• -Olmésartanmédoxomil.
• +Olmésartan médoxomil.
• -Olmésartan Spirig HC 10 mg: Un comprimé pelliculé blanc, rond  sur une face contient 10 mg d’olmésartanmédoxomil
• -Olmésartan Spirig HC 20 mg: Un comprimé pelliculé blanc, rond sur une face contient 20 mg d’olmésartanmédoxomil.
• -Olmésartan Spirig HC 40 mg: Un comprimé pelliculé blanc, ovale sur une face contient 40 mg d’olmésartanmédoxomil.
• +Olmésartan Spirig HC 10 mg: Un comprimé pelliculé blanc, rond  sur une face contient 10 mg d’olmésartan médoxomil
• +Olmésartan Spirig HC 20 mg: Un comprimé pelliculé blanc, rond sur une face contient 20 mg d’olmésartan médoxomil.
• +Olmésartan Spirig HC 40 mg: Un comprimé pelliculé blanc, ovale sur une face contient 40 mg d’olmésartan médoxomil.
• -La posologie initiale recommandée est de 10 mg d’olmésartanmédoxomil par jour (1 comprimé pelliculé de Olmésartan Spirig HC 10 mg) en 1 prise. Chez les patients insuffisamment contrôlés à une dose de 10 mg, la posologie peut être augmentée à la posologie optimale de 20 mg d’olmésartanmédoxomil (1 comprimé pelliculé de Olmésartan Spirig HC 20 mg) une fois par jour. Si une diminution plus importante de la pression artérielle est nécessaire, la posologie peut être augmentée à un maximum de 40 mg par jour ou l'association à l'hydrochlorothiazide peut être envisagée.
• -L’effet antihypertenseur de l’olmésartanmédoxomil apparaît dans les 2 semaines suivant l'instauration du traitement et atteint ses maximum 8 semaines environ après le début du traitement. Tenir compte de ce fait lors de l'adaptation posologique pour chaque patient.
• +La posologie initiale recommandée est de 10 mg d’olmésartan médoxomil par jour (1 comprimé pelliculé de Olmésartan Spirig HC 10 mg) en 1 prise. Chez les patients insuffisamment contrôlés à une dose de 10 mg, la posologie peut être augmentée à la posologie optimale de 20 mg d’olmésartan médoxomil (1 comprimé pelliculé de Olmésartan Spirig HC 20 mg) une fois par jour. Si une diminution plus importante de la pression artérielle est nécessaire, la posologie peut être augmentée à un maximum de 40 mg par jour ou l'association à l'hydrochlorothiazide peut être envisagée.
• +L’effet antihypertenseur de l’olmésartan médoxomil apparaît dans les 2 semaines suivant l'instauration du traitement et atteint ses maximum 8 semaines environ après le début du traitement. Tenir compte de ce fait lors de l'adaptation posologique pour chaque patient.
• -Compte tenu de l'expérience limitée, l'utilisation d'olmésartanmédoxomil n'est pas recommandée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min) (voir rubrique "Pharmacocinétique" ).
• +Compte tenu de l'expérience limitée, l'utilisation d'olmésartan médoxomil n'est pas recommandée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min) (voir rubrique "Pharmacocinétique" ).
• -Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez le patient ayant une légère limitation de la fonction hépatique. Une dose initiale de 10 mg d’olmésartanmédoxomil une fois par jour est recommandée chez le patient ayant une limitation modérée de la fonction hépatique et la dose maximale ne doit pas dépasser 20 mg une fois par jour. Contrôler soigneusement la pression sanguine et la fonction rénale des patients ayant une limitation de la fonction hépatique qui doivent prendre simultanément des diurétiques et/ou d’autres antihypertenseurs.  Aucune donnée n’est disponible sur les patients ayant une limitation sévère de la fonction hépatique (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ). Ne pas administrer l’olmésartanmédoxomil chez le patient présentant une obstruction des voies biliaires (voir rubrique "Contre-indications" ).
• +Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez le patient ayant une légère limitation de la fonction hépatique. Une dose initiale de 10 mg d’olmésartan médoxomil une fois par jour est recommandée chez le patient ayant une limitation modérée de la fonction hépatique et la dose maximale ne doit pas dépasser 20 mg une fois par jour. Contrôler soigneusement la pression sanguine et la fonction rénale des patients ayant une limitation de la fonction hépatique qui doivent prendre simultanément des diurétiques et/ou d’autres antihypertenseurs.  Aucune donnée n’est disponible sur les patients ayant une limitation sévère de la fonction hépatique (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ). Ne pas administrer l’olmésartan médoxomil chez le patient présentant une obstruction des voies biliaires (voir rubrique "Contre-indications" ).
