• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Methotrexatum ut Methotrexatum dinatricum.
• -Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Tabletten: 2.5 mg, 10 mg.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Behandlung von Autoimmunerkrankungen wie z.B. rheumatoide Arthritis.
• -Behandlung schwerer Fälle unkontrollierbarer Psoriasis, welche gegenüber konventioneller Therapie resistent sind.
• -Dosierung/Anwendung
• -·Dieses Arzneimittel darf nur 1× wöchentlich eingenommen bzw. verabreicht werden. ·Der Verordner sollte den Wochentag der Einnahme auf der Verordnung vermerken.
• +Composition
• +Principe actif: Methotrexatum ut Methotrexatum dinatricum.
• +Excipients: Excipiens pro compresso.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés: 2,5 mg, 10 mg.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement de maladies auto-immunes comme par exemple la polyarthrite rhumatoïde.
• +Traitement du psoriasis sévère non maîtrisé, résistant au traitement classique.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +·Ce médicament ne doit être pris ou administré qu'une fois par semaine. ·Le prescripteur doit préciser le jour de la semaine de la prise sur l'ordonnance.
• -Methotrexat sollte nur von Ärzten, die genauestens mit Wirkungen und Nebenwirkungen sowie mit der klinischen Anwendung dieses Arzneimittels vertraut sind, angewendet werden.
• -Die Dosierung hängt vom Körpergewicht resp. der Körperoberfläche des Patienten ab. Die Dosis sollte im Falle hämatologischer Suppression oder Leber- und Niereninsuffizienz reduziert werden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -Bei Therapiebeginn darf keine Mucositis bestehen.
• -Pleura-, Pericardergüsse, Aszites u.a. sollten vor Therapiebeginn drainiert werden.
• -Vor Therapiebeginn muss das Serumkreatinin im Normbereich liegen und die Kreatininclearance >60 ml/min sein.
• -Schwerste generalisierte therapierefraktäre Psoriasis (Erwachsene)
• -In Fällen von schwerer, unkontrollierbarer Psoriasis, welche gegenüber konventioneller Therapie refraktär ist, wird eine einmal wöchentliche orale Dosis von 10 – 25 mg verabreicht. Es können auch 3 Dosen von 2.5–5.0 mg oral in 12-stündigen Abständen verabreicht werden, wobei diese Dosierung wöchentlich zu wiederholen ist. Unter diesen Anwendungsbedingungen kann die Dosis graduell um 2.5 mg/Woche gesteigert werden, wobei die gesamte Wochendosis nicht überschritten werden sollte. Sobald die optimale Wirksamkeit erreicht ist, sollte die Verabreichung auf die niedrigste mögliche Dosis mit dem längst möglichen Applikationsintervall reduziert werden.
• -Rheumatoide Arthritis (Erwachsene)
• -Die Dosierung erfolgt individuell in Abhängigkeit vom Krankheitsbild des Patienten und der unerwünschten Wirkungen. Im Allgemeinen ist eine Therapie beim akuten Schub der Erkrankung mit einer wöchentlichen oralen Dosis von 5–15 mg empfohlen. Sobald der Patient optimal anspricht, sollte die Dosierung auf die niedrigste mögliche effektive Dosis angepasst werden. Die optimale Therapiedauer ist unbekannt.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Ältere Patienten
• -Es wurden besonders bei älteren Patienten nach der versehentlichen täglichen Anwendung der Wochendosis über Todesfälle berichtet. Die Patienten sollten daher eindringlich darauf hingewiesen werden, dass bei der Therapie der Arthritis und der Psoriasis die empfohlene Dosis wöchentlich angewendet wird.
• -Aufgrund der verminderten Leber- und Nierenfunktion, wie auch der eingeschränkten Speicherkapazität von Folsäure, sollte Methotrexat grundsätzlich niedrig dosiert werden. Ältere Patienten sollten eng überwacht werden, damit Symptome einer möglichen Toxizität früh erkannt werden.
• -Pädiatrie
• -Die Anwendung und Sicherheit von Methotrexat Orion bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden.
• -Patienten mit Leberinsuffizienz
• -Bei leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion sollte das Behandlungsrisiko sehr sorgfältig abgewogen werden. Bei schwerer Leberinsuffizienz soll Methotrexat nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Patienten mit Niereninsuffizienz
• -Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion muss die Dosis angepasst werden, um eine Akkumulation des Arzneimittels zu vermeiden und die Behandlung sollte mit erhöhter Vorsicht erfolgen. Bei schwerer Niereninsuffizienz soll Methotrexat nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»):
• -Kreatinin-Clearance (ml/min) % der Standarddosierung
• ->80 angegebene Standarddosis (100)
• +Le méthotrexate ne doit être utilisé que par les médecins qui ont l'expérience de l'activité et des effets secondaires, ainsi que de l'administration clinique de ce médicament.
• +La dose est déterminée en fonction du poids ou de la surface corporelle du patient. La dose doit être réduite en cas d'inhibition hématologique ou d'insuffisance hépatique ou rénale (voir «Instructions posologiques spéciales»).
• +Le traitement ne doit pas être entrepris en présence d'une inflammation muqueuse.
• +Tout épanchement pleural ou péricardique, ascite, etc. doivent être drainés avant le début du traitement.
• +Avant le début du traitement, la créatinine sérique doit être comprise dans des valeurs normales, et la clairance de la créatinine doit être supérieure à 60 ml/min.
• +Psoriasis sévère généralisé réfractaire au traitement (adulte)
• +En cas de psoriasis sévère non maîtrisé, résistant au traitement classique, une dose de 10–25 mg par voie orale est administrée une fois par semaine. Il est aussi possible d'administrer 3 doses de 2,5–5,0 mg par voie orale à des intervalles de 12 heures, cette administration devant être répétée une fois par semaine. Dans ces conditions d'utilisation, la dose peut être augmentée graduellement de 2.5 mg/semaine, sans toutefois dépasser la dose hebdomadaire totale. Dès que l'efficacité est optimale, l'administration doit être réduite à la dose la plus faible possible, avec un intervalle d'administration le plus long possible.
• +Polyarthrite rhumatoïde (adulte)
• +La posologie est déterminée au cas par cas selon le tableau clinique de chaque patient et selon les effets indésirables. Dans l'ensemble, en cas de poussée aiguë, il est recommandé d'administrer une dose orale hebdomadaire de 5–15 mg. Dès que le patient est traité de manière optimale, le dosage doit être adapté à la dose efficace la plus faible possible. La durée optimale du traitement n'est pas connue.
• +Instructions posologiques spéciales
• +Patients âgés:
• +Des cas de décès survenus notamment chez des patients âgés après l'administration quotidienne erronée de la dose hebdomadaire ont été rapportés. Les patients doivent donc être informés explicitement que la dose recommandée est administrée une fois par semaine pour le traitement de l'arthrite et du psoriasis.
• +En raison de la détérioration de la fonction hépatique et rénale, ainsi que la capacité réduite de stockage de l'acide folique, les doses de méthotrexate administrées doivent être faibles. Les patients âgés doivent être surveillés étroitement afin de détecter précocement d'éventuels symptômes de toxicité.
• +Pédiatrie:
• +L'utilisation et la sécurité de Methotrexat Orion n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents.
• +Patients insuffisants hépatiques:
• +En cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, le rapport bénéfice/risque du traitement doit être soigneusement évalué. En cas d'insuffisance hépatique grave, ne pas administrer le méthotrexate (voir «Contre-indications»).
• +Patients insuffisants rénaux:
• +Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, la dose doit être adaptée afin d'éviter une accumulation de médicaments, et le traitement doit être très soigneusement surveillé. En cas d'insuffisance rénale grave, ne pas administrer le méthotrexate (voir «Contre-indications»):
• +Clairance de la créatinine (ml/min) % de la dose standard
• +>80 dose standard administrée (100)
• -<50 Verwendung einer Alternativtherapie
• +<50 Utilisation d'un traitement de remplacement
• -Art der Anwendung
• -Tabletten: Die Tabletten können bei einer Dosis ≤15 mg unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Bei Dosen >15 mg sollten die Tabletten mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe auch «Pharmakokinetik: Absorption»). Die Tabletten sollen nicht zerstossen werden. Bei der Handhabung sollten möglichst Einmalhandschuhe verwendet werden respektive unmittelbar nach dem Kontakt mit den Tabletten sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass allfällige Tablettenteilchen (z.B. bei einer Beschädigung einer Tablette) nicht eingeatmet werden und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommen. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit auf Methotrexat oder auf einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.
• -Schwangerschaft, Stillzeit.
• -Schwere Nieren- oder Leberinsuffizienz.
• -Schwere Myelodepression oder Blutbildungsstörungen.
• -Schwere Mucositis.
• -Alkoholismus, alkoholische Hepatopathie oder andere chronische Lebererkrankungen.
• -Immunschwächesyndrome.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Aufgrund der Möglichkeit schwerer toxischer Reaktionen (die auch tödlich verlaufen können) sollte Methotrexat nur angewendet werden bei schweren, verkalkenden und behindernden Verlaufsformen der Psoriasis oder bei rheumatoider Arthritis.
• -·Der Verordner sollte den Wochentag der Einnahme auf der Verordnung vermerken.
• -·Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass es wichtig ist, dieses Arzneimittel nicht öfters als wöchentlich einzunehmen.
• -Während einer Methotrexat-Behandlung müssen die Patienten sorgfältig beobachtet werden. Methotrexat kann schwere Toxizität hervorrufen.
• -Eine verzögerte Methotrexat-Clearance ist einer der Hauptgründe für eine Methotrexat-Intoxikation. Es wird angenommen, dass die Toxizität von Methotrexat gegenüber normalem Gewebe mehr von der Anwendungsdauer als von den erzielten maximalen Serumspiegeln abhängt.
• -Die Art und Häufigkeit der toxischen Effekte ist in der Regel abhängig von der Dosierung und Dauer der Methotrexat-Behandlung. Sie wurden jedoch bei allen Dosierungen und zu jedem Zeitpunkt der Therapie beobachtet. Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel, wenn sie frühzeitig erkannt werden. Bei Auftreten von Nebenwirkungen sollte die Dosierung reduziert oder die Therapie unterbrochen und geeignete Gegenmassnahmen ergriffen werden. Bei Wiederaufnahme einer Methotrexat-Therapie sollte diese mit Vorsicht weitergeführt werden unter eingehender Begutachtung der Notwendigkeit der Therapie und mit erhöhter Wachsamkeit für das mögliche Wiederauftreten der Toxizität. Ein bestehender Folsäuremangel kann zu einer erhöhten Methotrexat-Toxizität führen.
• -Die Patienten sollten über den möglichen Nutzen und die Risiken (einschl. der frühen Anzeichen und Symptome der Toxizität) einer Methotrexat-Therapie aufgeklärt werden. Ferner sind sie über die Notwendigkeit, beim Auftreten von Vergiftungserscheinungen unmittelbar den Arzt aufzusuchen, sowie über die nachfolgend notwendige Ãœberwachung der Vergiftungserscheinungen (inkl. regelmässiger Labortests) zu unterrichten.
