• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés
• +Comprimé à 2.5 mg de méthotrexate sous forme de méthotrexate disodique.
• +Comprimé à 10 mg de méthotrexate sous forme de méthotrexate disodique.
• +Les comprimés de 10 mg peuvent être divisés pour obtenir un dosage de 5 mg.
• -·Ce médicament ne doit être pris ou administré qu'une fois par semaine. ·Le prescripteur doit préciser le jour de la semaine de la prise sur l'ordonnance.
• +-Ce médicament ne doit être pris ou administré qu'une fois par semaine.-Le prescripteur doit
• +préciser le jour de la semaine de la prise sur l'ordonnance.
• + 
• +
• -La posologie est déterminée en fonction du poids ou de la surface corporels du patient. La dose doit être réduite en cas d'inhibition hématologique ou d'insuffisance hépatique ou rénale (voir «Instructions posologiques particulières»).
• +La posologie est déterminée en fonction du poids ou de la surface corporels du patient. La dose doit être réduite en cas d'inhibition hématologique ou d'insuffisance hépatique ou rénale (voir "Instructions posologiques particulières" ).
• -En cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, le risque du traitement doit être très soigneusement évalué. En cas d'insuffisance hépatique sévère, le méthotrexate ne doit pas être utilisé (voir «Contre-indications»).
• +En cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, le risque du traitement doit être très soigneusement évalué. En cas d'insuffisance hépatique sévère, le méthotrexate ne doit pas être utilisé (voir "Contre-indications" ).
• -Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, la dose doit être adaptée afin d'éviter une accumulation du médicament. En cas d'insuffisance rénale sévère, le méthotrexate ne doit pas utilisé (voir «Contre-indications»).
• +Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, la dose doit être adaptée afin d'éviter une accumulation du médicament. En cas d'insuffisance rénale sévère, le méthotrexate ne doit pas utilisé (voir "Contre-indications" ).
• -Adaptation posologique du méthotrexate < 100 mg/m² chez les patients atteints de troubles de la fonction rénale (méthotrexate à faible dose)
• -Clairance de la créatinine (ml/min) Pourcentage de la dose à administrer
• -> 60 100 %
• -30–59 50 %
• -< 30 Le méthotrexate ne doit pas être administré.
• +Adaptation posologique du méthotrexate < 100 mg/m² chez les patients atteints de troubles de la fonction rénale (méthotrexate à faible dose)
• +Clairance de la créatinine (ml/min) Pourcentage de la dose à administrer
• +> 60 100 %
• +30–59 50 %
• +< 30 Le méthotrexate ne doit pas être administré.
• -Adaptation posologique du méthotrexate > 100 mg/m² chez les patients atteints de troubles de la fonction rénale (méthotrexate à dose moyenne à élevée)
• -Clairance de la créatinine (ml/min) Pourcentage de la dose à administrer
• -> 80 100 %
• -= -80 75 %
• -= -60 63 %
• -< 60 Le méthotrexate ne doit pas être administré.
• + 
• +Adaptation posologique du méthotrexate > 100 mg/m² chez les patients atteints de troubles de la fonction rénale (méthotrexate à dose moyenne à élevée)
• +Clairance de la créatinine (ml/min) Pourcentage de la dose à administrer
• +> 80 100 %
• += -80 75 %
• += -60 63 %
• +< 60 Le méthotrexate ne doit pas être administré.
• + 
• +
• -Avec une dose de ≤15 mg, les comprimés peuvent être pris indépendamment des repas. Avec une dose de > 15 mg, les comprimés doivent être pris au moins une heure avant ou deux heures après un repas (voir aussi «Pharmacocinétique: Absorption»). Les comprimés ne doivent pas être broyés. Les comprimés à 10 mg présentent un sillon de sécabilité et peuvent être divisés pour ajuster la dose. Les comprimés à 2.5 mg peuvent être divisés pour faciliter la prise, mais pas pour ajuster la dose.
• +Avec une dose de ≤15 mg, les comprimés peuvent être pris indépendamment des repas. Avec une dose de > 15 mg, les comprimés doivent être pris au moins une heure avant ou deux heures après un repas (voir aussi "Pharmacocinétique: Absorption" ). Les comprimés ne doivent pas être broyés. Les comprimés à 10 mg présentent un sillon de sécabilité et peuvent être divisés pour ajuster la dose. Les comprimés à 2.5 mg peuvent être divisés pour faciliter la prise, mais pas pour ajuster la dose.