• -La sécurité et l’efficacité d'olmésartanmédoxomil chez des enfants et des adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques "Effets indésirables" et "Pharmacocinétique" mais aucune recommandation relative à la posologie ne peut être faite.
• -L’olmésartanmédoxomil ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 1 an pour des raisons de tolérance et en l’absence de données dans ce groupe d’âge.
• +La sécurité et l’efficacité d'olmésartan médoxomil chez des enfants et des adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques "Effets indésirables" et "Pharmacocinétique" mais aucune recommandation relative à la posologie ne peut être faite.
• +L’olmésartan médoxomil ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 1 an pour des raisons de tolérance et en l’absence de données dans ce groupe d’âge.
• -Des angio-œdèmes intestinaux ont été rapportés chez des patients traités par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, y compris par olmésartanmédoxomil (voir la rubrique "Effets indésirables" ). Des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et des diarrhées sont survenus chez ces patients. Les symptômes se sont atténués après l'arrêt des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. Si un angio-œdème intestinal est diagnostiqué, Olmésartan Spirig HC doit être arrêté et une surveillance appropriée doit être mise en place jusqu'à la résolution complète des symptômes.
• +Des angio-œdèmes intestinaux ont été rapportés chez des patients traités par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, y compris par olmésartan médoxomil (voir la rubrique "Effets indésirables" ). Des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et des diarrhées sont survenus chez ces patients. Les symptômes se sont atténués après l'arrêt des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. Si un angio-œdème intestinal est diagnostiqué, Olmésartan Spirig HC doit être arrêté et une surveillance appropriée doit être mise en place jusqu'à la résolution complète des symptômes.
• -Une hypotension symptomatique, en particulier après la première prise, peut survenir chez les patients présentant une déplétion volémique et/ou sodée secondaire à un traitement diurétique intensif, une alimentation hyposodée, une diarrhée ou des vomissements. En conséquence, une déplétion volémique et/ou sodée devra être corrigée avant toute administration d'olmésartanmédoxomil.
• +Une hypotension symptomatique, en particulier après la première prise, peut survenir chez les patients présentant une déplétion volémique et/ou sodée secondaire à un traitement diurétique intensif, une alimentation hyposodée, une diarrhée ou des vomissements. En conséquence, une déplétion volémique et/ou sodée devra être corrigée avant toute administration d'olmésartan médoxomil.
• -Troublede la fonction rénale et transplantation rénale
• -Un contrôle périodique de la kaliémie et de la créatininémie est recommandé chez les patients présentant une altération de la fonction rénale et traités par olmésartanmédoxomil. L’administration d'olmésartanmédoxomil n'est pas recommandée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min) (voir rubriques "Posologie/Mode d’emploi" et "Pharmacocinétique" ).
• -Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation d'olmésartanmédoxomil chez les patients ayant subi récemment une transplantation rénale ou chez les patients ayant une insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine < 12 ml/min).
• -Troublede la fonction hépatique
• -Aucune donnée n'est actuellement disponible chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. En conséquence, l'utilisation d'olmésartanmédoxomil n'est pas recommandée chez ce groupe de patients (voir rubriques "Posologie/Mode d’emploi" et "Pharmacocinétique" ).
• +Trouble de la fonction rénale et transplantation rénale
• +Un contrôle périodique de la kaliémie et de la créatininémie est recommandé chez les patients présentant une altération de la fonction rénale et traités par olmésartan médoxomil. L’administration d'olmésartan médoxomil n'est pas recommandée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min) (voir rubriques "Posologie/Mode d’emploi" et "Pharmacocinétique" ).
• +Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation d'olmésartan médoxomil chez les patients ayant subi récemment une transplantation rénale ou chez les patients ayant une insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine < 12 ml/min).
• +Trouble de la fonction hépatique
• +Aucune donnée n'est actuellement disponible chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. En conséquence, l'utilisation d'olmésartan médoxomil n'est pas recommandée chez ce groupe de patients (voir rubriques "Posologie/Mode d’emploi" et "Pharmacocinétique" ).