• -Es sollte dem Patienten verdeutlicht werden, dass die orale Dosis einmal wöchentlich eingenommen werden sollte und dass die irrtümliche tägliche Anwendung der empfohlenen Dosis zu schwersten (tödlichen) Toxizitätserscheinungen geführt hat.
• -Es wurden besonders bei älteren Patienten nach der versehentlichen täglichen Anwendung der Wochendosis über Todesfälle berichtet. Die Patienten sollten daher eindringlich darauf hingewiesen werden, dass bei der Therapie der Arthritis und der Psoriasis die empfohlene Dosis wöchentlich angewendet wird.
• -Folat-Supplementation: Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, einschliesslich juveniler rheumatoider Arthritis mit polyartikulärem Verlauf, oder Psoriasis können Folsäure oder Folinsäure die Toxizität von Methotrexat (wie gastrointestinale Symptome, Stomatitis, Alopezie und erhöhte Leberenzyme) verringern (siehe auch «Interaktionen: Vitaminpräparate»). Vor Beginn einer Folat-Supplementation ist es ratsam, die Vitamin B12-Spiegel zu überprüfen (insbesondere bei Erwachsenen über 50 Jahren), da eine Folat-Supplementation die Symptome eines Vitamin B12-Mangels maskieren kann.
• -Lymphome: Bei der Anwendung von niedrig dosiertem Methotrexat können maligne Lymphome auftreten. Diese können sich nach Absetzen von Methotrexat ohne Behandlung zurückbilden. Zunächst sollte beim Auftreten von Lymphomen die Therapie abgebrochen werden und erst, wenn das Lymphom nicht zurückgeht, sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
• -Infektionen: Während der Methotrexat-Therapie können opportunistische Infektionen, einschliesslich Pneumocystis carinii Pneumonie auftreten, die tödlich verlaufen können. Methotrexat sollte bei bestehenden aktiven Infektionen nur unter äusserster Vorsicht angewandt werden.
• -Impfungen: Die Verabreichung von Lebend- oder attenuierten Impfstoffen bei durch eine Chemotherapie (einschliesslich Methotrexat) immunsupprimierten Patienten kann schwere oder fatale Infektionen verursachen. Die Immunisierung mit Lebendimpfstoffen sollte bei Patienten unter Methotrexat vermieden werden.
• -Bei Verwendung von inaktiven oder Tot-Impfstoffen ist zu berücksichtigen, dass der Impfschutz vermindert sein kann.
• -Fertilität: Von Fertilitätsstörungen, Oligospermie, Menstruationsstörungen und Amenorrhoe während der Methotrexatbehandlung und für gewisse Zeit nach Abbruch der Therapie wurde berichtet.
• -Gastrointestinaltrakt: Beim Auftreten von Erbrechen, Diarrhöe, ulzerativer Stomatitis und Dehydratation, sollten unterstützende Massnahmen eingeleitet und eine Unterbrechung der Therapie in Erwägung gezogen werden, da ansonsten hämorrhagische Enteritis und durch Darmperforation bedingte Todesfälle auftreten können. Methotrexat sollte nur unter strengen Vorsichtsmassnahmen bei Vorliegen von Magengeschwüren oder ulzerativer Kolitis angewendet werden.
• -Haut: Ãœber das Auftreten schwerer, gelegentlich tödlich verlaufender Hautreaktionen wie Steven-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) wurden nach einmaliger oder mehrmaliger Methotrexat-Gabe berichtet.
• -Lunge: Durch Methotrexat induzierte akute oder chronische Lungenerkrankungen sowie Pleuraerguss können zu jeder Zeit der Therapie akut auftreten und wurden schon bei geringen Dosen von 7.5 mg/Woche berichtet. Diese Erkrankungen waren nicht immer vollständig reversibel und über Todesfälle ist berichtet worden. Beim Auftreten typischer Symptome wie trockener Reizhusten sollte ein sofortiger Abbruch der Therapie und eine sorgfältige Untersuchung erwogen werden.
• -Niere: Methotrexat kann Nierenschädigungen bis hin zum akuten Nierenversagen verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es wird empfohlen, die Nierenfunktion aufmerksam zu beobachten. Dies beinhaltet eine adäquate Hydratation, Urin-Alkalisierung und Messung der Serum-Methotrexatspiegel sowie der Nierenfunktion.
• -Leber: Methotrexat verursacht potentiell Hepatotoxizität, Fibrosen und Zirrhosen, meist jedoch nur nach einer Langzeittherapie. Vorübergehende pathologische Veränderungen der Leberenzyme wurden unter Methotrexat-Therapie häufig beobachtet und sind in der Regel kein Grund für eine Änderung des Therapieschemas. Anhaltende Veränderungen der Leberenzyme und/oder ein Abfall des Serumalbumins können Anzeichen für eine schwere Lebertoxizität sein.
• -Methotrexat verursachte die Reaktivierung einer Hepatitis B-Infektion oder Verschlechterung von Hepatitis C-Infektionen, die in einigen Fällen zum Tod führten. Einige Fälle von Hepatitis B-Reaktivierung traten nach dem Absetzen von Methotrexat auf. Um eine vorbestehende Lebererkrankung bei Patienten mit früheren Hepatitis B- oder C-Infektionen beurteilen zu können, sollten klinische und Laboruntersuchungen durchgeführt werden. Daraus resultierend kann sich eine Methotrexat-Behandlung für einige Patienten als ungeeignet erweisen.
• -Bei geplanter Langzeittherapie ist vor Therapiebeginn die Leber auf mögliche Schäden und ihre Funktion hin zu untersuchen, einschliesslich der Bestimmung von Serumalbumin und der Thromboplastinzeit. Die Ergebnisse des Leberfunktionstests sind häufig normal bei der Entwicklung einer Fibrose oder Zirrhose. Diese Läsionen können nur durch eine Biopsie nachgewiesen werden. Daher wird die Durchführung einer Biopsie zu folgenden Zeitpunkten empfohlen: 1) vor oder kurz (2–4 Mo.) nach Therapiebeginn; 2) nach einer kumulativen Dosis von 1.5 g; 3) nach jeden weiteren 1–1.5 g. Im Fall einer mittelschweren Fibrose oder einer Zirrhose muss die Anwendung unterbrochen werden; bei einer leichten Fibrose wird eine erneute Biopsie nach 6 Monaten empfohlen.
• -Histologische Befunde, wie Leberverfettung und geringfügige Entzündungen der Pfortader, sind vor Therapiebeginn relativ häufig. Obwohl diese leichten Veränderungen im Allgemeinen kein Grund sind, die Methotrexat-Therapie nicht durchzuführen bzw. abzubrechen, sollte das Arzneimittel in diesen Fällen mit Vorsicht eingesetzt werden.
• -Bei jedem Patienten mit anhaltenden Veränderungen im Leberfunktionstest, der einer Leberbiopsie nicht zustimmt, sowie bei solchen Patienten, bei denen die Biopsie mässige bis schwerwiegende Veränderungen ergab (Roenigk-Grad IIIb, IV), sollte die Methotrexat-Behandlung abgebrochen werden. Bei rheumatoider Arthritis waren Alter und Dauer der Therapie Risikofaktoren für eine Hepatotoxizität. Eine Ãœberprüfung der Leberwerte sollte bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, welche Methotrexat einnehmen, vor Aufnahme der Therapie und im Abstand von 4 – 8 Wochen vorgenommen werden. Leberbiopsien sollten vor Beginn der Therapie bei Patienten mit einer Anamnese von exzessivem Alkoholkonsum, andauernd abnormalen Leberwerten oder bei Patienten mit Hepatitis B oder C durchgeführt werden. Während der Therapie sollten Leberbiopsien bei persistenten abnormalen Leberwerten oder bei Abfall der Serumalbuminwerte unter die Norm vorgenommen werden.
• -Blut und blutbildende Organe: Methotrexat kann die Hämatopoese unterdrücken und sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit bestehender Beeinträchtigung des hämatopoetischen Systems.
• -Klinische Spätfolgen wie Fieber, Infektionen und verschiedene Hämorrhagien können auftreten. Bei Therapie der Psoriasis und rheumatoiden Arthritis sollte die Anwendung von Methotrexat sofort abgebrochen werden, wenn es zu einer signifikant verminderten Anzahl der Blutkörperchen kommt.
• -Empfohlene Kontrolluntersuchungen
• -Allgemein
• -Vor der Behandlung sollten folgende Untersuchungen durchgeführt werden: gesamtes Blutbild mit Differentialblutbild und Thrombozytenzahl, Leberenzyme, Nierenfunktionstest sowie Thorax-Röntgen.
• -Untersuchungen auf eine Hepatitis B- oder C-Infektion.
• -Während einer Methotrexat-Behandlung müssen die Patienten engmaschig beobachtet werden, damit Vergiftungserscheinungen schnell erkannt werden können.
• -Während der Behandlung der Psoriasis und rheumatoiden Arthritis wird die Beobachtung und Kontrolle folgender Parameter empfohlen: Blutbild mindestens monatlich, Leberenzyme und Nierenfunktion alle 1 bis 2 Monate.
• -Zu Beginn der Behandlung, bei Dosierungsänderung oder während einer Phase, in der ein erhöhtes Risiko für erhöhte Methotrexat-Spiegel besteht (z.B. Dehydratation), kann eine häufigere Kontrolle erforderlich sein.
• -Lungenfunktionstest
• -Wenn eine Erkrankung der Lunge vermutet wird (z.B. interstitielle Pneumonitis), kann die Durchführung eines Lungenfunktionstests hilfreich sein, besonders dann, wenn auch Werte vor Behandlungsbeginn verfügbar sind.
• -Methotrexat-Spiegel
• -Durch Kontrolle der Methotrexat-Serumspiegel, Anpassung der Dosis und Rescue-Massnahmen kann die Toxizität und Mortalität deutlich verringert werden.
• -Patienten mit bestimmten Befunden wie z.B. Pleuraerguss, Aszites, Magen-Darm-Verschluss, vorangegangener Behandlung mit Cisplatin, Dehydratation, Azidurie und eingeschränkter Nierenfunktion sind prädisponiert für die Entwicklung von erhöhten oder verlängerten Methotrexat-Serumspiegeln und profitieren von regelmässigen Kontrollen der Methotrexat-Spiegel.
• -Einige Patienten können eine verzögerte Methotrexat-Clearance ohne Vorhandensein der genannten Zustände haben. Es ist wichtig, dass diese Patienten innerhalb von 48 Stunden identifiziert werden können, da die Methotrexat-Toxizität irreversibel sein kann, wenn ein entsprechender Leucovorin-Rescue erst später als 42–48 Stunden nach der Methotrexat-Gabe durchgeführt wird.