• -·Le prescripteur doit préciser le jour de la semaine de la prise sur l'ordonnance.
• -·Les patients doivent être informés de l'importance de ne pas prendre ce médicament plus d'une fois par semaine.
• +-Le prescripteur doit préciser le jour de la semaine de la prise sur l'ordonnance.
• +-Les patients doivent être informés de l'importance de ne pas prendre ce médicament plus d'une fois par semaine.
• -Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, y compris de polyarthrite rhumatoïde juvénile d'évolution polyarticulaire, ou de psoriasis, l'acide folique ou l'acide folinique peuvent limiter la toxicité du méthotrexate (par exemple symptômes gastro-intestinaux, stomatite, alopécie et élévation des enzymes hépatiques) (voir aussi «Interactions: préparations vitaminées»). Avant de débuter une supplémentation en folates, il est conseillé de vérifier la concentration en vitamine B12 (en particulier chez l'adulte de plus de 50 ans), car une supplémentation en folates peut masquer les symptômes d'une carence en vitamine B12.
• +Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, y compris de polyarthrite rhumatoïde juvénile d'évolution polyarticulaire, ou de psoriasis, l'acide folique ou l'acide folinique peuvent limiter la toxicité du méthotrexate (par exemple symptômes gastro-intestinaux, stomatite, alopécie et élévation des enzymes hépatiques) (voir aussi "Interactions: préparations vitaminées" ). Avant de débuter une supplémentation en folates, il est conseillé de vérifier la concentration en vitamine B12 (en particulier chez l'adulte de plus de 50 ans), car une supplémentation en folates peut masquer les symptômes d'une carence en vitamine B12.
• -Le méthotrexate entraîne chez l'être humain une embryotoxicité, des fausses couches et des malformations fœtales. Les conséquences possibles sur la fertilité, les avortements spontanés et les malformations congénitales doivent donc être abordées avec les patientes en âge de procréer (voir «Grossesse, Allaitement»). Avant l'utilisation de Methotrexat Orion rheuma/derm, l'absence de grossesse doit être confirmée. Lorsque des femmes en âge de procréer sont traitées, elles doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant toute la durée du traitement et au moins six mois après.
• -Pour les informations concernant la contraception chez les hommes, voir la section «Grossesse, Allaitement».
• +Le méthotrexate entraîne chez l'être humain une embryotoxicité, des fausses couches et des malformations fœtales. Les conséquences possibles sur la fertilité, les avortements spontanés et les malformations congénitales doivent donc être abordées avec les patientes en âge de procréer (voir "Grossesse, Allaitement" ). Avant l'utilisation de Methotrexat Orion rheuma/derm, l'absence de grossesse doit être confirmée. Lorsque des femmes en âge de procréer sont traitées, elles doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant toute la durée du traitement et au moins six mois après.
• +Pour les informations concernant la contraception chez les hommes, voir la section "Grossesse, Allaitement" .
• -Le méthotrexate peut provoquer des lésions rénales allant jusqu'à une insuffisance rénale aiguë (voir « Effets indésirables »). Il est recommandé d'observer attentivement la fonction rénale. Cela inclut l'hydratation adéquate, l'alcalinisation des urines et la mesure du taux sérique de méthotrexate ainsi que de la fonction rénale.
• +Le méthotrexate peut provoquer des lésions rénales allant jusqu'à une insuffisance rénale aiguë (voir "Effets indésirables" ). Il est recommandé d'observer attentivement la fonction rénale. Cela inclut l'hydratation adéquate, l'alcalinisation des urines et la mesure du taux sérique de méthotrexate ainsi que de la fonction rénale.
• -Une augmentation transitoire des taux de transaminases de deux à trois fois la limite supérieure de la normale a été observée chez 13 à 20 % des patients. Des anomalies persistantes des enzymes hépatiques et/ou une diminution de l'albumine sérique peuvent être des signes d'hépatotoxicité sévère.
• +Une augmentation transitoire des taux de transaminases de deux à trois fois la limite supérieure de la normale a été observée chez 13 à 20 % des patients. Des anomalies persistantes des enzymes hépatiques et/ou une diminution de l'albumine sérique peuvent être des signes d'hépatotoxicité sévère.
• -En raison de l'effet potentiellement toxique sur le foie, aucun médicament hépatotoxique supplémentaire ne doit être administré pendant le traitement par le méthotrexate - sauf en cas de nécessité absolue - et la consommation d'alcool doit être évitée ou fortement diminuée (voir la rubrique «Interactions»). Les enzymes hépatiques doivent être contrôlées encore plus étroitement chez les patients qui utilisent simultanément d'autres médicaments hépatotoxiques (tels que le léflunomide).
