• -Contenant les principes actifs valsartan, hydrochlorothiazide et amlodipine, Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha doit être utilisé avec une prudence particulière chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou des troubles des voies biliaires. Il convient d'envisager de commencer le traitement avec la plus faible dose disponible d'amlodipine. La posologie la plus faible d'Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha contient 5 mg d'amlodipine (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Contenant les principes actifs du valsartan, de l'hydrochlorothiazide et de l'amlodipine, Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha doit être utilisé avec une prudence particulière chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou des troubles des voies biliaires. Il convient d'envisager de commencer le traitement avec la plus faible dose disponible d'amlodipine. Le dosage le plus faible d'Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha contient 5 mg d'amlodipine (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -En raison de l'amlodipine qui est contenue dans Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha, il convient d'envisager de commencer le traitement avec la plus faible dose disponible d'amlodipine. La posologie la plus faible d'Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha contient 5 mg d'amlodipine (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• +En raison de l'amlodipine contenue dans Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha, il convient d'envisager de commencer le traitement avec la plus faible dose disponible d'amlodipine. Le dosage le plus faible d'Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha contient 5 mg d'amlodipine (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• -Angiœdème héréditaire ou œdème angioneurotique lors d'un traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II.
• +Angiœdème héréditaire ou œdème angioneurotique lors d'un traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II.
• -Obstruction de la voie d'éjection du ventricule gauche (p.ex. sténose aortique de grade plus élevé).
• +Obstruction de la voie d'éjection du ventricule gauche (p.ex. sténose aortique de haut grade).
• -Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAA): voir «Interactions».
• +«Double blocage» du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAA): voir «Interactions».
• -Electrolytes
• +Électrolytes
• -En l'absence de données disponibles concernant l'utilisation d'Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha, Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha doit être utilisé avec une prudence particulière dans le traitement de l'hypertension chez les patients atteints d'une sténose unilatérale ou bilatérale de l'artère rénale ou d'une sténose en présence d'un seul rein. Comme d'autres médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone peuvent augmenter les taux d'urée dans le sang et les taux de créatinine sérique chez les patients ayant une sténose unilatérale ou bilatérale de l'artère rénale, il est recommandé de surveiller ces patients par mesure de sécurité.
• +En l'absence de données disponibles concernant l'utilisation d'Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha, celui-ci doit être utilisé avec une prudence particulière dans le traitement de l'hypertension chez les patients atteints d'une sténose unilatérale ou bilatérale de l'artère rénale ou d'une sténose sur rein unique. Comme d'autres médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone peuvent augmenter les taux d'urée dans le sang et les taux de créatinine sérique chez les patients ayant une sténose unilatérale ou bilatérale de l'artère rénale, il est recommandé de surveiller ces patients par mesure de sécurité.
• -On ne dispose d'aucune expérience en cas de trouble de la fonction rénale sévère (clairance de la créatinine <10 ml/min).
• +On ne dispose d'aucune expérience en cas de trouble sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine <10 ml/min).
• +Angiœdème intestinal
• +Des angiœdèmes intestinaux ont été rapportés chez des patients traités par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, dont le valsartan (voir «Effets indésirables»). Ces patients ont présenté des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et de la diarrhée. Ces symptômes ont disparu à l'arrêt du traitement par antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. Si un angiœdème intestinal est diagnostiqué, Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha doit être arrêté et une surveillance appropriée doit être mise en place jusqu'à disparition complète des symptômes.
• +
• -En raison d'une diminution de la clairance de l'acide urique, Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha peut augmenter la concentration sérique de l'acide urique, provoquer ou aggraver des hyperuricémies et déclencher des crises de goutte chez les patients prédisposés. L'utilisation d'Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha est donc déconseillée chez les patients présentant une hyperuricémie et/ou une goutte.
• -Des modifications pathologiques des glandes parathyroïdes ont été constatées lors d'un traitement à long terme par des thiazides chez certains patients présentant une hypercalcémie et une hypophosphatémie. La survenue d'une hypercalcémie impose un bilan diagnostique complémentaire.
• +En raison d'une diminution de la clairance de l'acide urique, Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha peut augmenter la concentration sérique de l'acide urique, provoquer ou aggraver des hyperuricémies et déclencher des crises de goutte chez les patients prédisposés. L'utilisation d'Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha est donc déconseillée chez les patients présentant une hyperuricémie et/ou souffrant de goutte. Des modifications pathologiques des glandes parathyroïdes ont été constatées lors d'un traitement à long terme par des thiazides chez certains patients présentant une hypercalcémie et une hypophosphatémie. La survenue d'une hypercalcémie impose un bilan diagnostique complémentaire.
• -Effusion choroïdienne, myopie aiguë et glaucome secondaire aigu par fermeture de l'angle
• -Les sulfonamides ainsi que les médicaments dérivés des sulfonamides peuvent provoquer une réaction idiosyncrasique susceptible d'entraîner une effusion choroïdienne accompagnée d'une dégradation du champ visuel, d'une myopie passagère et d'un glaucome aigu par fermeture de l'angle. Les symptômes comprennent une perte de l'acuité visuelle ou des douleurs oculaires aiguës et se manifestent généralement dans les heures à semaines qui suivent le début du traitement. Non traité, un glaucome aigu par fermeture de l'angle peut entraîner une perte d'acuité visuelle permanente.
• -Le traitement primaire consiste à arrêter immédiatement le médicament. Si la pression intraoculaire reste élevée, un traitement médical immédiat ou une intervention chirurgicale doivent être envisagés. Les facteurs de risque de développement d'un glaucome aigu par fermeture de l'angle peuvent être des antécédents d'allergie aux sulfonamides ou à la pénicilline.
• +Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome secondaire à angle fermé
• +Les sulfonamides ainsi que les médicaments dérivés des sulfonamides peuvent provoquer une réaction idiosyncrasique susceptible d'entraîner un épanchement choroïdien accompagné d'une dégradation du champ visuel, d'une myopie passagère et d'un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent une perte de l'acuité visuelle ou des douleurs oculaires aiguës et se manifestent généralement dans les heures à semaines qui suivent le début du traitement. Non traité, un glaucome aigu à angle fermé peut entraîner une perte d'acuité visuelle permanente.
• +Le traitement primaire consiste à arrêter immédiatement le médicament. Si la pression intraoculaire reste élevée, un traitement médical immédiat ou une intervention chirurgicale doivent être envisagés. Les facteurs de risque de développement d'un glaucome à angle fermé peuvent être des antécédents d'allergie aux sulfonamides ou à la pénicilline.
• -L'amlodipine peut être administrée avec des diurétiques thiazidiques, des alphabloquants, des bêtabloquants, des inhibiteurs de l'ECA, des nitrés à libération retardée, de la nitroglycérine sublinguale, des antiinflammatoires non stéroïdiens, des antibiotiques et des antidiabétiques oraux.
• +L'amlodipine peut être administrée avec des diurétiques thiazidiques, des alphabloquants, des bêtabloquants, des inhibiteurs de l'ECA, des dérivés nitrés à libération retardée, de la nitroglycérine sublinguale, des antiinflammatoires non stéroïdiens, des antibiotiques et des antidiabétiques oraux.
• -Potassium: L'association thérapeutique d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II avec d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le potassium sérique (p.ex. diurétiques d'épargne potassique, produits contenant du potassium, héparine) peut augmenter le risque d'une hyperkaliémie. Le valsartan, un composant d'Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha, doit être administré dans de tels cas avec prudence et la kaliémie doit être contrôlée.
• +Potassium: l'association thérapeutique d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II avec d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le potassium sérique (p.ex. diurétiques d'épargne potassique, produits contenant du potassium, héparine) peut augmenter le risque d'une hyperkaliémie. Dans de tels cas, le valsartan, un composant d'Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha, doit être administré avec prudence et la kaliémie doit être contrôlée.
• -Autres antihypertenseurs: les thiazides renforcent l'effet antihypertenseur d'autres médicaments hypotenseurs p.ex., guanéthidine, méthyldopa, bêtabloquants, vasodilatateurs, inhibiteurs des canaux calciques, inhibiteurs de l'ECA, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) et inhibiteurs directs de la rénine (IDR).
• +Autres antihypertenseurs: les thiazides renforcent l'effet antihypertenseur d'autres médicaments hypotenseurs (p.ex., guanéthidine, méthyldopa, bêtabloquants, vasodilatateurs, inhibiteurs des canaux calciques, inhibiteurs de l'ECA, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) et inhibiteurs directs de la rénine (IDR)).