• -Comme pour les autres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, l'association du lithium avec l’olmésartanmédoxomil n'est pas recommandée (voir rubrique "Interactions" ).
• +Comme pour les autres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, l'association du lithium avec l’olmésartan médoxomil n'est pas recommandée (voir rubrique "Interactions" ).
• -Les patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. En conséquence, l'utilisation d'olmésartanmédoxomil n'est pas recommandée chez ces patients.
• +Les patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. En conséquence, l'utilisation d'olmésartan médoxomil n'est pas recommandée chez ces patients.
• -Dans de très rares cas, des diarrhées chroniques sévères avec une perte de poids substantielle ont été signalées chez des patients ayant pris l’olmésartan quelques mois voire des années après le commencement du traitement, probablement causées par une réaction locale d’hypersensibilité retardée. Les biopsies intestinales des patients ont souvent mis en évidence une atrophie villositaire. Si un patient développe ces symptômes durant le traitement par l’olmésartan, et en l’absence d’autres étiologies apparentes, le traitement par olmésartan doit être immédiatement arrêté. Le traitement par olmésartanmédoxomil ne doit pas être repris.
• +Dans de très rares cas, des diarrhées chroniques sévères avec une perte de poids substantielle ont été signalées chez des patients ayant pris l’olmésartan quelques mois voire des années après le commencement du traitement, probablement causées par une réaction locale d’hypersensibilité retardée. Les biopsies intestinales des patients ont souvent mis en évidence une atrophie villositaire. Si un patient développe ces symptômes durant le traitement par l’olmésartan, et en l’absence d’autres étiologies apparentes, le traitement par olmésartan doit être immédiatement arrêté. Le traitement par olmésartan médoxomil ne doit pas être repris.
• -Comme pour tous les autres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, la diminution de la pression artérielle sous l'olmésartanmédoxomil est légèrement plus faible chez les patients de race noire, vraisemblablement en raison de la prévalence plus élevée d'un taux de rénine bas chez les patients hypertendus dans ce groupe de population.
• +Comme pour tous les autres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, la diminution de la pression artérielle sous l'olmésartan médoxomil est légèrement plus faible chez les patients de race noire, vraisemblablement en raison de la prévalence plus élevée d'un taux de rénine bas chez les patients hypertendus dans ce groupe de population.
• -Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• -Effet d'autres médicaments sur l’olmésartanmédoxomil
• +Effet d'autres médicaments sur l’olmésartan médoxomil
• -L'effet antihypertenseur de l'olmésartanmédoxomil peut être accentué par l'administration concomitante d'autres antihypertenseurs.
• +L'effet antihypertenseur de l'olmésartan médoxomil peut être accentué par l'administration concomitante d'autres antihypertenseurs.
• -Une légère diminution de la biodisponibilité de l'olmésartanmédoxomil a été observée après traitement par antiacides (hydroxyde d'aluminium et de magnésium). L’administration concomitante de warfarine et de digoxine n’a eu aucun effet sur les propriétés pharmacocinétiques de l’olmésartan.
• -Effets de l’olmésartanmédoxomil sur d’autres médicaments
• +Une légère diminution de la biodisponibilité de l'olmésartan médoxomil a été observée après traitement par antiacides (hydroxyde d'aluminium et de magnésium). L’administration concomitante de warfarine et de digoxine n’a eu aucun effet sur les propriétés pharmacocinétiques de l’olmésartan.
• +Effets de l’olmésartan médoxomil sur d’autres médicaments
• -Une augmentation réversible de la lithiémie et de la toxicité du lithium ont été observées lors de l'administration concomitante de lithium et d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l’angiotensine ou d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. En conséquence, l’association d’olmésartanmédoxomil et de lithium n'est pas recommandée (voir la rubrique "Mises en garde et précautions" ). Si cette association est nécessaire, un contrôle strict de la lithiémie est recommandé. L’administration concomitante de diurétiques et d’olmésartanmédoxomil peut entraîner une augmentation supplémentaire du risque de toxicité du lithium.
• +Une augmentation réversible de la lithiémie et de la toxicité du lithium ont été observées lors de l'administration concomitante de lithium et d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l’angiotensine ou d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. En conséquence, l’association d’olmésartan médoxomil et de lithium n'est pas recommandée (voir la rubrique "Mises en garde et précautions" ). Si cette association est nécessaire, un contrôle strict de la lithiémie est recommandé. L’administration concomitante de diurétiques et d’olmésartan médoxomil peut entraîner une augmentation supplémentaire du risque de toxicité du lithium.
