui concerne la RFS. Dans le groupe de traitement ayant reçu Mekinist et le dabrafénib comme traitement combiné, la réduction du risque était de 53% comparé au groupe placebo.
• -Tableau 10: Analyse principale de COMBI-AD - Résultats de la survie sans récidive
• - Mekinist + dabraféni Placebo
• - b
• -Paramètres de RFS N = 438 N = 432
• -Nombre des évènements - n (%) 166 (38%) 248 (57%)
• -Récidive 163 (37%) 247 (57%)
• -Récidivé avec des métastases distantes 103 (24%) 133 (31%)
• -Mort 3 (< 1%) 1 (< 1%)
• -Valeur médiane (mois) (IC à 95%) NE (44,5, non 16,6 (12,7; 22,1)
• - estimable [NE])
• -Hazard Ratio[1] 0,47
• -(IC à 95%) (0,39; 0,58)
• -Valeur p[2] 1,53 × 10-14
• -Taux sur 1 an (IC à 95%) 0,88 (0,85, 0,91) 0,56 (0,51, 0,61)
• -Taux sur 2 ans (IC à 95%) 0,67 (0,63, 0,72) 0,44 (0,40, 0,49)
• -Taux sur 3 ans (IC à 95%) 0,58 (0,54, 0,64) 0,39 (0,35, 0,44)
• -[1] Le Hazard Ratio résulte du modèle de Pike
• -stratifié. [2] La valeur p est calculée à partir du
• -test du Logrank stratifié bilatéral (les facteurs de
• -stratification étaient le stade de la maladie, IIIA vs
• -IIIB vs IIIC, et le type de mutation BRAF V600 - V600E
• -vs V600K). NE = non estimable
• +L'efficacité et l'innocuité de Mekinist en association avec le dabrafénib ont été examinées après résection complète dans une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée auprès de patients ayant un mélanome de stade III portant une mutation BRAF V600.
• +Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 et ont reçu soit un traitement combiné avec 2 mg de Mekinist une fois par jour et 150 mg de dabrafénib deux fois par jour, soit deux placebos sur une période de 12 mois. Seuls les patients ayant subi une résection totale du mélanome et une lymphadénectomie complète au cours des 12 semaines précédant la randomisation ont été acceptés dans l'étude. Un traitement systémique antérieur du cancer, y compris une radiothérapie, n'était pas autorisé. Les patients ayant des antécédents de malignité antérieure ont été autorisés à participer s'ils avaient été sans maladie pendant au moins 5 ans. Les patients atteints de tumeurs malignes avec des mutations RAS activantes confirmées n'ont pas été autorisés à participer. Les patients ont été stratifiés en fonction du statut de la mutation BRAF (V600E ou V600K) et du stade de la maladie (en sous-stades du stade III, c'est-à-dire différentes atteintes des ganglions lymphatiques, taille primaire de la tumeur et ulcération) avant l'opération. Le critère d'évaluation primaire était la survie sans récidive évaluée par l'investigateur (relapse-free survival, RFS), définie comme étant la période de la randomisation à la réapparition de la tumeur ou au décès, quelle qu'en soit la cause. Une évaluation radiologique de la tumeur a été réalisée tous les 3 mois au cours des deux premières années, puis tous les 6 mois, jusqu'à ce que la première récidive soit observée. Les critères d'évaluation secondaires étaient la survie globale (SG; critère d'évaluation secondaire important) et la survie en l'absence de métastases distantes (distant metastasis-free survival, DMFS).
• +En tout, 870 patients ont été randomisés pour le traitement combiné (n = 438) et pour le placebo (n = 432). L'étude a inclus des patients ayant une maladie à tous les sous-stades du stade III avant la résection; 18% de ces patients présentaient des atteintes des ganglions lymphatiques seulement détectables au microscope et aucune ulcération tumorale primaire. La majorité des patients avait une mutation BRAF V600E (91%). Au moment de l'analyse principale, la durée médiane du suivi (de la randomisation jusqu'au dernier contact ou à la mort) a été de 2,83 ans dans le groupe de traitement et 2,75 ans dans le groupe placebo.
• +Les résultats de l'analyse principale de la RFS sont représentés dans le tableau 10. L'étude a montré une différence statistiquement significative entre les bras de traitements pour le critère d'évaluation principal en ce qui concerne la RFS. Dans le groupe de traitement ayant reçu Mekinist et le dabrafénib comme traitement combiné, la réduction du risque était de 53% comparé au groupe placebo.
• +Tableau 10: Analyse principale de COMBI-AD - Résultats de la survie sans récidive
• + Mekinist + dabrafénib Placebo
• +Paramètres de RFS N = 438 N = 432
• +Nombre des évènements - n (%) 166 (38%) 248 (57%)
• +Récidive 163 (37%) 247 (57%)
• +Récidivé avec des métastases distantes 103 (24%) 133 (31%)
• +Mort 3 (< 1%) 1 (< 1%)
• +Valeur médiane (mois) (IC à 95%) NE (44,5, non estimable [NE]) 16,6 (12,7; 22,1)
• +Hazard Ratio[1] 0,47
• +(IC à 95%) (0,39; 0,58)
• +Valeur p[2] 1,53 × 10-14
• +Taux sur 1 an (IC à 95%) 0,88 (0,85, 0,91) 0,56 (0,51, 0,61)
• +Taux sur 2 ans (IC à 95%) 0,67 (0,63, 0,72) 0,44 (0,40, 0,49)
• +Taux sur 3 ans (IC à 95%) 0,58 (0,54, 0,64) 0,39 (0,35, 0,44)
• +[1]Le Hazard Ratio résulte du modèle de Pike stratifié. [2] La valeur p est calculée à partir du test du Logrank stratifié bilatéral (les facteurs de stratification étaient le stade de la maladie, IIIA vs IIIB vs IIIC, et le type de mutation BRAF V600 - V600E vs V600K). NE = non estimable
• - 
• -Sur la base de 153 évènements [60 (14%) dans le bras de traitement combiné et 93 (22%) dans le bras placebo], ce qui correspond à une proportion d'information de 26% de l'objectif global de 597 évènements SG, le hazard ratio estimé pour la SG était de 0,57 (IC à 95%: 0,42, 0,79; p = 0,0006) au moment de l'analyse principale. Ces résultats n'ont pas correspondu à la limite pré-spécifiée pour obtenir une signification statistique dans cette première analyse intermédiaire de la SG (HR = 0,50; p = 0,000019). Les estimations de la survie 1 et 2 ans après la randomisation ont été de 97% et 91% dans le bras de traitement combiné et de 94% et 83% dans le bras placebo.
• -Sur la base des données actualisées issues de la période de suivi de 29 mois supplémentaires, par comparaison à l'analyse principale (suivi minimum de 59 mois), l'avantage de la survie sans récidive est maintenu avec un hazard ratio estimé de 0,51 (IC à 51%: 0,42, 0,61). Le taux de survie sans récidive à 5 ans a été de 52% (IC à 95%: 48, 58) dans le bras de traitement combiné, contre 36% (IC à 95%: 32, 41) dans le bras placebo.
• +Sur la base de 153 évènements [60 (14%) dans le bras de traitement combiné et 93 (22%) dans le bras placebo], ce qui correspond à une proportion d'information de 26% de l'objectif global de 597 évènements SG, le hazard ratio estimé pour la SG était de 0,57 (IC à 95%: 0,42, 0,79; p = 0,0006) au moment de l'analyse principale. Ces résultats n'ont pas correspondu à la limite pré-spécifiée pour obtenir une signification statistique dans cette première analyse intermédiaire de la SG (HR = 0,50; p = 0,000019). Les estimations de la survie 1 et 2 ans après la randomisation ont été de 97% et 91% dans le bras de traitement combiné et de 94% et 83% dans le bras placebo.
• +Sur la base des données actualisées issues de la période de suivi de 29 mois supplémentaires, par comparaison à l'analyse principale (suivi minimum de 59 mois), l'avantage de la survie sans récidive est maintenu avec un hazard ratio estimé de 0,51 (IC à 51%: 0,42, 0,61). Le taux de survie sans récidive à 5 ans a été de 52% (IC à 95%: 48, 58) dans le bras de traitement combiné, contre 36% (IC à 95%: 32, 41) dans le bras placebo.
• -L'efficacité et la sécurité de Mekinist en association avec le dabrafénib ont été examinées dans une étude multicentrique, non randomisée, en ouvert de phase II menée auprès de 57 patients atteints de NSCLC métastatique, positif pour la mutation BRAF V600E, précédemment traités par chimiothérapie. Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse global évalué par le médecin (overall response rate, ORR) en utilisant les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, critères d'évaluation de la réponse au traitement dans les tumeurs solides). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la durée de la réponse (duration of response, DoR), la survie sans progression (PFS) et la survie globale (overall survival, OS). L'ORR, la DoR et la PFS ont été évaluées par un comité d'évaluation indépendant (Independant review Committee, IRC) sous forme d'une analyse de sensibilité.
• -Au moment de l'analyse principale du taux de réponse global évalué par le médecin (overall response rate ORR), l'ORR dans la population précédemment traitée était de 66,7% (IC à 95%, 52,9%, 78,6%). La significativité statistique était ainsi atteinte avec rejet de l'hypothèse nulle selon laquelle l'ORR du dabrafénib en association avec Mekinist serait de 30% au maximum pour cette population NSCLC. Les résultats du taux de réponse globale (overall response rate ORR) évaluée par un comité d'évaluation indépendant (Independant review Committee, IRC) correspondaient à l'évaluation par le médecin. L'analyse finale de l'efficacité, qui a été réalisée 5 ans après la première dose du dernier participant, est présentée dans le tableau 11.
• +L'efficacité et la sécurité de Mekinist en association avec le dabrafénib ont été examinées dans une étude multicentrique, non randomisée, en ouvert de phase II menée auprès de 57 patients atteints de NSCLC métastatique, positif pour la mutation BRAF V600E, précédemment traités par chimiothérapie. Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse global évalué par le médecin (overall response rate, ORR) en utilisant les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, critères d'évaluation de la réponse au traitement dans les tumeurs solides). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la durée de la réponse (duration of response, DoR), la survie sans progression (PFS) et la survie globale (overall survival, OS). L'ORR, la DoR et la PFS ont été évaluées par un comité d'évaluation indépendant (Independant review Committee, IRC) sous forme d'une analyse de sensibilité.
• +Au moment de l'analyse principale du taux de réponse global évalué par le médecin (overall response rate ORR), l'ORR dans la population précédemment traitée était de 66,7% (IC à 95%, 52,9%, 78,6%). La significativité statistique était ainsi atteinte avec rejet de l'hypothèse nulle selon laquelle l'ORR du dabrafénib en association avec Mekinist serait de 30% au maximum pour cette population NSCLC. Les résultats du taux de réponse globale (overall response rate ORR) évaluée par un comité d'évaluation indépendant (Independant review Committee, IRC) correspondaient à l'évaluation par le médecin. L'analyse finale de l'efficacité, qui a été réalisée 5 ans après la première dose du dernier participant, est présentée dans le tableau 11.