• +En raison de l'effet potentiellement toxique sur le foie, aucun médicament hépatotoxique supplémentaire ne doit être administré pendant le traitement par le méthotrexate - sauf en cas de nécessité absolue - et la consommation d'alcool doit être évitée ou fortement diminuée (voir la rubrique "Interactions" ). Les enzymes hépatiques doivent être contrôlées encore plus étroitement chez les patients qui utilisent simultanément d'autres médicaments hépatotoxiques (tels que le léflunomide).
• -L'administration de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote est contre-indiquée. L'utilisation d'anesthésiants à l'oxyde azoteux renforce l'effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui peut entraîner une augmentation de la toxicité, notamment une myélosuppression grave et imprévisible, une stomatite et une neurotoxicité (voir «Contre-indications»). Une neurotoxicité grave d'issue fatale a été observée en particulier dans le cadre d'une utilisation intrathécale de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote. Cet effet peut être réduit par la supplémentation en folates (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'administration de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote est contre-indiquée. L'utilisation d'anesthésiants à l'oxyde azoteux renforce l'effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui peut entraîner une augmentation de la toxicité, notamment une myélosuppression grave et imprévisible, une stomatite et une neurotoxicité (voir "Contre-indications" ). Une neurotoxicité grave d'issue fatale a été observée en particulier dans le cadre d'une utilisation intrathécale de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote. Cet effet peut être réduit par la supplémentation en folates (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Les comprimés de Methotrexat Orion rheuma/derm contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'ils sont essentiellement «sans sodium».
• +Les comprimés de Methotrexat Orion rheuma/derm contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'ils sont essentiellement "sans sodium" .
• -L'administration de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote est contre-indiquée. L'utilisation d'anesthésiants à l'oxyde azoteux renforce l'effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui peut entraîner une augmentation de la toxicité, notamment une myélosuppression grave et imprévisible, une stomatite et une neurotoxicité (voir «Mises en garde et précautions»). Cet effet peut être réduit par la supplémentation en folates («Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'administration de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote est contre-indiquée. L'utilisation d'anesthésiants à l'oxyde azoteux renforce l'effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui peut entraîner une augmentation de la toxicité, notamment une myélosuppression grave et imprévisible, une stomatite et une neurotoxicité (voir "Mises en garde et précautions" ). Cet effet peut être réduit par la supplémentation en folates ( "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Les femmes ne doivent pas débuter une grossesse pendant le traitement par le méthotrexate et doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant toute la durée du traitement et au moins 6 mois après la fin du traitement par le méthotrexate (voir section «Mises en garde et précautions»). Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformation lié au méthotrexate. En outre, toute grossesse doit être exclue avec certitude par des examens appropriés tels qu'un test de grossesse. Pendant le traitement, des tests de grossesse doivent être réalisés selon les besoins cliniques (p.ex. après un défaut de contraception). Les patientes en âge de procréer doivent être conseillées en matière de prévention et de planification des grossesses.
• +Les femmes ne doivent pas débuter une grossesse pendant le traitement par le méthotrexate et doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant toute la durée du traitement et au moins 6 mois après la fin du traitement par le méthotrexate (voir section "Mises en garde et précautions" ). Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformation lié au méthotrexate. En outre, toute grossesse doit être exclue avec certitude par des examens appropriés tels qu'un test de grossesse. Pendant le traitement, des tests de grossesse doivent être réalisés selon les besoins cliniques (p.ex. après un défaut de contraception). Les patientes en âge de procréer doivent être conseillées en matière de prévention et de planification des grossesses.
• -Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour les indications non oncologiques (voir «Contre-indications»). Si une grossesse survient au cours du traitement par le méthotrexate et jusqu'à 6 mois après, une consultation médicale sur le risque d'effets délétères pour l'enfant, en rapport avec le traitement, doit avoir lieu. En outre, des examens échographiques doivent être pratiqués afin de confirmer l'évolution normale du fœtus.
• -Des expérimentations animales ont montré une toxicité sur la reproduction, en particulier au premier trimestre (voir «Données précliniques»). Le méthotrexate s'est avéré tératogène chez l'humain; on a observé qu'il provoquait la mort du fœtus, des fausses couches et/ou des malformations fœtales (notamment cranio-faciales, cardiovasculaires et touchant le système nerveux central et les extrémités).