• -Les interactions potentielles entre l’olmésartanmédoxomil et les anticoagulants oraux acénocoumarol et phenprocoumone n’ont pas fait l’objet d’études.
• -In vitro, l'olmésartanmédoxomil ne montre aucun effet inhibiteur de pertinence clinique sur les enzymes du cytochrome P-450 humain 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4. Chez le rat, son effet inducteur sur l'activité du cytochrome P-450 est inexistant ou minimale. En conséquence, aucune étude d'interaction in vivo avec les inhibiteurs et inducteurs connus des enzymes du cytochrome P-450 n'a été réalisée. Aucune interaction de pertinence clinique n'est attendue entre l'olmésartanmédoxomil et les substances médicamenteuses métabolisées par les enzymes du cytochrome P-450 citées plus haut.
• +Les interactions potentielles entre l’olmésartan médoxomil et les anticoagulants oraux acénocoumarol et phenprocoumone n’ont pas fait l’objet d’études.
• +In vitro, l'olmésartan médoxomil ne montre aucun effet inhibiteur de pertinence clinique sur les enzymes du cytochrome P-450 humain 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4. Chez le rat, son effet inducteur sur l'activité du cytochrome P-450 est inexistant ou minimale. En conséquence, aucune étude d'interaction in vivo avec les inhibiteurs et inducteurs connus des enzymes du cytochrome P-450 n'a été réalisée. Aucune interaction de pertinence clinique n'est attendue entre l'olmésartan médoxomil et les substances médicamenteuses métabolisées par les enzymes du cytochrome P-450 citées plus haut.
• -L'olmésartanmédoxomil est excrété dans le lait de rates allaitantes, mais on ignore si l’olmésartan est excrété dans le lait maternel chez l’être humain.
• +L'olmésartan médoxomil est excrété dans le lait de rates allaitantes, mais on ignore si l’olmésartan est excrété dans le lait maternel chez l’être humain.
• -Les réactions indésirables les plus fréquemment notifiées durant un traitement avec olmésartanmédoxomil sont maux de tête (7.7%), symptômes pseudo-grippaux (4.0%) et vertiges (3.7%).
• -Dans des études de monothérapie, contrôlées contre placebo, les vertiges ont été le seul effet indésirable lié de façon certaine au traitement (avec une incidence de 2.5% pour le groupe traité par l’olmésartanmédoxomil contre 0.9% pour le groupe placebo). Les patients recevant l’olmésartanmédoxomil, comparés à ceux du groupe placebo, présentaient une incidence plus importante d’hypertriglycéridémie (2.0% contre 1.1%) et d’élévation du taux de créatine phosphokinase (1.3% contre 0.7%).
• -Les effets indésirables d’olmésartanmédoxomil rapportés au cours des essais cliniques, des investigations de sécurité après l’enregistrement et issus de notifications spontanées, sont résumés dans le tableau ci-dessous.
• +Les réactions indésirables les plus fréquemment notifiées durant un traitement avec olmésartan médoxomil sont maux de tête (7.7%), symptômes pseudo-grippaux (4.0%) et vertiges (3.7%).
• +Dans des études de monothérapie, contrôlées contre placebo, les vertiges ont été le seul effet indésirable lié de façon certaine au traitement (avec une incidence de 2.5% pour le groupe traité par l’olmésartan médoxomil contre 0.9% pour le groupe placebo). Les patients recevant l’olmésartan médoxomil, comparés à ceux du groupe placebo, présentaient une incidence plus importante d’hypertriglycéridémie (2.0% contre 1.1%) et d’élévation du taux de créatine phosphokinase (1.3% contre 0.7%).
• +Les effets indésirables d’olmésartan médoxomil rapportés au cours des essais cliniques, des investigations de sécurité après l’enregistrement et issus de notifications spontanées, sont résumés dans le tableau ci-dessous.
• -La tolérance de l’olmésartanmédoxomil a été évaluée chez 361 enfants et adolescents, âgés de 1 à 17 ans au cours de 2 essais cliniques.
• +La tolérance de l’olmésartan médoxomil a été évaluée chez 361 enfants et adolescents, âgés de 1 à 17 ans au cours de 2 essais cliniques.
• --Au cours des 3 semaines d’étude en double aveugle, l’incidence des étourdissements et des céphalées survenus sous traitement a presque doublé chez les enfants âgés de 6 à 17 ans inclus dans le groupe olmésartanmédoxomil à dose élevée.