• -Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et inhibiteurs sélectifs de la COX-2: l'administration concomitante d'antiinflammatoires non stéroïdiens (p.ex. dérivés de l'acide salicylique ou indométhacine) peut diminuer l'action diurétique et antihypertensive des thiazides. En cas d'hypovolémie simultanée, une insuffisance rénale aiguë peut se produire.
• +Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et inhibiteurs sélectifs de la COX-2: l'administration concomitante d'antiinflammatoires non stéroïdiens (p.ex. dérivés de l'acide salicylique ou indométacine) peut diminuer l'effet diurétique et antihypertensif des thiazides. En cas d'hypovolémie simultanée, une insuffisance rénale aiguë peut se produire.
• -Antidiabétiques: les thiazides peuvent modifier la tolérance au glucose. En raison de l'action hyperglycémiante de l'hydrochlorothiazide, un ajustement de la posologie de l'insuline ou des antidiabétiques oraux peut s'avérer nécessaire.
• +Antidiabétiques: les thiazides peuvent modifier la tolérance au glucose. En raison de l'action hyperglycémiante de l'hydrochlorothiazide, un ajustement de la posologie de l'insuline et des antidiabétiques oraux peut s'avérer nécessaire.
• -Ciclosporine: le traitement concomitant par la ciclosporine et l'hydrochlorothiazide peut augmenter le risque d'hyperuricémie et de complications à type de goutte.
• +Ciclosporine: le traitement concomitant par la ciclosporine et l'hydrochlorothiazide peut augmenter le risque d'hyperuricémie et de complications de type goutte.
• -Amines hypertensives: l'hydrochlorothiazide peut réduire la réponse aux amines hypertensives telles que la noradrénaline. La pertinence clinique de cette action ne suffit cependant pas à exclure leur utilisation.
• +Amines hypertensives: l'hydrochlorothiazide peut réduire la réponse aux amines hypertensives telles que la noradrénaline. La pertinence clinique de cet effet ne suffit cependant pas à exclure leur utilisation.
• -Aucune interaction importante n'a été observée avec les substances suivantes: cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothiazide, amlodipine et glibenclamide.
• +Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée avec les substances suivantes: cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothiazide, amlodipine et glibenclamide.
• -Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2 (inhibiteurs de la COX-2):
• -L'administration d'AINS et d'inhibiteurs de la COX-2 peut entraîner une diminution de l'effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II). Chez les patients âgés, les patients insuffisants rénaux et ceux présentant une hypovolémie (aussi sous traitement diurétique), l'administration concomitante d'AINS (ou d'inhibiteurs de la COX-2) et d'un ARA II peut augmenter le risque d'aggravation de la fonction rénale (y compris d'insuffisance rénale aiguë). La prudence est donc recommandée lors de l'association de ces médicaments chez ces patients et la fonction rénale doit être contrôlée.
• -Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) avec des inhibiteurs de l'ECA (IECA), des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) ou l'aliskirène
• -Des hypotensions, des syncopes, des hyperkaliémies et des troubles de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale aiguë) ont été observés plus fréquemment sous «double blocage» du SRAA avec des ARA, des IECA ou l'aliskirène que lors de l'utilisation de ces substances en monothérapie, en particulier chez les patients normotendus ou hypotendus au début du traitement.
• -Un double blocage du SRAA par utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'ARA ou d'aliskirène n'est donc pas recommandé. Lorsque le traitement avec un double blocage est considéré comme absolument nécessaire, celui-ci doit se faire sous la surveillance d'un spécialiste et en effectuant des contrôles étroits de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle.
• -Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) – y compris le valsartan – ne doivent pas être utilisés de manière concomitante chez les patients souffrant de néphropathie diabétique.
• +Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2 (inhibiteurs de la COX-2)
• +L'administration d'AINS et d'inhibiteurs de la COX-2 peut entraîner une diminution de l'effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II). Chez les patients âgés, les patients insuffisants rénaux et ceux présentant une hypovolémie (aussi sous traitement diurétique), l'administration concomitante d'AINS (ou d'inhibiteurs de la COX-2) et d'un ARA II peut augmenter le risque d'une dégradation de la fonction rénale (y compris d'insuffisance rénale aiguë). La prudence est donc recommandée lors de l'association de ces médicaments chez ces patients et la fonction rénale doit être contrôlée.
• +Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) avec des inhibiteurs de l'ECA (IEC), des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) ou l'aliskirène
• +Des hypotensions, des syncopes, des hyperkaliémies et des troubles de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale aiguë) ont été observés plus fréquemment sous «double blocage» du SRAA avec des ARA, des IEC ou l'aliskirène que lors de l'utilisation de ces substances en monothérapie, en particulier chez les patients normotendus ou hypotendus au début du traitement.
• +Un double blocage du SRAA par l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'ARA ou d'aliskirène n'est donc pas recommandé. Lorsque le traitement avec un double blocage est considéré comme absolument nécessaire, celui-ci doit se faire sous la surveillance d'un spécialiste et en effectuant des contrôles étroits de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle.
• +Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA), y compris le valsartan, ne doivent pas être utilisés de manière concomitante chez les patients souffrant de néphropathie diabétique.
• -Inhibiteurs de mTOR (mechanistic target of Rapamycin)
• -Les inhibiteurs de mTOR, tels que le sirolimus, le temsirolimus et l'évérolimus sont des substrats du CYP3A et l'amlodipine est un inhibiteur faible du CYP3A. Lors de l'utilisation concomitante avec les inhibiteurs du mTOR, l'amlodipine peut augmenter l'exposition aux inhibiteurs de mTOR.
• +Inhibiteurs de mTOR (mechanistic target of rapamycin)
• +Les inhibiteurs de mTOR, tels que le sirolimus, le temsirolimus et l'évérolimus, par exemple, sont des substrats du CYP3A et l'amlodipine est un inhibiteur faible du CYP3A. Lors de l'utilisation concomitante avec des inhibiteurs du mTOR, l'amlodipine peut augmenter l'exposition aux inhibiteurs de mTOR.
• -Effets de l'amlodipine sur d'autres principes actifs
• +Effets de l'amlodipine sur d'autres substances actives
• -Digoxine: les essais chez des sujets sains ont montré que l'administration concomitante d'amlodipine et de digoxine ne modifie pas les taux plasmatiques de la digoxine, ni la clairance rénale de la digoxine.
• +Digoxine: les essais réalisés chez des sujets sains ont montré que l'administration concomitante d'amlodipine et de digoxine ne modifie pas les taux plasmatiques de la digoxine, ni la clairance rénale de la digoxine.
• -Warfarine: l'action de la warfarine sur le temps de prothrombine n'a pas été modifié significativement chez des sujets masculins sains lors d'une administration concomitante d'amlodipine.
• +Warfarine: l'effet de la warfarine sur le temps de prothrombine n'a pas été modifié significativement chez des sujets masculins sains lors d'une administration concomitante d'amlodipine.
• -Inhibiteurs du CYP3A4: l'administration concomitante de 180 mg de diltiazem par jour et de 5 mg d'amlodipine chez des patients âgés hypertendus a conduit à l'augmentation de l'exposition systémique à l'amlodipine d'un facteur 1.6. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir) peuvent provoquer des concentrations plasmatiques d'amlodipine plus élevées qu'avec le diltiazem. La prudence est donc recommandée lors de l'administration concomitante d'amlodipine avec des inhibiteurs du CYP3A4.
• +Inhibiteurs du CYP3A4: l'administration concomitante de 180 mg de diltiazem par jour et de 5 mg d'amlodipine chez des patients âgés hypertendus a conduit à l'augmentation de l'exposition systémique à l'amlodipine d'un facteur 1.6. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir) peuvent conduire à des concentrations plasmatiques d'amlodipine plus élevées qu'avec le diltiazem. La prudence est donc recommandée lors de l'administration concomitante d'amlodipine avec des inhibiteurs du CYP3A4.
• -Jus de pamplemousse: l'utilisation d'amlodipine (qui est présente dans Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha) avec le pamplemousse ou le jus de pamplemousse n'est généralement pas recommandée, car cela peut augmenter la biodisponibilité de l'amlodipine chez certains patients et renforcer ainsi l'effet hypotenseur. La raison pourrait être un polymorphisme génétique de CYP3A4 qui est l'enzyme principalement responsable du métabolisme de l'amlodipine. Dans une étude menée sur 20 sujets sains, aucun effet significatif du jus de pamplemousse sur la pharmacocinétique de l'amlodipine n'a pu être mis en évidence.