• -Groupe pour la radiographie Médecin de l'étude Indépendant
• -Catégorie N = 57 N = 57
• +Groupe pour la radiographie Médecin de l'étude Indépendant
• +Catégorie N = 57 N = 57
• -ORR (CR + PR) 39 (68,4) 36 (63,2)
• -(IC à 95%) (54,8, 80,1) (49,3, 75,6)
• +ORR (CR + PR) 39 (68,4) 36 (63,2)
• +(IC à 95%) (54,8, 80,1) (49,3, 75,6)
• -Nombre de répondeurs 39 36
• -Nombre de patients avec progression de la maladie ou 27 (71) 20 (56)
• -décès – n (%)
• -DoR médiane, mois (IC à 95%) 9,8 (6,9, 18,3) 12,6 (5,8, 26,2)
• +Nombre de répondeurs 39 36
• +Nombre de patients avec progression de la maladie ou décès – n (%) 27 (71) 20 (56)
• +DoR médiane, mois (IC à 95%) 9,8 (6,9, 18,3) 12,6 (5,8, 26,2)
• -Progression de la maladie ou décès n (%) 41 (72) 38 (67)
• -PFS médiane, mois (IC à 95%) 10,2 (6,9, 16,7) 8,6 (5,2, 16,8)
• +Progression de la maladie ou décès n (%) 41 (72) 38 (67)
• +PFS médiane, mois (IC à 95%) 10,2 (6,9, 16,7) 8,6 (5,2, 16,8)
• -Nombre de décès – n (%) 33 (58)
• -Médiane, mois (IC à 95%) 18,2 (14,3, 28,6)
• -L'intervalle de confiance (IC) est calculé par la
• -méthode exacte (intervalle de Clopper-Pearson). CR =
• -rémission complète, PR = rémission partielle, SD =
• -maladie stable, PD = progression de la maladie
• +Nombre de décès – n (%) 33 (58)
• +Médiane, mois (IC à 95%) 18,2 (14,3, 28,6)
• +L'intervalle de confiance (IC) est calculé par la méthode exacte (intervalle de Clopper-Pearson). CR = rémission complète, PR = rémission partielle, SD = maladie stable, PD = progression de la maladie
• - 
• -Dans l'étude BRF113928, 36 patients atteints d'un NSCLC exprimant la mutation V600E de BRAF ayant reçu le dabrafénib en association avec le tramétinib comme traitement de première ligne contre une atteinte métastatique ont aussi été inclus. Lors de l'analyse finale après 5 ans pour tous les participants à l'étude ayant reçu le traitement de première ligne, le critère d'évaluation principal du taux de réponse global (overall response rate, ORR) évalué par l'investigateur a été de 63,9% (IC à 95%, 46,2%, 79,2%). Ainsi, la significativité statistique a été atteinte avec rejet de l'hypothèse nulle selon laquelle l'ORR du dabrafénib en association avec le tramétinib serait de 30% au maximum pour cette population de patients avec NSCLC. La durée médiane de rémission (DoR) évaluée par l'investigateur a été de 10,2 mois (IC à 95%: 8,3, 15,2), la survie sans progression médiane évaluée par l'investigateur de 10,8 mois (IC à 95%: 7,0, 14,5), la survie globale médiane évaluée par l'investigateur de 17,3 mois (IC à 95%: 12,3, 40,2), avec 61% des cas de décès survenus au moment de l'analyse.
• +Dans l'étude BRF113928, 36 patients atteints d'un NSCLC exprimant la mutation V600E de BRAF ayant reçu le dabrafénib en association avec le tramétinib comme traitement de première ligne contre une atteinte métastatique ont aussi été inclus. Lors de l'analyse finale après 5 ans pour tous les participants à l'étude ayant reçu le traitement de première ligne, le critère d'évaluation principal du taux de réponse global (overall response rate, ORR) évalué par l'investigateur a été de 63,9% (IC à 95%, 46,2%, 79,2%). Ainsi, la significativité statistique a été atteinte avec rejet de l'hypothèse nulle selon laquelle l'ORR du dabrafénib en association avec le tramétinib serait de 30% au maximum pour cette population de patients avec NSCLC. La durée médiane de rémission (DoR) évaluée par l'investigateur a été de 10,2 mois (IC à 95%: 8,3, 15,2), la survie sans progression médiane évaluée par l'investigateur de 10,8 mois (IC à 95%: 7,0, 14,5), la survie globale médiane évaluée par l'investigateur de 17,3 mois (IC à 95%: 12,3, 40,2), avec 61% des cas de décès survenus au moment de l'analyse.
• -L'efficacité et la sécurité cliniques du traitement combiné Mekinist plus dabrafénib chez les patients pédiatriques âgés de 1 à < 18 ans avec gliome positif pour la mutation BRAF V600E ont été examinées dans l'étude clinique de phase II, multicentrique, en ouvert CDRB436G2201. Des patients présentant un gliome de bas grade (grade 1 et 2 selon l'OMS 2016), qui devaient recevoir un premier traitement systémique et n'avaient pas reçu de radiothérapie antérieurement, ont été randomisés selon un rapport 2:1 dans le groupe tramétinib plus dabrafénib (D+T) ou carboplatine plus vincristine (C+V). Environ 83% de tous les patients avaient subi une intervention chirurgicale; seuls deux patients (les deux dans le bras D+T) n'avaient aucune maladie résiduelle après l'intervention.
• -Les patients ayant un score de performance Karnofsky/Lansky < 50%, les patients n'ayant pas de fonctions médullaire, rénale, hépatique et cardiaque suffisantes ainsi que les patients avec maladies non contrôlées ou significatives, notamment des maladies cardiaques, le diabète, l'hypertension, des affections hépatiques ou des infections ont été exclus (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Le statut de la mutation BRAF a été déterminé de manière prospective par un test local ou, si un test local n'était pas disponible, par un test PCR en temps réel par le laboratoire central. De plus, des tests rétrospectifs d'échantillons tumoraux disponibles ont été réalisés par le laboratoire central pour confirmer la mutation BRAF V600E.
• -Les doses de Tafinlar et de Mekinist dépendaient de l'âge et du poids, Tafinlar étant administré par voie orale à une dose de 2,625 mg/kg, deux fois par jour pour la tranche d'âges <12 ans et 2,25 mg/kg, deux fois par jour pour la tranche d'âges 12 ans et plus; Mekinist étant administré par voie orale à une dose de 0,032 mg/kg, une fois par jour pour la tranche d'âge < 6 ans et de 0,025 mg/kg, une fois par jour pour la tranche d'âges 6 ans et plus. La dose maximale de Tafinlar se situait à 150 mg deux fois par jour et celle de Mekinist, à 2 mg une fois par jour. Le carboplatine et la vincristine ont été administrés en fonction de l'âge et du poids corporel, à une dose de respectivement 175 mg/m² et 1,5 mg/m² en traitement d'induction de 10 semaines, suivi de huit cycles de 6 semaines en traitement d'entretien.
• -Le critère d'évaluation principal de l'efficacité dans les deux cohortes était le taux de réponse global (overall response rate [ORR], somme des patients avec rémission complète confirmée/RC et rémission partielle/RP) par évaluation indépendante sur la base des critères RANO (2017). L'analyse principale a été réalisée lorsque tous les patients des deux cohortes ont eu terminé au moins 32 semaines de thérapie.
• -Dans la cohorte de gliome de bas grade (LGG) de l'étude G2201, 110 patients ont été choisis au hasard pour D+T (n = 73) ou C+V (n = 37). L'âge moyen était de 9,5 ans, dont 34 patients (30,9%) étaient âgés de 12 mois à < 6 ans, 36 patients (32,7%) de 6 à < 12 ans et 40 patients (36,4%), de 12 à < 18 ans; 60% étaient des filles. Au moment de l'analyse principale, la durée de traitement médiane dans le bras D+T était de 76 semaines, la durée de suivi médiane dans la cohorte LGG était de 18,9 mois. L'ORR dans le bras D+T (46,6%) montrait une amélioration statistiquement significative par rapport au bras C+V (10,8%), avec un rapport des cotes (IC à 95%) de 7,19 (2,3, 22,4) et une valeur p unilatérale < 0,001 (tableau 12). L'évaluation hiérarchisée ultérieure a également montré une amélioration de la survie sans progression (SSP) par rapport à la chimiothérapie, avec un hazard ratio (IC à 95%) de 0,31 (0,17, 0,55) (valeur p unilatérale du test Log-Rang < 0,001). Une différence dans l'évaluation de l'efficacité a été observée entre l'évaluation indépendante et les centres d'étude, qui comportait également l'évaluation des rémissions complète et partielle, ainsi que la progression de la maladie. Le taux de concordance s'élevait au total à 52% dans le bras D+T.
• -Comme paramètres fonctionnels, les modifications de la fréquence des crise convulsives ( "seizure activity" ) et de la vue ( "acuité visuelle" ) avant et après le traitement ont été examinées. Pour les deux paramètres, aucune amélioration sous traitement par D+T par comparaison au bras témoin n'a pu être décelée.
• -Tableau 12: Réponses et survie sans progression sur la base du contrôle indépendant dans l'étude G2201 (cohorte LGG, analyse principale)
• - Dabrafénib + traméti Carboplatine plus
• - nib N = 73 vincristine N = 37
• +L'efficacité et la sécurité cliniques du traitement combiné Mekinist plus dabrafénib chez les patients pédiatriques âgés de 1 à < 18 ans avec gliome positif pour la mutation BRAF V600E ont été examinées dans l'étude clinique de phase II, multicentrique, en ouvert CDRB436G2201. Des patients présentant un gliome de bas grade (grade 1 et 2 selon l'OMS 2016), qui devaient recevoir un premier traitement systémique et n'avaient pas reçu de radiothérapie antérieurement, ont été randomisés selon un rapport 2:1 dans le groupe tramétinib plus dabrafénib (D+T) ou carboplatine plus vincristine (C+V). Environ 83% de tous les patients avaient subi une intervention chirurgicale; seuls deux patients (les deux dans le bras D+T) n'avaient aucune maladie résiduelle après l'intervention.
• +Les patients ayant un score de performance Karnofsky/Lansky < 50%, les patients n'ayant pas de fonctions médullaire, rénale, hépatique et cardiaque suffisantes ainsi que les patients avec maladies non contrôlées ou significatives, notamment des maladies cardiaques, le diabète, l'hypertension, des affections hépatiques ou des infections ont été exclus (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +Le statut de la mutation BRAF a été déterminé de manière prospective par un test local ou, si un test local n'était pas disponible, par un test PCR en temps réel par le laboratoire central. De plus, des tests rétrospectifs d'échantillons tumoraux disponibles ont été réalisés par le laboratoire central pour confirmer la mutation BRAF V600E.
• +Les doses de Tafinlar et de Mekinist dépendaient de l'âge et du poids, Tafinlar étant administré par voie orale à une dose de 2,625 mg/kg, deux fois par jour pour la tranche d'âges <12 ans et 2,25 mg/kg, deux fois par jour pour la tranche d'âges 12 ans et plus; Mekinist étant administré par voie orale à une dose de 0,032 mg/kg, une fois par jour pour la tranche d'âge < 6 ans et de 0,025 mg/kg, une fois par jour pour la tranche d'âges 6 ans et plus. La dose maximale de Tafinlar se situait à 150 mg deux fois par jour et celle de Mekinist, à 2 mg une fois par jour. Le carboplatine et la vincristine ont été administrés en fonction de l'âge et du poids corporel, à une dose de respectivement 175 mg/m² et 1,5 mg/m² en traitement d'induction de 10 semaines, suivi de huit cycles de 6 semaines en traitement d'entretien.
• +Le critère d'évaluation principal de l'efficacité dans les deux cohortes était le taux de réponse global (overall response rate [ORR], somme des patients avec rémission complète confirmée/RC et rémission partielle/RP) par évaluation indépendante sur la base des critères RANO (2017). L'analyse principale a été réalisée lorsque tous les patients des deux cohortes ont eu terminé au moins 32 semaines de thérapie.
• +Dans la cohorte de gliome de bas grade (LGG) de l'étude G2201, 110 patients ont été choisis au hasard pour D+T (n = 73) ou C+V (n = 37). L'âge moyen était de 9,5 ans, dont 34 patients (30,9%) étaient âgés de 12 mois à < 6 ans, 36 patients (32,7%) de 6 à < 12 ans et 40 patients (36,4%), de 12 à < 18 ans; 60% étaient des filles. Au moment de l'analyse principale, la durée de traitement médiane dans le bras D+T était de 76 semaines, la durée de suivi médiane dans la cohorte LGG était de 18,9 mois. L'ORR dans le bras D+T (46,6%) montrait une amélioration statistiquement significative par rapport au bras C+V (10,8%), avec un rapport des cotes (IC à 95%) de 7,19 (2,3, 22,4) et une valeur p unilatérale < 0,001 (tableau 12). L'évaluation hiérarchisée ultérieure a également montré une amélioration de la survie sans progression (SSP) par rapport à la chimiothérapie, avec un hazard ratio (IC à 95%) de 0,31 (0,17, 0,55) (valeur p unilatérale du test Log-Rang < 0,001). Une différence dans l'évaluation de l'efficacité a été observée entre l'évaluation indépendante et les centres d'étude, qui comportait également l'évaluation des rémissions complète et partielle, ainsi que la progression de la maladie. Le taux de concordance s'élevait au total à 52% dans le bras D+T.