• +-Au cours des 3 semaines d’étude en double aveugle, l’incidence des étourdissements et des céphalées survenus sous traitement a presque doublé chez les enfants âgés de 6 à 17 ans inclus dans le groupe olmésartan médoxomil à dose élevée.
• -Aucune donnée sur l'élimination d'olmésartanmédoxomil par dialyse n'est disponible.
• +Aucune donnée sur l'élimination d'olmésartan médoxomil par dialyse n'est disponible.
• -L'olmésartanmédoxomil est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l'angiotensine II (type AT1) actif par voie orale. On présume que tous les effets de l'angiotensine II faisant intervenir les récepteurs AT1, indépendamment de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine II, sont bloqués. L'antagonisme sélectif des récepteurs de l'angiotensine II (AT1) entraîne une augmentation des taux plasmatiques de rénine et des concentrations d'angiotensine l et II, ainsi qu’une petite diminution de la concentration plasmatique d'aldostérone.
• +L'olmésartan médoxomil est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l'angiotensine II (type AT1) actif par voie orale. On présume que tous les effets de l'angiotensine II faisant intervenir les récepteurs AT1, indépendamment de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine II, sont bloqués. L'antagonisme sélectif des récepteurs de l'angiotensine II (AT1) entraîne une augmentation des taux plasmatiques de rénine et des concentrations d'angiotensine l et II, ainsi qu’une petite diminution de la concentration plasmatique d'aldostérone.
• -En cas d’hypertension, l'olmésartanmédoxomil provoque une diminution dose-dépendante et durable de la pression artérielle. Rien n’indique une hypotension après la première administration ni une tachyphylaxie lors d'administration prolongée, ni une hypertension de rebond lors de l'arrêt du traitement.
• -L'administration quotidienne d'olmésartanmédoxomil à raison d'une prise entraîne une diminution progressive et efficace de la pression artérielle sur l’intervalle posologique de 24 heures. À dose journalière totale équivalente, l'administration en 1 ou 2 prises entraîne une diminution similaire de la pression artérielle.
• +En cas d’hypertension, l'olmésartan médoxomil provoque une diminution dose-dépendante et durable de la pression artérielle. Rien n’indique une hypotension après la première administration ni une tachyphylaxie lors d'administration prolongée, ni une hypertension de rebond lors de l'arrêt du traitement.
• +L'administration quotidienne d'olmésartan médoxomil à raison d'une prise entraîne une diminution progressive et efficace de la pression artérielle sur l’intervalle posologique de 24 heures. À dose journalière totale équivalente, l'administration en 1 ou 2 prises entraîne une diminution similaire de la pression artérielle.
• -Les effets de l'olmésartanmédoxomil sur la mortalité et la morbidité ne sont pas encore connus.
• +Les effets de l'olmésartan médoxomil sur la mortalité et la morbidité ne sont pas encore connus.
• -L’étude ROADMAP (RandomisedOlmesartan and DiabetesMicroalbuminuria Prevention Study) réalisée chez 4'447 patients avec un diabète de type 2, normo-albuminurie et au moins un facteur de risque cardiovasculaire additionnel, a examiné si un traitement par olmésartan pourrait retarder le début de la microalbuminurie.
• +L’étude ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention Study) réalisée chez 4'447 patients avec un diabète de type 2, normo-albuminurie et au moins un facteur de risque cardiovasculaire additionnel, a examiné si un traitement par olmésartan pourrait retarder le début de la microalbuminurie.
• -Pour le critère d’évaluation principal, l’étude a démontré une réduction du risque concernant le délai de survenue d’une microalbuminurie en faveur d’olmésartan. Après ajustement des différences de la tension artérielle, cette diminution du risque n’était plus statistiquement significative. 8.2% (178 patients sur 2'160) des patients du groupe sous olmésartan et 9.8% (210 patients sur 2'139) des patients du groupe sous placebo ont développé une microalbuminurie.
• +Pour le critère d’évaluation principal, l’étude a démontré une réduction du risque concernant le délai de survenue d’une microalbuminurie en faveur d’ olmésartan. Après ajustement des différences de la tension artérielle, cette diminution du risque n’était plus statistiquement significative. 8.2% (178 patients sur 2'160) des patients du groupe sous olmésartan et 9.8% (210 patients sur 2'139) des patients du groupe sous placebo ont développé une microalbuminurie.