• +Jus de pamplemousse: l'utilisation d'amlodipine (qui est présente dans Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha) avec le pamplemousse ou le jus de pamplemousse n'est généralement pas recommandée, car cela peut augmenter la biodisponibilité de l'amlodipine chez certains patients et renforcer ainsi l'effet hypotenseur. La cause pourrait être un polymorphisme génétique de CYP3A4 qui est l'enzyme principalement responsable du métabolisme de l'amlodipine. Dans une étude menée chez 20 sujets sains, aucun effet significatif du jus de pamplemousse sur la pharmacocinétique de l'amlodipine n'a pu être mis en évidence.
• -En raison du mécanisme d'action des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, un risque pour le fœtus ne peut pas être exclu. Des lésions et la mort du fœtus ont été rapportées en rapport avec l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA (une classe spécifique de médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)) chez des femmes enceintes au cours du deuxième et du troisième tiers de leur grossesse. En outre, sur la base de données rétrospectives, l'emploi d'inhibiteurs de l'ECA au premier trimestre a été associé à un risque potentiel de malformations congénitales. Il existe des rapports d'avortements spontanés, d'oligohydramnios et de trouble de la fonction rénale du nouveau-né chez des femmes ayant pris accidentellement du valsartan.
• -Des études réalisées chez l'animal avec l'amlodipine ont montré une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). L'exposition in utero aux diurétiques thiazidiques, dont l'hydrochlorothiazide, peut provoquer un ictère ou une thrombopénie chez le fœtus ou le nouveau-né et est éventuellement associée à d'autres effets indésirables qui sont survenus chez l'adulte. Comme d'autres diurétiques, l'hydrochlorothiazide peut diminuer la perfusion utéro-placentaire. Ces médicaments n'étant pas en mesure de prévenir ou de modifier l'évolution d'une pré-éclampsie ou gestose EPH (en angl. edema, proteinuria, hypertension), ils ne doivent pas être utilisés pour traiter une hypertension chez la femme enceinte.
• +En raison du mécanisme d'action des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, un risque pour le fœtus ne peut pas être exclu. Des lésions et la mort du fœtus ont été rapportées en rapport avec l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA (une classe spécifique de médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)) chez des femmes enceintes au cours du deuxième et du troisième tiers de leur grossesse. En outre, sur la base de données rétrospectives, l'emploi d'inhibiteurs de l'ECA au cours du premier trimestre a été associé à un risque potentiel de malformations congénitales. Il existe des rapports d'avortements spontanés, d'oligoamnios et de trouble de la fonction rénale du nouveau-né chez des femmes ayant pris accidentellement du valsartan.
• +Des études réalisées chez l'animal avec l'amlodipine ont montré une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +L'exposition in utero aux diurétiques thiazidiques, dont l'hydrochlorothiazide, peut provoquer un ictère ou une thrombocytopénie chez le fœtus ou le nouveau-né et est éventuellement associée à d'autres effets indésirables qui sont survenus chez l'adulte. Comme d'autres diurétiques, l'hydrochlorothiazide peut diminuer la perfusion utéro-placentaire. Ces médicaments n'étant pas en mesure de prévenir ou de modifier l'évolution d'une pré-éclampsie ou gestose EPH (en angl. edema, proteinuria, hypertension), ils ne doivent pas être utilisés pour traiter une hypertension chez la femme enceinte.
• -Au cas où une grossesse est diagnostiquée en cours de traitement, la prise d'Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha doit être immédiatement arrêtée.
• -Tous les nouveau-nés ayant été exposés au médicament in utero doivent être soigneusement surveillés pour s'assurer d'une excrétion urinaire suffisante, de l'absence d'hyperkaliémie et d'une tension artérielle normale. En cas de besoin, il faut prendre toutes les mesures médicales nécessaires, telles qu'une réhydratation, pour éliminer le médicament de la circulation.
• +Au cas où une grossesse est constatée en cours de traitement, la prise d'Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha doit être immédiatement arrêtée.
• +Tous les nouveau-nés ayant été exposés au médicament in utero doivent être soigneusement surveillés pour s'assurer d'une excrétion urinaire suffisante, de l'absence d'hyperkaliémie et d'une tension artérielle normale. En cas de besoin, toutes les mesures médicales nécessaires, telles qu'une réhydratation, doivent être prises pour éliminer le médicament de la circulation.
• -La sécurité d'emploi de l'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide a été évaluée lors de l'administration de la dose maximale de 10 mg/320 mg/25 mg dans le cadre d'une étude clinique contrôlée, menée chez 2271 patients dont 582 ont reçu du valsartan en association avec de l'amlodipine et de l'hydrochlorothiazide. Sous la triple association, aucun événement indésirable nouveau ou inattendu par rapport aux effets connus des principes actifs isolés n'a été rapporté. Lors d'un traitement à long terme, aucun autre risque que ceux déjà connus n'a été observé. L'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide a été bien tolérée, indépendamment de l'âge, du sexe et de l'appartenance ethnique.
• +La sécurité d'emploi de l'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide a été évaluée à la dose maximale de 10 mg/320 mg/25 mg dans le cadre d'une étude clinique contrôlée qui a été menée chez 2271 patients, dont 582 ont reçu du valsartan en association avec de l'amlodipine et de l'hydrochlorothiazide. Sous la triple association, aucun événement indésirable nouveau ou inattendu par rapport aux effets connus des principes actifs isolés n'a été rapporté. Lors d'un traitement à long terme, aucun autre risque que ceux déjà connus n'a été observé. L'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide a été bien tolérée, indépendamment de l'âge, du sexe et de l'appartenance raciale.
• -«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rares» (<1/10'000).
• +«Très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100 à <1/10), «occasionnel» (≥1/1000 à <1/100), «rare» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rare» (<1/10'000).
• -Fréquents: hypokaliémie.
• -Occasionnels: anorexie, hypercalcémie, hyperlipidémie, hyperuricémie, hyponatrémie, gain pondéral.
• +Fréquent: hypokaliémie.
• +Occasionnel: anorexie, hypercalcémie, hyperlipidémie, hyperuricémie, hyponatrémie, gain pondéral.
• -Occasionnels: insomnie, troubles du sommeil.
• +Occasionnel: insomnie, troubles du sommeil.
• -Fréquents: vertiges, céphalées.
• -Occasionnels: troubles de la coordination, vertiges positionnels, vertiges à l'effort, dysgueusie, léthargie, paresthésies, neuropathie périphérique, neuropathie, somnolence, syncope.
• +Fréquent: vertiges, céphalées.
• +Occasionnel: troubles de la coordination, vertiges positionnels, vertiges à l'effort, troubles du goût, léthargie, paresthésies, neuropathie périphérique, neuropathie, somnolence, syncope.
• -Occasionnels: troubles visuels.
• +Occasionnel: troubles visuels.
• -Occasionnels: vertiges rotatoires.
• +Occasionnel: vertige rotatoire.
• -Occasionnels: tachycardie.
• +Occasionnel: tachycardie.
• -Fréquents: hypotension.
• -Occasionnels: hypotension orthostatique, phlébite, thrombophlébite.
• +Fréquent: hypotension.
• +Occasionnel: hypotension orthostatique, phlébite, thrombophlébite.
• -Occasionnels: toux, dyspnée, irritations de la gorge.
• -Très rares: syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Occasionnel: toux, dyspnée, irritations de la gorge.
• +Très rare: syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Fréquents: dyspepsie.
• -Occasionnels: gêne abdominale, douleurs abdominales hautes, odeur de l'haleine, diarrhée, bouche sèche, nausées, vomissements.
• +Fréquent: dyspepsie.
• +Occasionnel: gêne abdominale, douleurs abdominales hautes, odeur de l'haleine, diarrhée, bouche sèche, nausées, vomissements.
• +Très rare: angiœdème intestinal.
• +
• -Occasionnels: rash cutané, érythème.
• -Rares: hyperhidrose, exanthème, prurit.
• +Occasionnel: rash cutané, érythème.
• +Rare: hyperhidrose, exanthème, prurit.
• -Occasionnels: dorsalgies, gonflement articulaire, crampes musculaires, faiblesse musculaire, myalgie, douleurs aux extrémités.
• +Occasionnel: dorsalgies, gonflement articulaire, crampes musculaires, faiblesse musculaire, myalgie, douleurs dans les membres.
• -Fréquents: pollakiurie.
• -Occasionnels: augmentation de la créatinine sérique, insuffisance rénale aiguë.
• +Fréquent: pollakiurie.
• +Occasionnel: augmentation de la créatinine sérique, insuffisance rénale aiguë.
• -Occasionnels: dysfonction érectile.
• +Occasionnel: dysérection.
