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• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés pelliculés à 62.5 mg (de couleur rose-orangé, rond, biconvexe sur lequel est gravé "62.5" ) et comprimés pelliculés à 125 mg (rose-orangé, ovale, biconvexe sur lequel est gravé "125" ).
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement de patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) chez les patients en classe fonctionnelle II-IV de l'OMS.
• +Réduction du nombre de nouveaux ulcères digitaux chez les patients atteints de sclérodermie systémique avec ulcères digitaux évolutifs.
• -Le traitement ne doit être instauré et surveillé que par un médecin expérimenté dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire ou de la sclérose systémique.
• +Le traitement ne doit être instauré et surveillé que par un médecin expérimenté dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire ou de la sclérose systémique.
• -Le traitement par Bosentan-Mepha sera initié à la posologie de 62.5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines.
• +Le traitement par Bosentan-Mepha sera initié à la posologie de 62.5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines.
• -Le traitement par Bosentan-Mepha sera initié à la posologie de 62.5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines.
• +Le traitement par Bosentan-Mepha sera initié à la posologie de 62.5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines.
• -Interruption du traitement
• -Il existe peu de données concernant les conséquences de l'interruption brutale du traitement par Bosentan-Mepha. Aucune observation n'a suggéré un effet rebond aigu. Toutefois, afin d'éviter une détérioration clinique conséquente d'un potentiel effet rebond, une diminution progressive de la posologie (diminution de moitié de la dose pendant 3 à 7 jours) est recommandée avant d'interrompre le traitement. Une surveillance accrue est recommandée pendant cette période.
• +Interruption du traitement
• +Il existe peu de données concernant les conséquences de l'interruption brutale du traitement par Bosentan-Mepha. Aucune observation n'a suggéré un effet rebond aigu. Toutefois, afin d'éviter une détérioration clinique conséquente d'un potentiel effet rebond, une diminution progressive de la posologie (diminution de moitié de la dose pendant 3 à 7 jours) est recommandée avant d'interrompre le traitement. Une surveillance accrue est recommandée pendant cette période.
• -Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A de la classification de Child-Pugh) (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Bosentan-Mepha est contre-indiqué chez les patients présentant une perturbation modérée à sévère des fonctions hépatiques ou en cas d'augmentation des aminotransférases hépatiques de plus de trois fois la limite supérieure de la normale avant l'instauration du traitement (voir les rubriques «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).
• -Conduite à tenir en cas d'augmentation des aminotransférases hépatiques pendant le traitement, voir rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A de la classification de Child-Pugh) (voir rubrique "Pharmacocinétique" ). Bosentan-Mepha est contre-indiqué chez les patients présentant une perturbation modérée à sévère des fonctions hépatiques ou en cas d'augmentation des aminotransférases hépatiques de plus de trois fois la limite supérieure de la normale avant l'instauration du traitement (voir les rubriques "Contre-indications" et "Pharmacocinétique" ).
• +Conduite à tenir en cas d'augmentation des aminotransférases hépatiques pendant le traitement, voir rubrique "Mises en garde et précautions" .
• -Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale et les patients dialysés (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale et les patients dialysés (voir rubrique "Pharmacocinétique" ).
• -Chez les patients pédiatriques âgés de 1 an et plus, la dose de bosentan recommandée pour l'instauration du traitement et le traitement d'entretien est de 2 mg/kg matin et soir.
• -Pour les enfants ayant un poids corporel >32 kg peut être utilisé Bosentan-Mepha comprimés pelliculés (62.5 mg). La posologie pour les enfants ≤32 kg ne peut pas être couverte à l'aide des comprimés pelliculés de Bosentan-Mepha.
• +Chez les patients pédiatriques âgés de 1 an et plus, la dose de bosentan recommandée pour l'instauration du traitement et le traitement d'entretien est de 2 mg/kg matin et soir.
• +Pour les enfants ayant un poids corporel >32 kg peut être utilisé Bosentan-Mepha comprimés pelliculés (62.5 mg). La posologie pour les enfants ≤32 kg ne peut pas être couverte à l'aide des comprimés pelliculés de Bosentan-Mepha.
• -Chez les nouveau-nés atteints d'hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPPN), aucun bénéfice du bosentan n'a été établi dans la prise en charge thérapeutique standard. Aucune recommandation posologique ne peut être faite.
• +Chez les nouveau-nés atteints d'hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPPN), aucun bénéfice du bosentan n'a été établi dans la prise en charge thérapeutique standard. Aucune recommandation posologique ne peut être faite.
• -·Hypersensibilité connue au bosentan ou à d'autres composants du médicament.
• -·Insuffisance hépatique modérée à sévère (classe B ou C de Child-Pugh, voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• -·Taux sériques des aminotransférases hépatiques, aspartate aminotransférases (ASAT) et/ou alanine aminotransférases (ALAT), supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale avant la mise en route du traitement (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -·Grossesse.
• -·Femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas une contraception adéquate.
• -·Association à la ciclosporine A et au glibenclamide.
• +-Hypersensibilité connue au bosentan ou à d'autres composants du médicament.
• +-Insuffisance hépatique modérée à sévère (classe B ou C de Child-Pugh, voir rubrique "Pharmacocinétique" ).
• +-Taux sériques des aminotransférases hépatiques, aspartate aminotransférases (ASAT) et/ou alanine aminotransférases (ALAT), supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale avant la mise en route du traitement (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• +-Grossesse.
• +-Femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas une contraception adéquate.
• +-Association à la ciclosporine A et au glibenclamide.
• -Le rapport bénéfice/risque du bosentan n'a pas été établi chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire de classe fonctionnelle I (classification OMS) (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Le rapport bénéfice/risque du bosentan n'a pas été établi chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire de classe fonctionnelle I (classification OMS) (voir rubrique "Propriétés/Effets" ).
• -Etant donné que la posologie pour les enfants ≤32 kg ne peut pas être couverte à l'aide des comprimés pelliculés de Bosentan-Mepha, ces derniers ne doivent pas être utilisés chez les enfants ≤32 kg.
• +Etant donné que la posologie pour les enfants ≤32 kg ne peut pas être couverte à l'aide des comprimés pelliculés de Bosentan-Mepha, ces derniers ne doivent pas être utilisés chez les enfants ≤32 kg.
• -L'augmentation des taux sériques d'aminotransférases hépatiques, aspartate et/ou alanine aminotransférases (ASAT et/ou ALAT), observée avec bosentan est dose-dépendante. Ces anomalies du bilan hépatique apparaissent généralement au cours des 26 premières semaines de traitement (voir rubrique «Effets indésirables»), mais peuvent aussi survenir plus tard. L'augmentation des enzymes hépatiques se développe en général lentement et est asymptomatique. Ces augmentations des aminotransférases peuvent régresser spontanément lors de la poursuite du traitement à la dose d'entretien de Bosentan-Mepha ou après une réduction de la dose, mais une interruption temporaire ou un arrêt peuvent s'avérer nécessaires. De rares cas de cirrhose hépatique et d'insuffisance hépatique ont été rapportés depuis la mise sur le marché.
• -Le mécanisme de cet effet indésirable n'est pas élucidé. L'augmentation des aminotransférases pourrait être en partie liée à une inhibition compétitive de l'élimination des sels biliaires par les hépatocytes. D'autres mécanismes qui n'ont pas encore été clairement déterminés, pourraient également être impliqués quand apparaît une perturbation des fonctions hépatiques. Un mécanisme immuno-allergique ou la possibilité d'une accumulation du bosentan dans les hépatocytes entraînant une cytolyse et un risque potentiel d'atteinte hépatique sévère ne peuvent être écartés. De plus, la prise concomitante de médicaments inhibant la BSEP (Bile Salt Export Pump), tels que la rifampicine, le glibenclamide et la cyclosporine A (voir rubriques «Contre-indications» et «Interactions») peut augmenter le risque d'atteinte hépatique. Cependant, peu de données sont disponibles.
• +L'augmentation des taux sériques d'aminotransférases hépatiques, aspartate et/ou alanine aminotransférases (ASAT et/ou ALAT), observée avec bosentan est dose-dépendante. Ces anomalies du bilan hépatique apparaissent généralement au cours des 26 premières semaines de traitement (voir rubrique "Effets indésirables" ), mais peuvent aussi survenir plus tard. L'augmentation des enzymes hépatiques se développe en général lentement et est asymptomatique. Ces augmentations des aminotransférases peuvent régresser spontanément lors de la poursuite du traitement à la dose d'entretien de Bosentan-Mepha ou après une réduction de la dose, mais une interruption temporaire ou un arrêt peuvent s'avérer nécessaires. De rares cas de cirrhose hépatique et d'insuffisance hépatique ont été rapportés depuis la mise sur le marché.
• +Le mécanisme de cet effet indésirable n'est pas élucidé. L'augmentation des aminotransférases pourrait être en partie liée à une inhibition compétitive de l'élimination des sels biliaires par les hépatocytes. D'autres mécanismes qui n'ont pas encore été clairement déterminés, pourraient également être impliqués quand apparaît une perturbation des fonctions hépatiques. Un mécanisme immuno-allergique ou la possibilité d'une accumulation du bosentan dans les hépatocytes entraînant une cytolyse et un risque potentiel d'atteinte hépatique sévère ne peuvent être écartés. De plus, la prise concomitante de médicaments inhibant la BSEP (Bile Salt Export Pump), tels que la rifampicine, le glibenclamide et la cyclosporine A (voir rubriques "Contre-indications" et "Interactions" ) peut augmenter le risque d'atteinte hépatique. Cependant, peu de données sont disponibles.
• -Recommandations en cas d'augmentations des taux sériques d'ALAT/ASAT
• +Recommandations en cas d'augmentations des taux sériques d'ALAT/ASAT
• -ALAT/ASAT >3 et ≤5× LSN (limite supérieure de la normale): confirmer l'anomalie par un autre bilan hépatique, si l'augmentation est confirmée, réduire la posologie quotidienne ou arrêter le traitement, et recontrôler les aminotransférases au moins toutes les 2 semaines. Si les taux d'aminotransférases reviennent à leurs valeurs de base, la poursuite ou la réintroduction de Bosentan-Mepha pourront être envisagées selon les modalités décrites ci-dessous.
• -ALAT/ASAT >5 et ≤8× LSN: confirmer l'anomalie par un autre bilan hépatique, si l'augmentation est confirmée, arrêter le traitement et recontrôler les aminotransférases au moins toutes les 2 semaines. Si les taux reviennent à leurs valeurs de base, la réintroduction du traitement par Bosentan-Mepha pourra être envisagée selon les modalités décrites ci-dessous.