• -L’étude ORIENT (OlmesartanReducing Incidence of End-stage RenalDisease in DiabeticNephropathy Trial) a examiné les effets d’olmésartan sur les événements rénaux et cardiovasculaires chez 577 patients randomisés japonais et chinois diabétiques de type 2 avec une néphropathie avérée.
• +L’étude ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) a examiné les effets d’olmésartan sur les événements rénaux et cardiovasculaires chez 577 patients randomisés japonais et chinois diabétiques de type 2 avec une néphropathie avérée.
• -L’administration concomitante d’un inhibiteur de l’ECA et d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II a été analysée aux cours de deux études de grande envergure, randomisées, contrôlées ( "ONTARGET" [ONgoingTelmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] et "VA NEPHRON-D" [The VeteransAffairsNephropathy in Diabetes]).
• +L’administration concomitante d’un inhibiteur de l’ECA et d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II a été analysée aux cours de deux études de grande envergure, randomisées, contrôlées ( "ONTARGET" [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] et "VA NEPHRON-D" [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]).
• -L’étude "ALTITUDE" (Aliskiren Trial in Type 2 DiabetesUsingCardiovascular and RenalDiseaseEndpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout de l’aliskirène à un traitement standard par un inhibiteur de l’ECA ou un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique et/ou d’une pathologie cardiovasculaire. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe sous aliskirène que dans le groupe sous placebo; de même que les événements indésirables et certains événements indésirables graves (hyperkaliémie, hypotension, insuffisance rénale).
• +L’étude "ALTITUDE" (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout de l’aliskirène à un traitement standard par un inhibiteur de l’ECA ou un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique et/ou d’une pathologie cardiovasculaire. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe sous aliskirène que dans le groupe sous placebo; de même que les événements indésirables et certains événements indésirables graves (hyperkaliémie, hypotension, insuffisance rénale).
• -L'olmésartanmédoxomil est une prodrogue. Il est rapidement transformé par les estérases de la muqueuse intestinale et de la veine portale en son métabolite actif, l'olmésartan, après absorption depuis le tube digestif. Aucune trace d'olmésartanmédoxomil sous forme inchangée ou de son résidu médoxomil latéral n'a été décelée dans le plasma ou les selles.
• -La biodisponibilité moyenne absolue d'olmésartanmédoxomil à partir de la forme comprimée est de 25.6%.
• -La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) d'olmésartan est atteinte dans les 2 heures suivant la prise d'olmésartanmédoxomil par voie orale. Après administration orale d'une dose unique, la concentration plasmatique d'olmésartan augmente de manière quasi linéaire en fonction de la dose jusqu'à 80 mg.
• -L'alimentation modifiant peu la biodisponibilité de l'olmésartan, l’olmésartanmédoxomil peut être administré aussi bien avec que sans aliments.
• +L'olmésartan médoxomil est une prodrogue. Il est rapidement transformé par les estérases de la muqueuse intestinale et de la veine portale en son métabolite actif, l'olmésartan, après absorption depuis le tube digestif. Aucune trace d'olmésartan médoxomil sous forme inchangée ou de son résidu médoxomil latéral n'a été décelée dans le plasma ou les selles.
• +La biodisponibilité moyenne absolue d'olmésartan médoxomil à partir de la forme comprimée est de 25.6%.
• +La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) d'olmésartan est atteinte dans les 2 heures suivant la prise d'olmésartan médoxomil par voie orale. Après administration orale d'une dose unique, la concentration plasmatique d'olmésartan augmente de manière quasi linéaire en fonction de la dose jusqu'à 80 mg.
• +L'alimentation modifiant peu la biodisponibilité de l'olmésartan, l’olmésartan médoxomil peut être administré aussi bien avec que sans aliments.
• -L'olmésartanmédoxomil se fixe fortement aux protéines plasmatiques (99.7 %). Cependant, la pertinence clinique des interactions compétitives entre l'olmésartanmédoxomil et les autres médicaments à forte liaison aux protéines plasmatiques administrés simultanément est faible (comme le confirme l'absence d'interaction cliniquement significative entre l'olmésartanmédoxomil et la warfarine).
• -La fixation d'olmésartanmédoxomil aux cellules sanguines est négligeable. Après administration par voie intraveineuse, le volume de distribution moyen (16 – 29 l) est faible.