• +Comme paramètres fonctionnels, les modifications de la fréquence des crise convulsives ( "seizure activity" ) et de la vue ( "acuité visuelle" ) avant et après le traitement ont été examinées. Pour les deux paramètres, aucune amélioration sous traitement par D+T par comparaison au bras témoin n'a pu être décelée.
• +Tableau 12: Réponses et survie sans progression sur la base du contrôle indépendant dans l'étude G2201 (cohorte LGG, analyse principale)
• + Dabrafénib + tramétinib N = 73 Carboplatine plus vincristine N = 37
• -Rémission complète (RC), n (%) 2 (2,7) 1 (2,7)
• -Rémission partielle (RP), n (%) 32 (43,8) 3 (8,1)
• -Maladie stable (MS), n (%) 30 (41,1) 15 (40,5)
• -Progression de la maladie (PM), n (%) 8 (11,0) 12 (32,4)
• -Inconnu, n (%) 1 (1,4) 6 (16,2)1
• +Rémission complète (RC), n (%) 2 (2,7) 1 (2,7)
• +Rémission partielle (RP), n (%) 32 (43,8) 3 (8,1)
• +Maladie stable (MS), n (%) 30 (41,1) 15 (40,5)
• +Progression de la maladie (PM), n (%) 8 (11,0) 12 (32,4)
• +Inconnu, n (%) 1 (1,4) 6 (16,2)1
• -ORR (RC + RP), (IC à 95%)², valeur p 46,6% (34,8–58,6%), 10,8% (3,0-25,4%)
• - p < 0,001
• -Rapport des cotes³ (IC à 95%) 7,19 (2,3–22,4)
• +ORR (RC + RP), (IC à 95%)², valeur p 46,6% (34,8–58,6%), p < 0,001 10,8% (3,0-25,4%)
• +Rapport des cotes³ (IC à 95%) 7,19 (2,3–22,4)
• -Médiane (mois) (IC à 95%)4 20,1 (12,8, NE) 7,4 (3,6, 11,8)
• -Hazard ratio (IC à 95%)5, valeur p 0,31 (0,17-0,55), p
• - < 0,001
• -IC = intervalle de confiance; RC = réponse complète; NE
• -= non estimable; ORR = overall response rate; PD =
• -progression de la maladie; RP = réponse partielle; SD =
• -maladie stable ¹ 4 patients randomisés pour C+V ont
• -arrêté le traitement prématurément. ² Basé sur
• -l'intervalle de Clopper-Pearson exact. ³ Le rapport des
• -cotes (D+T vs C+V) et l'IC à 95% proviennent d'une
• -régression logistique ayant le traitement comme seule
• -covariable, c.-à-d. qu'il s'agit de la probabilité
• -d'observer une réponse dans le bras D+T, comparée à la
• -probabilité d'observer une réponse dans le bras C+V. Un
• -rapport des cotes > 1 est favorable à D+T. 4 Basée sur
• -la méthode de Kaplan-Meier. 5 Basé sur le modèle des
• -hasards proportionnels.
• +Médiane (mois) (IC à 95%)4 20,1 (12,8, NE) 7,4 (3,6, 11,8)
• +Hazard ratio (IC à 95%)5, valeur p 0,31 (0,17-0,55), p < 0,001
• +IC = intervalle de confiance; RC = réponse complète; NE = non estimable; ORR = overall response rate; PD = progression de la maladie; RP = réponse partielle; SD = maladie stable ¹ 4 patients randomisés pour C+V ont arrêté le traitement prématurément. ² Basé sur l'intervalle de Clopper-Pearson exact. ³ Le rapport des cotes (D+T vs C+V) et l'IC à 95% proviennent d'une régression logistique ayant le traitement comme seule covariable, c.-à-d. qu'il s'agit de la probabilité d'observer une réponse dans le bras D+T, comparée à la probabilité d'observer une réponse dans le bras C+V. Un rapport des cotes > 1 est favorable à D+T. 4 Basée sur la méthode de Kaplan-Meier. 5 Basé sur le modèle des hasards proportionnels.
• - 
• -Au moment de l'analyse finale (durée médiane du suivi 39,0 mois) l'ORR était de 54,8% dans le bras D+T et de 16,2% dans le bras C+V, avec un rapport des cotes (Odds Ratio) de 6,26. La SSP médiane était de 24,9 mois dans le bras D+T et de 7,2 mois dans le bras C+V.
• +Au moment de l'analyse finale (durée médiane du suivi 39,0 mois) l'ORR était de 54,8% dans le bras D+T et de 16,2% dans le bras C+V, avec un rapport des cotes (Odds Ratio) de 6,26. La SSP médiane était de 24,9 mois dans le bras D+T et de 7,2 mois dans le bras C+V.
• -Les patients des deux études ont reçu 2 mg de Mekinist une fois par jour et 150 mg de dabrafénib deux fois par jour. Les valeurs cibles les plus importantes concernant l'efficacité étaient le taux de réponse globale (Overall Response Rate, ORR) (rémission complète (RC) ou partielle (RP)) selon les critères RECIST v1.1, les critères RANO 2010 [HGG] et les critères RANO 2017 modifiés [LGG], et la durée de la réponse (Duration of Response, DoR). Les réponses mineures ont été exclues de l'ORR.
• +Les patients des deux études ont reçu 2 mg de Mekinist une fois par jour et 150 mg de dabrafénib deux fois par jour. Les valeurs cibles les plus importantes concernant l'efficacité étaient le taux de réponse globale (Overall Response Rate, ORR) (rémission complète (RC) ou partielle (RP)) selon les critères RECIST v1.1, les critères RANO 2010 [HGG] et les critères RANO 2017 modifiés [LGG], et la durée de la réponse (Duration of Response, DoR). Les réponses mineures ont été exclues de l'ORR.
• -L'étude BRF117019 consiste en une étude à cohortes multiples, multicentrique, non randomisée, en ouvert, menée auprès de patients adultes atteints de tumeurs rares sélectionnées portant la mutation BRAF V600E. L'étude comprenait 7 cohortes de tumeur solide: gliome de haut grade (HGG) (n = 45), cholangiocarcinome (BTC) (n = 43), carcinome thyroïdien anaplasique (ATC) (n = 36), gliome de bas grade (LGG) (n = 13), adénocarcinome de l'intestin grêle (ASI) (n = 3) et tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) (n = 1), ainsi que tumeur des cellules germinales non séminomateuse (aucun patient recruté). Il devait s'agir d'une tumeur avancée après un traitement antérieur, confirmée de manière histologique (métastatique ou locale, non résécable) sans alternative thérapeutique. Les patients ont été inclus sur base de l'évaluation locale du statut de la mutation BRAF V600E; pour 126 des 141 patients, la mutation BRAF a été confirmée dans un laboratoire central. 34 des 141 patients (24%) ont été recrutés dans un seul centre d'étude (limité aux types tumoraux HGG, BTC et ATC), ce qui a pu influencer la généralisation des résultats de l'étude.
• +L'étude BRF117019 consiste en une étude à cohortes multiples, multicentrique, non randomisée, en ouvert, menée auprès de patients adultes atteints de tumeurs rares sélectionnées portant la mutation BRAF V600E. L'étude comprenait 7 cohortes de tumeur solide: gliome de haut grade (HGG) (n = 45), cholangiocarcinome (BTC) (n = 43), carcinome thyroïdien anaplasique (ATC) (n = 36), gliome de bas grade (LGG) (n = 13), adénocarcinome de l'intestin grêle (ASI) (n = 3) et tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) (n = 1), ainsi que tumeur des cellules germinales non séminomateuse (aucun patient recruté). Il devait s'agir d'une tumeur avancée après un traitement antérieur, confirmée de manière histologique (métastatique ou locale, non résécable) sans alternative thérapeutique. Les patients ont été inclus sur base de l'évaluation locale du statut de la mutation BRAF V600E; pour 126 des 141 patients, la mutation BRAF a été confirmée dans un laboratoire central. 34 des 141 patients (24%) ont été recrutés dans un seul centre d'étude (limité aux types tumoraux HGG, BTC et ATC), ce qui a pu influencer la généralisation des résultats de l'étude.
• -Le bras H (EAY131-H) de l'étude NCI-MATCH consistait en une étude en ouvert, à un bras, dans laquelle des patients adultes avec tumeur maligne positive pour la mutation BRAF V600E ont été recrutés. Les patients avec mélanome, carcinome thyroïdien ou carcinome colorectal (CCR) ont été exclus, d'autres critères d'exclusion spécifiques à l'étude comprenaient la présence connue d'une mutation RAS activante; un traitement précédent par inhibiteurs de BRAF et/ou de MEK; des métastases cérébrales actives; et une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à la limite inférieure de la normale (LIN) de l'institution.
• -L'examen du statut de la mutation BRAF V600E pour l'inclusion à l'étude a été réalisé dans un laboratoire central ou dans un laboratoire local. Le tableau 13 décrit la population primaire d'efficacité de l'étude, dont des tumeurs gastro-intestinales (n = 14), des tumeurs bronchiques à l'exception du NSCLC (n = 1), les tumeurs péritonéales ou gynécologiques (n = 6), les tumeurs du SNC (n = 4) et l'améloblastome mandibulaire (n = 1). Les 167 patients inclus dans les études BRF117019 et NCI-MATCH, ayant les tumeurs indiquées au tableau 13, présentaient les caractéristiques initiales suivantes: âge médian 56 ans, dont 32% 65 ans ou plus, 56% de femmes, 77% de Caucasiens, 17% d'Asiatiques, 2% de Noirs, 4% d'autres et 31% ayant un ECOG de 0, 63% ayant un ECOG de 1 et 6% ayant un ECOG der 2. 85% des 167 patients avaient déjà reçu un traitement systémique. La durée d'exposition moyenne au traitement combiné se situait à 8,0 mois pour les deux études.
• -Tableau 13: Résultats d'efficacité sur base d'une évaluation indépendante dans l'étude BRF117019 et dans le bras H de l'étude NCI-MATCH
• -Type de tumeura N Taux de réponse Dure de la réponse
• - objective(ORR) (DoR)
• -% IC à 95% Durée (mois)
• -Cholangiocarcinomeb 48 46 (31, 61) 1,8d, 40d
• -Gliome de haut 48 33 (20, 48) 3,9, 44
• -gradec
• -Glioblastome 32 25 (12, 43) 3,9, 27
• -Xanthoastrozytome 6 67 (22, 96) 6, 43
• -pléomorphe anaplasiq
• -ue
• -Astrocytome anaplasi 5 20 (0,5, 72) 15
• -que
• -Astroblastome 2 100 (16, 100) 15, 23d
• -Non différencié 1 RP (2,5, 100) 6
• -Gangliogliome 1 0 NA NA
• -anaplasique
• -Oligodendrogliome 1 0 NA NA
• -anaplasique
• -ATC 36 53 (35,5, 69,6) (0,9d, 43,0d)
• -Gliome de bas grade 14 50 (23, 77) 6, 29d
• -Astrocytome 4 50 (7, 93) 7, 23
• -Gangliogliome 4 50 (7, 93) 6, 13
• -Xanthoastrocytome 2 50 (1,3, 99) 6
• -pléomorphe
• -Astrocytome pilocyti 2 0 NA NA
• -que
• -Papillome du plexus 1 RP (2,5, 100) 29d
• -choroïde
• -Gangliocytome/ 1 RP (2,5, 100) 18d
• -Gangliogliome
• -Carcinome séreux de 5 80 (28, 100) 12, 42d
• -l'ovaire de bas
• -grade
• -Adénocarcinome de 4 50 (7, 93) 7, 8
• -l'intestin grêle
• -Adénocarcinome du 3 0 NA NA
• -pancréas
• -Carcinome ductal/ 2 0 NA NA
• -adénoneuroendocrinie
• -n mixte
• -Carcinome neuroendoc 2 0 NA NA
• -rinien du côlon
• -Améloblastome du 1 RP (2,5, 100) 30
• -mandibule
• -Carcinome bronchique 1 RP (2,5, 100) 5
• - à petites cellules-
• -épithélial combiné
• -Adénocarcinome 1 RP (2,5, 100) 8
• -papillaire-mucineux
• -séreux du péritoine
• -Adénocarcinome de 1 0 NA NA
• -l'anus
• -Tumeur stromale 1 0 NA NA
• -gastro-intestinale
• -Abréviations: RP,
• -réponse partielle
• -(partial response)
• -a Sont exclus NSCLC
• -(n = 6). b DoR
• -médiane 9,8 mois
• -(IC à 95%: 5,3,
• -20,4). c Risque de
• -décès médian: 13,6
• -mois (IC à 95%:
• -5,5, 26,7). d
• -Caractérise une DoR
• -censurée à droite.