• -Die Methode zur Kontrolle der Methotrexat-Serumspiegel variiert von Einrichtung zu Einrichtung. Die Beobachtung der Methotrexat-Konzentrationen sollte die Bestimmung der Methotrexat-Spiegel nach 24, 48 oder 72 Stunden umfassen sowie eine Einschätzung der Abnahme der Methotrexat-Konzentration (um die Dauer des notwendigen Leucovorin-Rescues bestimmen zu können).
• -Methotrexat Orion Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactoseintoleranz, schwerem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Methotrexat Orion Tabletten nicht einnehmen.
• -Interaktionen
• -Allgemein
• -Durch die gleichzeitige Einnahme von Vitaminpräparaten, die Folsäure oder ihre Derivate enthalten, kann die Wirksamkeit von Methotrexat reduziert werden. Ein bestehender Folsäuremangel kann hingegen zu einer erhöhten Methotrexat-Toxizität führen.
• -NSARs sollten nur mit Vorsicht zusammen mit niedrig dosiertem Methotrexat verabreicht werden. Im Tierversuch führten NSARs einschliesslich Salicylsäure zu einer Reduzierung der tubulären Sekretion von Methotrexat und damit zu einer Erhöhung seiner Toxizität aufgrund erhöhter Methotrexat-Spiegel. Ferner können NSARs einschliesslich Salicylate Methotrexat aus der Plasmaproteinbindung verdrängen.
• -Die gleichzeitige Gabe von Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI) könnte die Ausscheidung von Methotrexat verringern, und dadurch erhöhte Methotrexat Plasma-Spiegel mit klinischen Anzeichen und Symptomen von Toxizität verursachen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Methotrexat und anderen leberschädigenden Arzneimitteln ist eine vermehrte Hepatotoxizität beobachtet worden. Daher sollten Patienten, die während der Methotrexat-Therapie potentiell hepatotoxische Mittel (z.B. Leflunomid, Azathioprin, Sulfasalazin, Retinoide) einnehmen, engmaschig bzgl. eines möglichen Auftretens einer erhöhten Hepatotoxizität überwacht werden.
• -Bei länger andauernder Vorbehandlung mit knochenmarksschädigenden Substanzen (z.B. Sulfonamide, Pyrazolderivate, Indometacin, Phenytoin) kann die myelosuppressive Wirkung verstärkt werden.
• -Kombination mit Zytostatika
• -Methotrexat erhöht den Plasmaspiegel von Mercaptopurin. Bei Kombination von Methotrexat und Mercaptopurin kann daher eine Dosisanpassung notwendig sein.
• -Vincaalkaloide und Etoposid können durch Steigerung der intrazellulären Akkumulation von Methotrexat und Methotrexat-Polyglutamaten die Methotrexat-Wirkung verstärken. Kortikosteroide, L-Asparaginase, Bleomycin und Penicillin können durch Hemmung der zellulären Aufnahme von Methotrexat dessen Wirkung vermindern. Hochdosiertes Leucovorin kann die Wirksamkeit von Methotrexat reduzieren
• -Kombination mit Antibiotika
• -Penicilline und Sulfonamide können die renale Clearance von Methotrexat reduzieren. Eine hämatologische und gastrointestinale Toxizität wurde in Kombination mit hochdosierter und niedrigdosierter Methotrexat-Gabe beobachtet.
• -Orale Antibiotika, wie Tetracycline, Chloramphenicol und nicht-resorbierbare Breitbandantibiotika, können die intestinale Resorption von Methotrexat reduzieren oder den enterohepatischen Kreislauf beeinflussen, indem sie die Darmflora verändern und dadurch den durch Bakterien bedingten Methotrexat-Metabolismus hemmen.
• -Sulfonamide, Tetracycline, Penicillin, Pristinamycin und Chloramphenicol können ferner Methotrexat aus der Plasmaproteinbindung verdrängen.
• -Methotrexat und Ciprofloxacin sind beide stark an Plasmaproteine gebunden und werden hauptsächlich durch glomeruläre Filtration ausgeschieden. Es kann sein, dass Ciprofloxacin mit Methotrexat durch Änderung der Plasmaproteinbindung oder Beeinträchtigung der glomerulären Filtration interagiert. Ciprofloxacin vermindert den renalen tubulären Transport. Eine gleichzeitige Verabreichung dieser Substanz mit Methotrexat sollte sorgfältig überwacht werden.
• -Die Kombination aus Trimethoprim/Sulfamethoxazol hat selten zu einer erhöhten Knochenmarksuppression bei mit Methotrexat behandelten Patienten geführt – möglicherweise aufgrund eines zusätzlichen Antifolateffekts.
• -Die gleichzeitige Einnahme des Antiprotozoikums Pyrimethamin kann den toxischen Effekt von Methotrexat aufgrund der antifolativen Wirkung verstärken.
• -Kombination mit Antirheumatika
• -Die Anwendung von Methotrexat mit Gold, Penicillamin, Hydroxychloroquin oder Sulfasalazin wurde nicht untersucht und kann zu einem erhöhten Auftreten von Nebenwirkungen führen.
• -Die Kombination von Methotrexat mit Leflunomid kann das Risiko von Panzytopenien erhöhen.
• -Andere Kombinationen
• -Durch Probenecid wird der renale tubuläre Transport eingeschränkt, es kann Methotrexat aus der Plasmaproteinbindung verdrängen, und kann durch Steigerung der intrazellulären Akkumulation von Methotrexat und Methotrexat-Polyglutamaten die Methotrexat-Wirkung verstärken. Eine gleichzeitige Anwendung von Methotrexat mit Probenecid sollte sorgfältig überwacht werden.
• -Triamteren kann die Dihydrofolsäurereduktase-Konzentration erhöhen und dadurch die Wirkung von Methotrexat vermindern. Myelosuppression und verringerte Folat-Spiegel wurden bei gleichzeitiger Gabe von Triamteren und Methotrexat berichtet.
• -Allopurinol kann durch eine Erhöhung der intrazellulären Purinkonzentration die Wirkung von Methotrexat vermindern.
• -Methotrexat kann die Theophyllin-Clearance reduzieren. Daher sollten bei gleichzeitiger Anwendung mit Methotrexat die Theophyllin-Spiegel kontrolliert werden.
• -Bei Amiodaron Verabreichung an Patienten, die Methotrexat zur Psoriasis Behandlung erhielten, wurden ulzerierende Haut Läsionen beschrieben.
• -Die Wirkung von Cumarinderivaten (Acenocoumarol, Phenprocoumon) kann durch Methotrexat verstärkt werden (verlängerte Prothrombinzeit durch verminderten Abbau).
• -Strahlentherapie
• -Die Gabe von Methotrexat während einer Radiotherapie kann zu einem erhöhten Risiko für Weichteil- und Knochennekrosen führen.
• -Erythrozytenkonzentrate
• -Erythrozytenkonzentrate sollten nur unter Vorsicht gemeinsam mit Methotrexat verabreicht werden.
• -Psoralen plus UV-Licht (PUVA) Therapie
• -Bei wenigen Patienten mit Psoriasis oder Mycosis fungoides (ein kutanes T-Zell-Lymphom), welche eine gleichzeitige Behandlung mit Methotrexat und PUVA-Therapie (Methoxalen und UV-Licht) erhalten haben, ist Hautkrebs berichtet worden.
• -Lachgas Anästhesie
• -Die Verwendung von Distickstoffmonoxid Anästhetika verstärkt den Effekt von Methotrexat auf den Folat Stoffwechsel, was zu schwerwiegender, unvorhersehbarer Myelosuppression und Stomatitis führt. Dieser Effekt kann durch Folat-Supplementation reduziert werden.
• -Verdrängung von Methotrexat aus der Plasmaproteinbindung
• -Zusätzlich zu den bereits erwähnten Substanzen können die folgenden Methotrexat ebenfalls aus der Plasmaproteinbindung verdrängen: Doxorubicin, Bleomycin, Cyclophosphamid, Phenytoin, Barbiturate, p-Aminobenzoesäure, Sulfonylharnstoffe.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft:
• -Methotrexat kann bei der Verabreichung an schwangere Frauen zum Tod des Fötus, Embryotoxizität, Abort oder teratogenen Wirkungen (kraniofaziale, kardiovaskuläre und Extremitäten-Fehlbildungen) führen (siehe auch «Präklinische Daten»). Methotrexat ist für Schwangere kontraindiziert.
• -Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte deshalb vor Beginn der Behandlung eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Des Weiteren sollten sie über die schwerwiegenden Risiken für den Fötus bei Eintreten einer Schwangerschaft unter Methotrexat-Therapie (Absterben des Foeten und/oder Missbildungen) vollständig aufgeklärt werden. Ein Empfängnisschutz sollte praktiziert werden, wenn einer der Partner mit Methotrexat behandelt wird. Zum Zeitabstand zwischen Beendigung einer Methotrexat-Behandlung eines der beiden Partner und Beginn einer Schwangerschaft werden 3 bis 12 Monate in der Literatur angegeben. Das Risiko auf die Fortpflanzung sollte mit männlichen und weiblichen Patienten, welche mit Methotrexat behandelt werden, diskutiert werden.
• -Stillen:
• -Da eine Möglichkeit für schwere Nebenwirkungen für ein mit Muttermilch gestilltes Kleinkind besteht, ist Methotrexat für stillende Mütter ebenfalls kontraindiziert. Das höchste gemessene Muttermilch/Plasma-Konzentrationsverhältnis lag bei 0.08/1.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Einige der unter «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführten Ereignisse (wie z.B. Schwindel und Schläfrigkeit) können die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Das Auftreten und der Schweregrad akuter Nebenwirkungen sind im Allgemeinen abhängig von der Dosierung und Häufigkeit der Anwendung.
• -Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen sind ulzerative Stomatitis, Nausea, Erbrechen, Diarrhoe, Schwindel, Kopfschmerzen, Husten, Alopezie, Erschöpfung und ein Anstieg der Leberenzyme. Obschon sehr selten wurden auch anaphylaktische Reaktionen auf Methotrexat beobachtet. Ulzerierende Mundschleimhaut ist für gewöhnlich das früheste Anzeichen einer Toxizität.
• -Die Suppression der Hämatopoese mit Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie oder Panzytopenie ist dosisabhängig.
• -Häufigkeitsangaben:
• -Sehr häufig: ≥10%, Häufig: ≥1% - <10%, Gelegentlich: ≥0.1% - <1%, Selten: ≥0.01% - <0.1%, Sehr selten: <0.01%.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Gelegentlich: opportunistische Infektionen (einschliesslich mit Todesfolge).
• -Selten: Sepsis (einschliesslich mit Todesfolge).
• -Berichte von: Infektionen wie Pneumonie, Pneumocystis carinii Pneumonie, Nokardiose, Histoplasmose, Cryptococcus-Mykose, Herpes zoster, Herpes simplex, Hepatitis, disseminierter Herpes simplex und Zytomegalievirus-Infektionen (inklusive Zytomegalievirus-Pneumonie).
• -Reaktivierung einer Hepatitis B Infektion, Verschlechterung einer Hepatitis C Infektion.