• +L'olmésartan médoxomil se fixe fortement aux protéines plasmatiques (99.7 %). Cependant, la pertinence clinique des interactions compétitives entre l'olmésartan médoxomil et les autres médicaments à forte liaison aux protéines plasmatiques administrés simultanément est faible (comme le confirme l'absence d'interaction cliniquement significative entre l'olmésartan médoxomil et la warfarine).
• +La fixation d'olmésartan médoxomil aux cellules sanguines est négligeable. Après administration par voie intraveineuse, le volume de distribution moyen (16 – 29 l) est faible.
• -La clairance plasmatique totale était généralement de 1.3 l/h (coefficient de variation = 19%) et relativement plus faible que la circulation hépatique (environ 90 l/h). Après administration orale d’une dose unique d'olmésartanmédoxomil radiomarqué au 14C, 10 à 16% de la radioactivité sont excrétés dans les urines (la majorité dans les 24 heures suivant l'administration), le reste de la radioactivité est excrété dans les selles. Sur la base d'une disponibilité systémique de 25.6%, on peut calculer que l'olmésartan absorbé est éliminé à la fois par voie rénale (env. 40%) et par voie hépato-biliaire (env. 60%). Aucune trace d'olmésartanmédoxomil sous forme inchangée ou de son résidu médoxomil latéral n'a été décelée dans le plasma ou les selles.La totalité de la radioactivité mesurée peut être attribuée à l'olmésartanmédoxomil. Aucun autre métabolite n'a été détecté. Le cycle entéro-hépatique de l'olmésartan est minime. Parce que la majeure partie de l'olmésartan est éliminée par les voies biliaires, son utilisation est contre-indiquée chez les patients présentant une obstruction des voies biliaires (voir rubrique "Contre-indications" ).
• +La clairance plasmatique totale était généralement de 1.3 l/h (coefficient de variation = 19%) et relativement plus faible que la circulation hépatique (environ 90 l/h). Après administration orale d’une dose unique d'olmésartan médoxomil radiomarqué au 14C, 10 à 16% de la radioactivité sont excrétés dans les urines (la majorité dans les 24 heures suivant l'administration), le reste de la radioactivité est excrété dans les selles. Sur la base d'une disponibilité systémique de 25.6%, on peut calculer que l'olmésartan absorbé est éliminé à la fois par voie rénale (env. 40%) et par voie hépato-biliaire (env. 60%). Aucune trace d'olmésartan médoxomil sous forme inchangée ou de son résidu médoxomil latéral n'a été décelée dans le plasma ou les selles. La totalité de la radioactivité mesurée peut être attribuée à l'olmésartan médoxomil. Aucun autre métabolite n'a été détecté. Le cycle entéro-hépatique de l'olmésartan est minime. Parce que la majeure partie de l'olmésartan est éliminée par les voies biliaires, son utilisation est contre-indiquée chez les patients présentant une obstruction des voies biliaires (voir rubrique "Contre-indications" ).
• -Cinétique pourcertains groupes de patients
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• -Troublesde la fonction rénale
• +Troubles de la fonction rénale
• -Troublesde la fonction hépatique
• +Troubles de la fonction hépatique
• -Aucune étude n'a été réalisée avec l'olmésartanmédoxomil chez les patients avec insuffisance hépatique sévère (voir rubriques "Posologie/Mode d'emploi" , "Mises en garde et précautions" ).
• +Aucune étude n'a été réalisée avec l'olmésartan médoxomil chez les patients avec insuffisance hépatique sévère (voir rubriques "Posologie/Mode d'emploi" , "Mises en garde et précautions" ).
• -Les études de toxicité chronique menées chez le rat et le chien ont montré que les effets de l'olmésartanmédoxomil sont identiques à ceux observés avec d’autres antagonistes des récepteurs AT1 et des inhibiteurs de l’ECA: augmentation de l’azote uréique sanguin et de la créatinine (du fait des modifications fonctionnelles observées au niveau des reins dues au blocage des récepteurs AT1); diminution de la masse cardiaque; diminution des cellules de la lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite); signes histologiques d'atteinte rénale (altérations régénératrices de l'épithélium rénal, épaississement de la membrane basale, dilatation des tubules). Ces effets indésirables, provoqués par l'effet pharmacologique de l'olmésartanmédoxomil, sont également survenus au cours d’essais précliniques menés avec d'autres antagonistes des récepteurs AT1 et avec les inhibiteurs de l’ECA et peuvent être atténués par l'administration orale simultanée de chlorure de sodium. Dans ces deux espèces, une augmentation de l'activité de la rénine plasmatique et une hypertrophie/hyperplasie des cellules juxtaglomérulaires rénales ont été observées. Ces modifications sont caractéristiques d'un effet de classe des inhibiteurs de l’ECA et d’autres antagonistes des récepteurs AT1 et ne semblent pas avoir de pertinence clinique.