• +Le bras H (EAY131-H) de l'étude NCI-MATCH consistait en une étude en ouvert, à un bras, dans laquelle des patients adultes avec tumeur maligne positive pour la mutation BRAF V600E ont été recrutés. Les patients avec mélanome, carcinome thyroïdien ou carcinome colorectal (CCR) ont été exclus, d'autres critères d'exclusion spécifiques à l'étude comprenaient la présence connue d'une mutation RAS activante; un traitement précédent par inhibiteurs de BRAF et/ou de MEK; des métastases cérébrales actives; et une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à la limite inférieure de la normale (LIN) de l'institution.
• +L'examen du statut de la mutation BRAF V600E pour l'inclusion à l'étude a été réalisé dans un laboratoire central ou dans un laboratoire local. Le tableau 13 décrit la population primaire d'efficacité de l'étude, dont des tumeurs gastro-intestinales (n = 14), des tumeurs bronchiques à l'exception du NSCLC (n = 1), les tumeurs péritonéales ou gynécologiques (n = 6), les tumeurs du SNC (n = 4) et l'améloblastome mandibulaire (n = 1). Les 167 patients inclus dans les études BRF117019 et NCI-MATCH, ayant les tumeurs indiquées au tableau 13, présentaient les caractéristiques initiales suivantes: âge médian 56 ans, dont 32% 65 ans ou plus, 56% de femmes, 77% de Caucasiens, 17% d'Asiatiques, 2% de Noirs, 4% d'autres et 31% ayant un ECOG de 0, 63% ayant un ECOG de 1 et 6% ayant un ECOG der 2. 85% des 167 patients avaient déjà reçu un traitement systémique. La durée d'exposition moyenne au traitement combiné se situait à 8,0 mois pour les deux études.
• +Tableau 13: Résultats d'efficacité sur base d'une évaluation indépendante dans l'étude BRF117019 et dans le bras H de l'étude NCI-MATCH
• +Type de tumeura N Taux de réponse objective (ORR) Dure de la réponse (DoR)
• +% IC à 95% Durée (mois)
• +Cholangiocarcinomeb 48 46 (31, 61) 1,8d, 40d
• +Gliome de haut gradec 48 33 (20, 48) 3,9, 44
• +Glioblastome 32 25 (12, 43) 3,9, 27
• +Xanthoastrozytome pléomorphe anaplasique 6 67 (22, 96) 6, 43
• +Astrocytome anaplasique 5 20 (0,5, 72) 15
• +Astroblastome 2 100 (16, 100) 15, 23d
• +Non différencié 1 RP (2,5, 100) 6
• +Gangliogliome anaplasique 1 0 NA NA
• +Oligodendrogliome anaplasique 1 0 NA NA
• +ATC 36 53 (35,5, 69,6) (0,9d, 43,0d)
• +Gliome de bas grade 14 50 (23, 77) 6, 29d
• +Astrocytome 4 50 (7, 93) 7, 23
• +Gangliogliome 4 50 (7, 93) 6, 13
• +Xanthoastrocytome pléomorphe 2 50 (1,3, 99) 6
• +Astrocytome pilocytique 2 0 NA NA
• +Papillome du plexus choroïde 1 RP (2,5, 100) 29d
• +Gangliocytome/ Gangliogliome 1 RP (2,5, 100) 18d
• +Carcinome séreux de l'ovaire de bas grade 5 80 (28, 100) 12, 42d
• +Adénocarcinome de l'intestin grêle 4 50 (7, 93) 7, 8
• +Adénocarcinome du pancréas 3 0 NA NA
• +Carcinome ductal/ adénoneuroendocrinien mixte 2 0 NA NA
• +Carcinome neuroendocrinien du côlon 2 0 NA NA
• +Améloblastome du mandibule 1 RP (2,5, 100) 30
• +Carcinome bronchique à petites cellules-épithélial combiné 1 RP (2,5, 100) 5
• +Adénocarcinome papillaire-mucineux séreux du péritoine 1 RP (2,5, 100) 8
• +Adénocarcinome de l'anus 1 0 NA NA
• +Tumeur stromale gastro-intestinale 1 0 NA NA
• +Abréviations: RP, réponse partielle (partial response) a Sont exclus NSCLC (n = 6). b DoR médiane 9,8 mois (IC à 95%: 5,3, 20,4). c Risque de décès médian: 13,6 mois (IC à 95%: 5,5, 26,7). d Caractérise une DoR censurée à droite.
• - 
• -L'étude X2101 consistait en une étude en ouvert, multicentrique menée auprès de patients pédiatriques avec tumeurs solides réfractaires ou récidivantes. L'efficacité de Mekinist en association avec le dabrafénib a été étudiée pour 48 patients pédiatriques, dont 34 patients avec LGG et 2 patients avec HGG. L'âge moyen des patients LGG était de 10 ans (plage: 1 à 17).
• -Dans l'étude clinique, les posologies de Mekinist et du dabrafénib dépendaient de l'âge et du poids, le dabrafénib étant administré à 2,625 mg/kg deux fois par jour pour les tranches d'âge < 12 ans et à 2,25 mg/kg deux fois par jour pour les tranches d'âge à partir de 12 ans; Mekinist a été administré par voie orale à une posologie de 0,032 mg/kg une fois par jour pour les enfants de moins de 6 ans et à une posologie de 0,025 mg/kg une fois par jour pour les enfants à partir de 6 ans. Les doses de dabrafénib ont été limitées à 150 mg deux fois par jour et les doses de Mekinist à 2 mg une fois par jour.
• -L'ORR selon une évaluation indépendante se situait à 25% (IC à 95%: 12%, 42%), où il s'agissait d'une rémission partielle dans tous les cas. Une estimation de la DoR n'a pas été possible pour 2 événements de DoR chez 9 répondeurs.
• +L'étude X2101 consistait en une étude en ouvert, multicentrique menée auprès de patients pédiatriques avec tumeurs solides réfractaires ou récidivantes. L'efficacité de Mekinist en association avec le dabrafénib a été étudiée pour 48 patients pédiatriques, dont 34 patients avec LGG et 2 patients avec HGG. L'âge moyen des patients LGG était de 10 ans (plage: 1 à 17).
• +Dans l'étude clinique, les posologies de Mekinist et du dabrafénib dépendaient de l'âge et du poids, le dabrafénib étant administré à 2,625 mg/kg deux fois par jour pour les tranches d'âge < 12 ans et à 2,25 mg/kg deux fois par jour pour les tranches d'âge à partir de 12 ans; Mekinist a été administré par voie orale à une posologie de 0,032 mg/kg une fois par jour pour les enfants de moins de 6 ans et à une posologie de 0,025 mg/kg une fois par jour pour les enfants à partir de 6 ans. Les doses de dabrafénib ont été limitées à 150 mg deux fois par jour et les doses de Mekinist à 2 mg une fois par jour.
• +L'ORR selon une évaluation indépendante se situait à 25% (IC à 95%: 12%, 42%), où il s'agissait d'une rémission partielle dans tous les cas. Une estimation de la DoR n'a pas été possible pour 2 événements de DoR chez 9 répondeurs.
• -Le tramétinib est absorbé oralement avec un temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale de 1,5 heure après l'administration. La biodisponibilité absolue moyenne d'une dose unique sous forme d'un comprimé de 2 mg s'élève à 72% de celle après une microdose intraveineuse (IV). L'exposition (Cmax et ASC) a augmenté de manière proportionnelle à la dose après administration répétée. Après administration de 2 mg quotidiennement, les valeurs moyennes géométriques de la Cmax, de l'ASC(0-τ) et de la concentration avant administration se sont élevées à 22,2 ng/ml, 370 ng * h/ml et respectivement, 12,1 ng/ml, pour un faible rapport pic-vallée (1,8). La variabilité interindividuelle était faible (< 28%). Après administration en association avec le dabrafénib à 150 mg deux fois par jour, les moyennes géométriques de la Cmax, de l'ASC(0-τ) et de la concentration de tramétinib avant administration ont été de respectivement 22,6 ng/ml, 356 ng * h/ml et 10,9 ng/ml. L'administration d'une dose unique de tramétinib comprimés pelliculés avec un repas très calorique, riche en graisses, a conduit à une diminution de la Cmax et de l'ASC de respectivement 70% et 10% par rapport aux valeurs lors d'une prise à jeun (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). Les comprimés et la poudre pour solution buvable de tramétinib sont des formes galéniques avec une libération immédiate, qui devraient avoir des effets similaires sur la pharmacocinétique.
• +Le tramétinib est absorbé oralement avec un temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale de 1,5 heure après l'administration. La biodisponibilité absolue moyenne d'une dose unique sous forme d'un comprimé de 2 mg s'élève à 72% de celle après une microdose intraveineuse (IV). L'exposition (Cmax et ASC) a augmenté de manière proportionnelle à la dose après administration répétée. Après administration de 2 mg quotidiennement, les valeurs moyennes géométriques de la Cmax, de l'ASC(0-τ) et de la concentration avant administration se sont élevées à 22,2 ng/ml, 370 ng * h/ml et respectivement, 12,1 ng/ml, pour un faible rapport pic-vallée (1,8). La variabilité interindividuelle était faible (< 28%). Après administration en association avec le dabrafénib à 150 mg deux fois par jour, les moyennes géométriques de la Cmax, de l'ASC(0-τ) et de la concentration de tramétinib avant administration ont été de respectivement 22,6 ng/ml, 356 ng * h/ml et 10,9 ng/ml. L'administration d'une dose unique de tramétinib comprimés pelliculés avec un repas très calorique, riche en graisses, a conduit à une diminution de la Cmax et de l'ASC de respectivement 70% et 10% par rapport aux valeurs lors d'une prise à jeun (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). Les comprimés et la poudre pour solution buvable de tramétinib sont des formes galéniques avec une libération immédiate, qui devraient avoir des effets similaires sur la pharmacocinétique.
• -Le tramétinib se lie à 97,4% aux protéines plasmatiques humaines. Après administration d'une microdose intraveineuse de 5 µg, le tramétinib présente un volume de distribution de 1060 litres.
• +Le tramétinib se lie à 97,4% aux protéines plasmatiques humaines. Après administration d'une microdose intraveineuse de 5 µg, le tramétinib présente un volume de distribution de 1060 litres.
• -Des études in vitro et in vivo ont montré que le tramétinib est métabolisé essentiellement par désacétylation seulement ou avec monooxygénation ou en combinaison avec des voies de biotransformation par glucuronidation. La désacétylation est médiée par des carboxylestérases (à savoir, carboxylestérases 1b/c et 2) et peut être médiée également par d'autres enzymes hydrolytiques.