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Gelegentlich: lymphoproliferative Störungen (auch reversibel).
• -Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
• -Häufig: Lymphadenopathie, Neutropenie, Thrombozytopenie, abnormale (megaloblastische) Erythrozytenmorphologie (megaloblastische Anämie), Leukopenie, Anämie.
• -Gelegentlich: verminderte Hämatopoese.
• -Sehr selten: aplastische Anämie, Panzytopenie, Agranulozytose, Eosinophilie.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: anaphylaktoide Reaktionen.
• -Sehr selten: Hypogammaglobulinämie.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: verminderter Appetit.
• -Selten: Diabetes.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Selten: Stimmungswechsel, vorübergehende kognitive Dysfunktionen.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Schwindel (24%), Kopfschmerzen (24%).
• -Häufig: Parästhesie (Neurotoxizität).
• -Gelegentlich: Hemiparese.
• -Selten: Schläfrigkeit, Parese, Sprechstörung einschliesslich Dysarthrie und Aphasie, Leukenzephalopathie (nach oraler Gabe).
• -Sehr selten: ungewöhnliche kraniale Sinnesempfindung.
• -Nicht bekannt: erhöhter intrakranialer Druck, Arachnoiditis, Paraplegie, Stupor.
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Konjunktivitis.
• -Selten: verschwommenes Sehen, schwere Sehstörung.
• -Sehr selten: vorübergehende Blindheit/Sehverlust.
• -Herzerkrankungen
• -Sehr selten: Perikarderguss, Perikarditis, plötzlicher Herztod.
• -Gefässerkrankungen
• -Selten: Hypotonie, thromboembolische Ereignisse (einschliesslich Thrombophlebitis, arterieller Thrombose, zerebraler Thrombose, tiefer Venenthrombose, Lungenembolie, Retina-Venenthrombose).
• -Sehr selten: Vaskulitis.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig: Husten (17%).
• -Gelegentlich: (chronische) interstitielle Pneumonie (zum Teil tödlich), Pneumonie, Pleuraerguss.
• -Selten: Pharyngitis, respiratorische Insuffizienz, Lungenfibrose.
• -Sehr selten: chronische obstruktive Lungenerkrankungen.
• -Nicht bekannt: Alveolitis, Brustschmerzen, Hypoxie.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Ãœbelkeit (52%), Stomatitis (17%), Erbrechen (11%), Durchfall (10%).
• -Gelegentlich: Bauchbeschwerden, Pankreatitis.
• -Selten: Enteritis, gastrointestinale Ulzera und Blutung, Gingivitis, Meläna.
• -Sehr selten: Hämatemesis.
• -Nicht bekannt: Intestinale Perforation, nicht-infektiöse Peritonitis, Glossitis.
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Sehr häufig: Anstieg der Leberenzyme (15%).
• -Selten: akute Hepatitis, chronische Leberfibrose und -zirrhose, Lebertoxizität.
• -Sehr selten: Abfall des Serumalbumins.
• -Einzelberichte: Leberversagen.
• -Die chronische Hepatotoxizität trat gewöhnlich nach Anwendung über einen längeren Zeitraum auf (im Allgemeinen nach zwei Jahren oder mehr) und nach einer kumulativen Gesamtdosis von mindestens 1.5 g. In Studien mit Psoriasis-Patienten wurde eine Abhängigkeit der Lebertoxizität von der kumulativen Gesamtdosis festgestellt, die durch Alkoholmissbrauch, Adipositas, Diabetes und fortgeschrittenes Alter gesteigert wird.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Alopezie (13%).
• -Häufig: erythematöse Hautausschläge, Pruritus, Dermatitis, Photosensitivität, Hautulzeration.
• -Gelegentlich: Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom).
• -Selten: Akne, Ekchymosen, Erythema multiforme, noduläres Exanthem, schmerzhafte Erosionen von psoriatischen Plaques, Pigmentveränderung, Urtikaria, verstärktes Auftreten von subkutanen Rheumaknötchen.
• -Sehr selten: Furunkulose, Teleangiektasien.
• -Nicht bekannt: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen.
• -Psoriatische Läsionen können sich durch gleichzeitige UV-Bestrahlung verschlimmern. Durch Bestrahlung hervorgerufene Dermatitis und Sonnenbrand können bei Anwendung von Methotrexat wieder auftreten (sog. «Recall»-Reaktionen).
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebsund Knochenerkrankungen
• -Selten: Arthralgie, Myalgie, Osteoporose, Belastungsfraktur.
• -Nicht bekannt: Osteonekrose.
• -Die Gabe von Methotrexat während einer Radiotherapie kann zu einem erhöhten Risiko für Weichteil- und Knochennekrosen führen.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Gelegentlich: schwere Nephropathie, Niereninsuffizienz, Proteinurie.
• -Selten: Dysurie.
• -Sehr selten: Azotämie, Zystitis, Hämaturie, akutes Nierenversagen.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und Brustdrüse
• -Selten: Menstruationsstörung.
• -Sehr selten: mangelhafte Ovogenese/Spermatogenese, Impotenz, Unfruchtbarkeit, Libidoverlust, vorübergehende Oligospermie, Scheidenausfluss (vaginal discharge).
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Fatigue (26%).
• -Nicht bekannt: Pyrexia, Schüttelfrost, Unwohlsein.
• -Ãœberdosierung
• -Eine Methotrexat-Ãœberdosierung kann bei allen Applikationsformen auftreten.
• -Es liegen Berichte über orale Ãœberdosierungen auf Grund irrtümlicher täglicher Einnahme von Methotrexat an Stelle wöchentlicher Einnahme vor – manchmal mit tödlichem Ausgang. In diesen Fällen betrafen die häufig berichteten Symptome hämatologische und gastrointestinale Reaktionen.
• -Die Symptome umfassen auch die Symptome, die nach pharmakologischen Dosen auftreten können (insbesondere hämatologische und gastrointestinale Reaktionen), wie z.B. Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Panzytopenie, Knochenmarkdepression, Mukositis, Stomatitis, Ãœbelkeit, Erbrechen, gastrointestinale Ulzerationen und Blutungen. In einigen Fällen traten keine Symptome auf. Es gibt Berichte über Todesfälle aufgrund einer dauerhaften Ãœberdosierung bei selbst verabreichter Dosis gegen rheumatoide Arthritis und Psoriasis. In diesen Fällen wurde auch über Sepsis, septischen Schock, Nierenversagen und aplastische Anämie berichtet.
• -Therapiemassnahmen bei Ãœberdosierung
• -Leucovorin ist das Antidot bei einer Methotrexat-Ãœberdosierung. Es kann oral, intramuskulär oder i.v. (Bolusinjektion oder Infusion) verabreicht werden. Bei Patienten mit Malabsorptionssyndrom oder anderen Störungen des Magen-Darm-Traktes (Erbrechen, Diarrhoe, Subileus u.a.), bei denen eine enterale Absorption nicht gewährleistet ist, muss Leucovorin jedoch grundsätzlich parenteral gegeben werden.
• -Die Anwendung von Leucovorin sollte so schnell wie möglich initiiert werden. Mit zunehmendem zeitlichem Abstand zwischen Methotrexat-Gabe und Leucovorin-Anwendung nimmt die Wirksamkeit von Leucovorin als Antidot ab. Zur Bestimmung der optimalen Dosis und Dauer der Leucovorin-Gabe ist die Beobachtung der Methotrexat-Serumspiegel notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»/«Empfohlene Kontrolluntersuchungen»).
• -Bei Fällen von massiver Ãœberdosierung können Hydratation und Alkalisierung des Urins notwendig sein, um ein Ausfällen von Methotrexat und/oder seiner Metaboliten in den renalen Tubuli zu verhindern. Eine hohe Durchflussrate von Flüssigkeit sowie Alkalisierung des Urins zu pH 6.5–7.0 durch orale oder intravenöse Anwendung von Natrium-Bicarbonat (5× 625 mg oral alle 3 Stunden) oder Acetazolamid (500 mg oral 4× täglich) wird als vorbeugende Massnahme empfohlen.
• -Weder die Standard-Hämodialyse noch die peritoneale Dialyse verbesserten die Methotrexat-Elimination. Eine wirksame Methotrexat-Clearance wurde jedoch durch eine akute, intermittierende Hämodialyse mit einem High-flux Dialysator erreicht.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L04AX03
• -Methotrexat, ein Folsäurederivat, ist ein Zytostatikum der Antimetabolitenreihe. Methotrexat dringt über einen aktiven Transporter für reduzierte Folate und aufgrund einer relativ irreversiblen Bindung in die Zelle ein. Dort wirkt es hauptsächlich während der «S-Phase» der Zellteilung durch kompetitive Hemmung der Dihydrofolsäurereduktase. Dihydrofolate werden durch dieses Enzym zu Tetrahydrofolaten reduziert, welche als Carrier für Einkohlenstoff-Gruppen für die Synthese von Purin-Nukleotiden und Thymidylaten fungieren. Methotrexat hemmt damit die DNS-/RNS-Synthese, -Reparatur und Zellproliferation. Die Affinität der Dihydrofolatreduktase für Methotrexat ist wesentlich grösser als die Affinität für Fol- oder Dihydrofolsäure. Aktiv proliferierende Gewebe wie maligne Zellen, Knochenmark, fetale Zellen, Mund- und Darm-Mukosa, Psoriasis-befallene Hautbereiche, Haarmatrix sowie die Zellen der Harnblase reagieren im Allgemeinen empfindlicher auf die Wirkung von Methotrexat.
• -Bei der Psoriasis ist die Produktionsrate von Epithelzellen der Haut stark erhöht gegenüber der normalen Haut. Diese unterschiedliche Proliferationsrate bildet die Basis für die Anwendung von Methotrexat zur Kontrolle des psoriatischen Krankheitsverlaufs.
• -Methotrexat weist auch eine immunsuppressive Wirkung auf.
• -Die Methotrexatwirkung kann durch Gabe von Leucovorin (Folinsäure, N5-Formyltetrahydrofolsäure) aufgehoben werden.
• -Pharmakokinetik
• +Mode d'administration
• +Comprimés: Avec une dose de ≤15 mg, les comprimés peuvent être pris indépendamment des repas; avec une dose de >15 mg, les comprimés doivent être pris au moins une heure avant ou deux heures après un repas (voir aussi «Pharmacocinétique: Absorption»). Les comprimés ne doivent pas être broyés. Lors de leur manipulation, il faudra autant que possible utiliser des gants à usage unique ou se laver immédiatement les mains après les avoir touchés. Il faudra éviter que des particules de comprimés (p.ex. si un comprimé est endommagé) ne soient inspirées ou n'entrent en contact avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact avec la peau, nettoyer la zone de contact avec de l'eau et du savon; en cas de contact avec les yeux, rincer avec de l'eau.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité connue au méthotrexate ou à l'un des autres composants du médicament.
• +Grossesse, allaitement.
• +Insuffisance hépatique ou rénale grave.