• -Comme pour les autres antagonistes des récepteurs AT1, des cultures cellulaires réalisées in vitro montrent que l'olmésartanmédoxomil augmente l'incidence des cassures chromosomiques. Aucun effet significatif n'a été observé lors d’études menés avec l’olmésartanmédoxomil in vivo à des doses orales très élevées allant jusqu'à 2'000 mg/kg. Les données de génotoxicité suggèrent dans l’ensemble que l'olmésartanmédoxomil n'a pas de potentiel génotoxique dans les conditions d'utilisation thérapeutique.
• -L’olmésartanmédoxomil n’était pas cancérogène, ni chez le rat (étude de 2 ans) ni chez la souris (étude de 6 mois selon le modèle transgénique).
• -Les études de reproduction menées avec l’olmésartanmédoxomil chez le rat n'ont pas montré d'effet sur la fertilité ni de signe de tératogénicité. Comme les autres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, une diminution de la survie de la descendance due à l’absorption d’olmésartanmédoxomil a été observée ainsi qu'une dilatation pelvienne du rein après exposition de la femelle gravide en fin de grossesse et pendant l'allaitement. Comme pour d’autres antihypertenseurs, la toxicité d’olmésartanmédoxomil est plus importante chez la lapine gravide que chez la rate gravide ; cependant, aucun signe de fœtotoxicité n'a été observé.
• +Les études de toxicité chronique menées chez le rat et le chien ont montré que les effets de l'olmésartan médoxomil sont identiques à ceux observés avec d’autres antagonistes des récepteurs AT1 et des inhibiteurs de l’ECA: augmentation de l’azote uréique sanguin et de la créatinine (du fait des modifications fonctionnelles observées au niveau des reins dues au blocage des récepteurs AT1); diminution de la masse cardiaque; diminution des cellules de la lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite); signes histologiques d'atteinte rénale (altérations régénératrices de l'épithélium rénal, épaississement de la membrane basale, dilatation des tubules). Ces effets indésirables, provoqués par l'effet pharmacologique de l'olmésartan médoxomil, sont également survenus au cours d’essais précliniques menés avec d'autres antagonistes des récepteurs AT1 et avec les inhibiteurs de l’ECA et peuvent être atténués par l'administration orale simultanée de chlorure de sodium. Dans ces deux espèces, une augmentation de l'activité de la rénine plasmatique et une hypertrophie/hyperplasie des cellules juxtaglomérulaires rénales ont été observées. Ces modifications sont caractéristiques d'un effet de classe des inhibiteurs de l’ECA et d’autres antagonistes des récepteurs AT1 et ne semblent pas avoir de pertinence clinique.
• +Comme pour les autres antagonistes des récepteurs AT1, des cultures cellulaires réalisées in vitro montrent que l'olmésartan médoxomil augmente l'incidence des cassures chromosomiques. Aucun effet significatif n'a été observé lors d’études menés avec l’olmésartan médoxomil in vivo à des doses orales très élevées allant jusqu'à 2'000 mg/kg. Les données de génotoxicité suggèrent dans l’ensemble que l'olmésartan médoxomil n'a pas de potentiel génotoxique dans les conditions d'utilisation thérapeutique.
• +L’olmésartan médoxomil n’était pas cancérogène, ni chez le rat (étude de 2 ans) ni chez la souris (étude de 6 mois selon le modèle transgénique).
• +Les études de reproduction menées avec l’olmésartan médoxomil chez le rat n'ont pas montré d'effet sur la fertilité ni de signe de tératogénicité. Comme les autres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, une diminution de la survie de la descendance due à l’absorption d’olmésartan médoxomil a été observée ainsi qu'une dilatation pelvienne du rein après exposition de la femelle gravide en fin de grossesse et pendant l'allaitement. Comme pour d’autres antihypertenseurs, la toxicité d’olmésartan médoxomil est plus importante chez la lapine gravide que chez la rate gravide ; cependant, aucun signe de fœtotoxicité n'a été observé.