• +Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour les indications non oncologiques (voir "Contre-indications" ). Si une grossesse survient au cours du traitement par le méthotrexate et jusqu'à 6 mois après, une consultation médicale sur le risque d'effets délétères pour l'enfant, en rapport avec le traitement, doit avoir lieu. En outre, des examens échographiques doivent être pratiqués afin de confirmer l'évolution normale du fœtus.
• +Des expérimentations animales ont montré une toxicité sur la reproduction, en particulier au premier trimestre (voir "Données précliniques" ). Le méthotrexate s'est avéré tératogène chez l'humain; on a observé qu'il provoquait la mort du fœtus, des fausses couches et/ou des malformations fœtales (notamment cranio-faciales, cardiovasculaires et touchant le système nerveux central et les extrémités).
• -·Des avortements spontanés ont été observés chez 42.5 % des femmes enceintes sous méthotrexate à de faibles doses (moins de 30 mg/semaine). Chez les patientes présentant une affection similaire et traitées par d'autres médicaments que le méthotrexate, le taux d'avortements rapportés était de 22.5 %.
• -·Des malformations congénitales graves sont survenues pour 6.6 % des naissances vivantes issues de femmes qui avaient reçu du méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine) pendant la grossesse. Chez les patientes présentant une affection similaire et traitées par d'autres médicaments que le méthotrexate, environ 4 % des naissances vivantes ont été touchées.
• +-Des avortements spontanés ont été observés chez 42.5 % des femmes enceintes sous méthotrexate à de faibles doses (moins de 30 mg/semaine). Chez les patientes présentant une affection similaire et traitées par d'autres médicaments que le méthotrexate, le taux d'avortements rapportés était de 22.5 %.
• +-Des malformations congénitales graves sont survenues pour 6.6 % des naissances vivantes issues de femmes qui avaient reçu du méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine) pendant la grossesse. Chez les patientes présentant une affection similaire et traitées par d'autres médicaments que le méthotrexate, environ 4 % des naissances vivantes ont été touchées.
• -Certaines des manifestations décrites au paragraphe « Effets indésirables » (par exemple vertiges et somnolence) peuvent avoir une influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.
• +Certaines des manifestations décrites au paragraphe "Effets indésirables" (par exemple vertiges et somnolence) peuvent avoir une influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.
• -Les effets indésirables décrits dans le cadre de l'utilisation de méthotrexate sont indiqués ci-dessous. Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100 à <1/10), «occasionnel» (≥1/1'000 à <1/100), «rare» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rare» (<1/10'000), «inconnue» (basée principalement sur les signalements spontanés de la surveillance du marché, la fréquence exacte ne peut pas être évaluée).
• +Les effets indésirables décrits dans le cadre de l'utilisation de méthotrexate sont indiqués ci-dessous. Les fréquences sont définies comme suit: "très fréquent" (≥1/10), "fréquent" (≥1/100 à <1/10), "occasionnel" (≥1/1'000 à <1/100), "rare" (≥1/10'000 à <1/1'000), "très rare" (<1/10'000), "inconnue" (basée principalement sur les signalements spontanés de la surveillance du marché, la fréquence exacte ne peut pas être évaluée).
• -Les lésions psoriasiques peuvent s'aggraver en cas d'irradiation UV simultanée. Une dermatite et des coups de soleil provoqués par l'irradiation peuvent survenir à nouveau lors de l'utilisation de méthotrexate («recall reaction» - réaction de rappel).
• +Les lésions psoriasiques peuvent s'aggraver en cas d'irradiation UV simultanée. Une dermatite et des coups de soleil provoqués par l'irradiation peuvent survenir à nouveau lors de l'utilisation de méthotrexate ( "recall reaction" - réaction de rappel).
• -L'administration de leucovorine doit intervenir aussi rapidement que possible. L'efficacité de la leucovorine comme antidote diminue à mesure que l'intervalle de temps entre l'administration de méthotrexate et l'administration de leucovorine s'allonge. Pour évaluer la dose optimale et la durée d'administration de leucovorine, l'observation de la concentration sérique de méthotrexate est indispensable (voir «Mises en garde et précautions», «Examens de contrôle recommandés»).
• +L'administration de leucovorine doit intervenir aussi rapidement que possible. L'efficacité de la leucovorine comme antidote diminue à mesure que l'intervalle de temps entre l'administration de méthotrexate et l'administration de leucovorine s'allonge. Pour évaluer la dose optimale et la durée d'administration de leucovorine, l'observation de la concentration sérique de méthotrexate est indispensable (voir "Mises en garde et précautions" , "Examens de contrôle recommandés" ).