• +Aplasie médullaire sévère ou troubles de l'hématopoïèse.
• +Inflammation sévère des muqueuses.
• +Alcoolisme, hépatopathie alcoolique ou autres affections hépatiques chroniques.
• +Syndromes d'immunodéficience.
• +Mises en garde et précautions
• +En raison du risque de réactions toxiques graves (potentiellement mortelles), le méthotrexate ne doit être utilisé qu'en cas de formes d'évolution graves, calcifiantes et handicapantes de psoriasis ou en cas de polyarthrite rhumatoïde.
• +·Le prescripteur doit préciser le jour de la semaine de la prise sur l'ordonnance.
• +·Les patients doivent être informés de l'importance de ne pas prendre ce médicament plus fréquemment qu'une fois par semaine.
• +Pendant un traitement par le méthotrexate, il convient de surveiller étroitement les patients. Le méthotrexate peut provoquer une toxicité sévère.
• +La principale cause d'une intoxication par le méthotrexate est un ralentissement de la clairance du méthotrexate. Il est supposé que la toxicité du méthotrexate contre les tissus normaux dépend plus de la durée d'administration que des concentrations sériques maximales atteintes.
• +Le type et la fréquence des effets toxiques dépendent en règle générale de la dose et de la durée du traitement par le méthotrexate. Cependant ces effets ont été observés à toutes les doses et à tout moment du traitement. Les effets secondaires sont pour la plupart réversibles lorsqu'ils sont détectés précocement. En cas d'effets secondaires, la posologie doit être réduite ou le traitement doit être interrompu; des mesures adaptées doivent être prises. Lors de la reprise du traitement par le méthotrexate, celui-ci doit être poursuivi avec prudence, en évaluant avec précision la nécessité du traitement et en veillant avec la plus grande vigilance à une récidive possible de la toxicité. La présence d'un déficit en acide folique peut provoquer une toxicité plus importante du méthotrexate.
• +Il convient d'informer les patients de l'utilité et des risques (y compris les signes et symptômes précoces de toxicité) d'un traitement par le méthotrexate. Il convient également de les informer de la nécessité, en cas de signes d'intoxication, de consulter immédiatement un médecin, ainsi que de la surveillance ensuite nécessaire de ces signes (examens biologiques réguliers inclus).
• +Il convient d'expliquer au patient que la dose orale doit être prise une fois par semaine et qu'une prise quotidienne accidentelle de la dose recommandée a provoqué des manifestations graves (mortelles) de toxicité.
• +Des cas de décès survenus notamment chez des patients âgés après l'administration quotidienne erronée de la dose hebdomadaire ont été rapportés. Les patients doivent donc être informés explicitement que la dose recommandée est administrée une fois par semaine pour le traitement de l'arthrite et du psoriasis.
• +Supplémentation en acide folique: Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, polyarthrite rhumatoïde juvénile polyarticulaire comprise, ou de psoriasis, l'acide folique ou l'acide folinique peuvent limiter la toxicité du méthotrexate (par exemple symptômes gastro-intestinaux, stomatite, alopécie et élévation des enzymes hépatiques); voir aussi «Interactions: Préparations vitaminées». Avant de débuter une supplémentation en folate, il est conseillé de vérifier la concentration en vitamine B12 (en particulier chez l'adulte de plus de 50 ans), car une supplémentation en folate peut masquer les symptômes d'un déficit en vitamine B12.
• +Lymphome: Lors de l'utilisation de méthotrexate à faibles doses, des lymphomes malins peuvent survenir. Ceux-ci peuvent régresser après l'arrêt du méthotrexate sans traitement. A l'apparition de lymphomes, le traitement doit être interrompu et si le lymphome ne régresse pas un traitement adapté devra être mis en Å“uvre.
• +Infections: Pendant le traitement par le méthotrexate, des infections opportunistes, y compris des pneumonies à Pneumocystis carinii, peuvent apparaître, dont l'évolution peut être mortelle. En cas d'infection active présente, le méthotrexate ne doit être administré qu'avec beaucoup de prudence.
• +Vaccins: L'administration de vaccins vivants ou atténués à des patients présentant une immunosuppression consécutive à une chimiothérapie (y compris par le méthotrexate) peut être à l'origine d'infections sévères, voire même fatales. La vaccination par des vaccins vivants devrait être évitée chez les patients sous méthotrexate.
• +En cas d'utilisation de vaccins inactivés ou tués, il convient de tenir compte du fait que la protection vaccinale pourrait être diminuée.
• +Fertilité: Des troubles de la fertilité, une oligospermie, des troubles de la menstruation et une aménorrhée ont été rapportés pendant le traitement par le méthotrexate et pendant une certaine période après la fin du traitement.
• +Appareil digestif: En cas de vomissements, diarrhée, stomatite ulcérative et déshydratation, des mesures d'aide peuvent être mises en place et l'interruption du traitement doit être envisagée car il y a alors possibilité d'entérite hémorragique et de décès par perforation de l'intestin. Le méthotrexate ne doit être utilisé qu'avec de strictes mesures de précaution en présence d'ulcères gastriques ou de colite ulcéreuse.
• +Peau: Des cas de réactions cutanées graves, parfois mortelles, comme syndrome de Steven-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), ont été rapportés après une ou plusieurs administrations de méthotrexate.
• +Poumons: Des atteintes pulmonaires aiguës ou chroniques ainsi qu'épanchement pleural, provoqués par le méthotrexate, peuvent survenir à tout moment au cours du traitement, ont déjà été rapportées à de faibles doses de 7,5 mg/semaine. Ces atteintes n'ont pas toujours été totalement réversibles et des décès ont été rapportés. A l'apparition de symptômes typiques du type toux d'irritation sèche, une interruption immédiate du traitement et un examen approfondi doivent être envisagés.
• +Reins: Le méthotrexate peut provoquer des lésions rénales allant jusqu'à une insuffisance rénale aiguë (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé d'observer attentivement la fonction rénale. Cela inclut l'hydratation adéquate, l'alcalinisation des urines et la mesure du taux sérique de méthotrexate ainsi que de la fonction rénale.
• +Foie: Potentiellement, le méthotrexate cause une hepatotoxicité, des fibroses et des cirrhoses, mais d'ordinaire après une thérapie à long terme seulement. Des modifications pathologiques transitoires des enzymes hépatiques ont souvent été observées sous traitement par le méthotrexate et elles ne justifient en règle générale pas de modification du schéma thérapeutique. Des modifications persistantes des enzymes hépatiques et/ou une chute de l'albumine sérique peuvent être des signes de toxicité hépatique grave.
• +Le méthotrexate a provoqué la réactivation d'une infection par l'hépatite B ainsi que l'aggravation d'infections par l'hépatite C, qui, dans quelques cas, ont été d'issue fatale. Quelques cas de réactivation de l'hépatite B sont survenus après l'arrêt du méthotrexate. Un bilan clinique accompagné d'examens de laboratoire doit être mené chez les patients présentant un antécédent d'infection par l'hépatite B ou C afin de pouvoir évaluer une hépatopathie préexistante. Selon le résultat, un traitement par le méthotrexate pourrait s'avérer contre-indiqué chez certains patients.
• +Lorsqu'un traitement au long cours est prévu, il conviendra d'examiner le foie avant le début du traitement, afin de détecter toute lésion possible du foie et de son fonctionnement, et de réaliser le dosage de l'albumine sérique et le calcul du temps de thromboplastine. Les résultats des tests fonctionnels hépatiques sont souvent normaux en cas de développement d'une fibrose ou d'une cirrhose. Ces lésions ne peuvent être détectées que par une biopsie. C'est pourquoi il est recommandé de réaliser une biopsie aux moments suivants: 1) avant ou peu de temps après (2–4 mois) le début du traitement; 2) après une dose cumulée de 1,5 g; 3) à chaque fois que 1–1,5 g supplémentaire a été administré. En cas de fibrose modérée ou de cirrhose, le traitement doit être interrompu; en cas de fibrose légère, une nouvelle biopsie est recommandée au bout de 6 mois.
• +Des manifestations histologiques comme une stéatose du foie et des inflammations minimes de la veine porte sont relativement fréquentes avant le début du traitement. Bien que ces légères modifications ne justifient généralement pas de ne pas débuter un traitement par le méthotrexate ou de l'interrompre, ce médicament doit être utilisé avec prudence dans ces cas.
• +Chez les patients présentant des modifications durables aux tests fonctionnels hépatiques ne donnant pas leur consentement à une biopsie du foie, ainsi que chez les patients chez lesquels la biopsie a révélé des modifications modérées à graves (degré de Roenigk IIIb, IV), le traitement par méthotrexate doit être interrompu. En cas de polyarthrite rhumatoïde, l'âge et la durée de la thérapie ont été des facteurs à risque pour une hépatotoxicité. Chez de patients avec une polyarthrite rhumatoïde qui prennent le méthotrexate, un contrôle des valeurs hépatiques doit être effectué avant le début de la thérapie et à intervalles de 4–8 semaines. Il faudrait réaliser une biopsie du foie avant le début du traitement auprès de patients présentant une anamnèse de consommation excessive d'alcool, des valeurs hépatiques anormales permanentes ou chez des patients avec une hépatite B ou C. Pendant la thérapie, des biopsies du foie doivent être effectuées en cas de valeurs hépatiques anormales persistantes ou de chute des valeurs de l'albumine sérique au-dessous de la norme.
• +Sang et système hématopoïétique: Le méthotrexate peut inhiber l'hématopoïèse et doit donc être utilisé avec prudence chez les patients atteints de modification du système hématopoïétique. Des manifestations tardives telles que la fièvre, des infections et diverses hémorragies peuvent se produire. Pour le traitement du psoriasis et de la polyarthrite rhumatoïde, l'utilisation de méthotrexate doit être immédiatement interrompue lorsqu'il y a diminution significative du nombre de cellules sanguines.
• +Examens de contrôle recommandés
• +Généraux:
• +Avant le traitement, les examens suivants doivent être réalisés: numération sanguine avec formule différentielle et numération des thrombocytes, enzymes hépatiques, test rénal fonctionnel et radiographie du thorax.
• +Examens à la recherche d'une infection par l'hépatite B ou C.
• +Pendant un traitement par le méthotrexate, les patients doivent être étroitement surveillés afin de pouvoir détecter rapidement toute manifestation de toxicité.
• +Pendant le traitement du psoriasis et de la polyarthrite rhumatoïde, l'observation et le contrôle des paramètres suivants sont recommandés: formule sanguine au moins une fois par mois, enzymes hépatiques et fonction rénale tous les mois ou tous les deux mois.
• +Au début du traitement, en cas de modification de la dose ou pendant une phase au cours de laquelle il y a un risque accru d'élévation de la concentration de méthotrexate (par exemple déshydratation), un contrôle plus fréquent peut être nécessaire.