• +Des études in vitro et in vivo ont montré que le tramétinib est métabolisé essentiellement par désacétylation seulement ou avec monooxygénation ou en combinaison avec des voies de biotransformation par glucuronidation. La désacétylation est médiée par des carboxylestérases (à savoir, carboxylestérases 1b/c et 2) et peut être médiée également par d'autres enzymes hydrolytiques.
• -En cas d'administration répétée d'une dose de 2 mg une fois par jour, le tramétinib s'accumule avec un rapport moyen d'accumulation de 6,0. La demi-vie terminale se situe en moyenne à 127 heures (5,3 jours) après une dose unique. L'équilibre est atteint au jour 15. La clairance plasmatique après administration intraveineuse est de 3,21 l/h.
• -Après l'administration par voie orale d'une dose unique de tramétinib radiomarqué en solution, la quantité totale de la dose récupérée est faible (< 50%) d'après les prélèvements effectués sur une période de 10 jours, du fait d'une longue demi-vie d'élimination.
• +En cas d'administration répétée d'une dose de 2 mg une fois par jour, le tramétinib s'accumule avec un rapport moyen d'accumulation de 6,0. La demi-vie terminale se situe en moyenne à 127 heures (5,3 jours) après une dose unique. L'équilibre est atteint au jour 15. La clairance plasmatique après administration intraveineuse est de 3,21 l/h.
• +Après l'administration par voie orale d'une dose unique de tramétinib radiomarqué en solution, la quantité totale de la dose récupérée est faible (< 50%) d'après les prélèvements effectués sur une période de 10 jours, du fait d'une longue demi-vie d'élimination.
• -Une insuffisance rénale n'a vraisemblablement pas d'influence clinique importante sur la pharmacocinétique du tramétinib étant donné la faible élimination rénale de celui-ci. La pharmacocinétique du tramétinib a été examinée à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population sur 223 patients avec insuffisance rénale légère et 35 patients avec insuffisance rénale modérée inclus dans des études cliniques. Une insuffisance rénale légère à modérée n'a eu aucune influence sur l'exposition au tramétinib (< 6% dans les deux groupes). On ne possède pas de données concernant les patients avec insuffisance rénale sévère (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• +Une insuffisance rénale n'a vraisemblablement pas d'influence clinique importante sur la pharmacocinétique du tramétinib étant donné la faible élimination rénale de celui-ci. La pharmacocinétique du tramétinib a été examinée à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population sur 223 patients avec insuffisance rénale légère et 35 patients avec insuffisance rénale modérée inclus dans des études cliniques. Une insuffisance rénale légère à modérée n'a eu aucune influence sur l'exposition au tramétinib (< 6% dans les deux groupes). On ne possède pas de données concernant les patients avec insuffisance rénale sévère (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -La pharmacocinétique du tramétinib en cas de gliomes et d'autres tumeurs solides a été étudiée chez 244 patients pédiatriques (1 à < 18 ans) après administration unique ou répétée, ajustée selon le poids. Les propriétés pharmacocinétiques (taux d'absorption, rapport des métabolites, clairance du médicament) du tramétinib chez les patients pédiatriques sont comparables à celles des patients adultes. Il a été établi que le poids influence la clairance orale du tramétinib. Les expositions pharmacocinétiques du tramétinib à la dose ajustée au poids corporel recommandée, chez les patients pédiatriques, se situaient dans la plage des expositions observées chez l'adulte.
• +La pharmacocinétique du tramétinib en cas de gliomes et d'autres tumeurs solides a été étudiée chez 244 patients pédiatriques (1 à < 18 ans) après administration unique ou répétée, ajustée selon le poids. Les propriétés pharmacocinétiques (taux d'absorption, rapport des métabolites, clairance du médicament) du tramétinib chez les patients pédiatriques sont comparables à celles des patients adultes. Il a été établi que le poids influence la clairance orale du tramétinib. Les expositions pharmacocinétiques du tramétinib à la dose ajustée au poids corporel recommandée, chez les patients pédiatriques, se situaient dans la plage des expositions observées chez l'adulte.
• -Chez des chiens auxquels ont été administrés le tramétinib et le dabrafénib en association pendant 4 semaines, des événements de toxicité ont été observés, similaires à ceux des études précliniques qui ont été réalisées avec les substances individuelles. Chez des chiens auxquels a été administrée l'association du tramétinib et du dabrafénib, les mêmes effets testiculaires, consistant en une dégénérescence et une oligospermie épididymaire secondaire, ont été observés que chez les chiens auxquels avaient été administrés le tramétinib ou le dabrafénib seuls. Voir également l'information professionnelle du dabrafénib.
• +Chez des chiens auxquels ont été administrés le tramétinib et le dabrafénib en association pendant 4 semaines, des événements de toxicité ont été observés, similaires à ceux des études précliniques qui ont été réalisées avec les substances individuelles. Chez des chiens auxquels a été administrée l'association du tramétinib et du dabrafénib, les mêmes effets testiculaires, consistant en une dégénérescence et une oligospermie épididymaire secondaire, ont été observés que chez les chiens auxquels avaient été administrés le tramétinib ou le dabrafénib seuls. Voir également l'information professionnelle du dabrafénib.
• -Le tramétinib s'est révélé non génotoxique sur des bactéries et des cultures de cellules de mammifère in vitro, ainsi que dans des tests sur micronoyaux de rongeurs in vivo. Aucune étude de carcinogénicité du tramétinib n'a été réalisée.
• +Le tramétinib s'est révélé non génotoxique sur des bactéries et des cultures de cellules de mammifère in vitro, ainsi que dans des tests sur micronoyaux de rongeurs in vivo. Aucune étude de carcinogénicité du tramétinib n'a été réalisée.
• -Il n'existe aucune donnée pour le tramétinib sur l'homme. Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec le tramétinib. Dans des études avec administration répétée chez des rats juvéniles et adultes à ≥0,016 mg/kg/jour (environ 0,3 fois l'exposition clinique chez l'homme, sur la base de l'ASC), des modifications de la maturation folliculaire ont été observées, qui se sont manifestées par une augmentation des follicules vésicaux et la diminution des corps jaunes cystiques.
• -De plus, on a observé chez les rats juvéniles qui ont reçu le tramétinib une diminution du poids ovarien, un léger retard des caractéristiques de maturité sexuelle femelle (ouverture du vagin et taux d'incidence multiplié des bourgeons terminaux proéminents dans les glandes mammaires) et une légère hypertrophie de l'épithélium de surface de l'utérus. Tous ces effets ont été réversibles après une période sans traitement et attribuables à la pharmacologie. Aucun effet du traitement sur les tissus reproducteurs masculins n'a cependant été observé dans des études de toxicité avec des rats et des chiens d'une durée allant jusqu'à 13 semaines.
• +Il n'existe aucune donnée pour le tramétinib sur l'homme. Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec le tramétinib. Dans des études avec administration répétée chez des rats juvéniles et adultes à ≥0,016 mg/kg/jour (environ 0,3 fois l'exposition clinique chez l'homme, sur la base de l'ASC), des modifications de la maturation folliculaire ont été observées, qui se sont manifestées par une augmentation des follicules vésicaux et la diminution des corps jaunes cystiques.
• +De plus, on a observé chez les rats juvéniles qui ont reçu le tramétinib une diminution du poids ovarien, un léger retard des caractéristiques de maturité sexuelle femelle (ouverture du vagin et taux d'incidence multiplié des bourgeons terminaux proéminents dans les glandes mammaires) et une légère hypertrophie de l'épithélium de surface de l'utérus. Tous ces effets ont été réversibles après une période sans traitement et attribuables à la pharmacologie. Aucun effet du traitement sur les tissus reproducteurs masculins n'a cependant été observé dans des études de toxicité avec des rats et des chiens d'une durée allant jusqu'à 13 semaines.
• -Dans des études toxicologiques de reproduction sur des rates ont été observées, à des doses ≥0,031 mg/kg/jour (correspondant, sur la base de l'ASC, à environ 0,3 fois l'exposition clinique chez l'homme), une toxicité maternelle et une toxicité sur le développement du fœtus (poids fœtal réduit). Chez des lapines gravides ont été observées, à des doses ≥0,039 mg/kg/jour (correspondant, sur la base de l'ASC, à environ 0,1 fois l'exposition clinique chez l'homme), une toxicité maternelle et une toxicité sur le développement du fœtus (poids fœtal réduit et présence accrue de défauts d'ossification).
• +Dans des études toxicologiques de reproduction sur des rates ont été observées, à des doses ≥0,031 mg/kg/jour (correspondant, sur la base de l'ASC, à environ 0,3 fois l'exposition clinique chez l'homme), une toxicité maternelle et une toxicité sur le développement du fœtus (poids fœtal réduit). Chez des lapines gravides ont été observées, à des doses ≥0,039 mg/kg/jour (correspondant, sur la base de l'ASC, à environ 0,1 fois l'exposition clinique chez l'homme), une toxicité maternelle et une toxicité sur le développement du fœtus (poids fœtal réduit et présence accrue de défauts d'ossification).
• -Dans des études avec administration répétée, des effets ont été observés essentiellement sur la peau, sur le tractus gastro-intestinal, sur le système hématologique, sur les os et sur le foie après exposition au tramétinib. La plupart des observations ont été réversibles après une période de récupération sans médicament. Dans des études avec administration répétée sur des rats, une nécrose de cellules hépatiques et une élévation des transaminases ont été observées après 8 semaines à une dose ≥0,062 mg/kg/jour (correspondant, sur la base de l'ASC, à environ 0,8 fois l'exposition clinique chez l'homme).
• -Chez des souris, une fréquence cardiaque diminuée, un poids du cœur diminué et une fonction ventriculaire gauche réduite sans signe d'histopathologie cardiaque ont été observés après 3 semaines à une dose ≥0,25 mg/kg/jour de tramétinib (correspondant, sur la base de l'ASC, à environ 3 fois l'exposition clinique chez l'homme) pendant une durée allant jusqu'à 3 semaines. Chez des rats, une calcification et une nécrose du myocarde, accompagnées d'une élévation de la concentration en phosphate sérique, ont été observées à des doses ≥1 mg/kg/jour (correspondant, sur la base de l'ASC, à environ 12 fois l'exposition clinique chez l'homme). Chez des rats juvéniles, un poids cardiaque élevé sans observation histopathologique a été observé à une dose de 0,35 mg/kg/jour (sur base de l'ASC, environ 2 fois l'exposition clinique chez l'homme).
• -Chez les rats adultes, la minéralisation de plusieurs organes a été associée à des concentrations sériques élevées en phosphore et étroitement liée à des nécroses du cœur, du foie et des reins ainsi qu'à des hémorragies pulmonaires, pour des expositions similaires à l'exposition humaine dans les études cliniques. Chez des rats, une hypertrophie du cartilage de croissance ainsi qu'un métabolisme accru des os ont été observés; l'hypertrophie du cartilage de croissance ayant cependant été estimée non cliniquement pertinente pour l'homme adulte.
• +Dans des études avec administration répétée, des effets ont été observés essentiellement sur la peau, sur le tractus gastro-intestinal, sur le système hématologique, sur les os et sur le foie après exposition au tramétinib. La plupart des observations ont été réversibles après une période de récupération sans médicament. Dans des études avec administration répétée sur des rats, une nécrose de cellules hépatiques et une élévation des transaminases ont été observées après 8 semaines à une dose ≥0,062 mg/kg/jour (correspondant, sur la base de l'ASC, à environ 0,8 fois l'exposition clinique chez l'homme).
• +Chez des souris, une fréquence cardiaque diminuée, un poids du cœur diminué et une fonction ventriculaire gauche réduite sans signe d'histopathologie cardiaque ont été observés après 3 semaines à une dose ≥0,25 mg/kg/jour de tramétinib (correspondant, sur la base de l'ASC, à environ 3 fois l'exposition clinique chez l'homme) pendant une durée allant jusqu'à 3 semaines. Chez des rats, une calcification et une nécrose du myocarde, accompagnées d'une élévation de la concentration en phosphate sérique, ont été observées à des doses ≥1 mg/kg/jour (correspondant, sur la base de l'ASC, à environ 12 fois l'exposition clinique chez l'homme). Chez des rats juvéniles, un poids cardiaque élevé sans observation histopathologique a été observé à une dose de 0,35 mg/kg/jour (sur base de l'ASC, environ 2 fois l'exposition clinique chez l'homme).