• -ALAT/ASAT >8× LSN: le traitement doit être arrêté et Bosentan-Mepha ne doit pas être réintroduit.
• -En cas de signes cliniques évocateurs d'une atteinte hépatique: nausées, vomissements, fièvre, douleurs abdominales, ictère, asthénie, syndrome grippal (arthralgies, myalgies, fièvre), l'administration de Bosentan-Mepha doit être interrompue et le traitement ne doit pas être repris.
• +ALAT/ASAT >3 et ≤5× LSN (limite supérieure de la normale): confirmer l'anomalie par un autre bilan hépatique, si l'augmentation est confirmée, réduire la posologie quotidienne ou arrêter le traitement, et recontrôler les aminotransférases au moins toutes les 2 semaines. Si les taux d'aminotransférases reviennent à leurs valeurs de base, la poursuite ou la réintroduction de Bosentan-Mepha pourront être envisagées selon les modalités décrites ci-dessous.
• +ALAT/ASAT >5 et ≤8× LSN: confirmer l'anomalie par un autre bilan hépatique, si l'augmentation est confirmée, arrêter le traitement et recontrôler les aminotransférases au moins toutes les 2 semaines. Si les taux reviennent à leurs valeurs de base, la réintroduction du traitement par Bosentan-Mepha pourra être envisagée selon les modalités décrites ci-dessous.
• +ALAT/ASAT >8× LSN: le traitement doit être arrêté et Bosentan-Mepha ne doit pas être réintroduit.
• +En cas de signes cliniques évocateurs d'une atteinte hépatique: nausées, vomissements, fièvre, douleurs abdominales, ictère, asthénie, syndrome grippal (arthralgies, myalgies, fièvre), l'administration de Bosentan-Mepha doit être interrompue et le traitement ne doit pas être repris.
• -La reprise/poursuite du traitement par Bosentan-Mepha après son interruption ne doit être envisagée que si le bénéfice potentiel prévaut sur le risque encouru et lorsque les taux sériques des aminotransférases sont revenus à leurs valeurs de base. L'avis d'un hépatologue est recommandé. Lors de la réintroduction de Bosentan-Mepha, il conviendra de respecter le schéma posologique de la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». Les taux d'aminotransférases sériques doivent être vérifiés dans les 3 jours suivant la reprise du traitement, puis après 2 semaines, puis selon les recommandations ci-dessus.
• +La reprise/poursuite du traitement par Bosentan-Mepha après son interruption ne doit être envisagée que si le bénéfice potentiel prévaut sur le risque encouru et lorsque les taux sériques des aminotransférases sont revenus à leurs valeurs de base. L'avis d'un hépatologue est recommandé. Lors de la réintroduction de Bosentan-Mepha, il conviendra de respecter le schéma posologique de la rubrique "Posologie/Mode d'emploi" . Les taux d'aminotransférases sériques doivent être vérifiés dans les 3 jours suivant la reprise du traitement, puis après 2 semaines, puis selon les recommandations ci-dessus.
• -Des cas de diminution dose-dépendante du taux d'hémoglobine ont été observés au cours de traitement par le bosentan (voir rubrique «Effets indésirables»). La baisse de l'hémoglobine induite par le bosentan n'a pas été évolutive dans les études contrôlées contre placebo et s'est stabilisée dans les 4 à 12 premières semaines de traitement. Au cours de la période post-marketing, des cas d'anémie nécessitant une transfusion d'érythrocytes ont été rapportés (voir rubrique «Effets indésirables»). Il est recommandé de contrôler les taux d'hémoglobine avant le début du traitement, tous les mois pendant les 4 premiers mois de traitement puis tous les trimestres. Si une diminution cliniquement significative du taux d'hémoglobine est observée, un bilan clinique et des examens complémentaires doivent être réalisés afin d'en préciser la cause et de déterminer la conduite thérapeutique à envisager.
• -Il convient de relever que chez les patients traités par des anticoagulants oraux, une surveillance étroite de l'International Normalized Ratio (INR) est recommandée, en particulier pendant les périodes d'initiation du traitement et d'augmentation de la posologie (voir rubrique «Interactions, warfarine»).
• +Des cas de diminution dose-dépendante du taux d'hémoglobine ont été observés au cours de traitement par le bosentan (voir rubrique "Effets indésirables" ). La baisse de l'hémoglobine induite par le bosentan n'a pas été évolutive dans les études contrôlées contre placebo et s'est stabilisée dans les 4 à 12 premières semaines de traitement. Au cours de la période post-marketing, des cas d'anémie nécessitant une transfusion d'érythrocytes ont été rapportés (voir rubrique "Effets indésirables" ). Il est recommandé de contrôler les taux d'hémoglobine avant le début du traitement, tous les mois pendant les 4 premiers mois de traitement puis tous les trimestres. Si une diminution cliniquement significative du taux d'hémoglobine est observée, un bilan clinique et des examens complémentaires doivent être réalisés afin d'en préciser la cause et de déterminer la conduite thérapeutique à envisager.
• +Il convient de relever que chez les patients traités par des anticoagulants oraux, une surveillance étroite de l'International Normalized Ratio (INR) est recommandée, en particulier pendant les périodes d'initiation du traitement et d'augmentation de la posologie (voir rubrique "Interactions, warfarine" ).
• -Dans des études contrôlées contre placebo chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire, on a rapporté des œdèmes périphériques et des baisses des taux d'hémoglobine, sans que cela ne se traduise par une hausse démontrable de l'incidence d'hospitalisations précoces dues à une détérioration de l'état clinique. Dans une étude chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique grave, une hausse du taux d'hospitalisations pour cause de rétention hydrosodée a été observée peu après le début du traitement. Étant donné que les patients atteints d'HTAP peuvent souffrir d'une insuffisance cardiaque associée et que l'on a également observé des cas de rétention hydrosodée chez des patients HTAP dans les études contrôlées placebo sur le bosentan, on recommande de surveiller l'apparition de signes de rétention hydrosodée (p.ex. prise de poids) chez ces patients. L'augmentation ou la mise en route d'un traitement diurétique sont recommandés en cas de signes évocateurs d'une rétention hydrosodée. Un traitement diurétique doit être envisagé d'emblée chez les patients présentant des signes de rétention hydrosodée avant le début du traitement par le bosentan.
• +Dans des études contrôlées contre placebo chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire, on a rapporté des œdèmes périphériques et des baisses des taux d'hémoglobine, sans que cela ne se traduise par une hausse démontrable de l'incidence d'hospitalisations précoces dues à une détérioration de l'état clinique. Dans une étude chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique grave, une hausse du taux d'hospitalisations pour cause de rétention hydrosodée a été observée peu après le début du traitement. Étant donné que les patients atteints d'HTAP peuvent souffrir d'une insuffisance cardiaque associée et que l'on a également observé des cas de rétention hydrosodée chez des patients HTAP dans les études contrôlées placebo sur le bosentan, on recommande de surveiller l'apparition de signes de rétention hydrosodée (p.ex. prise de poids) chez ces patients. L'augmentation ou la mise en route d'un traitement diurétique sont recommandés en cas de signes évocateurs d'une rétention hydrosodée. Un traitement diurétique doit être envisagé d'emblée chez les patients présentant des signes de rétention hydrosodée avant le début du traitement par le bosentan.
• -On dispose d'une expérience limitée de l'utilisation de bosentan chez les patients atteints d'HTAP et d'infection à VIH, et traités par des médicaments antirétroviraux. Une étude d'interaction avec le bosentan et l'association lopinavir + ritonavir chez des participants sains a révélé des concentrations plasmatiques élevées du bosentan (voir rubrique «Interactions»). Si un traitement par Bosentan-Mepha est instauré chez des patients traités par des inhibiteurs de la protéase potentialisé par le ritonavir, la tolérance à Bosentan-Mepha doit être surveillée. Une augmentation du risque à long terme en termes de toxicité hépatique et d'effets secondaires hématologiques ne peut pas être exclue si le bosentan est administré en association avec des médicaments antirétroviraux.
• +On dispose d'une expérience limitée de l'utilisation de bosentan chez les patients atteints d'HTAP et d'infection à VIH, et traités par des médicaments antirétroviraux. Une étude d'interaction avec le bosentan et l'association lopinavir + ritonavir chez des participants sains a révélé des concentrations plasmatiques élevées du bosentan (voir rubrique "Interactions" ). Si un traitement par Bosentan-Mepha est instauré chez des patients traités par des inhibiteurs de la protéase potentialisé par le ritonavir, la tolérance à Bosentan-Mepha doit être surveillée. Une augmentation du risque à long terme en termes de toxicité hépatique et d'effets secondaires hématologiques ne peut pas être exclue si le bosentan est administré en association avec des médicaments antirétroviraux.
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .
• -Le bosentan est un inducteur des isoenzymes du cytochrome P450 CYP2C9 et CYP3A4. Les données in vitro suggèrent également une induction du CYP2C19. En conséquence, les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces isoenzymes peuvent être diminuées quand Bosentan-Mepha est associé. Il conviendra alors de prendre en considération la possibilité d'une diminution de l'efficacité des médicaments métabolisés par ces isoenzymes. Une adaptation de la posologie de ces médicaments peut être nécessaire après l'initiation, un changement de posologie ou l'arrêt du traitement concomitant par Bosentan-Mepha.
• +Le bosentan est un inducteur des isoenzymes du cytochrome P450 CYP2C9 et CYP3A4. Les données in vitro suggèrent également une induction du CYP2C19. En conséquence, les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces isoenzymes peuvent être diminuées quand Bosentan-Mepha est associé. Il conviendra alors de prendre en considération la possibilité d'une diminution de l'efficacité des médicaments métabolisés par ces isoenzymes. Une adaptation de la posologie de ces médicaments peut être nécessaire après l'initiation, un changement de posologie ou l'arrêt du traitement concomitant par Bosentan-Mepha.
• -Contraceptifs hormonaux: L'administration simultanée de 125 mg de bosentan 2 fois par jour pendant 7 jours et d'un contraceptif oral (contenant 1 mg de noréthistérone et 35 µg d'éthinylestradiol) a diminué l'aire sous la courbe (AUC) de la noréthistérone de 14% et celle de l'éthinylestradiol de 31%. Chez certaines femmes volontaires isolées, cette diminution a même respectivement atteint 56% et 66%. Pour ces raisons, les contraceptifs hormonaux seuls, quelle que soit leur voie d'utilisation (formes orales, intramusculaires, transdermiques, vaginales et implantables) ne sont pas considérés comme des méthodes contraceptives fiables.