• +Test fonctionnel pulmonaire:
• +En cas de suspicion d'une affection pulmonaire (par ex. pneumonite interstitielle), la réalisation d'un test fonctionnel pulmonaire peut être utile, en particulier lorsqu'un test de ce type a été réalisé avant le début du traitement.
• +Concentration de méthotrexate:
• +Le contrôle de la concentration sérique de méthotrexate, l'adaptation des doses et les mesures de sauvetage permettent de réduire significativement la toxicité et la mortalité.
• +Les patients présentant certaines manifestations, du type épanchement pleural, ascites, obstruction intestinale, antécédent de traitement au cisplatine, déshydratation, acidurie et insuffisance rénale, sont prédisposés à une élévation ou à un prolongement des concentrations sériques de méthotrexate et doivent bénéficier de contrôles réguliers de la concentration de méthotrexate.
• +Quelques patients peuvent présenter une clairance ralentie du méthotrexate, sans que les signes énumérés soient présents. Il est important de pouvoir identifier ces patients en l'espace de 48 heures, car la toxicité du méthotrexate peut être irréversible lorsque le traitement de sauvetage (rescue) par la leucovorine n'est mis en route que plus de 42 à 48 heures après administration du méthotrexate.
• +Les méthodes de contrôle de la concentration sérique de méthotrexate varient selon les institutions. L'observation des concentrations de méthotrexate doit inclure le dosage du méthotrexate au bout de 24, 48, ou 72 heures ainsi qu'une évaluation de la diminution de la concentration de méthotrexate (afin de pouvoir estimer la durée du traitement de sauvetage (rescue) nécessaire par la leucovorine).
• +Les comprimés de Methotrexat Orion contiennent du lactose. Les patients touchés par la rare intolérance héréditaire au galactose, une carence sévère en lactase ou une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre de comprimés de Methotrexat Orion.
• +Interactions
• +Générales
• +L'efficacité du méthotrexate peut être réduite par la prise simultanée de préparations vitaminées contenant de l'acide folique ou ses dérivés. La présence d'un déficit en acide folique peut cependant provoquer une toxicité plus importante du méthotrexate.
• +Les anti-rhumatismaux non stéroïdiens ne doivent être administrés qu'avec prudence en association avec de faibles doses de méthotrexate.
• +Lors d'essais réalisés sur l'animal, les anti-rhumatismaux non stéroïdiens, acide salicylique inclus, ont provoqué une diminution de la sécrétion tubulaire de méthotrexate et donc une augmentation de sa toxicité, en raison de l'augmentation de sa concentration. En outre, les anti-rhumatismaux non-stéroïdiens, salicylate inclus, peuvent empêcher la liaison du méthotrexate aux protéines plasmatiques.
• +La prise simultanée d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) est susceptible de réduire l'élimination du méthotrexate et donc d'entraîner l'augmentation de la concentration plasmatique en méthotrexate avec des signes cliniques et des symptômes de toxicité. L'administration concomitante de méthotrexate et d'autres médicaments endommageant le foie a entraîné une augmentation de l'hépatotoxicité. C'est pourquoi les patients qui prennent des agents potentiellement hépatotoxiques pendant le traitement par méthotrexate (par exemple léflunomide, azathioprine, sulfasalazine, rétinoïdes) doivent être étroitement surveillés afin de détecter une hépatotoxicité potentiellement accrue.
• +En cas de traitement préalable prolongé avec des substances toxiques pour la moelle osseuse (par exemple sulfonamide, dérivés du pyrazol, indométacine, phénytoïne), l'effet myélosuppresseur peut être renforcé.
• +Combinaison avec les cytostatiques
• +Le méthotrexate entraîne une élévation de la concentration plasmatique de mercaptopurine. L'association du méthotrexate et de la mercaptopurine peut donc nécessiter une adaptation posologique. Les alcaloïdes de vinca et l'étoposide peuvent renforcer l'effet du méthotrexate par accroissement de l'accumulation intracellulaire de méthotrexate et des polyglutamates du méthotrexate. Les corticostéroïdes, la L-asparaginase, la bléomycine et la pénicilline peuvent, par inhibition de l'absorption cellulaire du méthotrexate, réduire l'effet de ce dernier. La leucovorine à hautes doses peut réduire l'efficacité du méthotrexate
• +Combinaison avec des antibiotiques
• +La pénicilline et le sulfonamide peuvent réduire la clairance rénale du méthotrexate. Une toxicité hématologique et gastro-intestinale a été observée en association avec l'administration de méthotrexate à hautes doses et à faibles doses.
• +Les antibiotiques oraux comme la tétracycline, le chloramphénicol et les antibiotiques à large spectre non résorbables peuvent réduire l'absorption intestinale du méthotrexate ou influencer le cycle entéro-hépatique en modifiant la flore intestinale et en inhibant le métabolisme du méthotrexate conditionné par les bactéries.
• +Le sulfonamide, la tétracycline, la pénicilline, la pristinamicine et le chloramphénicol peuvent de plus déplacer le méthotrexate de la liaison aux protéines plasmatiques.
• +Le méthotrexate et la ciprofloxacine sont deux substances fortement liées aux protéines plasmatiques et sont principalement éliminés par filtration glomérulaire. Il se peut que la ciprofloxacine interagisse avec le méthotrexate par modification de la liaison aux protéines plasmatiques ou modification de la filtration glomérulaire. La ciprofloxacine diminue le transport rénal tubulaire. Une administration simultanée de cette substance avec le méthotrexate exige une surveillance étroite.
• +L'association triméthoprime/sulfaméthoxazole a, dans de rares cas, entraîné une aplasie de la moelle osseuse chez les patients traités par le méthotrexate, peut-être en raison d'un effet anti-folate additif.
• +L'administration simultanée de l'antiprotozoaire pyriméthamine peut renforcer l'effet du méthotrexate en raison de l'effet anti-folate.
• +Combinaison avec les anti-rhumatismaux
• +L'utilisation de méthotrexate avec des sels d'or, la pénicillamine, l'hydroxychloroquine ou la sulfasalazine n'a pas été étudiée et peut entraîner un nombre plus important d'effets secondaires.
• +La combinaison de méthotrexate avec léflunomide peut augmenter le risque du développement de pancytopénies.
• +Autres combinaisons
• +Le probénécide limite le transport tubulaire rénal, il peut entraîner le refoulement du méthotrexate de la liaison aux protéines plasmatiques et peut renforcer l'effet du méthotrexate par accroissement de l'accumulation intracellulaire de méthotrexate et des polyglutamates du méthotrexate. Une utilisation simultanée de méthotrexate et de probénécide exige une surveillance étroite.
• +Le triamtérène peut accroître la concentration de dihydrofolate réductase et donc limiter l'effet du méthotrexate. La myélosuppression ainsi qu'une concentration réduite en folate ont été rapportées en cas d'administration simultanée de triamtérène et de méthotrexate.
• +L'allopurinol peut limiter l'effet du méthotrexate par augmentation de la concentration intracellulaire de purine.
• +Le méthotrexate peut réduire la clairance de la théophylline. C'est pourquoi, en cas d'utilisation simultanée avec le méthotrexate, la concentration de théophylline doit être contrôlée.
• +En cas d'administration d'amiodarone à des patients prenant du méthotrexate dans le cadre d'un traitement de psoriasis, des lésions cutanées ulcéreuses ont été notées.
• +L'effet des dérivés de coumarine (acénocoumarol, phénoprocoumone) peut être renforcé par le méthotrexate (prolongation du temps de prothrombine par diminution du métabolisme).
• +Radiothérapie
• +L'administration de méthotrexate pendant une radiothérapie peut accroître le risque de nécroses des parties molles et des os.
• +Concentrés d'érythrocyte
• +Les concentrés d'érythrocyte doivent être administrés conjointement avec le méthotrexate, uniquement sous surveillance.
• +Traitement par psoralène et lumière UV (PUVA)
• +Chez quelques patients souffrant de psoriasis ou mycosis fongoïde (lymphome cutané à cellules T) et suivant un traitement au méthotrexate et un traitement PUVA (méthoxale et lumière UV) simultanément, des cancers de la peau ont été rapportés.
• +Anesthésie au protoxyde d'azote
• +L'utilisation d'anesthésiants à l'oxyde azoteux renforce l'effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui peut entraîner une myélosuppression et une stomatite plus complexes et imprévisibles. Cet effet peut être réduit par la supplémentation de folate.
• +Déplacement du méthotrexate de la liaison aux protéines plasmatiques
• +Outre les substances déjà citées, les substances suivantes peuvent déplacer le méthotrexate de sa liaison aux protéines plasmatiques: doxorubicine, bléomycine, cyclophosphamide, phénytoïne, barbituriques, acide p-aminobenzoïque, sulfonylurée.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse:
• +En cas d'administration aux femmes enceintes, le méthotrexate peut entraîner le décès du fÅ“tus, une embryotoxicité, un avortement ou des effets tératogènes (malformations crânio-faciales, cardiovasculaires et des extrémités) (voir également «Données précliniques»).
• +Le méthotrexate est contre-indiqué chez la femme enceinte.
• +Pour les femmes en âge de procréer, toute grossesse potentielle doit donc être exclue avant le début du traitement. En outre, elles doivent être entièrement informées des risques importants pour le fÅ“tus en cas de grossesse survenant pendant un traitement par le méthotrexate (mort du fÅ“tus et/ou malformations). Une méthode de contraception doit être utilisée lorsque l'un des membres d'un couple est traité par le méthotrexate. La littérature recommande de laisser s'écouler 3 à 12 mois entre la fin d'un traitement par le méthotrexate de l'un des membres d'un couple et le début d'une grossesse. Le thème des risques sur la reproduction doit être abordé avec les hommes et les femmes recevant le traitement au méthotrexate.
• +Allaitement:
• +Comme il y a un risque d'effets secondaires graves pour un enfant allaité, le méthotrexate est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent. Le rapport concentration dans le lait maternel/concentration plasmatique le plus élevé était de 0,08/1.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Certaines des manifestations décrites au paragraphe «Effets indésirables» (par exemple vertiges et somnolence) peuvent avoir une influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +La survenue et le degré de gravité des effets secondaires aigus dépendent généralement de la posologie et de la fréquence d'administration.
• +Les effets secondaires les plus fréquents sont la stomatite ulcérative, les nausées, les vomissements, les diarrhées, les vertiges, les céphalées, la toux, l'alopécie, l'épuisement et l'augmentation des enzymes hépatiques. Bien qu'elles soient très rares, des réactions anaphylactiques au méthotrexate ont aussi été observées. Les ulcères de la muqueuse buccale sont généralement le premier signe de toxicité.
• +L'inhibition de l'hématopoïèse avec anémie, leucopénie, thrombocytopénie ou pancytopénie est dépendante de la dose.
• +Fréquence:
• +Très fréquents: ≥10%, Fréquents: ≥1% - <10%, Occasionnels: ≥0.1% - <1%, Rares: ≥0.01% - <0.1%, Très rares: <0.01%.
• +Infections et infestations
• +Occasionnelles: Infections opportunistes (avec décès).