• -Fréquents: fatigue, œdèmes.
• -Occasionnels: abasie, troubles de la marche, asthénie, gêne, malaise, douleur thoracique non cardiaque.
• +Fréquent: fatigue, œdèmes.
• +Occasionnel: abasie, troubles de la marche, asthénie, gêne, malaise, douleur thoracique non cardiaque.
• -Occasionnels: augmentation de l'azote uréique sanguin (BUN), augmentation de l'uricémie.
• -Dans une étude clinique contrôlée d'une durée de 8 semaines, les modifications biologiques survenues sous l'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide ont été minimes et conformes au mécanisme d'action pharmacologique des principes actifs isolés. Dans l'association triple, le valsartan diminue l'effet hypokaliémiant de l'hydrochlorothiazide.
• +Occasionnel: augmentation de l'azote uréique sanguin (BUN), augmentation de l'acide urique sanguin.
• +Dans une étude clinique contrôlée d'une durée de 8 semaines, les modifications des paramètres biologiques survenues sous l'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide ont été minimes et conformes au mécanisme d'action pharmacologique des principes actifs isolés. Dans l'association triple, le valsartan diminue l'effet hypokaliémiant de l'hydrochlorothiazide.
• -Très rares: leucopénie, thrombopénie.
• +Très rare: leucopénie, thrombocytopénie.
• -Très rares: hypersensibilité.
• +Très rare: hypersensibilité.
• -Très rares: hyperglycémie.
• +Très rare: hyperglycémie.
• -Occasionnels: dépression, insomnie, sautes d'humeur (y compris anxiété).
• -Rares: confusion.
• +Occasionnel: dépression, insomnie, sautes d'humeur (y compris anxiété).
• +Rare: confusion.
• -Fréquents: somnolence, vertiges, céphalées.
• -Occasionnels: tremblements, dysgueusies, syncope, hypoesthésies, paresthésies.
• -Très rares: neuropathie périphérique, hypertension.
• +Fréquent: somnolence, vertiges, céphalées.
• +Occasionnel: tremblements, troubles du goût, syncope, hypoesthésies, paresthésies.
• +Très rare: neuropathie périphérique, hypertension.
• -Fréquents: déficiences visuelles (y compris diplopie).
• +Fréquent: déficiences visuelles (y compris diplopie).
• -Occasionnels: acouphène.
• +Occasionnel: acouphène.
• -Fréquents: palpitations.
• -Occasionnels: arythmies (y compris bradycardie, tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire).
• -Très rares: infarctus du myocarde.
• +Fréquent: palpitations.
• +Occasionnel: arythmie (y compris bradycardie, tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire).
• +Très rare: infarctus du myocarde.
• -Fréquents: bouffées de chaleur.
• -Occasionnels: hypotension.
• -Très rares: vascularite.
• +Fréquent: bouffées de chaleur.
• +Occasionnel: hypotension.
• +Très rare: vascularite.
• -Fréquents: dyspnée.
• -Occasionnels: rhinite, toux.
• +Fréquent: dyspnée.
• +Occasionnel: rhinite, toux.
• -Fréquents: douleurs abdominales, nausées, dyspepsie, modifications des habitudes de défécation (y compris diarrhée et constipation).
• -Occasionnels: vomissements, bouche sèche.
• -Très rares: gastrite, hyperplasie gingivale, pancréatite.
• +Fréquent: douleur abdominale, nausées, dyspepsie, modification des habitudes de défécation (y compris diarrhée et constipation).
• +Occasionnel: vomissements, bouche sèche.
• +Très rare: gastrite, hyperplasie gingivale, pancréatite.
• -Très rares: augmentation des enzymes hépatiques, y compris bilirubine sérique élevée, hépatite, cholestase intrahépatique, ictère.
• +Très rare: augmentation des enzymes hépatiques, y compris bilirubine sérique augmentée, hépatite, cholestase intrahépatique, ictère.
• -Occasionnels: alopécie, exanthème, purpura, décoloration cutanée, hyperhidrose, prurit, rash cutané, urticaire.
• -Très rares: angiœdème, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, dermite exfoliative, photosensibilité.
• +Occasionnel: alopécie, exanthème, purpura, altération de la couleur cutanée, hyperhidrose, prurit, rash cutané, urticaire.
• +Très rare: angiœdème, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, dermite exfoliative, photosensibilité.
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Fréquents: gonflement des chevilles, crampes musculaires.
• -Occasionnels: arthralgies, myalgies, dorsalgies.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquent: gonflement des chevilles, crampes musculaires.
• +Occasionnel: arthralgie, myalgies, dorsalgie.
• -Occasionnels: troubles mictionnels, nycturie, fréquence de miction accrue.
• +Occasionnel: troubles mictionnels, nycturie, fréquence de miction accrue.
• -Occasionnels: gynécomastie, impuissance.
• +Occasionnel: gynécomastie, impuissance.
• -Très fréquents: œdèmes.
• -Fréquents: fatigue, asthénie.
• -Occasionnels: douleurs, malaise, douleurs thoraciques.
• +Très fréquent: œdèmes.
• +Fréquent: fatigue, asthénie.
• +Occasionnel: douleurs, malaise, douleurs thoraciques.
• -Occasionnels: gain pondéral,, perte de poids.
• +Occasionnel: gain pondéral,, perte de poids.
• -Fréquents: infections virales.
• -Occasionnels: infections des voies aériennes supérieures, pharyngite, sinusite.
• -Très rares: rhinite.
• +Fréquent: infections virales.
• +Occasionnel: infections des voies respiratoires supérieures, pharyngite, sinusite.
• +Très rare: rhinite.
• -Occasionnels: neutropénie.
• -Très rares: thrombopénie, taux d'hémoglobine et d'hématocrite diminués.
• +Occasionnel: neutropénie.
• +Très rare: thrombocytopénie, taux d'hémoglobine et d'hématocrite diminués.
• -Très rares: hypersensibilité.
• +Très rare: hypersensibilité.
• -Occasionnels: hyperkaliémie.
• +Occasionnel: hyperkaliémie.
• -Occasionnels: diminution de la libido.
• +Occasionnel: diminution de la libido.
• -Fréquents: vertiges positionnels.
• -Rares: endormissement.
• +Fréquent: étourdissements posturaux.
• +Rare: étourdissements.
• -Occasionnels: insuffisance cardiaque.
• -Très rares: arythmies cardiaques.
• +Occasionnel: insuffisance cardiaque.
• +Très rare: arythmies cardiaques.
• -Très rares: vascularite.
• +Très rare: vascularite.
• -Très rares: tests hépatiques anormaux, y compris augmentation de la bilirubine sanguine.
• +Très rare: valeurs anormales aux tests de la fonction hépatique, y compris augmentation de la bilirubine sanguine.
• -Très rares: angiœdème, rash, exanthème.
• +Très rare: angiœdème, rash, exanthème.
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Très rares: arthralgies.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très rare: arthralgies.
• -Très rares: trouble de la fonction rénale, insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, créatinine sanguine augmentée.
• +Très rare: trouble de la fonction rénale, insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, créatinine sanguine augmentée.
• -Très rares: complications fœtales.
• +Très rare: complications fœtales.
• -Rares: thrombopénie, dans des cas isolés avec purpura.
• -Très rares: leucopénie, agranulocytose, insuffisance médullaire, anémie hémolytique.
• +Rare: thrombocytopénie, dans des cas isolés avec purpura.
• +Très rare: leucopénie, agranulocytose, insuffisance médullaire, anémie hémolytique.
• -Très rares: vascularite nécrosante, réactions d'hypersensibilité.
• +Très rare: vascularite nécrosante, réactions d'hypersensibilité.
• -Très fréquents: (surtout avec des doses plus élevées) hypokaliémie, augmentation des lipides dans le sang.
• -Fréquents: hyponatrémie, diminution de l'appétit, hypomagnésémie.
• -Rares: hypercalcémie, hyperglycémie, glycosurie, dégradation de l'équilibre métabolique d'un diabète.
• -Très rares: alcalose hypochlorémique.
• +Très fréquent: (surtout avec des doses plus élevées) hypokaliémie, augmentation des lipides dans le sang.
• +Fréquent: hyponatrémie, diminution de l'appétit, hypomagnésémie.
• +Rare: hypercalcémie, hyperglycémie, glycosurie, dégradation de l'équilibre métabolique d'un diabète.
• +Très rare: alcalose hypochlorémique.
• -Rares: troubles du sommeil.
• +Rare: troubles du sommeil.
• -Rares: céphalées, vertiges et dépression.