• -Glibenclamide: L'association de bosentan 125 mg deux fois par jour pendant 5 jours diminue de 40% la concentration plasmatique du glibenclamide (un substrat du CYP3A4), ce qui peut entraîner une diminution de son effet hypoglycémiant. Les concentrations plasmatiques du bosentan sont également diminuées de 29%. De plus, une augmentation de la fréquence de l'élévation des taux sériques d'aminotransférases est observée chez les patients recevant les deux médicaments associés. Le glibenclamide et le bosentan inhibent tous deux la BSEP (Bile Salt Export Pump), ce qui pourrait expliquer l'élévation des taux sériques d'aminotransférases hépatiques. En conséquence, cette association ne doit pas être utilisée (voir rubrique «Contre-indications»). Aucune donnée n'est disponible sur l'association de bosentan avec d'autres sulfonylurées.
• -Warfarine: L'administration concomitante de bosentan (500 mg deux fois par jour) a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques de S-warfarine (un substrat du CYP2C9) et de R-warfarine (un substrat du CYP3A4) d'environ 30%. Chez des patients atteints d'HTAP et traités au long cours par la warfarine, la prise de bosentan 125 mg deux fois par jour n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur le temps de prothrombine/l'INR. Aucune adaptation de la posologie de la warfarine ou d'autres anticoagulants oraux du même type n'est nécessaire lors de l'initiation du traitement par bosentan, mais une surveillance accrue de l'INR est recommandée, en particulier pendant les périodes d'initiation et d'augmentation de posologie.
• -Simvastatine: L'association de bosentan 125 mg deux fois par jour pendant 5 jours a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques de la simvastatine (un substrat du CYP3A4) et de son métabolite actif, l'acide β-hydroxylé, de 34% et de 46% respectivement. Les concentrations plasmatiques du bosentan n'ont pas été modifiées par l'administration concomitante de simvastatine. Une surveillance du taux de cholestérol ainsi qu'une adaptation de la posologie de la simvastatine, si besoin, doivent être envisagées.
• -Digoxine: La co-administration du bosentan, à la dose de 500 mg deux fois par jour pendant 7 jours, diminue l'AUC, la Cmax et la Cmin de la digoxine de 12%, 9% et 23%, respectivement. Le mécanisme de cette interaction peut être lié à une induction de la P-glycoprotéine. Cette interaction n'a a priori aucune incidence clinique.
• -Tadalafil: Le bosentan (125 mg deux fois par jour) a diminué l'exposition systémique du tadalafil (40 mg une fois par jour) de 42% et la Cmax de 27% après une administration concomitante de plusieurs doses. Le tadalafil n'a pas eu d'effet sur l'exposition (AUC et Cmax) du bosentan ou de ses métabolites.
• +Contraceptifs hormonaux: L'administration simultanée de 125 mg de bosentan 2 fois par jour pendant 7 jours et d'un contraceptif oral (contenant 1 mg de noréthistérone et 35 µg d'éthinylestradiol) a diminué l'aire sous la courbe (AUC) de la noréthistérone de 14% et celle de l'éthinylestradiol de 31%. Chez certaines femmes volontaires isolées, cette diminution a même respectivement atteint 56% et 66%. Pour ces raisons, les contraceptifs hormonaux seuls, quelle que soit leur voie d'utilisation (formes orales, intramusculaires, transdermiques, vaginales et implantables) ne sont pas considérés comme des méthodes contraceptives fiables.
• +Glibenclamide: L'association de bosentan 125 mg deux fois par jour pendant 5 jours diminue de 40% la concentration plasmatique du glibenclamide (un substrat du CYP3A4), ce qui peut entraîner une diminution de son effet hypoglycémiant. Les concentrations plasmatiques du bosentan sont également diminuées de 29%. De plus, une augmentation de la fréquence de l'élévation des taux sériques d'aminotransférases est observée chez les patients recevant les deux médicaments associés. Le glibenclamide et le bosentan inhibent tous deux la BSEP (Bile Salt Export Pump), ce qui pourrait expliquer l'élévation des taux sériques d'aminotransférases hépatiques. En conséquence, cette association ne doit pas être utilisée (voir rubrique "Contre-indications" ). Aucune donnée n'est disponible sur l'association de bosentan avec d'autres sulfonylurées.
• +Warfarine: L'administration concomitante de bosentan (500 mg deux fois par jour) a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques de S-warfarine (un substrat du CYP2C9) et de R-warfarine (un substrat du CYP3A4) d'environ 30%. Chez des patients atteints d'HTAP et traités au long cours par la warfarine, la prise de bosentan 125 mg deux fois par jour n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur le temps de prothrombine/l'INR. Aucune adaptation de la posologie de la warfarine ou d'autres anticoagulants oraux du même type n'est nécessaire lors de l'initiation du traitement par bosentan, mais une surveillance accrue de l'INR est recommandée, en particulier pendant les périodes d'initiation et d'augmentation de posologie.
• +Simvastatine: L'association de bosentan 125 mg deux fois par jour pendant 5 jours a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques de la simvastatine (un substrat du CYP3A4) et de son métabolite actif, l'acide β-hydroxylé, de 34% et de 46% respectivement. Les concentrations plasmatiques du bosentan n'ont pas été modifiées par l'administration concomitante de simvastatine. Une surveillance du taux de cholestérol ainsi qu'une adaptation de la posologie de la simvastatine, si besoin, doivent être envisagées.
• +Digoxine: La co-administration du bosentan, à la dose de 500 mg deux fois par jour pendant 7 jours, diminue l'AUC, la Cmax et la Cmin de la digoxine de 12%, 9% et 23%, respectivement. Le mécanisme de cette interaction peut être lié à une induction de la P-glycoprotéine. Cette interaction n'a a priori aucune incidence clinique.
• +Tadalafil: Le bosentan (125 mg deux fois par jour) a diminué l'exposition systémique du tadalafil (40 mg une fois par jour) de 42% et la Cmax de 27% après une administration concomitante de plusieurs doses. Le tadalafil n'a pas eu d'effet sur l'exposition (AUC et Cmax) du bosentan ou de ses métabolites.
• -Ciclosporine A: L'association de ciclosporine A et du bosentan est contre-indiquée (voir rubrique «Contre-indications»). En effet, les études réalisées avec cette association ont révélé des taux plasmatiques résiduels initiaux du bosentan environ 30 fois supérieurs à ceux mesurés après administration du bosentan seul. À l'état d'équilibre, ces taux étaient 3 à 4 fois supérieurs à ceux mesurés avec le bosentan administré seul. Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu. Les concentrations plasmatiques de ciclosporine A (un substrat du CYP3A4) étaient diminuées d'environ 50%. Aussi bien la ciclosporine que le bosentan inhibent la BSEP (Bile Salt Export Pump), ce qui risque d'entraîner une augmentation des taux d'aminotransférases.
• +Ciclosporine A: L'association de ciclosporine A et du bosentan est contre-indiquée (voir rubrique "Contre-indications" ). En effet, les études réalisées avec cette association ont révélé des taux plasmatiques résiduels initiaux du bosentan environ 30 fois supérieurs à ceux mesurés après administration du bosentan seul. À l'état d'équilibre, ces taux étaient 3 à 4 fois supérieurs à ceux mesurés avec le bosentan administré seul. Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu. Les concentrations plasmatiques de ciclosporine A (un substrat du CYP3A4) étaient diminuées d'environ 50%. Aussi bien la ciclosporine que le bosentan inhibent la BSEP (Bile Salt Export Pump), ce qui risque d'entraîner une augmentation des taux d'aminotransférases.
• -En cas d'administration conjointe de bosentan avec l'association lopinavir + ritonavir ou d'un autre traitement inhibiteur de la protéase potentialisé par le ritonavir, la tolérance à bosentan et au traitement contre le VIH doit être surveillée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +En cas d'administration conjointe de bosentan avec l'association lopinavir + ritonavir ou d'un autre traitement inhibiteur de la protéase potentialisé par le ritonavir, la tolérance à bosentan et au traitement contre le VIH doit être surveillée (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• -Une toxicité de reproduction a été observée dans les études expérimentales animales (voir rubrique «Données précliniques»). Pendant la période suivant la mise sur le marché de bosentan, on n'a obtenu que très peu de données et chez seulement un petit nombre de cas en ce qui concerne l'utilisation de bosentan chez les femmes enceintes. L'administration de bosentan est contre-indiquée durant la grossesse (voir rubrique «Contre-indications»).
• -Avant de débuter le traitement par Bosentan-Mepha chez des femmes en âge de procréer, il faut exclure une grossesse, délivrer un conseil approprié quant aux méthodes contraceptives fiables et ordonner le commencement d'une contraception fiable. Les patientes et les prescripteurs doivent savoir que le bosentan peut diminuer l'efficacité d'une contraception hormonale par interaction pharmacocinétique potentielle (voir rubrique «Interactions»). Les femmes en âge de procréer ne doivent donc pas utiliser les contraceptifs hormonaux (formes orales, intramusculaires, transdermiques, vaginales et implantables) comme seule méthode contraceptive, mais doivent utiliser une contraception supplémentaire ou alternative fiable (préservatif féminin, diaphragme, éponge contraceptive, utilisation d'un préservatif par le partenaire). La consultation d'un gynécologue doit être envisagée si des doutes surgissent en conseillant une patiente particulière sur la contraception. La contraception doit encore être poursuivie pendant trois mois après la fin du traitement par Bosentan-Mepha.
• -Etant donné l'échec possible d'une contraception hormonale pendant le traitement par Bosentan-Mepha et le risque de forte aggravation de l'hypertension pulmonaire provoquée par une grossesse, un test de grossesse est recommandé une fois par mois pendant le traitement par Bosentan-Mepha afin de dépister précocement une grossesse. Les femmes qui débutent une grossesse alors qu'elles reçoivent du Bosentan-Mepha devront être informées du risque potentiel pour le fœtus.
• +Une toxicité de reproduction a été observée dans les études expérimentales animales (voir rubrique "Données précliniques" ). Pendant la période suivant la mise sur le marché de bosentan, on n'a obtenu que très peu de données et chez seulement un petit nombre de cas en ce qui concerne l'utilisation de bosentan chez les femmes enceintes. L'administration de bosentan est contre-indiquée durant la grossesse (voir rubrique "Contre-indications" ).