• +Rares: Septicémie (avec décès).
• +Rapports de: Infections comme pneumonie, pneumonie à Pneumocystis carinii, nocardiose, histoplasmose, mycose à cryptocoques, herpès zoster, herpès simplex, hépatite, herpès simplex disséminé et infections à cytomégalovirus (pneumonie à cytomégalovirus incluse).
• +Réactivation d'une infection par l'hépatite B, aggravation d'une infection par l'hépatite C.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)
• +Occasionnels: Troubles lymphoprolifératifs (également réversibles).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents: Lymphadénopathie, neutropénie, thrombocytopénie, morphologie anormale (mégaloblastique) des érythrocytes (anémie mégaloblastique), leucopénie, anémie.
• +Occasionnels: Diminution de l'hématopoïèse.
• +Très rares: Anémie aplasique, pancytopénie, agranulocytose, éosinophilie.
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnels: Réactions anaphylactoïdes.
• +Très rares: Hypogammaglobulinémie.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: Perte d'appétit.
• +Rares: Diabète.
• +Affections psychiatriques
• +Rares: Modifications de l'humeur, troubles cognitifs transitoires.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: Vertiges (24%), céphalées (24%).
• +Fréquents: Paresthésie (neurotoxicité).
• +Occasionnels: hémiparésie.
• +Rares: Somnolence, parésie, troubles de la parole avec dysarthrie et aphasie, leucoencéphalopathie (après administration par voie orale).
• +Très rares: Sensations crâniennes inhabituelles.
• +Inconnue: Augmentation de la pression intracrânienne, arachnoïdite, paraplégie, stupeur.
• +Affections oculaires
• +Fréquents: Conjonctivite.
• +Rares: Vision trouble, graves troubles de la vue.
• +Très rares: Cécité/perte de la vue transitoires.
• +Affections cardiaques
• +Très rares: Épanchement péricardique, péricardite, mort subite par arrêt cardiaque.
• +Affections vasculaires
• +Rares: Hypotension, événements thromboemboliques (y compris thrombophlébite, thrombose artérielle, thrombose cérébrale, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose des vaisseaux de la rétine).
• +Très rares: Vasculite.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinaux
• +Très fréquents: Toux (17%).
• +Occasionnels: Pneumonie interstitielle (chronique) (en partie mortelle), pneumonie, épanchement pleural.
• +Rares: Pharyngite, détresse respiratoire, fibrose pulmonaire.
• +Très rares: Broncho-pneumopathie chronique obstructive.
• +Inconnue: Alvéolite, douleurs thoraciques, hypoxie.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: Nausées (52%), stomatite (17%), vomissements (11%), diarrhées (10%).
• +Occasionnels: Maux de ventre, pancréatite.
• +Rares: Entérite, ulcère et hémorragie gastro-intestinaux, gingivite, méléna.
• +Très rares: Hématémèse.
• +Inconnue: Perforation intestinale, péritonite non infectieuse, glossite.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents: Élévation des enzymes hépatiques (15%).
• +Rares: Hépatite aiguë, fibrose et cirrhose hépatiques chroniques, hépatotoxicité.
• +Très rares: Diminution de l'albumine sérique.
• +Rapports uniques: Défaillance hépatique.
• +L'hépatotoxicité chronique apparaît habituellement après utilisation prolongée (généralement au bout de deux ans ou plus) et après une dose totale cumulée d'au moins 1,5 g. Au cours d'études réalisées sur des patients atteints de psoriasis, il a été établi que l'hépatotoxicité dépend de la dose totale cumulée; cette dépendance peut être accrue par l'abus d'alcool, l'adiposité, le diabète et un âge avancé.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: Alopécie (13%).
• +Fréquents: Éruptions cutanées érythémateuses, prurit, dermatite, photosensibilité, ulcération cutanée.
• +Occasionnels: Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell).
• +Rares: Acné, ecchymoses, érythème multiforme, exanthème nodulaire, érosions douloureuses des plaques psoriasiques, modification de la pigmentation, urticaire, survenue plus importante de nodules rhumatoïdes sous-cutanés.
• +Très rares: Furonculose, télangiectasies.
• +Inconnue: Exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques.
• +Les lésions psoriasiques peuvent s'aggraver en cas d'irradiation UV simultanée. Une dermatite et des coups de soleil provoqués par l'irradiation peuvent récidiver lors de l'utilisation de méthotrexate (appelé «recall reaction» – réaction de rappel).
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Rares: Arthralgie, myalgie, ostéoporose, fracture de stress.
• +Inconnue: Ostéonécrose.
• +L'administration de méthotrexate pendant une radiothérapie peut accroître le risque de nécroses des parties molles et des os.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels: Néphropathie grave, insuffisance rénale, protéinurie.
• +Rares: Dysurie.
• +Très rares: Azotémie, cystite, hématurie, insuffisance rénale aiguë.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Rares: Troubles de la menstruation.
• +Très rares: Ovogenèse/spermatogenèse déficientes, impuissance, infertilité, perte de libido, oligospermie transitoire, écoulements vaginaux (vaginal discharge).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: Fatigue (26%).
• +Inconnue: Pyrexie, frissons, malaise.
• +Surdosage
• +Un surdosage de méthotrexate est possible avec toutes les formes d'administration.
• +Des surdosages – dont quelques-uns à issue fatale – ont été rapportés chez des patients prenant le médicament par voie orale, en raison d'une erreur de prise: méthotrexate pris quotidiennement au lieu d'une fois par semaine. Dans ces cas, les symptômes fréquemment rapportés ont été des réactions hématologiques et gastro-intestinales.
• +Les symptômes comprennent aussi ceux pouvant survenir à des doses pharmacologiques, en particulier les réactions hématologiques et gastro-intestinales: leucopénie, thrombocytopénie, anémie, pancytopénie, aplasie médullaire, inflammation de muqueuses, stomatite, nausées, vomissements, ulcérations et hémorragies gastro-intestinales. Dans quelques cas, aucun symptôme n'a été observé. Des cas de décès dus à un surdosage prolongé ont été rapportés, en cas de dose auto-administrée contre la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis. Dans ces cas, une septicémie, un choc septique, une défaillance rénale et une anémie aplasique ont aussi été rapportés.
• +Mesures à appliquer en cas de surdosage
• +L'antidote d'un surdosage de méthotrexate est la leucovorine. Elle peut être administrée par voie orale, intramusculaire ou i.v. (injection en bolus ou perfusion). Chez les patients présentant un syndrome de malabsorption ou d'autres troubles digestifs (vomissements, diarrhées, sub-iléus, etc.), pour lesquels l'absorption entérale n'est pas assurée, la leucovorine doit cependant être administrée par voie parentérale.
• +L'administration de leucovorine doit intervenir aussi rapidement que possible. L'efficacité d'antidote de la leucovorine diminue à mesure que l'intervalle de temps entre l'administration de méthotrexate et l'administration de leucovorine s'allonge. Pour évaluer la dose optimale et la durée d'administration de leucovorine, l'observation de la concentration sérique de méthotrexate est indispensable (voir «Mises en garde et précautions»/«Examens de contrôle recommandés»).
• +En cas de surdosage massif, une hydratation ainsi qu'une alcalinisation des urines peuvent être nécessaires afin d'empêcher la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Un débit élevé de liquide et une alcalinisation de l'urine à un pH de 6,5–7,0 par administration orale ou intraveineuse de bicarbonate de sodium (5× 625 mg par voie orale toutes les trois heures) ou d'acétazolamide (500 mg par voie orale 4× par jour) sont recommandés comme mesure de prévention.
• +Ni l'hémodialyse standard ni la dialyse péritonéale n'améliorent l'élimination du méthotrexate. Une clairance efficace du méthotrexate a cependant pu être atteinte par hémodialyse aiguë intermittente avec appareil de dialyse High-flux.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L04AX03
• +Le méthotrexate, dérivé de l'acide folique, est un cytostatique de la classe des anti-métabolites. Le méthotrexate pénètre dans la cellule par un transporteur actif pour les folates réduites et en raison d'une liaison relativement irréversible. Ici, le méthotrexate agit principalement au cours de la phase S de la division cellulaire par inhibition compétitive de la dihydrofolate réductase. Les dihydrofolates sont réduits par cette enzyme en tétrahydrofolates qui fonctionnent comme des porteurs pour les groupes à un atome de carbone pour la synthèse des nucléotides purine et des thymidylates. Le méthotrexate inhibe ainsi la synthèse et la réparation de l'ADN/ARN et la prolifération cellulaire. L'affinité de la dihydrofolate réductase pour le méthotrexate est sensiblement plus importante que celle pour l'acide folique ou l'acide dihydrofolique. Les tissus en cours de prolifération, comme les cellules malignes, la moelle osseuse, les cellules fÅ“tales, la muqueuse de la bouche et de l'intestin, les zones cutanées touchées par le psoriasis, la matrice pileuse ainsi que les cellules de la vessie sont généralement plus sensibles à l'action du méthotrexate.
• +En cas de psoriasis, la vitesse de production des cellules épithéliales de la peau est fortement accélérée comparativement à la peau normale. Cette différence de vitesse de prolifération constitue le fondement de l'utilisation du méthotrexate contre l'évolution du psoriasis.
• +Le méthotrexate a aussi une action immunosuppressive.
• +L'action du méthotrexate peut être annulée par l'administration de leucovorine (acide folinique, acide N5-formyltétrahydrofolique).
• +Pharmacocinétique
• -Die Absorption nach oraler Verabreichung ist dosisabhängig. Bei Dosen von ≤30 mg/m² beträgt die mittlere Bioverfügbarkeit 60%, bei Dosen über 40 mg/m² ist sie signifikant geringer, wahrscheinlich aufgrund eines Sättigungseffektes. Maximale Serumspiegel werden nach 1-2 Stunden erreicht.
• -Die Absorption unterliegt grossen interindividuellen Schwankungen.
• -Die Bioverfügbarkeit von 7.5 mg–15 mg Methotrexat wird nach oraler Gabe durch Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Bei höheren Dosen ist bei Einnahme mit Nahrung, insbesondere mit Milchprodukten, eine erhebliche Verzögerung der Aufnahme berichtet worden.
• +L'absorption après administration orale est dépendante de la dose. A des doses ≤30 mg/m², la biodisponibilité moyenne est de 60%; à des doses supérieures à 40 mg/m², elle est significativement moindre, probablement en raison d'un effet de saturation. Les concentrations sériques maximales sont atteintes en 1 à 2 heures. L'absorption est fortement variable d'un sujet à l'autre.
• +La biodisponibilité de 7,5 mg–15 mg de méthotrexate par voie orale n'est pas réduite par l'ingestion de nourriture. A de doses plus hautes, il a été rapporté que l'ingestion de nourriture, en particulier de produits laitiers, a provoqué un ralentissement important de l'absorption.