• +Rare: céphalées, vertiges et dépression.
• -Rares: troubles visuels, surtout dans les premières semaines du traitement.
• -Fréquence inconnue: effusion choroïdienne.
• +Rare: troubles visuels, surtout dans les premières semaines du traitement.
• +Fréquence inconnue: épanchement choroïdien.
• -Rares: arythmies.
• +Rare: arythmies.
• -Très rares: troubles respiratoires, y compris pneumopathie inflammatoire, œdème pulmonaire.
• +Très rare: troubles respiratoires, y compris pneumopathie inflammatoire, œdème pulmonaire.
• -Fréquents: nausées légères et vomissements.
• -Rares: douleurs abdominales, constipation et diarrhée.
• -Très rares: pancréatite.
• +Fréquent: nausées légères et vomissements.
• +Rare: gêne abdominale, constipation et diarrhée.
• +Très rare: pancréatite.
• -Rares: cholestase ou ictère.
• +Rare: cholestase ou ictère.
• -Fréquents: urticaire et autres formes d'éruption.
• -Rares: réactions de photosensibilité.
• -Très rares: réactions cutanées de type lupus érythémateux, réactivation d'un lupus érythémateux cutané et syndrome de Debré-Lamy-Lamotte.
• +Fréquent: urticaire et autres formes d'éruption.
• +Rare: réactions de photosensibilité.
• +Très rare: réactions cutanées de type lupus érythémateux, réactivation d'un lupus érythémateux cutané et syndrome de Debré-Lamy-Lamotte.
• -Fréquents: impuissance.
• +Fréquent: impuissance.
• -On ne dispose actuellement d'aucune expérience en ce qui concerne les conséquences d'un surdosage avec Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha. Le symptôme prépondérant d'un surdosage avec du valsartan est vraisemblablement l'hypotension avec vertiges.
• -Suite à un surdosage d'amlodipine, des cas rares d'œdème pulmonaire non cardiogénique ont été rapportés, lesquels se sont manifestés tardivement (24 à 48 heures après la prise) et ont nécessité une assistance respiratoire. Des mesures de réanimation précoces (incluant un excès liquidien) visant à maintenir la circulation cardiaque et le débit cardiaque peuvent en être des déclencheurs.
• +On ne dispose actuellement d'aucune expérience en ce qui concerne un surdosage d'Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha. Le symptôme le plus grave d'un surdosage du valsartan est vraisemblablement l'hypotension avec vertiges.
• +Suite à un surdosage d'amlodipine, des cas rares d'œdème pulmonaire non cardiogénique ont été rapportés, lesquels se sont manifestés tardivement (24 à 48 heures après la prise) et ont nécessité une assistance respiratoire. Des mesures de réanimation précoces (incluant un excès liquidien) visant à maintenir la circulation sanguine et le débit cardiaque peuvent en être des déclencheurs.
• -Une hypotension cliniquement significative résultant d'un surdosage d'amlodipine nécessite un soutien cardiovasculaire actif comprenant une surveillance étroite des fonctions cardiaque et pulmonaire, une surélévation des extrémités ainsi que la surveillance du volume liquidien circulant et de la quantité d'urine.
• +Une hypotension cliniquement significative résultant d'un surdosage d'amlodipine nécessite un soutien cardiovasculaire actif comprenant une surveillance étroite des fonctions cardiaque et pulmonaire, une surélévation des extrémités ainsi que la surveillance du volume de liquide circulant et de la quantité d'urine.
• -Lorsque la prise du médicament est récente, on peut envisager de provoquer des vomissements ou de procéder à un lavage de l'estomac. L'administration de charbon actif chez les sujets sains tout de suite après la prise d'amlodipine, ou au maximum deux heures après, a montré une diminution significative de l'absorption de l'amlodipine. Des mesures générales de soutien doivent être instaurées dans tous les cas de surdosage. Celles-ci peuvent comporter une surveillance étroite de la fonction cardiovasculaire et des mesures de stabilisation de celle-ci.
• +Lorsque la prise du médicament est récente, on peut envisager de provoquer des vomissements ou de procéder à un lavage de l'estomac. L'administration de charbon actif chez les sujets sains tout de suite après la prise d'amlodipine, ou au maximum deux heures après a montré une diminution significative de l'absorption de l'amlodipine.
• +Des mesures générales de soutien doivent être instaurées dans tous les cas de surdosage. Celles-ci peuvent comporter une surveillance étroite de la fonction cardiovasculaire et des mesures de stabilisation de celle-ci.
• -L'administration de doses thérapeutiques d'amlodipine à des patients hypertendus déclenche une vasodilatation qui entraîne une baisse de la tension artérielle aussi bien en position allongée qu'en position assise. Cette réduction de la tension artérielle ne s'accompagne pas, en cas d'utilisation à long terme, d'une modification significative de la fréquence cardiaque ou de la concentration plasmatique en catécholamines.
• -Une corrélation existe entre les concentrations plasmatiques du médicament et son efficacité aussi bien chez les jeunes patients que chez les patients plus âgés.
• +L'administration de doses thérapeutiques d'amlodipine à des patients hypertendus provoque une vasodilatation qui entraîne une baisse de la tension artérielle aussi bien en position allongée qu'en position assise. Cette réduction de la tension artérielle ne s'accompagne pas, en cas d'utilisation à long terme, d'une modification significative de la fréquence cardiaque ou de la concentration plasmatique en catécholamines.
• +Une corrélation existe entre les concentrations plasmatiques du médicament et son efficacité aussi bien chez les jeunes patients que chez les patients âgés.
• -Comme pour d'autres antagonistes du calcium, des mesures hémodynamiques de la fonction cardiaque au repos et en mouvement (ou sous stimulation) ont révélé, en général, dans le cas de patients présentant une fonction ventriculaire normale et traités par amlodipine, une légère hausse de l'index cardiaque sans effet significatif sur le taux de contraction dP/dt, la pression ventriculaire gauche en fin de phase diastolique ou le volume. Dans les études hémodynamiques, l'amlodipine, utilisée à doses thérapeutiques chez des animaux et des êtres humains sains, n'a pas eu d'effet inotrope négatif, même lors d'une administration chez l'être humain en association avec des bêtabloquants.
• -L'amlodipine ne modifie pas la fonction du nœud sino-auriculaire ni la transmission auriculo-ventriculaire chez les animaux et les êtres humains sains. Des études cliniques utilisant l'amlodipine en association avec des bêtabloquants pour traiter des patients souffrant d'hypertension ou d'angine de poitrine, n'ont montré aucun effet indésirable sur ces paramètres électrocardiographiques.
• +Comme pour d'autres antagonistes du calcium, des mesures hémodynamiques de la fonction cardiaque au repos et en mouvement (ou sous stimulation) ont révélé, en général, dans le cas de patients présentant une fonction ventriculaire normale et traités par amlodipine, une légère hausse de l'index cardiaque sans effet significatif sur le dP/dt, la pression ventriculaire gauche en fin de phase diastolique ou le volume. Dans les études hémodynamiques, l'amlodipine, utilisée à doses thérapeutiques chez des animaux et des êtres humains sains, n'a pas eu d'effet inotrope négatif, même lors d'une administration chez l'être humain en association avec des bêtabloquants.
• +L'amlodipine ne modifie pas la fonction du nœud sinusal ni la conduction auriculo-ventriculaire chez les animaux et les êtres humains sains. Des études cliniques utilisant l'amlodipine en association avec des bêtabloquants pour traiter des patients souffrant d'hypertension ou d'angine de poitrine, n'ont montré aucun effet indésirable sur ces paramètres électrocardiographiques.
• -Le valsartan n'inhibe pas l'ECA, encore appelée kininase II, qui convertit l'angiotensine I en angiotensine II et dégrade la bradykinine. Comme ils n'agissent pas sur l'ECA et ne renforcent pas l'action de la bradykinine ou de la substance P, les antagonistes de l'angiotensine II ne provoquent probablement pas de toux d'irritation. Les études cliniques comparant le valsartan et un inhibiteur de l'ECA ont montré que l'incidence d'une toux sèche était significativement plus faible (p <0.05) chez les patients traités par valsartan que chez ceux traités par un inhibiteur de l'ECA (2.6% contre 7.9%). Dans une étude clinique incluant des patients ayant des antécédents de toux sèche en raison d'un traitement par des inhibiteurs de l'ECA, une toux est apparue chez 19.5% des patients ayant reçu du valsartan, chez 19.0% des patients ayant reçu un diurétique thiazidique et chez 68.5% de ceux ayant été traités par un inhibiteur de l'ECA (p <0.05). Le valsartan ne se lie à aucun autre récepteur hormonal ou aucun canal ionique jouant un rôle dans la régulation cardiovasculaire, ni ne bloque ceux-ci.