• +Chez les rats adultes, la minéralisation de plusieurs organes a été associée à des concentrations sériques élevées en phosphore et étroitement liée à des nécroses du cœur, du foie et des reins ainsi qu'à des hémorragies pulmonaires, pour des expositions similaires à l'exposition humaine dans les études cliniques. Chez des rats, une hypertrophie du cartilage de croissance ainsi qu'un métabolisme accru des os ont été observés; l'hypertrophie du cartilage de croissance ayant cependant été estimée non cliniquement pertinente pour l'homme adulte.
• -Le tramétinib a été phototoxique dans un dosage de fixation du rouge neutre in vitro (Neutral Red Uptake, NRU) par des fibroblastes 3T3 de souris à des concentrations significativement plus élevées que les expositions cliniques (IC50 à 2,92 µg/ml, ≥130 fois l'exposition clinique, sur base de la Cmax), ce qui indique qu'il existe un faible risque de phototoxicité pour les patients qui utilisent le tramétinib.
• +Le tramétinib a été phototoxique dans un dosage de fixation du rouge neutre in vitro (Neutral Red Uptake, NRU) par des fibroblastes 3T3 de souris à des concentrations significativement plus élevées que les expositions cliniques (IC50 à 2,92 µg/ml, ≥130 fois l'exposition clinique, sur base de la Cmax), ce qui indique qu'il existe un faible risque de phototoxicité pour les patients qui utilisent le tramétinib.
• -Après ouverture, le flacon peut être stocké au-dessous de 30 °C pendant 30 jours.
• +Après ouverture, le flacon peut être stocké au-dessous de 30 °C pendant 30 jours.
• -La solution reconstituée peut être conservée pendant 35 jours. Le flacon contenant la solution reconstituée doit être conservé dans le carton à moins de 25 °C et ne doit pas être congelé.
• -La solution non utilisée 35 jours après la reconstitution doit être éliminée.
• +La solution reconstituée peut être conservée pendant 35 jours. Le flacon contenant la solution reconstituée doit être conservé dans le carton à moins de 25 °C et ne doit pas être congelé.
• +La solution non utilisée 35 jours après la reconstitution doit être éliminée.
• -Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• -Conserver au réfrigérateur de 2 °C à 8 °C jusqu'à reconstitution.
• +Conserver au réfrigérateur de 2 °C à 8 °C jusqu'à reconstitution.
• -65883, 69134 (Swissmedic)
• +65883, 69134 (Swissmedic)
• -Mekinist 0,5 mg: emballages de 7 et de 30 comprimés pelliculés (A)
• -Mekinist 2 mg: emballages de 7 et de 30 comprimés pelliculés (A)
• -Mekinist 4,7 mg: 1 flacon contenant de la poudre pour solution buvable, 1 seringue doseuse pour administration orale et 1 adaptateur de flacon (A)
• +Mekinist 0,5 mg: emballages de 7 et de 30 comprimés pelliculés (A)
• +Mekinist 2 mg: emballages de 7 et de 30 comprimés pelliculés (A)
• +Mekinist 4,7 mg: 1 flacon contenant de la poudre pour solution buvable, 1 seringue doseuse pour administration orale et 1 adaptateur de flacon (A)
• -MODE D'EMPLOI MEKINIST 4,7 mg Poudre pour solution buvable Tramétinib Voie
• -orale
• +MODE D'EMPLOI MEKINIST 4,7 mg Poudre pour solution buvable Tramétinib Voie orale
• -Informations importantes, dont vous devez prendre connaissance avant la prise
• -de Mekinist
• --Veuillez lire attentivement ce mode d'emploi avant de commencer à utiliser
• -Mekinist. -Votre médecin vous expliquera comment prendre Mekinist de manière
• -correcte. Prenez toujours Mekinist exactement selon les indications de votre
• -médecin. -Si vous avez des questions sur la préparation ou la prise de
• -Mekinist, adressez-vous à votre médecin. -Vous recevrez un flacon de Mekinist
• -contenant de la poudre (vous pourrez alors préparer la solution vous-même) OU
• -sous forme de solution prête à l'emploi. Vérifiez si vous avez reçu une
• -poudre ou une solution. Suivez alors les indications appropriées ci-dessous.
• --La solution préparée doit être utilisée dans les 35 jours. -Ne jetez pas le
• -médicament dans les eaux usées ou les ordures ménagères. Demandez à votre
• -pharmacien comment éliminer le médicament si vous ne l'utilisez plus. Vous
• -contribuerez ainsi à la protection de l'environnement.
• +Informations importantes, dont vous devez prendre connaissance avant la prise de Mekinist
• +-Veuillez lire attentivement ce mode d'emploi avant de commencer à utiliser Mekinist. -Votre médecin vous expliquera comment prendre Mekinist de manière correcte. Prenez toujours Mekinist exactement selon les indications de votre médecin. -Si vous avez des questions sur la préparation ou la prise de Mekinist, adressez-vous à votre médecin. -Vous recevrez un flacon de Mekinist contenant de la poudre (vous pourrez alors préparer la solution vous-même) OU sous forme de solution prête à l'emploi. Vérifiez si vous avez reçu une poudre ou une solution. Suivez alors les indications appropriées ci-dessous. -La solution préparée doit être utilisée dans les 35 jours. -Ne jetez pas le médicament dans les eaux usées ou les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien comment éliminer le médicament si vous ne l'utilisez plus. Vous contribuerez ainsi à la protection de l'environnement.
• -Si Mekinist entre en contact avec la peau, lavez la zone avec de l'eau et du
• -savon. Si Mekinist entre en contact avec les yeux, rincez-vous les yeux avec
• -de l'eau. Suivez les étapes suivantes si vous renversez Mekinist solution
• -buvable: -Enfilez des gants en plastique. -Absorbez complètement la solution
• -avec un matériau absorbant, par exemple, un mouchoir en papier. -Placez le
• -matériau absorbant dans un sachet en plastique. -Essuyez avec un tampon
• -imbibé d'alcool toutes les surfaces ayant été en contact avec la solution.
• --Mettez le sachet, les gants et le tampon dans un deuxième sachet en
• -plastique et fermez-le. -Ne jetez pas le médicament dans les eaux usées ou
• -les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien comment éliminer le
• -médicament si vous ne l'utilisez plus. Vous contribuerez ainsi à la
• -protection de l'environnement.
• -Poudre pour solution Si vous recevez Mekinist sous forme de poudre, la boite
• -doit contenir les éléments suivants: 1.1 flacon avec capuchon sécurisé
• -contenant la poudre 2.1 seringue d'administration pour la préparation 3.1
• -adaptateur de flacon (fixé sur la seringue d'administration pour la
• -préparation) Mode d'emploi et notice (non représentés).
• -Aperçu de la seringue d'administration pour la préparation, réutilisable:
• -N'insérez pas encore l'adaptateur de flacon. Lisez les informations
• -importantes sur Mekinist ci-dessus et poursuivez avec les indications de
• -préparation de la section A.
• +Si Mekinist entre en contact avec la peau, lavez la zone avec de l'eau et du savon. Si Mekinist entre en contact avec les yeux, rincez-vous les yeux avec de l'eau. Suivez les étapes suivantes si vous renversez Mekinist solution buvable: -Enfilez des gants en plastique. -Absorbez complètement la solution avec un matériau absorbant, par exemple, un mouchoir en papier. -Placez le matériau absorbant dans un sachet en plastique. -Essuyez avec un tampon imbibé d'alcool toutes les surfaces ayant été en contact avec la solution. -Mettez le sachet, les gants et le tampon dans un deuxième sachet en plastique et fermez-le. -Ne jetez pas le médicament dans les eaux usées ou les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien comment éliminer le médicament si vous ne l'utilisez plus. Vous contribuerez ainsi à la protection de l'environnement.
• +Poudre pour solution Si vous recevez Mekinist sous forme de poudre, la boite doit contenir les éléments suivants: 1.1 flacon avec capuchon sécurisé contenant la poudre 2.1 seringue d'administration pour la préparation 3.1 adaptateur de flacon (fixé sur la seringue d'administration pour la préparation) Mode d'emploi et notice (non représentés). (image)
• +Aperçu de la seringue d'administration pour la préparation, réutilisable: (image) N'insérez pas encore l'adaptateur de flacon. Lisez les informations importantes sur Mekinist ci-dessus et poursuivez avec les indications de préparation de la section A.
• -Solution prête à l'emploi Si vous recevez MEKINIST sous forme de solution
• -prête à l'emploi, la boite doit contenir les éléments suivants: 1.1 flacon
• -avec capuchon sécurisé contenant la solution prête à l'emploi 2.1 seringue
• -d'administration pour la préparation 3.1 adaptateur de flacon (déjà en place)
• -Aperçu de la seringue d'administration pour la préparation, réutilisable: Ne
• -retirez pas l'adaptateur de flacon. Lisez les informations importantes sur
• -Mekinist ci-dessus et poursuivez avec les indications d'administration de la
• -section B.
• +Solution prête à l'emploi Si vous recevez MEKINIST sous forme de solution prête à l'emploi, la boite doit contenir les éléments suivants: 1.1 flacon avec capuchon sécurisé contenant la solution prête à l'emploi 2.1 seringue d'administration pour la préparation 3.1 adaptateur de flacon (déjà en place) (image)
• +Aperçu de la seringue d'administration pour la préparation, réutilisable: (image) Ne retirez pas l'adaptateur de flacon. Lisez les informations importantes sur Mekinist ci-dessus et poursuivez avec les indications d'administration de la section B.
• -Suivez les instructions de la section A pour la préparation lorsque vous
• -recevez Mekinist sous forme de poudre. En cas de renversement ou de contact
• -de la solution de Mekinist avec la peau ou les yeux, suivez les instructions
• -de la section "Nettoyage des liquides renversés" . Lavez-vous et séchez-vous
• -les mains avant de préparer Mekinist. Pour préparer Mekinist, vous avez
• -besoin de: 1.1 flacon avec capuchon sécurisé contenant la poudre 2.1 seringue
• -d'administration pour la préparation 3.1 adaptateur de flacon (fixé sur la
• -seringue d'administration pour la préparation) Vous aurez besoin également
• -d'eau plate en bouteille (non fournie). Adressez-vous à votre pharmacien s'il
• -manque un élément du matériel cité au point 1, 2 ou 3.
• -1. Vérifiez si le flacon contient de la poudre ou une solution. -Si le flacon
• -contient de la poudre, passez à l'étape 2 ci-dessous. -Si le flacon contient
• -une solution, passez à l'étape 2 de la section B. -Si le flacon contient une
• -solution, n'y ajoutez pas d'eau supplémentaire.
• -2. N'agitez pas le flacon. Tapotez fermement sur les parois du flacon pour
• -désagglomérer la poudre.
• -3. Retirez le capuchon doté d'une sécurité enfant en pressant et tournant
• -dans le sens inverse des aiguilles d'une montre.
• -4. Retirez l'adaptateur de la seringue.
• -5. Remplissez un verre d'eau plate.* -À l'aide de la seringue
• -d'administration de la préparation, remplissez d'eau le flacon jusqu'à la
• -flèche bleue imprimée sur l'étiquette du flacon. Cela correspond à l'ajout de
• -90 ml d'eau. Remarque: si de la mousse se forme, remplissez jusqu'au bord
• -supérieur de l'eau et pas jusqu'au bord supérieur de la mousse. *Lors de la
• -préparation en pharmacie, de l'eau stérile ou purifiée peut également être
• -utilisée.