• +Avant de débuter le traitement par Bosentan-Mepha chez des femmes en âge de procréer, il faut exclure une grossesse, délivrer un conseil approprié quant aux méthodes contraceptives fiables et ordonner le commencement d'une contraception fiable. Les patientes et les prescripteurs doivent savoir que le bosentan peut diminuer l'efficacité d'une contraception hormonale par interaction pharmacocinétique potentielle (voir rubrique "Interactions" ). Les femmes en âge de procréer ne doivent donc pas utiliser les contraceptifs hormonaux (formes orales, intramusculaires, transdermiques, vaginales et implantables) comme seule méthode contraceptive, mais doivent utiliser une contraception supplémentaire ou alternative fiable (préservatif féminin, diaphragme, éponge contraceptive, utilisation d'un préservatif par le partenaire). La consultation d'un gynécologue doit être envisagée si des doutes surgissent en conseillant une patiente particulière sur la contraception. La contraception doit encore être poursuivie pendant trois mois après la fin du traitement par Bosentan-Mepha.
• +Etant donné l'échec possible d'une contraception hormonale pendant le traitement par Bosentan-Mepha et le risque de forte aggravation de l'hypertension pulmonaire provoquée par une grossesse, un test de grossesse est recommandé une fois par mois pendant le traitement par Bosentan-Mepha afin de dépister précocement une grossesse. Les femmes qui débutent une grossesse alors qu'elles reçoivent du Bosentan-Mepha devront être informées du risque potentiel pour le fœtus.
• -Les études réalisées chez l'animal ont montré des effets sur les testicules (voir aussi rubrique «Données précliniques»). Dans une étude ayant évalué l'influence du bosentan sur la fonction testiculaire chez des patients de sexe masculin atteints d'HTAP, 6 des 24 patients (25%) ont présenté une réduction de la concentration des spermatozoïdes d'au moins 50% par rapport à la valeur initiale après 6 mois de traitement par bosentan. Au vu de ces résultats ainsi que des données précliniques, il ne peut pas être exclu que le bosentan puisse avoir un effet défavorable sur la spermatogenèse chez l'homme.
• +Les études réalisées chez l'animal ont montré des effets sur les testicules (voir aussi rubrique "Données précliniques" ). Dans une étude ayant évalué l'influence du bosentan sur la fonction testiculaire chez des patients de sexe masculin atteints d'HTAP, 6 des 24 patients (25%) ont présenté une réduction de la concentration des spermatozoïdes d'au moins 50% par rapport à la valeur initiale après 6 mois de traitement par bosentan. Au vu de ces résultats ainsi que des données précliniques, il ne peut pas être exclu que le bosentan puisse avoir un effet défavorable sur la spermatogenèse chez l'homme.
• -Aucune étude correspondante n'a été effectuée. En raison des effets indésirables possibles, la conduite de véhicules et l'utilisation de machines commande de la prudence.
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée. En raison des effets indésirables possibles, la conduite de véhicules et l'utilisation de machines commande de la prudence.
• -Au cours de 20 études contrôlées contre placebo, réalisées dans diverses indications thérapeutiques, 2486 patients ont été traités par du bosentan à des posologies quotidiennes de 100 mg à 2000 mg et 1838 patients ont reçu du placebo. La durée moyenne de traitement a été de 45 semaines.
• +Au cours de 20 études contrôlées contre placebo, réalisées dans diverses indications thérapeutiques, 2486 patients ont été traités par du bosentan à des posologies quotidiennes de 100 mg à 2000 mg et 1838 patients ont reçu du placebo. La durée moyenne de traitement a été de 45 semaines.
• -Classe de systèmes d'organes Fréquence Effets indésirables
• -Affections hématologiques et du système lymphatique fréquent Anémie, diminution du taux d'hémoglobine
• -occasionnel Thrombopénie, neutropénie, leucopénie
• - Fréquence inconnue Anémie nécessitant une transfusion de globules rouges
• -Affections du système immunitaire fréquent Réactions d'hypersensibilité (y compris dermatite, prurit et rash)1
• -rare Anaphylaxie et/ou angiœdème
• -Affections du système nerveux très fréquent Céphalées2
• -fréquent Syncopes3
• -Affections cardiaques fréquent Palpitations3
• -Affections vasculaires fréquent Bouffées vasomotrices, hypotension³
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales fréquent Congestion nasale
• -Affections gastro-intestinales fréquent Reflux gastro-œsophagien, diarrhée
• -Affections hépatobiliaires très fréquent Tests hépatiques anormaux
• -occasionnel Elévation des aminotransférases hépatiques associée à une hépatite et/ou un ictère
• -rare Cirrhose hépatique, insuffisance hépatique, hépatite auto-immune
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané fréquent Erythème
• -Troubles généraux très fréquent Œdème, rétention hydrique4
• +Classe de systèmes Fréquence Effets indésirables
• +d'organes
• +Affectionshématologiques fréquent Anémie, diminution du taux
• +etdu système lymphatique d'hémoglobine
• +occasionnel Thrombopénie, neutropénie, leucopénie
• + Fréquence inconnue Anémie nécessitant une
• + transfusion de globules rouges
• +Affections du système fréquent Réactions d'hypersensibilité
• +immunitaire (y compris dermatite, prurit
• + et rash)1
• +rare Anaphylaxie et/ou angiœdème
• +Affections du système très fréquent Céphalées2
• +nerveux
• +fréquent Syncopes3
• +Affections cardiaques fréquent Palpitations3
• +Affections vasculaires fréquent Bouffées vasomotrices,
• + hypotension³
• +Affections respiratoires, fréquent Congestion nasale
• + thoraciques et médiastin
• +ales
• +Affections gastro-intesti fréquent Reflux gastro-œsophagien,
• +nales diarrhée
• +Affections hépatobiliaire très fréquent Tests hépatiques anormaux
• +s
• +occasionnel Elévation des aminotransférases
• + hépatiques associée à une hépatite
• + et/ou un ictère
• +rare Cirrhose hépatique, insuffisance
• + hépatique, hépatite auto-immune
• +Affections de la peau et fréquent Erythème
• +du tissu sous-cutané
• +Troubles généraux très fréquent Œdème, rétention hydrique4
• -1 Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez 9,9% des patients sous bosentan et 9,1% des patients sous placebo.
• -2 Des céphalées ont été rapportées chez 11,5% des patients sous bosentan et 9,8% des patients sous placebo.
• -3 Ce type de réactions peut être également dû à la pathologie sous-jacente.
• -4 Des œdèmes ou une rétention hydrique ont été rapportés chez 13,2% des patients sous bosentan et 10,9% des patients sous placebo.
• + 
• +1 Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez 9,9% des patients sous bosentan et 9,1% des patients sous placebo.
• +2 Des céphalées ont été rapportées chez 11,5% des patients sous bosentan et 9,8% des patients sous placebo.
• +3 Ce type de réactions peut être également dû à la pathologie sous-jacente.
• +4 Des œdèmes ou une rétention hydrique ont été rapportés chez 13,2% des patients sous bosentan et 10,9% des patients sous placebo.
• -Dans une étude pédiatrique (n = 19, âge médian: 10 ans [intervalle: 3–15 ans], traitement en ouvert par 2 mg de bosentan par kg deux fois par jour; durée du traitement de 12 semaines), le profil de sécurité des comprimés pelliculés a été similaire à celui observé dans les études pivots chez des patients adultes atteints d'HTAP. Les effets indésirables les plus fréquents ont été des symptômes de flush (21%), des céphalées (16%) et des modifications des paramètres hépatiques (16%).
• -De rares cas de cirrhose hépatique, non élucidés, ont été rapportés depuis la mise sur le marché, lors d'une surveillance stricte après un traitement continu (>12 mois) par le bosentan, chez des patients présentant une comorbidité et des traitements médicamenteux multiples. Des cas rares d'insuffisance hépatique ont aussi été signalés. Dans ces cas, l'implication du bosentan n'a pas pu être exclue. Ces cas corroborent l'importance du strict respect de la surveillance mensuelle de la fonction hépatique pendant le traitement par Bosentan-Mepha (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Dans une étude pédiatrique (n = 19, âge médian: 10 ans [intervalle: 3–15 ans], traitement en ouvert par 2 mg de bosentan par kg deux fois par jour; durée du traitement de 12 semaines), le profil de sécurité des comprimés pelliculés a été similaire à celui observé dans les études pivots chez des patients adultes atteints d'HTAP. Les effets indésirables les plus fréquents ont été des symptômes de flush (21%), des céphalées (16%) et des modifications des paramètres hépatiques (16%).
• +De rares cas de cirrhose hépatique, non élucidés, ont été rapportés depuis la mise sur le marché, lors d'une surveillance stricte après un traitement continu (>12 mois) par le bosentan, chez des patients présentant une comorbidité et des traitements médicamenteux multiples. Des cas rares d'insuffisance hépatique ont aussi été signalés. Dans ces cas, l'implication du bosentan n'a pas pu être exclue. Ces cas corroborent l'importance du strict respect de la surveillance mensuelle de la fonction hépatique pendant le traitement par Bosentan-Mepha (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• -Au cours des études cliniques, des augmentations dose-dépendantes du nombre d'aminotransférases hépatiques ont été observées généralement au cours des 26 premières semaines de traitement; leur évolution était progressive et elles restaient la plupart du temps asymptomatiques. Le mécanisme de cet effet indésirable reste incertain. Les augmentations du taux d'aminotransférases peuvent régresser spontanément avec la poursuite du traitement par le bosentan à la posologie d'entretien, ou après réduction de la posologie, mais l'interruption ou l'arrêt du traitement peut s'avérer nécessaire (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Au cours des études cliniques, des augmentations dose-dépendantes du nombre d'aminotransférases hépatiques ont été observées généralement au cours des 26 premières semaines de traitement; leur évolution était progressive et elles restaient la plupart du temps asymptomatiques. Le mécanisme de cet effet indésirable reste incertain. Les augmentations du taux d'aminotransférases peuvent régresser spontanément avec la poursuite du traitement par le bosentan à la posologie d'entretien, ou après réduction de la posologie, mais l'interruption ou l'arrêt du traitement peut s'avérer nécessaire (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• -Sur l'ensemble des 20 études contrôlées contre placebo, des augmentations des aminotransférases hépatiques au-delà de 3 fois la normale ont été observées chez 11,2% des patients traités par le bosentan contre 2,4% des patients traités par le placebo. Des élévations jusqu'à ≥8× LSN ont été observées chez 3,6% des patients traités par le bosentan et 0,4% des patients sous placebo. Les augmentations du taux d'aminotransférases hépatiques étaient associées à des augmentations de la bilirubine (≥2× LSN), sans preuve d'obstruction biliaire chez 0,2% (5 patients) traités par le bosentan et 0,3% (6 patients) sous placebo.