• +Le valsartan n'inhibe pas l'ECA, encore appelée kininase II, qui convertit l'angiotensine I en angiotensine II et dégrade la bradykinine. Comme ils n'agissent pas sur l'ECA et ne renforcent pas l'action de la bradykinine ou de la substance P, les antagonistes de l'angiotensine II ne provoquent probablement pas de toux. Les études cliniques comparant le valsartan et un inhibiteur de l'ECA ont montré que l'incidence d'une toux sèche était significativement plus faible (p <0.05) chez les patients traités par valsartan que chez ceux traités par un inhibiteur de l'ECA (2.6% contre 7.9%). Dans une étude clinique incluant des patients ayant des antécédents de toux sèche en raison d'un traitement par des inhibiteurs de l'ECA, une toux est apparue chez 19.5% des patients ayant reçu du valsartan, chez 19.0% des patients ayant reçu un diurétique thiazidique et chez 68.5% de ceux ayant été traités par un inhibiteur de l'ECA (p <0.05). Le valsartan ne se lie à aucun autre récepteur hormonal ou aucun canal ionique jouant un rôle dans la régulation cardiovasculaire, ni ne bloque ceux-ci.
• -Les diurétiques thiazidiques agissent essentiellement dans le tubule contourné distal du cortex rénal. Un récepteur de forte affinité représentant le site de liaison primaire des thiazides y a été mis en évidence. Le mode d'action des thiazides repose sur l'inhibition du symport de Na+ et Cl-, éventuellement par compétition pour le site de liaison au Cl-, ce qui entraîne une inhibition de la réabsorption de Na+ et de Cl- et une excrétion accrue de ces électrolytes. Le volume plasmatique est indirectement diminué, ce qui provoque une augmentation de l'activité rénine plasmatique, de la sécrétion d'aldostérone et de la perte de potassium dans les urines, ainsi qu'une diminution du potassium sérique.
• +Les diurétiques thiazidiques agissent essentiellement dans le tube contourné distal du cortex rénal. Un récepteur à haute affinité représentant le site de liaison principal des thiazides y a été mis en évidence. Le mode d'action des thiazides repose sur l'inhibition du cotransporteur de Na+ et Cl-, éventuellement par compétition pour le site de liaison au Cl-, ce qui entraîne une inhibition de la réabsorption de Na+ et de Cl- et une excrétion accrue de ces électrolytes. Le volume plasmatique est indirectement diminué, ce qui provoque une augmentation de l'activité rénine plasmatique, de la sécrétion d'aldostérone et de la perte de potassium dans les urines, ainsi qu'une diminution du potassium sérique.
• -L'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide a été évaluée dans une étude en double aveugle, contrôlée contre un traitement actif, chez des patients hypertendus. Au total, 2271 patients atteints d'une hypertension modérée à sévère (pression artérielle systolique/diastolique moyenne de 170/107 mmHg) ont reçu un traitement par amlodipine/valsartan/HCT 10/320/25 mg, valsartan/HCT 320/25 mg, amlodipine/valsartan 10/320 mg ou HCT/amlodipine 25/10 mg. L'association de principes actifs a été plus faiblement dosée au début de l'étude et les patients ont reçu la pleine dose dans la deuxième semaine. Au total, 55% des patients étaient de sexe masculin, 14% avaient 65 ans ou plus, 72% étaient caucasiens et 17% avaient la peau noire.
• -Dans la 8e semaine d'étude, la baisse moyenne de la tension artérielle systolique/diastolique était de 39.7/24.7 mmHg avec l'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide (n = 571), de 32.0/19.7 mmHg avec valsartan/HCT (n = 553), de 33.5/21.5 mmHg avec amlodipine/valsartan (n = 558) et de 31.5/19.5 mmHg avec HCT/amlodipine (n = 554). Le traitement par la triple association a été statistiquement supérieur à chacune des trois associations doubles, quant à la diminution de la pression artérielle diastolique et systolique. L'effet hypotenseur maximum est apparu au bout de 2 semaines sous la dose maximale de l'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide. Un contrôle de la tension artérielle (<140/90 mmHg) a été obtenu chez une proportion significativement plus élevée de patients (71%) traités par l'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide que par chacune des trois associations doubles (45–54%).
• -Des mesures ambulatoires de la pression artérielle chez 283 patients ont montré une diminution de la tension artérielle systolique et diastolique pendant 24 heures cliniquement et statistiquement supérieure avec l'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide par rapport aux associations valsartan/HCT, valsartan/amlodipine et HCT/amlodipine.
• -L'âge, le sexe et l'appartenance ethnique n'ont eu aucune influence significative sur la réponse thérapeutique obtenue avec l'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide.
• +L'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide a été évaluée dans une étude en double aveugle, contrôlée contre une substance active, chez des patients hypertendus. Au total, 2271 patients atteints d'une hypertension modérée à sévère (pression artérielle systolique/diastolique moyenne de 170/107 mmHg) ont reçu un traitement par amlodipine/valsartan/HCT 10/320/25 mg, valsartan/HCT 320/25 mg, amlodipine/valsartan 10/320 mg ou HCT/amlodipine 25/10 mg. L'association de principes actifs a été plus faiblement dosée au début de l'étude et les patients ont reçu la pleine dose dans la deuxième semaine. Au total, 55% des patients étaient de sexe masculin, 14% avaient 65 ans ou plus, 72% étaient caucasiens et 17% avaient la peau noire.
• +Dans la 8e semaine d'étude, la baisse moyenne de la tension artérielle systolique/diastolique était de 39.7/24.7 mmHg avec l'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide (n = 571), de 32.0/19.7 mmHg avec valsartan/HCT (n = 553), de 33.5/21.5 mmHg avec amlodipine/valsartan (n = 558) et de 31.5/19.5 mmHg avec HCT/amlodipine (n = 554). Le traitement par la triple association a été statistiquement supérieur à chacune des trois associations doubles en termes de diminution de la pression artérielle diastolique et systolique. L'effet hypotenseur maximal est apparu au bout de 2 semaines sous la dose maximale de l'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide. Un contrôle de la tension artérielle (<140/90 mmHg) a été obtenu chez une proportion significativement plus élevée de patients (71%) traités par l'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide par rapport à ceux traités par chacune des trois associations doubles (45 à 54%).
• +Des mesures ambulatoires de la pression artérielle effectuées chez 283 patients ont montré une diminution de la tension artérielle systolique et diastolique pendant 24 heures cliniquement et statistiquement supérieure avec l'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide par rapport aux associations valsartan/HCT, valsartan/amlodipine et HCT/amlodipine.
• +L'âge, le sexe et l'appartenance raciale n'ont eu aucune influence significative sur la réponse thérapeutique obtenue avec l'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide.