• -6. Replacez le capuchon sécurisé sur le flacon et tournez dans le sens des
• -aiguilles d'une montre pour fermer le flacon. Assurez-vous que le capuchon
• -sécurisé est bien fixé sur le flacon avant de passer à l'étape suivante.
• -7. Retournez plusieurs fois le flacon tête en bas puis en position normale
• -jusqu'à ce que la poudre soit complètement dissoute. Vous pouvez également
• -légèrement secouer le flacon. Remarque: la dissolution complète de la poudre
• -peut prendre 5 minutes ou plus.
• -8. Laissez le flacon au repos pendant au moins 5 minutes sur une surface
• -plane. -Attendez qu'il n'y ait plus de mousse visible avant de passer à
• -l'étape suivante.
• -9. Une fois que la poudre est totalement dissoute, il est possible que le
• -niveau d'eau dans le flacon se trouve sous la flèche bleue.* -Si nécessaire,
• -retirez le capuchon sécurisé et complétez d'eau claire jusqu'à la flèche
• -bleue. Remarque: au total, vous avez à présent ajouté 90 ml d'eau.
• -10. Posez le flacon sur la table et maintenez-le fermement. Avec l'autre
• -main, insérez l'adaptateur dans le flacon au moyen du pouce ou du plat de la
• -main. -L'adaptateur doit être complètement enfoncé dans le flacon, aucune
• -rainure ne doit être visible. Appuyez fermement jusqu'à introduction
• -complète. Remarque: l'introduction de l'adaptateur peut demander beaucoup de
• -force.
• -11. Replacez le capuchon sécurisé sur le flacon et tournez dans le sens des
• -aiguilles d'une montre pour fermer le flacon. -Assurez-vous que le capuchon
• -sécurisé est fermement fixé. Remarque: si le capuchon sécurisé n'est pas
• -fermement fixé, vérifiez que l'adaptateur est complètement inséré.
• -12. Inscrivez la date de péremption sur la boite. La date de péremption se
• -situe 35 jours après la date de préparation de la solution. -S'il reste de la
• -solution après 35 jours, demandez à votre pharmacien comment l'éliminer et
• -prenez un nouveau flacon de Mekinist. Ne jetez aucun médicament à l'égout ou
• -dans les ordures ménagères. Remarque: une fois l'étape de préparation
• -terminée, n'ajoutez plus d'eau au flacon.
• -13. Pour administrer la solution, suivez les étapes de la section B. Pour
• -administrer la solution par une sonde gastrique, suivez les étapes de la
• -section C.
• +Suivez les instructions de la section A pour la préparation lorsque vous recevez Mekinist sous forme de poudre. En cas de renversement ou de contact de la solution de Mekinist avec la peau ou les yeux, suivez les instructions de la section "Nettoyage des liquides renversés" . Lavez-vous et séchez-vous les mains avant de préparer Mekinist. Pour préparer Mekinist, vous avez besoin de: 1.1 flacon avec capuchon sécurisé contenant la poudre 2.1 seringue d'administration pour la préparation 3.1 adaptateur de flacon (fixé sur la seringue d'administration pour la préparation) Vous aurez besoin également d'eau plate en bouteille (non fournie). Adressez-vous à votre pharmacien s'il manque un élément du matériel cité au point 1, 2 ou 3. (image)
• +1. Vérifiez si le flacon contient de la poudre ou une solution. -Si le flacon contient de la poudre, passez à l'étape 2 ci-dessous. -Si le flacon contient une solution, passez à l'étape 2 de la section B. -Si le flacon contient une solution, n'y ajoutez pas d'eau supplémentaire. (image)
• +2. N'agitez pas le flacon. Tapotez fermement sur les parois du flacon pour désagglomérer la poudre. (image)
• +3. Retirez le capuchon doté d'une sécurité enfant en pressant et tournant dans le sens inverse des aiguilles d'une montre. (image)
• +4. Retirez l'adaptateur de la seringue. (image)
• +5. Remplissez un verre d'eau plate.* -À l'aide de la seringue d'administration de la préparation, remplissez d'eau le flacon jusqu'à la flèche bleue imprimée sur l'étiquette du flacon. Cela correspond à l'ajout de 90 ml d'eau. Remarque: si de la mousse se forme, remplissez jusqu'au bord supérieur de l'eau et pas jusqu'au bord supérieur de la mousse. *Lors de la préparation en pharmacie, de l'eau stérile ou purifiée peut également être utilisée. (image)
• +6. Replacez le capuchon sécurisé sur le flacon et tournez dans le sens des aiguilles d'une montre pour fermer le flacon. Assurez-vous que le capuchon sécurisé est bien fixé sur le flacon avant de passer à l'étape suivante. (image)
• +7. Retournez plusieurs fois le flacon tête en bas puis en position normale jusqu'à ce que la poudre soit complètement dissoute. Vous pouvez également légèrement secouer le flacon. Remarque: la dissolution complète de la poudre peut prendre 5 minutes ou plus. (image)
• +8. Laissez le flacon au repos pendant au moins 5 minutes sur une surface plane. -Attendez qu'il n'y ait plus de mousse visible avant de passer à l'étape suivante. (image)
• +9. Une fois que la poudre est totalement dissoute, il est possible que le niveau d'eau dans le flacon se trouve sous la flèche bleue.* -Si nécessaire, retirez le capuchon sécurisé et complétez d'eau claire jusqu'à la flèche bleue. Remarque: au total, vous avez à présent ajouté 90 ml d'eau. (image)
• +10. Posez le flacon sur la table et maintenez-le fermement. Avec l'autre main, insérez l'adaptateur dans le flacon au moyen du pouce ou du plat de la main. -L'adaptateur doit être complètement enfoncé dans le flacon, aucune rainure ne doit être visible. Appuyez fermement jusqu'à introduction complète. Remarque: l'introduction de l'adaptateur peut demander beaucoup de force. (image) (image)
• +11. Replacez le capuchon sécurisé sur le flacon et tournez dans le sens des aiguilles d'une montre pour fermer le flacon. -Assurez-vous que le capuchon sécurisé est fermement fixé. Remarque: si le capuchon sécurisé n'est pas fermement fixé, vérifiez que l'adaptateur est complètement inséré. (image)
• +12. Inscrivez la date de péremption sur la boite. La date de péremption se situe 35 jours après la date de préparation de la solution. -S'il reste de la solution après 35 jours, demandez à votre pharmacien comment l'éliminer et prenez un nouveau flacon de Mekinist. Ne jetez aucun médicament à l'égout ou dans les ordures ménagères. Remarque: une fois l'étape de préparation terminée, n'ajoutez plus d'eau au flacon. (image)
• +13. Pour administrer la solution, suivez les étapes de la section B. Pour administrer la solution par une sonde gastrique, suivez les étapes de la section C.
• -Pour l'administration de Mekinist sous forme de solution prête à l'emploi,
• -vous avez besoin de ce qui suit: 1.Solution dans le flacon 2.Seringue
• -d'administration pour la préparation 3.Adaptateur (déjà inséré dans le col du
• -flacon) Adressez-vous à votre pharmacien si l'un ou plusieurs de ces éléments
• -est/sont manquant(s). N'administrez pas Mekinist si plus de 35 jours se sont
• -écoulés depuis la date qui est indiquée sur la boite sous "Solution préparée
• -le" . En cas de renversement ou de contact de la solution de Mekinist avec la
• -peau ou les yeux, suivez les instructions de la section "Nettoyage de
• -liquides renversés" . Lavez-vous et séchez-vous les mains avant d'administrer
• -Mekinist.
• -1. Vérifiez que le flacon contient de la poudre ou une solution. -Si le
• -flacon contient de la poudre, passez à l'étape 1, Section A ci-dessus. -Si le
• -flacon contient une solution, passez à l'étape 2 ci-dessous. -Si le flacon
• -contient une solution, n'y ajoutez pas d'eau supplémentaire.
• -2. Vérifiez la date de la reconstitution (préparation) de la solution sur la
• -boite. N'administrez pas Mekinist si la date de péremption est dépassée ou si
• -aucune date n'est indiquée. Remarque: la date de péremption imprimée sur le
• -bord droit de l'étiquette du flacon ne vaut PAS pour la solution. Cette date
• -de péremption imprimée ne s'applique qu'à la poudre.
• -3. Remuez légèrement le flacon pendant 30 secondes pour mélanger la solution.
• --Si de la mousse se forme, laissez reposer le flacon jusqu'à disparition de
• -la mousse.
• --Retirez le capuchon doté d'une sécurité enfants, en le pressant et tournant
• -dans le sens inverse des aiguilles d'une montre.
• --Vérifiez qu'un adaptateur est inséré dans le col du flacon. S'il n'est pas
• -inséré, prenez l'adaptateur de la seringue et insérez-le. Pour plus
• -d'informations, consultez les étapes 4 et 10 de la section A. Adressez-vous à
• -votre médecin en cas de doute ou si l'adaptateur est manquant.
• --Enfoncez totalement le piston dans la seringue d'administration de la
• -préparation pour évacuer tout l'air.
• -4. Posez le flacon sur une surface plane et maintenez-le verticalement.
• --Insérez l'embout de la seringue d'administration dans l'orifice de
• -l'adaptateur de flacon. -Assurez-vous que la seringue d'administration est
• -fermement fixée. REMARQUE IMPORTANTE: en raison de la pression d'air, le
• -piston pourrait bouger lorsque vous mesurez la dose à l'étape 7. Maintenez le
• -piston pour qu'il ne bouge pas.
• -5. Retournez avec précaution le flacon tête en bas et tirez sur le piston
• -pour mesurer la dose. Avec la seringue vers le bas, la surface supérieure du
• -bouchon noir doit coïncider avec la dose prescrite. -S'il y a de grosses
• -bulles d'air dans la seringue, renvoyez le médicament dans le flacon et
• -prélevez à nouveau une dose. Répétez cela jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de
• -bulle d'air. Quelques petites bulles sont tolérées.
• -6. Maintenez à nouveau fermement le piston, retournez le flacon tête en haut
• -et posez-le sur une surface plane. En continuant à maintenir le piston, tirez
• -avec précaution la seringue d'administration vers le haut pour la séparer du
• -flacon.
• -7. Assurez-vous que la surface supérieure du bouchon noir se trouve bien en
• -face de la dose prescrite. Si ce n'est pas le cas, répétez les étapes 5 et 6.
• --Si le médicament est pris directement dans la bouche (en avalant),
• -poursuivez avec l'étape 8. -Si le médicament est administré via une sonde
• -gastrique, passez à la section C.
• -8. REMARQUE IMPORTANTE: lors de l'administration à un enfant, veillez à ce
• -qu'il soit assis bien droit. -Placez l'extrémité de la seringue
• -d'administration dans la bouche de manière à ce que la seringue touche la
• -face interne de la joue. -Poussez lentement sur le piston jusqu'à ce qu'il
• -soit complètement enfoncé pour administrer la dose complète de Mekinist.
• -ATTENTION: si vous administrez Mekinist dans la gorge ou poussez trop vite
• -sur le piston, l'enfant pourrait s'étouffer.
• -9. Assurez-vous qu'il ne reste plus de solution dans la seringue. -S'il reste
• -de la solution dans la seringue, administrez-la. Remarque: si votre dose est
• -supérieure à la capacité de la seringue, répétez l'administration jusqu'à ce
• -que le volume complet ait été donné.
• -10. Ne retirez pas l'adaptateur. -Replacez le capuchon sur le flacon et
• -tournez dans le sens des aiguilles d'une montre. -Assurez-vous de la bonne
• -fermeture du flacon.
• -11. Les instructions de lavage et de stockage sont données à la section D.