• +Sur l'ensemble des 20 études contrôlées contre placebo, des augmentations des aminotransférases hépatiques au-delà de 3 fois la normale ont été observées chez 11,2% des patients traités par le bosentan contre 2,4% des patients traités par le placebo. Des élévations jusqu'à ≥8× LSN ont été observées chez 3,6% des patients traités par le bosentan et 0,4% des patients sous placebo. Les augmentations du taux d'aminotransférases hépatiques étaient associées à des augmentations de la bilirubine (≥2× LSN), sans preuve d'obstruction biliaire chez 0,2% (5 patients) traités par le bosentan et 0,3% (6 patients) sous placebo.
• -Dans une analyse intégrée de 20 études contrôlées contre placebo menées chez des patients adultes, une diminution du taux d'hémoglobine à moins de 10 g/dl par rapport à la valeur mesurée initialement a été rapportée chez 8,0% des patients traités par le bosentan et 3,9% des patients sous placebo (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Dans l'analyse groupée des études pédiatriques réalisées dans l'HTAP, une diminution du taux d'hémoglobine à moins de 10 g/dl par rapport à la valeur mesurée initialement a été rapportée chez 10,0% des patients. Il n'a pas été observé de taux inférieurs à 8 g/dl.
• -Dans une petite étude randomisée, contrôlée contre placebo, menée chez des patients atteints d'HTAPPN, 6 des 13 nouveau-nés traités par le bosentan ont présenté au cours du traitement une diminution du taux d'hémoglobine allant d'une valeur initiale dans les limites de la normale à une valeur en-dessous de la limite inférieure de la normale.
• +Dans une analyse intégrée de 20 études contrôlées contre placebo menées chez des patients adultes, une diminution du taux d'hémoglobine à moins de 10 g/dl par rapport à la valeur mesurée initialement a été rapportée chez 8,0% des patients traités par le bosentan et 3,9% des patients sous placebo (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• +Dans l'analyse groupée des études pédiatriques réalisées dans l'HTAP, une diminution du taux d'hémoglobine à moins de 10 g/dl par rapport à la valeur mesurée initialement a été rapportée chez 10,0% des patients. Il n'a pas été observé de taux inférieurs à 8 g/dl.
• +Dans une petite étude randomisée, contrôlée contre placebo, menée chez des patients atteints d'HTAPPN, 6 des 13 nouveau-nés traités par le bosentan ont présenté au cours du traitement une diminution du taux d'hémoglobine allant d'une valeur initiale dans les limites de la normale à une valeur en-dessous de la limite inférieure de la normale.
• -Le bosentan a été administré en dose unique jusqu'à 2400 mg chez des volontaires sains et jusqu'à 2000 mg/jour pendant 2 mois à des patients souffrant de maladies autres que l'hypertension artérielle pulmonaire.
• +Le bosentan a été administré en dose unique jusqu'à 2400 mg chez des volontaires sains et jusqu'à 2000 mg/jour pendant 2 mois à des patients souffrant de maladies autres que l'hypertension artérielle pulmonaire.
• -Un surdosage important est susceptible d'entraîner une hypotension prononcée nécessitant des mesures de soutien cardio-vasculaire. Au cours de la période post-marketing, un surdosage de 10'000 mg de bosentan a été rapporté chez un jeune homme. Il a présenté les symptômes suivants: nausées, vomissements, hypotension, vertiges, sueurs et vue floue. Il s'est rétabli complètement en l'espace de 24 heures avec un soutien de la pression artérielle.
• +Un surdosage important est susceptible d'entraîner une hypotension prononcée nécessitant des mesures de soutien cardio-vasculaire. Au cours de la période post-marketing, un surdosage de 10'000 mg de bosentan a été rapporté chez un jeune homme. Il a présenté les symptômes suivants: nausées, vomissements, hypotension, vertiges, sueurs et vue floue. Il s'est rétabli complètement en l'espace de 24 heures avec un soutien de la pression artérielle.
• -Le bosentan est un antagoniste mixte des récepteurs de l'endothéline (ERA) présentant une affinité pour les deux récepteurs ETA et ETB. Le bosentan diminue les résistances vasculaires pulmonaires et systémiques, et augmente ainsi le débit cardiaque sans accélérer la fréquence cardiaque.
• -L'endothéline (ET-1), une neuro-hormone décrite comme un des plus puissants vasoconstricteurs connus, est également impliquée dans les phénomènes de fibrose ainsi que dans l'hypertrophie et remodelage cardiaque, la prolifération cellulaire, et la réponse inflammatoire. Ces effets sont liés à la fixation de l'endothéline aux récepteurs ETA et ETB situés sur l'endothélium et sur les cellules vasomusculaires lisses. Les concentrations d'ET-1 dans les tissus et dans le plasma sont augmentées dans un certain nombre de pathologies cardio-vasculaires telles que l'hypertension artérielle pulmonaire, l'insuffisance cardiaque aiguë ou chronique, l'ischémie myocardique, l'hypertension artérielle systémique et l'athérosclérose, ainsi que dans des collagénoses comme la sclérodermie, suggérant un rôle pathogène de l'ET-1 dans ces affections. En l'absence d'antagoniste des récepteurs de l'endothéline, les concentrations d'ET-1 sont fortement corrélées à la sévérité et au pronostic de l'hypertension artérielle pulmonaire et de l'insuffisance cardiaque.
• -Le bosentan agit par compétition avec la liaison de l'endothéline aux récepteurs ETA et ETB, avec une affinité pour les récepteurs ETA (Ki = 4,1-43 nM) légèrement plus élevée que pour les récepteurs ETB (Ki = 38-730 nM). Le bosentan est un antagoniste spécifique des récepteurs ET et ne se lie pas à d'autres récepteurs.
• +Le bosentan est un antagoniste mixte des récepteurs de l'endothéline (ERA) présentant une affinité pour les deux récepteurs ETA et ETB. Le bosentan diminue les résistances vasculaires pulmonaires et systémiques, et augmente ainsi le débit cardiaque sans accélérer la fréquence cardiaque.
• +L'endothéline (ET-1), une neuro-hormone décrite comme un des plus puissants vasoconstricteurs connus, est également impliquée dans les phénomènes de fibrose ainsi que dans l'hypertrophie et remodelage cardiaque, la prolifération cellulaire, et la réponse inflammatoire. Ces effets sont liés à la fixation de l'endothéline aux récepteurs ETA et ETB situés sur l'endothélium et sur les cellules vasomusculaires lisses. Les concentrations d'ET-1 dans les tissus et dans le plasma sont augmentées dans un certain nombre de pathologies cardio-vasculaires telles que l'hypertension artérielle pulmonaire, l'insuffisance cardiaque aiguë ou chronique, l'ischémie myocardique, l'hypertension artérielle systémique et l'athérosclérose, ainsi que dans des collagénoses comme la sclérodermie, suggérant un rôle pathogène de l'ET-1 dans ces affections. En l'absence d'antagoniste des récepteurs de l'endothéline, les concentrations d'ET-1 sont fortement corrélées à la sévérité et au pronostic de l'hypertension artérielle pulmonaire et de l'insuffisance cardiaque.
• +Le bosentan agit par compétition avec la liaison de l'endothéline aux récepteurs ETA et ETB, avec une affinité pour les récepteurs ETA (Ki = 4,1-43 nM) légèrement plus élevée que pour les récepteurs ETB (Ki = 38-730 nM). Le bosentan est un antagoniste spécifique des récepteurs ET et ne se lie pas à d'autres récepteurs.
• -Deux études contrôlées contre placebo, multicentriques, randomisées en double aveugle ont été réalisées chez 32 patients (étude AC-052-351) et 213 patients (BREATHE-1) atteints d'HTAP de classe fonctionnelle III-IV de l'OMS (hypertension pulmonaire primitive ou hypertension pulmonaire secondaire associée principalement à une sclérodermie). Après 4 semaines de traitement par bosentan 62.5 mg deux fois par jour, la posologie d'entretien étudiée dans ces études était de 125 mg deux fois par jour dans l'étude AC-052-351 et de 125 et 250 mg deux fois par jour dans l'étude BREATHE-1.
• -Le bosentan était administré en plus des traitements habituels incluant des anticoagulants, des vasodilatateurs (p.ex. des inhibiteurs calciques), des diurétiques, de l'oxygène et de la digoxine. Les patients traités par époprosténol étaient exclus. Dans le groupe contrôle, les patients recevaient leur traitement habituel associé au placebo.
• -Le critère principal de chaque essai était la modification de la distance de marche de 6 minutes après 12 semaines pour la première étude et après 16 semaines pour la deuxième étude. Les deux études ont montré une augmentation significative de la distance parcourue au cours du test de marche sous bosentan. Les augmentations de la distance de marche, mesurées à l'atteinte du critère principal de l'étude respective et corrigées par rapport au placebo, ont été de 76 mètres (p= 0,02; test t) et de 44 mètres (p= 0,0002; test de Mann-Whitney U) respectivement. La différence entre les deux groupes, 125 mg deux fois par jour et 250 mg deux fois par jour, n'a pas été statistiquement significative mais il existe une tendance à une plus grande amélioration de la capacité d'effort dans le groupe recevant 250 mg deux fois par jour.
• -L'amélioration de la distance de marche est apparue dès la quatrième semaine de traitement, s'est confirmée à la huitième semaine et s'est maintenue jusqu'à la 28e semaine de traitement en double aveugle pour un sous-groupe de patients.
• -Une analyse rétrospective de la réponse au traitement basée sur les modifications de la distance de marche, de la classe fonctionnelle OMS, et de la dyspnée a été réalisée sur les 95 patients recevant bosentan 125 mg deux fois par jour dans les études randomisées contre placebo. Cette analyse a montré qu'à la huitième semaine, 66 patients étaient améliorés, 22 patients étaient stabilisés et l'état de 7 patients s'était détérioré. Parmi les 22 patients stables à la huitième semaine, 6 patients se sont améliorés entre la douzième et seizième semaine et 4 ont vu leur état se détériorer par rapport à l'évaluation faite avant la mise en route du traitement. Parmi les 7 patients qui se sont détériorés à la huitième semaine, 3 se sont améliorés entre la douzième et seizième semaine et 4 ont vu leur état se détériorer par rapport à leur état initial.