• -Le méthotrexate, dérivé de l'acide folique, est un cytostatique de la classe des anti-métabolites. Le méthotrexate pénètre dans la cellule par un transporteur actif pour les folates réduites et en raison d'une liaison relativement irréversible. Dans la cellule, le méthotrexate agit principalement au cours de la «phase S» de la division cellulaire par inhibition compétitive de la dihydrofolate réductase. Les dihydrofolates sont réduits par cette enzyme en tétrahydrofolates qui fonctionnent comme des porteurs pour les groupes à un atome de carbone pour la synthèse des nucléotides purine et des thymidylates. Le méthotrexate inhibe ainsi la synthèse et la réparation de l'ADN/ARN et la prolifération cellulaire. L'affinité de la dihydrofolate réductase pour le méthotrexate est sensiblement supérieure à celle pour l'acide folique ou l'acide dihydrofolique. Les tissus en cours de prolifération, comme les cellules malignes, la moelle osseuse, les cellules fœtales, la muqueuse de la bouche et de l'intestin, les zones cutanées touchées par le psoriasis, la matrice pileuse ainsi que les cellules de la vessie sont généralement plus sensibles à l'action du méthotrexate.
• +Le méthotrexate, dérivé de l'acide folique, est un cytostatique de la classe des anti-métabolites. Le méthotrexate pénètre dans la cellule par un transporteur actif pour les folates réduites et en raison d'une liaison relativement irréversible. Dans la cellule, le méthotrexate agit principalement au cours de la "phase S" de la division cellulaire par inhibition compétitive de la dihydrofolate réductase. Les dihydrofolates sont réduits par cette enzyme en tétrahydrofolates qui fonctionnent comme des porteurs pour les groupes à un atome de carbone pour la synthèse des nucléotides purine et des thymidylates. Le méthotrexate inhibe ainsi la synthèse et la réparation de l'ADN/ARN et la prolifération cellulaire. L'affinité de la dihydrofolate réductase pour le méthotrexate est sensiblement supérieure à celle pour l'acide folique ou l'acide dihydrofolique. Les tissus en cours de prolifération, comme les cellules malignes, la moelle osseuse, les cellules fœtales, la muqueuse de la bouche et de l'intestin, les zones cutanées touchées par le psoriasis, la matrice pileuse ainsi que les cellules de la vessie sont généralement plus sensibles à l'action du méthotrexate.
• -La distribution du méthotrexate dans la cavité péritonéale et dans la cavité pleurale est lente. En cas d'épanchement pleural ou d'ascites, ces « compartiments tiers » peuvent agir comme des réservoirs et ralentir l'élimination du méthotrexate, ce qui en accroît la toxicité systémique.
• +La distribution du méthotrexate dans la cavité péritonéale et dans la cavité pleurale est lente. En cas d'épanchement pleural ou d'ascites, ces "compartiments tiers" peuvent agir comme des réservoirs et ralentir l'élimination du méthotrexate, ce qui en accroît la toxicité systémique.
• -Chez les patients pédiatriques, la résorption orale est aussi dépendante de la dose; on observe cependant des variations considérables (23–95 %). Pour des doses de méthotrexate de 6.3 à 30 mg/m², une demi-vie terminale de 0.7 à 5.8 h a été observée. L'enfant de 1 à 4 ans présente une concentration plasmatique à l'état d'équilibre plus basse, un volume de distribution plus élevé et une clairance plus importante que l'enfant de plus de 4 ans et l'adulte.
• +Chez les patients pédiatriques, la résorption orale est aussi dépendante de la dose; on observe cependant des variations considérables (23–95 %). Pour des doses de méthotrexate de 6.3 à 30 mg/m², une demi-vie terminale de 0.7 à 5.8 h a été observée. L'enfant de 1 à 4 ans présente une concentration plasmatique à l'état d'équilibre plus basse, un volume de distribution plus élevé et une clairance plus importante que l'enfant de plus de 4 ans et l'adulte.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.
• -Lors de la manipulation de Methotrexat Orion rheuma/derm et de son élimination, les directives concernant les cytostatiques doivent être appliquées (voir également «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Lors de la manipulation de Methotrexat Orion rheuma/derm et de son élimination, les directives concernant les cytostatiques doivent être appliquées (voir également "Posologie/Mode d'emploi" ).