• -Les données disponibles issues d'études épidémiologiques indiquent un rapport dépendant de la dose cumulée entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide et le développement du CPNM. L'une des études comprenant une population de 71'533 cas de carcinome basocellulaire et 8629 cas de carcinome épidermoïde, ainsi que respectivement 1'430'833 et 172'462 personnes dans les populations témoins correspondantes. Une exposition élevée à l'hydrochlorothiazide (dose cumulée ≥50'000 mg) était associée à un OR ajusté de 1.29 (IC à 95%: 1.23–1.35) pour un carcinome basocellulaire et 3.98 (IC à 95%: 3.68–4.31) pour un carcinome épidermoïde. Dans le cas du carcinome basocellulaire comme dans le cas du carcinome épidermoïde, une relation évidente entre dose cumulée et effet a été constatée. Dans une étude supplémentaire, un rapport potentiel entre le carcinome des lèvres (carcinome épidermoïde) et l'exposition à l'hydrochlorothiazide a été démontré: 633 cas de carcinome des lèvres et 63 067 personnes de la population témoin ont été comparés entre eux en utilisant une stratégie de «Risk-Set-Sampling». Une relation évidente entre dose cumulée et effet avec une augmentation de l'OR ajusté de 2.1 (IC à 95%: 1.7–2.6) à 3.9 (3.0–4.9) dans le cas d'une dose cumulée élevée (≥25 000 mg) et une augmentation de l'OR ajusté à 7.7 (5.7–10.5) dans le cas de la dose cumulée la plus élevée (≥100'000 mg) a pu être démontrée. Exemple: une dose cumulée de 100'000 mg correspond à l'utilisation quotidienne d'une dose journalière définie de 25 mg sur une période de >10 ans (voir rubrique «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Les données disponibles issues d'études épidémiologiques indiquent un rapport dépendant de la dose cumulée entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide et le développement du CPNM. L'une des études comprenait une population de 71'533 cas de carcinome basocellulaire et 8629 cas de carcinome épidermoïde, ainsi que respectivement 1'430'833 et 172'462 personnes dans les populations témoins correspondantes. Une exposition élevée à l'hydrochlorothiazide (dose cumulée ≥50'000 mg) était associée à un OR ajusté de 1.29 (IC à 95%: 1.23–1.35) pour un carcinome basocellulaire et 3.98 (IC à 95%: 3.68–4.31) pour un carcinome épidermoïde. Dans le cas du carcinome basocellulaire comme dans le cas du carcinome épidermoïde, une relation évidente entre dose cumulée et effet a été constatée. Dans une étude supplémentaire, un rapport potentiel entre le carcinome des lèvres (carcinome épidermoïde) et l'exposition à l'hydrochlorothiazide a été démontré: 633 cas de carcinome des lèvres et 63 067 personnes de la population témoin ont été comparés entre eux en utilisant une stratégie de «Risk-Set-Sampling». Une relation évidente entre dose cumulée et effet avec une augmentation de l'OR ajusté de 2.1 (IC à 95%: 1.7–2.6) à 3.9 (3.0–4.9) dans le cas d'une dose cumulée élevée (≥25 000 mg) et une augmentation de l'OR ajusté à 7.7 (5.7–10.5) dans le cas de la dose cumulée la plus élevée (≥100'000 mg) a pu être démontrée. Exemple: une dose cumulée de 100'000 mg correspond à l'utilisation quotidienne d'une dose journalière définie de 25 mg sur une période de >10 ans (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• -Après administration orale, le valsartan est rapidement absorbé (tmax = 3 h), la quantité de substance absorbée variant cependant considérablement. La biodisponibilité absolue moyenne du valsartan est de 23% (variabilité 23% ± 7%). Le valsartan s'accumule peu en cas de prise journalière unique. Les concentrations plasmatiques étaient comparables chez l'homme et la femme.
• -La prise du valsartan pendant un repas diminue l'aire sous la courbe de concentrations plasmatiques (AUC) du valsartan d'environ 48% et sa Cmax d'environ 59%. Les concentrations plasmatiques du valsartan mesurées 8 heures environ après son administration sont toutefois semblables à jeun ou avec un repas. La diminution de l'AUC et de la Cmax ne s'accompagne d'aucune réduction cliniquement significative de l'effet thérapeutique, ce qui permet la prise de valsartan avec ou sans aliments.
• +Après administration orale, le valsartan est rapidement absorbé (tmax = 3 h), la quantité de substance absorbée variant cependant considérablement. La biodisponibilité absolue moyenne du valsartan est de 23% (variabilité: 23% ± 7%). Le valsartan s'accumule peu en cas de prise journalière unique. Les concentrations plasmatiques étaient comparables chez l'homme et la femme.
• +La prise du valsartan pendant un repas diminue l'aire sous la courbe de concentrations plasmatiques (ASC) du valsartan de 48% et sa Cmax de 59%. Les concentrations plasmatiques du valsartan mesurées 8 heures environ après son administration sont toutefois semblables à jeun ou avec un repas. La diminution de l'ASC et de la Cmax ne s'accompagne d'aucune réduction cliniquement significative de l'effet thérapeutique; par conséquent, valsartan peut être pris avec ou sans aliments.
• -La liaison du valsartan aux protéines sériques est forte (94–97%) et a lieu principalement à l'albumine. L'état d'équilibre est atteint en une semaine environ. Le volume de distribution du valsartan à l'état d'équilibre est d'environ 17 litres.
• +La liaison du valsartan aux protéines sériques est forte (94–97%) et il se lie principalement à l'albumine. L'état d'équilibre est atteint en une semaine environ. Le volume de distribution du valsartan à l'état d'équilibre est d'environ 17 litres.
• -L'élimination plasmatique de l'amlodipine est biphasique avec une demi-vie d'élimination plasmatique terminale d'environ 30 à 50 heures. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes après une administration continue de 7 à 8 jours environ. L'excrétion se fait essentiellement par voie rénale, 10% de la dose sont retrouvés dans les urines sous forme d'amlodipine inchangée et 60% sous forme de métabolites.
• +L'élimination plasmatique de l'amlodipine est biphasique avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 30 à 50 heures. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes après environ 7 à 8 jours d'administration continue. L'excrétion se fait essentiellement par voie rénale, 10% de la dose sont retrouvés dans les urines sous forme d'amlodipine inchangée et 60% sous forme de métabolites.
• -Le valsartan présente une cinétique d'élimination multiexponentielle (demi-vie primaire alpha <1 heure et demi-vie terminale bêta env. 9 heures). La clairance plasmatique est d'environ 2 l/h. Environ 70% du valsartan résorbé sont éliminés par les fèces et 30% dans l'urine, principalement sous forme inchangée.
• +Le valsartan présente une cinétique d'élimination multi-exponentielle (demi-vie primaire alpha <1 heure et demi-vie terminale bêta env. 9 heures). La clairance plasmatique est d'environ 2 l/h. Environ 70% du valsartan résorbé sont éliminés par les fèces et 30% dans l'urine, principalement sous forme inchangée.
• -Les patients atteints d'une insuffisance hépatique ont une clairance diminuée de l'amlodipine, la hausse de l'AUC étant d'environ 40 à 60%. En moyenne, l'exposition au valsartan (mesurée par l'AUC) chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique chronique légère à modérée est le double de celle des sujets sains (répartis également en fonction de l'âge, du sexe et du poids).
• -Les hépatopathies n'influencent pas sensiblement la pharmacocinétique de l'hydrochlorothiazide et n'imposent habituellement pas de réduction de la dose. Une prudence particulière est cependant recommandée lors de l'administration d'Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha chez des patients atteints de maladies biliaires obstructives et d'insuffisance hépatique sévère (voir «Mises en garde de précautions»).
• +Les patients atteints d'une insuffisance hépatique ont une clairance diminuée de l'amlodipine, la hausse de l'ASC étant d'environ 40 à 60%. En moyenne, l'exposition au valsartan (mesurée par l'ASC) chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique chronique légère à modérée est le double de celle des sujets sains (répartis également en fonction de l'âge, du sexe et du poids).
• +Les hépatopathies n'influencent pas sensiblement la pharmacocinétique de l'hydrochlorothiazide et n'imposent habituellement pas de réduction de la dose. Une prudence particulière est cependant recommandée lors de l'administration d'Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha chez des patients atteints de maladies biliaires obstructives et d'insuffisance hépatique sévère (voir «Mises en garde et précautions»).
• -La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas fortement influencée en cas d'insuffisance rénale. Il n'existe pas de corrélation manifeste entre la fonction rénale (mesurée par le DFG) et l'exposition au valsartan (mesurée par l'AUC) chez les patients, quel que soit le degré de gravité de leur insuffisance rénale.
• -En cas de troubles de la fonction rénale, les concentrations plasmatiques maximales moyennes et les valeurs de l'AUC de l'hydrochlorothiazide sont augmentées et l'élimination urinaire diminuée. Chez les patients insuffisants rénaux légers à modérés, la demi-vie moyenne d'élimination est presque multipliée par deux, car la clairance rénale est nettement diminuée.
• +La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas fortement influencée en cas d'insuffisance rénale. Il n'existe pas de corrélation manifeste entre la fonction rénale (mesurée par le DFG) et l'exposition au valsartan (mesurée par l'ASC) chez les patients, quel que soit le degré de gravité de leur insuffisance rénale.
• +En cas de troubles de la fonction rénale, les concentrations plasmatiques maximales moyennes et les valeurs de l'ASC de l'hydrochlorothiazide sont augmentées et l'élimination urinaire diminuée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, la demi-vie moyenne d'élimination est presque multipliée par deux, car la clairance rénale est nettement diminuée.
• -La durée jusqu'à l'obtention de la concentration maximale d'amlodipine est analogue chez les patients jeunes et les patients âgés. Dans le cas des patients âgés, la clairance de l'amlodipine a tendance à baisser, ce qui entraîne une augmentation de l'AUC et de la demi-vie d'élimination.
• +La durée jusqu'à l'obtention de la concentration plasmatique maximale d'amlodipine est similaire chez les patients jeunes et les patients âgés. Dans le cas des patients âgés, la clairance de l'amlodipine a tendance à baisser, ce qui entraîne une augmentation de l'ASC et de la demi-vie d'élimination.