• +Deux études contrôlées contre placebo, multicentriques, randomisées en double aveugle ont été réalisées chez 32 patients (étude AC-052-351) et 213 patients (BREATHE-1) atteints d'HTAP de classe fonctionnelle III-IV de l'OMS (hypertension pulmonaire primitive ou hypertension pulmonaire secondaire associée principalement à une sclérodermie). Après 4 semaines de traitement par bosentan 62.5 mg deux fois par jour, la posologie d'entretien étudiée dans ces études était de 125 mg deux fois par jour dans l'étude AC-052-351 et de 125 et 250 mg deux fois par jour dans l'étude BREATHE-1.
• +Le bosentan était administré en plus des traitements habituels incluant des anticoagulants, des vasodilatateurs (p.ex. des inhibiteurs calciques), des diurétiques, de l'oxygène et de la digoxine. Les patients traités par époprosténol étaient exclus. Dans le groupe contrôle, les patients recevaient leur traitement habituel associé au placebo.
• +Le critère principal de chaque essai était la modification de la distance de marche de 6 minutes après 12 semaines pour la première étude et après 16 semaines pour la deuxième étude. Les deux études ont montré une augmentation significative de la distance parcourue au cours du test de marche sous bosentan. Les augmentations de la distance de marche, mesurées à l'atteinte du critère principal de l'étude respective et corrigées par rapport au placebo, ont été de 76 mètres (p= 0,02; test t) et de 44 mètres (p= 0,0002; test de Mann-Whitney U) respectivement. La différence entre les deux groupes, 125 mg deux fois par jour et 250 mg deux fois par jour, n'a pas été statistiquement significative mais il existe une tendance à une plus grande amélioration de la capacité d'effort dans le groupe recevant 250 mg deux fois par jour.
• +L'amélioration de la distance de marche est apparue dès la quatrième semaine de traitement, s'est confirmée à la huitième semaine et s'est maintenue jusqu'à la 28e semaine de traitement en double aveugle pour un sous-groupe de patients.
• +Une analyse rétrospective de la réponse au traitement basée sur les modifications de la distance de marche, de la classe fonctionnelle OMS, et de la dyspnée a été réalisée sur les 95 patients recevant bosentan 125 mg deux fois par jour dans les études randomisées contre placebo. Cette analyse a montré qu'à la huitième semaine, 66 patients étaient améliorés, 22 patients étaient stabilisés et l'état de 7 patients s'était détérioré. Parmi les 22 patients stables à la huitième semaine, 6 patients se sont améliorés entre la douzième et seizième semaine et 4 ont vu leur état se détériorer par rapport à l'évaluation faite avant la mise en route du traitement. Parmi les 7 patients qui se sont détériorés à la huitième semaine, 3 se sont améliorés entre la douzième et seizième semaine et 4 ont vu leur état se détériorer par rapport à leur état initial.
• -Dans une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée contre placebo (EARLY), 185 patients atteints d'HTAP symptomatique modérée de classe fonctionnelle II (test de marche de 6 minutes au début de l'étude de 443 m) ont reçu 62.5 mg de bosentan deux fois par jour pendant 4 semaines, puis 125 mg deux fois par jour (n=93), ou un placebo (n=92) pendant 6 mois. Les patients ne recevaient aucun traitement spécifique (n=156) ou ils étaient traités par une dose stable de sildénafil (n=29). Les critères d'évaluation co-primaires étaient les modifications de la RVP (résistance vasculaire pulmonaire) et du test de marche de 6 minutes par rapport au placebo pendant la durée de 6 mois. Le délai d'aggravation clinique (composée de: décès, hospitalisation pour complications liées à l'HTAP ou aggravation symptomatique de l'HTAP), l'index de dyspnée de Borg, le changement de la classe fonctionnelle de l'OMS et de l'hémodynamique ont été les critères d'évaluation secondaires. Après 6 mois de traitement, la RVP avait diminué de 22,6% par rapport au placebo (p <0,0001). L'amélioration du test de marche de 6 minutes du groupe bosentan a été de 13,8 m par rapport au groupe placebo (p = 0,0758). Étant donné le faible nombre de patients, il n'a pas été possible de montrer une significativité concernant la modification de la RVP dans les sous-groupes HTAP secondaire associée à une infection à VIH, cardiopathies congénitales, connectivites ou association thérapeutique avec le sildénafil.
• +Dans une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée contre placebo (EARLY), 185 patients atteints d'HTAP symptomatique modérée de classe fonctionnelle II (test de marche de 6 minutes au début de l'étude de 443 m) ont reçu 62.5 mg de bosentan deux fois par jour pendant 4 semaines, puis 125 mg deux fois par jour (n=93), ou un placebo (n=92) pendant 6 mois. Les patients ne recevaient aucun traitement spécifique (n=156) ou ils étaient traités par une dose stable de sildénafil (n=29). Les critères d'évaluation co-primaires étaient les modifications de la RVP (résistance vasculaire pulmonaire) et du test de marche de 6 minutes par rapport au placebo pendant la durée de 6 mois. Le délai d'aggravation clinique (composée de: décès, hospitalisation pour complications liées à l'HTAP ou aggravation symptomatique de l'HTAP), l'index de dyspnée de Borg, le changement de la classe fonctionnelle de l'OMS et de l'hémodynamique ont été les critères d'évaluation secondaires. Après 6 mois de traitement, la RVP avait diminué de 22,6% par rapport au placebo (p <0,0001). L'amélioration du test de marche de 6 minutes du groupe bosentan a été de 13,8 m par rapport au groupe placebo (p = 0,0758). Étant donné le faible nombre de patients, il n'a pas été possible de montrer une significativité concernant la modification de la RVP dans les sous-groupes HTAP secondaire associée à une infection à VIH, cardiopathies congénitales, connectivites ou association thérapeutique avec le sildénafil.
• -Des données à long terme sur l'HTAP de classe fonctionnelle OMS II ont été établies à partir des 173 patients qui ont été traités par le bosentan durant l'étude contrôlée EARLY et/ou dans l'extension en ouvert de cette étude. La durée moyenne du traitement par le bosentan était de 3,6 ans ± 1,8 ans (jusqu'à 6,1 ans). 73% des patients ont été traités au minimum pendant 3 ans et 62% ont été traités au moins pendant 4 ans. Durant la phase d'extension en ouvert, les patients pouvaient recevoir également d'autres traitements contre l'HTAP, selon la nécessité. Une hypertension artérielle pulmonaire idiopathique ou héréditaire avait été diagnostiquée chez la majorité des patients (61%). La capacité à l'effort (distance de marche à 6 minutes) a été maintenue pendant le traitement par bosentan (l'évolution moyenne par rapport à la valeur mesurée initialement était de 3,7 m). Globalement, 78% des patients se sont maintenus en classe fonctionnelle OMS II. Les taux de survie estimés selon la méthode de Kaplan-Meier étaient de 90% et 85% respectivement après 3 et 4 ans de traitement par le bosentan. Sur ces mêmes périodes, 88% et 79% des patients respectivement n'ont pas présenté d'aggravation de leur HTAP (définie comme tout décès, transplantation pulmonaire, septostomie atriale ou mise en place d'un traitement par prostanoïdes par voie i.v. ou s.c.).
• -Dans l'étude d'extension en ouvert (étude BREATHE-5), 26 patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire de classe fonctionnelle OMS III associée à une cardiopathie congénitale avec syndrome d'Eisenmenger ont continué à recevoir du bosentan pendant une période complémentaire de 24 semaines (moyenne 24,4 ± 2,0 semaines). L'effet du bosentan démontré lors de la phase de traitement en double aveugle a été généralement maintenu durant la période de traitement complémentaire (durée du traitement totale de 40 semaines).
• +Des données à long terme sur l'HTAP de classe fonctionnelle OMS II ont été établies à partir des 173 patients qui ont été traités par le bosentan durant l'étude contrôlée EARLY et/ou dans l'extension en ouvert de cette étude. La durée moyenne du traitement par le bosentan était de 3,6 ans ± 1,8 ans (jusqu'à 6,1 ans). 73% des patients ont été traités au minimum pendant 3 ans et 62% ont été traités au moins pendant 4 ans. Durant la phase d'extension en ouvert, les patients pouvaient recevoir également d'autres traitements contre l'HTAP, selon la nécessité. Une hypertension artérielle pulmonaire idiopathique ou héréditaire avait été diagnostiquée chez la majorité des patients (61%). La capacité à l'effort (distance de marche à 6 minutes) a été maintenue pendant le traitement par bosentan (l'évolution moyenne par rapport à la valeur mesurée initialement était de 3,7 m). Globalement, 78% des patients se sont maintenus en classe fonctionnelle OMS II. Les taux de survie estimés selon la méthode de Kaplan-Meier étaient de 90% et 85% respectivement après 3 et 4 ans de traitement par le bosentan. Sur ces mêmes périodes, 88% et 79% des patients respectivement n'ont pas présenté d'aggravation de leur HTAP (définie comme tout décès, transplantation pulmonaire, septostomie atriale ou mise en place d'un traitement par prostanoïdes par voie i.v. ou s.c.).
• +Dans l'étude d'extension en ouvert (étude BREATHE-5), 26 patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire de classe fonctionnelle OMS III associée à une cardiopathie congénitale avec syndrome d'Eisenmenger ont continué à recevoir du bosentan pendant une période complémentaire de 24 semaines (moyenne 24,4 ± 2,0 semaines). L'effet du bosentan démontré lors de la phase de traitement en double aveugle a été généralement maintenu durant la période de traitement complémentaire (durée du traitement totale de 40 semaines).
• -Une étude a été menée chez des enfants présentant une hypertension artérielle pulmonaire. Cet essai, en ouvert et non contrôlé, a été mené chez 19 enfants présentant une hypertension artérielle pulmonaire (étude AC-052-356, BREATHE-3 incluant 10 patients avec hypertension artérielle pulmonaire primitive, et 9 patients avec hypertension artérielle pulmonaire associée à une cardiopathie congénitale). L'étude était essentiellement conçue comme une étude pharmacocinétique (voir «Pharmacocinétique»). Les patients étaient répartis en 3 groupes selon leur poids corporel et recevaient une dose déterminée en fonction de leur poids corporel (voir «Utilisation chez les enfants et adolescents») pendant 12 semaines. À l'inclusion dans l'étude, la moitié des patients dans chacun des groupes étaient traités par époprosténol intraveineux. La dose d'époprosténol n'a pas été modifiée pendant toute la durée de l'étude. L'âge des patients était compris entre 3 et 15 ans. Au moment de leur inclusion, les patients étaient soit en classe fonctionnelle OMS II (n= 15 patients, 79%) soit en classe fonctionnelle OMS III (n= 4 patients, 21%).