• +Pour l'administration de Mekinist sous forme de solution prête à l'emploi, vous avez besoin de ce qui suit: 1.Solution dans le flacon 2.Seringue d'administration pour la préparation 3.Adaptateur (déjà inséré dans le col du flacon) Adressez-vous à votre pharmacien si l'un ou plusieurs de ces éléments est/sont manquant(s). N'administrez pas Mekinist si plus de 35 jours se sont écoulés depuis la date qui est indiquée sur la boite sous "Solution préparée le" . En cas de renversement ou de contact de la solution de Mekinist avec la peau ou les yeux, suivez les instructions de la section "Nettoyage de liquides renversés" . Lavez-vous et séchez-vous les mains avant d'administrer Mekinist. (image)
• +1. Vérifiez que le flacon contient de la poudre ou une solution. -Si le flacon contient de la poudre, passez à l'étape 1, Section A ci-dessus. -Si le flacon contient une solution, passez à l'étape 2 ci-dessous. -Si le flacon contient une solution, n'y ajoutez pas d'eau supplémentaire. (image)
• +2. Vérifiez la date de la reconstitution (préparation) de la solution sur la boite. N'administrez pas Mekinist si la date de péremption est dépassée ou si aucune date n'est indiquée. Remarque: la date de péremption imprimée sur le bord droit de l'étiquette du flacon ne vaut PAS pour la solution. Cette date de péremption imprimée ne s'applique qu'à la poudre. (image)
• +3. Remuez légèrement le flacon pendant 30 secondes pour mélanger la solution. -Si de la mousse se forme, laissez reposer le flacon jusqu'à disparition de la mousse. (image)
• +-Retirez le capuchon doté d'une sécurité enfants, en le pressant et tournant dans le sens inverse des aiguilles d'une montre. (image)
• +-Vérifiez qu'un adaptateur est inséré dans le col du flacon. S'il n'est pas inséré, prenez l'adaptateur de la seringue et insérez-le. Pour plus d'informations, consultez les étapes 4 et 10 de la section A. Adressez-vous à votre médecin en cas de doute ou si l'adaptateur est manquant. (image)
• +-Enfoncez totalement le piston dans la seringue d'administration de la préparation pour évacuer tout l'air. (image)
• +4. Posez le flacon sur une surface plane et maintenez-le verticalement. -Insérez l'embout de la seringue d'administration dans l'orifice de l'adaptateur de flacon. -Assurez-vous que la seringue d'administration est fermement fixée. REMARQUE IMPORTANTE: en raison de la pression d'air, le piston pourrait bouger lorsque vous mesurez la dose à l'étape 7. Maintenez le piston pour qu'il ne bouge pas. (image)
• +5. Retournez avec précaution le flacon tête en bas et tirez sur le piston pour mesurer la dose. Avec la seringue vers le bas, la surface supérieure du bouchon noir doit coïncider avec la dose prescrite. -S'il y a de grosses bulles d'air dans la seringue, renvoyez le médicament dans le flacon et prélevez à nouveau une dose. Répétez cela jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de bulle d'air. Quelques petites bulles sont tolérées. (image)
• +6. Maintenez à nouveau fermement le piston, retournez le flacon tête en haut et posez-le sur une surface plane. En continuant à maintenir le piston, tirez avec précaution la seringue d'administration vers le haut pour la séparer du flacon. (image)
• +7. Assurez-vous que la surface supérieure du bouchon noir se trouve bien en face de la dose prescrite. Si ce n'est pas le cas, répétez les étapes 5 et 6. -Si le médicament est pris directement dans la bouche (en avalant), poursuivez avec l'étape 8. -Si le médicament est administré via une sonde gastrique, passez à la section C. (image)
• +8. REMARQUE IMPORTANTE: lors de l'administration à un enfant, veillez à ce qu'il soit assis bien droit. -Placez l'extrémité de la seringue d'administration dans la bouche de manière à ce que la seringue touche la face interne de la joue. -Poussez lentement sur le piston jusqu'à ce qu'il soit complètement enfoncé pour administrer la dose complète de Mekinist. ATTENTION: si vous administrez Mekinist dans la gorge ou poussez trop vite sur le piston, l'enfant pourrait s'étouffer. (image)
• +9. Assurez-vous qu'il ne reste plus de solution dans la seringue. -S'il reste de la solution dans la seringue, administrez-la. Remarque: si votre dose est supérieure à la capacité de la seringue, répétez l'administration jusqu'à ce que le volume complet ait été donné. (image)
• +10. Ne retirez pas l'adaptateur. -Replacez le capuchon sur le flacon et tournez dans le sens des aiguilles d'une montre. -Assurez-vous de la bonne fermeture du flacon. (image)
• +11. Les instructions de lavage et de stockage sont données à la section D.
• -Veuillez suivre cette section uniquement si vous souhaitez administrer
• -Mekinist via une sonde gastrique. Pour l'administration via une sonde
• -gastrique, veuillez lire les informations suivantes et poursuivez avec
• -l'étape 1. -La solution convient pour une administration par sonde gastrique.
• --Utilisez une sonde nasogastrique (NG) ou gastrique (G) d'une taille minimale
• -de 4 Ch. -Utilisez toujours pour l'administration de Mekinist, la seringue
• -d'administration de 20 ml fournie dans l'emballage. -Si nécessaire, utilisez
• -un adaptateur ENFIT (non fourni dans l'emballage), pour raccorder la seringue
• -d'administration de 20 ml à la sonde gastrique.
• -1. Rincez la sonde conformément aux instructions du fabricant, juste avant
• -l'administration de Mekinist.
• -2. Suivez les étapes 1 à 7 de la section B, puis passez à l'étape 3 de la
• -présente section.
• -3. Raccordez la seringue de 20 ml contenant Mekinist à la sonde. Si
• -nécessaire, utilisez un adaptateur ENFIT pour raccorder la seringue à la
• -sonde.
• -4. Exercez une pression régulière pour injecter la solution dans la sonde
• -gastrique.
• -5. Assurez-vous qu'il ne reste pas de solution Mekinist dans la seringue.
• -S'il reste de la solution dans la seringue, administrez-la.
• +Veuillez suivre cette section uniquement si vous souhaitez administrer Mekinist via une sonde gastrique. Pour l'administration via une sonde gastrique, veuillez lire les informations suivantes et poursuivez avec l'étape 1. -La solution convient pour une administration par sonde gastrique. -Utilisez une sonde nasogastrique (NG) ou gastrique (G) d'une taille minimale de 4 Ch. -Utilisez toujours pour l'administration de Mekinist, la seringue d'administration de 20 ml fournie dans l'emballage. -Si nécessaire, utilisez un adaptateur ENFIT (non fourni dans l'emballage), pour raccorder la seringue d'administration de 20 ml à la sonde gastrique.
• +1. Rincez la sonde conformément aux instructions du fabricant, juste avant l'administration de Mekinist.
• +2. Suivez les étapes 1 à 7 de la section B, puis passez à l'étape 3 de la présente section.
• +3. Raccordez la seringue de 20 ml contenant Mekinist à la sonde. Si nécessaire, utilisez un adaptateur ENFIT pour raccorder la seringue à la sonde.
• +4. Exercez une pression régulière pour injecter la solution dans la sonde gastrique.
• +5. Assurez-vous qu'il ne reste pas de solution Mekinist dans la seringue. S'il reste de la solution dans la seringue, administrez-la.
• -En cas de renversement ou de contact de la solution de Mekinist avec la peau
• -ou les yeux, suivez les instructions de la section "Nettoyage des liquides
• -renversés" . Conserver la seringue d'administration de la préparation
• -séparément des ustensiles de cuisine.
• -1. Remplissez un verre d'eau savonneuse chaude.
• -2. Insérez la seringue d'administration dans le verre d'eau chaude. Aspirez
• -et rejetez l'eau dans la seringue, quatre à cinq fois.
• -3. Séparez le piston du corps de la seringue.
• -4. Rincez le verre, le piston et le corps de la seringue à l'eau chaude.
• -5. Laissez le piston et le corps de la seringue sécher à l'air sur une
• -surface sèche jusqu'à l'utilisation suivante. Conserver toujours la seringue
• -hors de portée des enfants. Remarque: utilisez une nouvelle seringue
• -d'administration à chaque nouveau flacon de Mekinist.
• +En cas de renversement ou de contact de la solution de Mekinist avec la peau ou les yeux, suivez les instructions de la section "Nettoyage des liquides renversés" . Conserver la seringue d'administration de la préparation séparément des ustensiles de cuisine.
• +1. Remplissez un verre d'eau savonneuse chaude. (image)
• +2. Insérez la seringue d'administration dans le verre d'eau chaude. Aspirez et rejetez l'eau dans la seringue, quatre à cinq fois. (image)
• +3. Séparez le piston du corps de la seringue. (image)
• +4. Rincez le verre, le piston et le corps de la seringue à l'eau chaude. (image)
• +5. Laissez le piston et le corps de la seringue sécher à l'air sur une surface sèche jusqu'à l'utilisation suivante. Conserver toujours la seringue hors de portée des enfants. Remarque: utilisez une nouvelle seringue d'administration à chaque nouveau flacon de Mekinist. (image)
• -Conservation de la poudre pour solution Conserver Mekinist poudre hors de la
• -portée et de la vue des enfants. Conserver au réfrigérateur de 2 °C à 8 °C
• -jusqu'à la reconstitution. Conserver en position debout, dans l'emballage
• -d'origine pour protéger la poudre de la lumière et de l'humidité. Garder le
• -flacon bien fermé. Ne plus utiliser la poudre si la date de péremption
• -imprimée sur le bord droit de l'étiquette est dépassée.
• -Conservation de la solution prête à l'emploi Conserver Mekinist solution hors
• -de la portée et de la vue des enfants. Conserver le flacon avec la solution
• -dans la boite à une température inférieure à 25 °C. Ne pas congeler le
• -flacon. Conserver la solution en position debout, dans la boite fournie, à
• -l'abri de la lumière directe et avec le capuchon sécurisé fermement fixé. Ne
• -plus utiliser la solution si plus de 35 jours se sont écoulés depuis la date
• -indiquée sur la boite sous "Solution préparée le" .
• -Conservation de la seringue d'administration de la préparation -Conserver la
• -seringue d'administration hors de la portée et de la vue des enfants.
• --Conserver la seringue d'administration dans la boite fournie, avec la
• -poudre/solution.
• +Conservation de la poudre pour solution Conserver Mekinist poudre hors de la portée et de la vue des enfants. Conserver au réfrigérateur de 2 °C à 8 °C jusqu'à la reconstitution. Conserver en position debout, dans l'emballage d'origine pour protéger la poudre de la lumière et de l'humidité. Garder le flacon bien fermé. Ne plus utiliser la poudre si la date de péremption imprimée sur le bord droit de l'étiquette est dépassée. (image)
• +Conservation de la solution prête à l'emploi Conserver Mekinist solution hors de la portée et de la vue des enfants. Conserver le flacon avec la solution dans la boite à une température inférieure à 25 °C. Ne pas congeler le flacon. Conserver la solution en position debout, dans la boite fournie, à l'abri de la lumière directe et avec le capuchon sécurisé fermement fixé. Ne plus utiliser la solution si plus de 35 jours se sont écoulés depuis la date indiquée sur la boite sous "Solution préparée le" . (image)
• +Conservation de la seringue d'administration de la préparation -Conserver la seringue d'administration hors de la portée et de la vue des enfants. -Conserver la seringue d'administration dans la boite fournie, avec la poudre/solution. (image)
• --Demandez à votre pharmacien comment éliminer les médicaments périmés ou dont
• -vous n'avez plus besoin. -Pour chaque nouveau flacon de Mekinist, utilisez
• -une nouvelle seringue. Demandez à votre pharmacien comment éliminer les
• -seringues usagées. -Ne jetez aucun médicament à l'égout ou dans les ordures
• -ménagères. -Vous contribuez ainsi à protéger l'environnement.
• +-Demandez à votre pharmacien comment éliminer les médicaments périmés ou dont vous n'avez plus besoin. -Pour chaque nouveau flacon de Mekinist, utilisez une nouvelle seringue. Demandez à votre pharmacien comment éliminer les seringues usagées. -Ne jetez aucun médicament à l'égout ou dans les ordures ménagères. -Vous contribuez ainsi à protéger l'environnement.
• -