• -Les différentes études de sécurité précliniques, réalisées chez plusieurs espèces animales avec amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide, n'ont pas montré d'indice suggérant que l'utilisation de doses thérapeutiques d'Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha doit être exclue chez l'être humain. Des études de sécurité précliniques avec l'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide ont été réalisées chez le rat pendant une durée allant jusqu'à 13 semaines et le NOAEL (no observable adverse effect level, dose sans effet indésirable observé) déterminé a été de 0.5/8/1.25 mg/kg/jour. L'administration de doses plus élevées de cette association (≥2/32/5 mg/kg/jour) a entraîné une diminution attendue de la masse érythrocytaire (globules rouges, hémoglobine, hématocrite et réticulocytes), une augmentation de l'urée sérique, de la créatinine sérique et du potassium sérique, une hyperplasie de l'appareil juxtaglomérulaire rénal et des érosions focales dans la partie glandulaire de l'estomac des rats. Toutes ces modifications ont été réversibles après une phase de repos de 4 semaines et ont été considérées comme des effets pharmacologiques excessifs.
• -Des études de mutagénicité, de carcinogénicité et de toxicité sur la reproduction n'ont pas été réalisées avec l'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide car, il n'existe aucun indice d'interactions entre ces médicaments qui sont présents depuis longtemps sur le marché. Mais des études ont été conduites séparément avec l'amlodipine, le valsartan et l'hydrochlorothiazide et elles n'ont pas révélé de signes de mutagénicité ou de carcinogénicité.
• +Les différentes études de sécurité précliniques, réalisées chez plusieurs espèces animales avec amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide, n'ont pas montré d'indice suggérant que l'utilisation de doses thérapeutiques d'Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha doit être exclue chez l'être humain. Des études de sécurité précliniques avec l'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide ont été réalisées chez le rat pendant une durée allant jusqu'à 13 semaines et le NOAEL (no observable adverse effect level, dose sans effet indésirable observé) déterminé a été de 0.5/8/1.25 mg/kg/jour. L'administration de doses plus élevées de cette association (≥2/32/5 mg/kg/jour) a entraîné une diminution attendue de la masse érythrocytaire (globules rouges, hémoglobine, hématocrite et réticulocytes), une augmentation de l'urée sérique, de la créatinine sérique et du potassium sérique, une hyperplasie l'appareil juxtaglomérulaire rénal et des érosions focales dans la partie glandulaire de l'estomac des rats. Toutes ces modifications ont été réversibles après une phase de repos de 4 semaines et ont été considérées comme des effets pharmacologiques excessifs.
• +Des études de mutagénicité, de carcinogénicité et de toxicité sur la reproduction n'ont pas été réalisées avec l'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide, car il n'existe aucun indice d'interactions entre ces médicaments qui sont présents depuis longtemps sur le marché. Mais des études ont été conduites séparément avec l'amlodipine, le valsartan et l'hydrochlorothiazide et elles n'ont pas révélé de signes de mutagénicité ou de carcinogénicité.
• -Toxicité chronique: dans différentes études précliniques menées auprès de différentes espèces animales, aucun résultat, mis à part une fœtotoxicité, n'indique qu'à des doses thérapeutiques le valsartan ne doit pas être utilisé chez l'être humain. Lors des études précliniques de sécurité, l'administration de doses élevées de valsartan (200 à 600 mg/kg de poids corporel/jour) chez le rat a entraîné une diminution des paramètres relatifs aux globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) et des modifications de l'hémodynamique rénale (légère augmentation des taux d'urée dans le sang ainsi qu'hyperplasie tubulaire rénale et basophilie chez les animaux mâles). Ces doses chez le rat (200 et 600 mg/kg/jour) correspondent environ à 6 à 18 fois la dose recommandée pour l'être humain sur la base de mg/m² (le calcul repose sur une dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg). Des doses comparables chez le ouistiti ont entraîné des modifications semblables, mais plus sévères, en particulier au niveau des reins où les modifications ont évolué vers une néphropathie avec augmentation des taux d'urée et de créatinine. En outre, une hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires a été observée chez les rats et les ouistitis. Toutes ces modifications résultent probablement de l'effet pharmacologique du valsartan, qui provoque une hypotension persistante, particulièrement chez le ouistiti. L'hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires ne semble pas présenter d'importance aux doses thérapeutiques chez l'être humain.
• +Toxicité chronique: dans différentes études précliniques menées auprès de différentes espèces animales, aucun résultat, mis à part une fœtotoxicité, n'indique qu'à des doses thérapeutiques le valsartan ne doit pas être utilisé chez l'être humain. Lors des études précliniques de sécurité, l'administration de doses élevées de valsartan (200 à 600 mg/kg de poids corporel/jour) chez le rat a entraîné une diminution des paramètres relatifs aux globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) et des modifications de l'hémodynamique rénale (légère augmentation des taux d'urée dans le sang ainsi qu'hyperplasie tubulaire rénale et basophilie chez les animaux mâles). Ces doses chez le rat (200 et 600 mg/kg/jour) correspondent à 6 et 18 fois la dose recommandée chez l'être humain sur la base de mg/m² (le calcul repose sur une dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg). Des doses comparables chez le ouistiti ont entraîné des modifications semblables, mais plus sévères, en particulier au niveau des reins où les modifications ont évolué vers une néphropathie avec augmentation des taux d'urée et de créatinine. En outre, une hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires a été observée chez les rats et les ouistitis. Toutes ces modifications résultent probablement de l'effet pharmacologique du valsartan, qui provoque une hypotension persistante, particulièrement chez le ouistiti. L'hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires ne semble pas présenter d'importance aux doses thérapeutiques chez l'être humain.
• -Le potentiel mutagène a été évalué au moyen d'une série de tests in vitro et in vivo. Alors que les examens in vitro ont abouti à quelques résultats de test positifs, tous les résultats des examens in vivo ont été négatifs.
• -L'hydrochlorothiazide a augmenté la formation de dimères de pyrimidines induite par les UVA in vitro et dans la peau de souris après administration orale. Ceci permet de conclure qu'aucun potentiel mutagène pertinent n'existe in vivo, bien que l'hydrochlorothiazide puisse renforcer les effets génotoxiques de la lumière UVA.
• +Le potentiel mutagène a été évalué au moyen d'une série de tests in vitro et in vivo. Alors que les examens in vitro ont abouti à quelques résultats de test positifs, tous les résultats des examens in vivo ont été négatifs. L'hydrochlorothiazide a augmenté la formation de dimères de pyrimidines induite par les UVA in vitro et dans la peau de souris après administration orale. Ceci permet de conclure qu'aucun potentiel mutagène pertinent n'existe in vivo, bien que l'hydrochlorothiazide puisse renforcer les effets génotoxiques de la lumière UVA.
• -Lors de l'administration du valsartan avec la nourriture à des dosages allant jusqu'à 160 ou 200 mg/kg/jour pendant 2 ans à des souris et des rats, il ne ressort aucun indice de cancérogénicité.
• +Lors de l'administration du valsartan avec la nourriture à des posologies allant jusqu'à 160 ou 200 mg/kg/jour pendant 2 ans à des souris et des rats, il ne ressort aucun indice de cancérogénicité.
• -Toxicité sur la reproduction
• +Toxicité pour la reproduction
• -L'hydrochlorothiazide ne s'est pas avéré être tératogène et n'a pas eu d'impact sur la fertilité et la conception. Aucun potentiel tératogène n'a été mis en évidence chez 3 espèces animales étudiées qui avaient reçu au moins 10 fois la dose recommandée pour l'être humain de ~1 mg/kg environ. Une prise de poids réduite chez de jeunes rats allaités a été attribuée aux doses élevées (15 fois la dose pour l'être humain) et à l'effet diurétique de l'hydrochlorothiazide, avec les conséquences correspondantes sur la production de lait.
• +L'hydrochlorothiazide ne s'est pas avéré être tératogène et n'a pas eu d'impact sur la fertilité et la conception. Aucun potentiel tératogène n'a été mis en évidence chez 3 espèces animales étudiées qui avaient reçu au moins 10 fois la dose recommandée chez l'être humain de ~1 mg/kg. Une prise de poids réduite chez de jeunes rats allaités a été attribuée aux doses élevées (15 fois la dose pour l'être humain) et à l'effet diurétique de l'hydrochlorothiazide, avec les conséquences correspondantes sur la production de lait.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Mars 2023.
• -Numéro de version interne: 6.1
• +Mai 2025.
• +Numéro de version interne: 7.1