• -Les paramètres hémodynamiques ont été mesurés chez 17 patients. Comparé aux données de base, l'augmentation moyenne de l'index cardiaque était de 0,5 l/min/m², la diminution moyenne de la pression artérielle pulmonaire moyenne était de 8 mmHg, et la diminution moyenne de la résistance vasculaire pulmonaire était de 389 dyn·sec·cm-5. L'amélioration de ces paramètres hémodynamiques par rapport aux valeurs à l'inclusion étaient du même ordre de grandeur avec ou sans administration concomitante d'époprosténol. Les résultats des tests à l'effort à 12 semaines étaient extrêmement variables et aucune des variations par rapport aux valeurs à l'inclusion n'a été significative.
• +Une étude a été menée chez des enfants présentant une hypertension artérielle pulmonaire. Cet essai, en ouvert et non contrôlé, a été mené chez 19 enfants présentant une hypertension artérielle pulmonaire (étude AC-052-356, BREATHE-3 incluant 10 patients avec hypertension artérielle pulmonaire primitive, et 9 patients avec hypertension artérielle pulmonaire associée à une cardiopathie congénitale). L'étude était essentiellement conçue comme une étude pharmacocinétique (voir "Pharmacocinétique" ). Les patients étaient répartis en 3 groupes selon leur poids corporel et recevaient une dose déterminée en fonction de leur poids corporel (voir "Utilisation chez les enfants et adolescents" ) pendant 12 semaines. À l'inclusion dans l'étude, la moitié des patients dans chacun des groupes étaient traités par époprosténol intraveineux. La dose d'époprosténol n'a pas été modifiée pendant toute la durée de l'étude. L'âge des patients était compris entre 3 et 15 ans. Au moment de leur inclusion, les patients étaient soit en classe fonctionnelle OMS II (n= 15 patients, 79%) soit en classe fonctionnelle OMS III (n= 4 patients, 21%).
• +Les paramètres hémodynamiques ont été mesurés chez 17 patients. Comparé aux données de base, l'augmentation moyenne de l'index cardiaque était de 0,5 l/min/m², la diminution moyenne de la pression artérielle pulmonaire moyenne était de 8 mmHg, et la diminution moyenne de la résistance vasculaire pulmonaire était de 389 dyn·sec·cm-5. L'amélioration de ces paramètres hémodynamiques par rapport aux valeurs à l'inclusion étaient du même ordre de grandeur avec ou sans administration concomitante d'époprosténol. Les résultats des tests à l'effort à 12 semaines étaient extrêmement variables et aucune des variations par rapport aux valeurs à l'inclusion n'a été significative.
• -Les taux de survie à long terme ont été établis pour tous les 235 patients traités par le bosentan ayant participé aux deux études principales contrôlées versus placebo (AC-052-351 et AC-052-352) ainsi qu'à leurs extensions respectives en ouvert (AC-052-353 et AC-052-354). La durée moyenne de la prise du bosentan s'est élevée à 1,9 ± 0,7 années (minimum: 0,1 année; maximum: 3,3 ans), et les patients ont été observés sur une durée moyenne de 2,0±0,6 ans. La majorité des patients (72%) présentaient une hypertension artérielle pulmonaire primaire (HTAP primaire), de classe fonctionnelle III selon l'OMS pour 84% d'entre eux. Les taux de survie de la population entière traitée par le bosentan, calculés d'après la méthode de Kaplan-Meyer, s'élevaient à 93% après 1 année et à 84% après 2 ans de traitement. Les taux de survie se sont avérés être plus élevés pour le sous-groupe de patients atteints d'HTAP primaire (96% après 1 année et 89% après 2 ans).
• +Les taux de survie à long terme ont été établis pour tous les 235 patients traités par le bosentan ayant participé aux deux études principales contrôlées versus placebo (AC-052-351 et AC-052-352) ainsi qu'à leurs extensions respectives en ouvert (AC-052-353 et AC-052-354). La durée moyenne de la prise du bosentan s'est élevée à 1,9 ± 0,7 années (minimum: 0,1 année; maximum: 3,3 ans), et les patients ont été observés sur une durée moyenne de 2,0±0,6 ans. La majorité des patients (72%) présentaient une hypertension artérielle pulmonaire primaire (HTAP primaire), de classe fonctionnelle III selon l'OMS pour 84% d'entre eux. Les taux de survie de la population entière traitée par le bosentan, calculés d'après la méthode de Kaplan-Meyer, s'élevaient à 93% après 1 année et à 84% après 2 ans de traitement. Les taux de survie se sont avérés être plus élevés pour le sous-groupe de patients atteints d'HTAP primaire (96% après 1 année et 89% après 2 ans).
• -Deux études randomisées, en double aveugle, multicentriques, contrôlées contre placebo ont été réalisées chez respectivement 122 (RAPIDS-1) et 190 (RAPIDS-2) patients adultes atteints de sclérodermie systémique et d'ulcères digitaux évolutifs (ayant aussi bien des ulcères digitaux existants que des antécédents d'ulcères digitaux dans l'année précédente). Dans l'étude RAPIDS-2, les patients ont présenté au moins un nouvel ulcère digital et dans les deux études, 85% des patients avaient au moins un ulcère digital lors de l'inclusion dans l'étude. Après 4 semaines de traitement par 62.5 mg 2× par jour, la dose d'entretien a été de 125 mg 2× par jour dans les deux études. Le traitement en double aveugle a duré respectivement 16 (RAPIDS-1) et 24 semaines (RAPIDS-2). Le traitement de fond de la sclérodermie systémique et des ulcères digitaux était autorisé si celui-ci restait constant au moins 1 mois avant et pendant la phase en double aveugle de l'étude.
• -Dans les deux études, le nombre de nouveaux ulcères digitaux survenus entre l'inclusion dans l'étude et la fin de l'étude a été un critère d'évaluation primaire.
• +Deux études randomisées, en double aveugle, multicentriques, contrôlées contre placebo ont été réalisées chez respectivement 122 (RAPIDS-1) et 190 (RAPIDS-2) patients adultes atteints de sclérodermie systémique et d'ulcères digitaux évolutifs (ayant aussi bien des ulcères digitaux existants que des antécédents d'ulcères digitaux dans l'année précédente). Dans l'étude RAPIDS-2, les patients ont présenté au moins un nouvel ulcère digital et dans les deux études, 85% des patients avaient au moins un ulcère digital lors de l'inclusion dans l'étude. Après 4 semaines de traitement par 62.5 mg 2× par jour, la dose d'entretien a été de 125 mg 2× par jour dans les deux études. Le traitement en double aveugle a duré respectivement 16 (RAPIDS-1) et 24 semaines (RAPIDS-2). Le traitement de fond de la sclérodermie systémique et des ulcères digitaux était autorisé si celui-ci restait constant au moins 1 mois avant et pendant la phase en double aveugle de l'étude.
• +Dans les deux études, le nombre de nouveaux ulcères digitaux survenus entre l'inclusion dans l'étude et la fin de l'étude a été un critère d'évaluation primaire.
• -La pharmacocinétique du bosentan est dose-dépendante et temps-dépendante chez les sujets sains. La clairance et le volume de distribution diminuent avec les doses intraveineuses croissantes, et augmentent en fonction du temps. Après administration par voie orale, l'exposition systémique est proportionnelle à la dose jusqu'à 500 mg. À des doses supérieures par voie orale, la Cmax et l'AUC augmentent proportionnellement moins vite que la dose.
• +La pharmacocinétique du bosentan est dose-dépendante et temps-dépendante chez les sujets sains. La clairance et le volume de distribution diminuent avec les doses intraveineuses croissantes, et augmentent en fonction du temps. Après administration par voie orale, l'exposition systémique est proportionnelle à la dose jusqu'à 500 mg. À des doses supérieures par voie orale, la Cmax et l'AUC augmentent proportionnellement moins vite que la dose.
• -Chez les volontaires sains ayant reçu une dose orale de 125 mg, la biodisponibilité absolue du bosentan est d'environ 50% et n'est pas modifiée par la prise de nourriture. Les pics plasmatiques à cette dose sont atteints en 3 à 5 heures.
• +Chez les volontaires sains ayant reçu une dose orale de 125 mg, la biodisponibilité absolue du bosentan est d'environ 50% et n'est pas modifiée par la prise de nourriture. Les pics plasmatiques à cette dose sont atteints en 3 à 5 heures.
• -Le bosentan est un inducteur des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4 et probablement aussi du CYP2C19 et de la P-glycoprotéine. In vitro, le bosentan inhibe la BSEP (Bile Salt Export Pump) dans des cultures d'hépatocytes.
• -In vitro, le bosentan n'a pas d'effet inhibiteur significatif sur les isoenzymes CYP testés (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). En conséquence, il est vraisemblable que le bosentan n'augmente pas les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par ces isoenzymes.
• +Le bosentan est un inducteur des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4 et probablement aussi du CYP2C19 et de la P-glycoprotéine. In vitro, le bosentan inhibe la BSEP (Bile Salt Export Pump) dans des cultures d'hépatocytes.
• +In vitro, le bosentan n'a pas d'effet inhibiteur significatif sur les isoenzymes CYP testés (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). En conséquence, il est vraisemblable que le bosentan n'augmente pas les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par ces isoenzymes.
• -Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 30 ml/min), les concentrations plasmatiques du bosentan diminuent approximativement de 10%. Les concentrations plasmatiques des métabolites du bosentan augmentent d'environ deux fois chez ces patients, comparés aux sujets présentant une fonction rénale normale. Il n'existe aucune expérience clinique chez les patients dialysés. Considérant les propriétés physico-chimiques du bosentan et sa forte affinité pour les protéines plasmatiques, l'élimination du bosentan par la dialyse est peu probable (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 30 ml/min), les concentrations plasmatiques du bosentan diminuent approximativement de 10%. Les concentrations plasmatiques des métabolites du bosentan augmentent d'environ deux fois chez ces patients, comparés aux sujets présentant une fonction rénale normale. Il n'existe aucune expérience clinique chez les patients dialysés. Considérant les propriétés physico-chimiques du bosentan et sa forte affinité pour les protéines plasmatiques, l'élimination du bosentan par la dialyse est peu probable (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -La pharmacocinétique après administration unique ou répétée a été étudié chez des enfants et les adolescents présentant une hypertension artérielle pulmonaire et ayant reçu une dose de bosentan déterminée en fonction de leur poids corporel (BREATHE-3, voir rubrique «Propriétés/Effets»). Les résultats ont montré une diminution de l'exposition au bosentan en fonction du temps, en relation avec les propriétés connues d'inducteur enzymatique du bosentan.