• -Nach intravenöser Applikation beträgt das anfängliche Verteilungsvolumen ca. 0.18 l/kg (18% des Körpergewichts) und unter Steady-State-Bedingungen ca. 0.4–0.8 l/kg (40%–80% des Körpergewichts). Methotrexat konkurriert mit reduzierten Folaten um den aktiven, Carrier-vermittelten Zellmembrantransport. Bei Serumkonzentrationen von über 100 µmol/l dominiert die passive Diffusion, durch welche wirksame intrazelluläre Konzentrationen erzielt werden können.
• -Die Organe mit dem höchsten Methotrexatspiegel und der längsten Verweildauer sind Leber und Nieren.
• -Methotrexat wird zu ca. 50% an Serumproteine gebunden.
• -Die Methotrexat-Verteilung im peritonealen und pleuralen Raum erfolgt langsam. Bei Pleuraerguss oder Ascites können diese «dritten Kompartimente» als Reservoir dienen und die Elimination von Methotrexat verlangsamen, wodurch die systemische Toxizität erhöht wird.
• -Methotrexat durchdringt in niedrigen Dosen nur wenig die Blut-Hirn-Schranke.
• -Metabolismus
• -Methotrexat wird intrazellulär reversibel an Polyglutamat gebunden. Kleine Mengen an Methotrexat-Polyglutamaten können für längere Zeit im Gewebe verbleiben. Die Retention und verlängerte Wirkungszeit dieser aktiven Metaboliten variiert in den verschiedenen Geweben und Tumoren. Ein geringer Teil von Methotrexat wird zu 7-Hydroxymethotrexat metabolisiert. Bei Hochdosistherapie kann die Akkumulation dieses Metaboliten signifikant sein. Die Löslichkeit von 7-Hydroxymethotrexat in Wasser ist im Vergleich zur Ausgangssubstanz 3 bis 5-fach geringer. Nach oraler Verabreichung wird Methotrexat zum Teil in der Darmflora metabolisiert.
• -Elimination
• -Die Elimination ist drei-phasisch.
• -Die terminale Halbwertzeit beträgt bei niedrigen Methotrexat-Dosen (≤30 mg/m²) ca. 3–10 Stunden, bei Hochdosistherapie 8–15 Stunden.
• -Die renale Elimination ist der Hauptausscheidungsweg mit aktiver tubulärer Sekretion. Die biliäre Elimination ist beschränkt und beträgt maximal 10% der verabreichten Dosis. Eine enterohepatische Rezirkulation von Methotrexat wird angenommen.
• -Die Methotrexat-Clearance liegt im Mittel bei 12 l/h, wobei die Clearance-Rate grossen Schwankungen unterliegt, und im Allgemeinen bei höheren Dosierungen geringer ist.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Niereninsuffizienz
• -Eine eingeschränkte Nierenfunktion kann die Methotrexat-Serumspiegel merklich erhöhen. Es wurde eine Korrelation zwischen der Methotrexat-Clearance und der endogenen Kreatinin-Clearance festgestellt.
• -Leberinsuffizienz
• -Untersuchungen bei Leberinsuffizienz liegen nicht vor.
• -Flüssigkeitsretention
• -Bei Flüssigkeitsansammlung im extrazellulären Raum wie Aszites und Pleuraerguss können die Methotrexat-Serumspiegel für längere Zeit erhöht sein.
• -Geriatrie
• -Daten zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten liegen nicht vor.
• -Präklinische Daten
• -Die intraperitoneale LD50 von Methotrexat lag bei 94 mg/kg bei Mäusen und 6-25 mg/kg bei Ratten.
• -Die orale LD50 für Ratten war 180 mg/kg. Bei Hunden war eine intravenöse Dosis von 50 mg/kg letal. Die Zielorgane für Toxizität nach einer Einfachdosis waren das hämolymphopoietische System und der Gastrointestinaltrakt.
• -Das Hauptziel der Toxizität von Methotrexat nach mehrfacher Anwendung in Mäusen und Ratten waren das hämolymphopoietische System, der Gastrointestinaltrakt, Lungen, Leber, Nieren, Hoden und Haut. Die Toleranz von Mäusen gegenüber dauerhafter Methotrexatbehandlung stieg mit dem Alter.
• -In Untersuchungen zum karzinogenen Potential von Methotrexat fanden sich in einer Reihe von Tiermodellen keine eindeutigen Hinweise. In tierischen somatischen Zellen und in menschlichen Knochenmarkszellen wurden Chromosomenschäden gefunden, deren klinische Relevanz ungewiss ist.
• -Teratogene Wirkungen von Methotrexat sind bei Ratten, Mäusen, Kaninchen und Katzen festgestellt worden.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit/Besondere Lagerungshinweise
• -Methotrexat Orion, Tabletten dürfen nur bis zu dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum verwendet werden.
• -Bei Raumtemperatur (15–25 °C), vor Licht geschützt in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Handhabung von Zytostatika
• -Bei der Handhabung von Methotrexat Orion und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen (siehe auch «Dosierung/Anwendung» für Tabletten).
• -Methotrexat ist nicht blasenbildend, deshalb ist ein Kontakt mit der Haut nicht gefährlich, wenn es sofort mit Wasser abgewaschen wird. Jedes vorübergehende Brennen kann mit einer milden Crème behandelt werden. Bei Augenkontakt ist sofort mit viel Wasser zu spülen. Falls die Gefahr einer systemischen Absorption von grösseren Mengen Methotrexat vorliegt, sollte Leucovorin gegeben werden.
• -Zulassungsnummer
• +Après administration par voie intraveineuse, le volume de distribution initial est d'environ 0,18 l/kg (18% du poids corporel) et, à l'état d'équilibre, il est d'environ 0,4 – 0,8 l/kg (40% à 80% du poids corporel). Le méthotrexate est en compétition avec les folates réduits pour le transport membranaire actif par porteur. A des concentrations sériques supérieures à 100 µmol/l, c'est la diffusion passive qui domine, permettant d'atteindre des concentrations intracellulaires efficaces.
• +Les organes présentant la concentration la plus forte de méthotrexate et le temps de résidence le plus long sont le foie et les reins.
• +Le méthotrexate est lié à environ 50% aux protéines sériques.
• +La distribution du méthotrexate dans la cavité péritonéale et dans la cavité pleurale est lente. En cas d'épanchement pleural ou d'ascites, ces «compartiments tiers» peuvent agir comme des réservoirs et ralentir l'élimination du méthotrexate, ce qui en accroît la toxicité systémique.
• +Le méthotrexate ne traverse que faiblement la barrière hémato-encéphalique à faibles doses
• +Métabolisme
• +Le méthotrexate se lie de manière réversible au polyglutamate à l'intérieur des cellules. De petites quantités de méthotrexate - polyglutamates peuvent persister longtemps dans les tissus. La rétention et la durée d'action prolongée de ces métabolites actifs varient selon les tissus et les tumeurs. Une petite partie du méthotrexate est métabolisée en 7-hydroxyméthotrexate. Lors d'un traitement à hautes doses, l'accumulation de ce métabolite peut être importante. La solubilité du 7-hydroxyméthotrexate dans l'eau est 3 à 5 fois plus limitée comparativement à la substance de départ. Après administration orale, le méthotrexate est en partie métabolisé dans la flore intestinale.
• +Élimination
• +L'élimination se fait en trois phases.
• +La demi-vie terminale, à des doses faibles de méthotrexate (≤30 mg/m²), est d'environ 3 à 10 heures; lors d'un traitement à hautes doses, elle est de 8 à 15 heures.
• +L'élimination rénale est la voie d'élimination principale, avec sécrétion tubulaire active. L'élimination biliaire est limitée et s'élève au maximum à 10% de la dose administrée. On admet qu'il y a recirculation entéro-hépatique du méthotrexate.
• +La clairance du méthotrexate s'élève en moyenne à 12 l/h, cependant le taux de clairance étant soumis à de grandes fluctuations, est fortement variable et généralement plus limité à hautes doses.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Insuffisance rénale:
• +Une fonction rénale limitée peut augmenter nettement la concentration sérique de méthotrexate. Une corrélation entre la clairance du méthotrexate et la clairance de la créatinine endogène a été constatée.
• +Insuffisance hépatique:
• +Aucune étude n'a été réalisée dans le cadre de l'insuffisance hépatique.
• +Rétention liquidienne:
• +En cas d'accumulation de fluides dans l'espace extracellulaire, comme des ascites et un épanchement pleural, les concentrations sériques de méthotrexate peuvent être accrues de manière prolongée.
• +Gériatrie:
• +Aucune donnée de pharmacocinétique n'est disponible pour les patients âgés.
• +Données précliniques
• +La LD50 intrapéritonéale du méthotrexate était de 94 mg/kg chez les souris et 6-25 mg/kg chez les rats.
• +La LD50 orale pour les rats était de 180 mg/kg. Chez les chiens, une dose intraveineuse de 50 mg/kg s'est révélée létale. Les organes cibles pour la toxicité après une dose unique étaient le système hémolymphopoïétique et le tractus gastro-intestinal.
• +L'objectif principal de la toxicité du méthotrexate après administration répétée chez les souris et les rats était le système hémolymphopoïétique, le tractus gastro-intestinal, les poumons, le foie, les reins, les testicules et la peau. La tolérance chez les souris augmentait avec l'âge par rapport au traitement prolongé au méthotrexate.
• +Au cours d'études sur plusieurs modèles animaux, aucun signe de potentiel carcinogène du méthotrexate n'a été observé. Des lésions chromosomiques ont été retrouvées sur des cellules somatiques animales et sur des cellules humaines de moelle osseuse; la signification clinique de ces lésions reste incertaine.
• +Des effets tératogènes du méthotrexate ont été observés chez le rat, la souris, le lapin et le chat.
• +Remarques particulières
• +Remarques concernant le stockage
• +Methotrexat Orion comprimés ne doivent pas être utilisés au-delà de la date de péremption imprimée sur l'emballage.
• +Conservez à température ambiante (15–25 °C), à l'abri de la lumière dans leur emballage d'origine et hors de la portée des enfants.
• +Manipulation des cytostatiques:
• +Lors de la manipulation de Methotrexat Orion, de la préparation des solutions et de leur élimination, les directives concernant les cytostatiques doivent être appliquées (voir également «Posologie/Mode d'emploi» pour les comprimés).
• +Le méthotrexate n'est pas une substance vésiculante; le contact avec la peau n'est donc pas dangereux à condition de laver la zone de contact immédiatement avec de l'eau. Toute sensation de brûlure passagère peut être traitée avec une crème douce. En cas de contact avec les yeux, rincer immédiatement et abondamment avec de l'eau. En cas de danger d'absorption systémique de grandes quantités de méthotrexate, administrer de la leucovorine.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Tabletten
• -Tabletten zu 2.5 mg: 20 (A)
• -Tabletten zu 10 mg: 10 (A)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Comprimés
• +Comprimés à 2.5 mg: 20 (A)
• +Comprimés à 10 mg: 10 (A)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Juni 2017.
• +Mise à jour de l’information
• +Juin 2017.