• -L'aire sous la courbe moyenne (AUC) (CV%) du bosentan chez les enfants traités par 31.25, 62.5 ou 125 mg deux fois par jour étaient respectivement de 3496 (49), 5428 (79), et 6124 (27) ng·h/ml et étaient inférieures à la valeur de 8149 (47) ng·h/ml observée chez les patients adultes atteints d'hypertension artérielle pulmonaire et recevant 125 mg de bosentan deux fois par jour. À l'état stable, l'exposition systémique mesurée dans chacun des groupes d'enfants pesant 10-20 kg, 20-40 kg et >40 kg correspondait respectivement à 43%, 67%, et 75% de la valeur observée chez l'adulte. Les raisons de ces différences ne sont pas élucidées, une augmentation de l'excrétion et du métabolisme hépatique peut être à l'origine de ces observations. En outre, près de 50% des enfants présentaient une cardiopathie et les paramètres hémodynamiques s'en trouvaient modifiés au point d'influencer peut-être le profil pharmacocinétique.
• -Au cours d'une deuxième étude pharmacocinétique (FUTURE-1), 36 patients âgés de 2 à 11 ans et souffrant d'HTAP ont reçu des doses de 2 et 4 mg/kg deux fois par jour sous forme de comprimés dispersibles.
• -Aucun effet de proportionnalité de la dose n'a été observé dans l'étude FUTURE-1. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre étaient comparables pour les doses orales de 2 et de 4 mg/kg. L'aire sous la courbe concentration-temps était de 3577 ng.h/ml pour 2 mg/kg deux fois par jour et de 3371 ng·h/ml pour 4 mg/kg deux fois par jour. La disponibilité systémique du bosentan chez ces enfants était inférieure de moitié environ à celle chez les adultes.
• -Dans l'étude FUTURE-3, l'exposition au bosentan chez les patients traités par 2 mg/kg deux fois par jour a été comparable à celle observée dans l'étude FUTURE-1. L'exposition quotidienne était de 8535 ng·h/ml (l'AUCτ était de 4268 ng·h/ml). L'exposition au bosentan était similaire chez les enfants de plus et de moins de 2 ans. L'exposition n'a pas augmenté lors d'une administration de 2 mg/kg de bosentan trois fois par jour (exposition quotidienne de 7275 ng·h/ml).
• +La pharmacocinétique après administration unique ou répétée a été étudié chez des enfants et les adolescents présentant une hypertension artérielle pulmonaire et ayant reçu une dose de bosentan déterminée en fonction de leur poids corporel (BREATHE-3, voir rubrique "Propriétés/Effets" ). Les résultats ont montré une diminution de l'exposition au bosentan en fonction du temps, en relation avec les propriétés connues d'inducteur enzymatique du bosentan.
• +L'aire sous la courbe moyenne (AUC) (CV%) du bosentan chez les enfants traités par 31.25, 62.5 ou 125 mg deux fois par jour étaient respectivement de 3496 (49), 5428 (79), et 6124 (27) ng·h/ml et étaient inférieures à la valeur de 8149 (47) ng·h/ml observée chez les patients adultes atteints d'hypertension artérielle pulmonaire et recevant 125 mg de bosentan deux fois par jour. À l'état stable, l'exposition systémique mesurée dans chacun des groupes d'enfants pesant 10-20 kg, 20-40 kg et >40 kg correspondait respectivement à 43%, 67%, et 75% de la valeur observée chez l'adulte. Les raisons de ces différences ne sont pas élucidées, une augmentation de l'excrétion et du métabolisme hépatique peut être à l'origine de ces observations. En outre, près de 50% des enfants présentaient une cardiopathie et les paramètres hémodynamiques s'en trouvaient modifiés au point d'influencer peut-être le profil pharmacocinétique.
• +Au cours d'une deuxième étude pharmacocinétique (FUTURE-1), 36 patients âgés de 2 à 11 ans et souffrant d'HTAP ont reçu des doses de 2 et 4 mg/kg deux fois par jour sous forme de comprimés dispersibles.
• +Aucun effet de proportionnalité de la dose n'a été observé dans l'étude FUTURE-1. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre étaient comparables pour les doses orales de 2 et de 4 mg/kg. L'aire sous la courbe concentration-temps était de 3577 ng.h/ml pour 2 mg/kg deux fois par jour et de 3371 ng·h/ml pour 4 mg/kg deux fois par jour. La disponibilité systémique du bosentan chez ces enfants était inférieure de moitié environ à celle chez les adultes.
• +Dans l'étude FUTURE-3, l'exposition au bosentan chez les patients traités par 2 mg/kg deux fois par jour a été comparable à celle observée dans l'étude FUTURE-1. L'exposition quotidienne était de 8535 ng·h/ml (l'AUCτ était de 4268 ng·h/ml). L'exposition au bosentan était similaire chez les enfants de plus et de moins de 2 ans. L'exposition n'a pas augmenté lors d'une administration de 2 mg/kg de bosentan trois fois par jour (exposition quotidienne de 7275 ng·h/ml).
• -Dans l'étude FUTURE-4, dans laquelle le bosentan a été administré à la dose de 2 mg/kg, les concentrations sanguines ont augmenté lentement et de manière continue au cours du premier intervalle posologique et ont induit une exposition faible (AUC0-12 dans le sang complet: 164 ng·h/ml). À l'état d'équilibre, l'AUCτ dans le sang complet était de 6165 ng·h/ml et est ainsi similaire à l'exposition observée chez les patients adultes atteints d'HTAP traités par 125 mg deux fois par jour et en prenant en considération un rapport de distribution sang/plasma de 0,6.
• +Dans l'étude FUTURE-4, dans laquelle le bosentan a été administré à la dose de 2 mg/kg, les concentrations sanguines ont augmenté lentement et de manière continue au cours du premier intervalle posologique et ont induit une exposition faible (AUC0-12 dans le sang complet: 164 ng·h/ml). À l'état d'équilibre, l'AUCτ dans le sang complet était de 6165 ng·h/ml et est ainsi similaire à l'exposition observée chez les patients adultes atteints d'HTAP traités par 125 mg deux fois par jour et en prenant en considération un rapport de distribution sang/plasma de 0,6.
• -Il a été démontré que le bosentan avait un effet tératogène chez le rat à des niveaux de concentration plasmatique supérieurs à 1,5 fois la concentration thérapeutique. Des effets tératogènes tels des malformations de la tête, de la face et des principaux vaisseaux étaient dose-dépendants. La similitude des malformations observées avec les autres antagonistes des récepteurs de l'ET chez la souris déficiente en endothéline «ET knock-out», indique qu'il s'agit d'un effet de classe. Des précautions appropriées doivent être prises chez les femmes en âge de procréer (voir les rubriques «Contre-indications», «Grossesse/Allaitement»).
• -Les études de fertilité chez le rat mâle et femelle, réalisées à des concentrations plasmatiques respectives de 21 et 43 fois les concentrations thérapeutiques, n'ont montré aucun effet sur le nombre, sur la mobilité et la viabilité des spermatozoïdes, sur l'accouplement ou la fertilité; aucun effet indésirable n'a été rapporté sur le développement de la pré-implantation et de l'implantation de l'embryon.
• +Il a été démontré que le bosentan avait un effet tératogène chez le rat à des niveaux de concentration plasmatique supérieurs à 1,5 fois la concentration thérapeutique. Des effets tératogènes tels des malformations de la tête, de la face et des principaux vaisseaux étaient dose-dépendants. La similitude des malformations observées avec les autres antagonistes des récepteurs de l'ET chez la souris déficiente en endothéline "ET knock-out" , indique qu'il s'agit d'un effet de classe. Des précautions appropriées doivent être prises chez les femmes en âge de procréer (voir les rubriques "Contre-indications" , "Grossesse/Allaitement" ).
• +Les études de fertilité chez le rat mâle et femelle, réalisées à des concentrations plasmatiques respectives de 21 et 43 fois les concentrations thérapeutiques, n'ont montré aucun effet sur le nombre, sur la mobilité et la viabilité des spermatozoïdes, sur l'accouplement ou la fertilité; aucun effet indésirable n'a été rapporté sur le développement de la pré-implantation et de l'implantation de l'embryon.
• -Au cours d'une étude de toxicité réalisée chez de jeunes rats traités du 4e jour après la naissance jusqu'à l'âge adulte, une diminution du poids absolu des testicules et des épididymes, ainsi qu'une réduction du nombre de spermatozoïdes dans les épididymes ont été observés après le sevrage. Le NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) correspondait à 21 fois (au 21e jour après la naissance) et 2,3 fois (au 69e jour après la naissance) les concentrations thérapeutiques chez l'être humain.
• -Cependant, aucun effet sur le développement général, la croissance, les fonctions sensorielles et cognitives et les performances reproductives n'a été observé chez les jeunes rats à une exposition 7 fois (mâles) et 19 fois (femelles) supérieure à la dose thérapeutique chez l'être humain au 21e jour après la naissance. À l'âge adulte (69e jour après la naissance), aucun effet du bosentan n'a été observé à une exposition 1,3 fois (mâles) et 2,6 fois (femelles) supérieure à l'exposition thérapeutique chez les enfants atteints d'HTAP.
• +Au cours d'une étude de toxicité réalisée chez de jeunes rats traités du 4e jour après la naissance jusqu'à l'âge adulte, une diminution du poids absolu des testicules et des épididymes, ainsi qu'une réduction du nombre de spermatozoïdes dans les épididymes ont été observés après le sevrage. Le NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) correspondait à 21 fois (au 21e jour après la naissance) et 2,3 fois (au 69e jour après la naissance) les concentrations thérapeutiques chez l'être humain.
• +Cependant, aucun effet sur le développement général, la croissance, les fonctions sensorielles et cognitives et les performances reproductives n'a été observé chez les jeunes rats à une exposition 7 fois (mâles) et 19 fois (femelles) supérieure à la dose thérapeutique chez l'être humain au 21e jour après la naissance. À l'âge adulte (69e jour après la naissance), aucun effet du bosentan n'a été observé à une exposition 1,3 fois (mâles) et 2,6 fois (femelles) supérieure à l'exposition thérapeutique chez les enfants atteints d'HTAP.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.