• -Interventions 80-100(pré- et Si nécessaire, répéter l’injection toutes les 8 à 24
• +Interventions 80-100 (pré- et Si nécessaire, répéter l’injection toutes les 8 à 24
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu’il est essentiellement "sanssodium" .Il contient 0,3 mmol (soit 6,4 mg) de sodium par flacon. Il convient d’en tenir compte pour les patients devant veiller à suivre une alimentation pauvre en sodium.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu’il est essentiellement "sans sodium" . Il contient 0,3 mmol (soit 6,4 mg) de sodium par flacon. Il convient d’en tenir compte pour les patients devant veiller à suivre une alimentation pauvre en sodium.
• -Aucune étude de reproduction n’a été menée sur des animaux avec ALPROLIX. Une étude a été effectuée sur le transfert placentaire chez les souris (voir "Donnéesprécliniques" ). L’hémophilie B étant rare chez les femmes, il n’existe aucune expérience sur l’utilisation du facteur IX pendant la grossesse et l’allaitement. Par conséquent, il convient de n’utiliser le facteur IX pendant la grossesse et l’allaitement qu’en cas de nécessité absolue.
• +Aucune étude de reproduction n’a été menée sur des animaux avec ALPROLIX. Une étude a été effectuée sur le transfert placentaire chez les souris (voir "Données précliniques" ). L’hémophilie B étant rare chez les femmes, il n’existe aucune expérience sur l’utilisation du facteur IX pendant la grossesse et l’allaitement. Par conséquent, il convient de n’utiliser le facteur IX pendant la grossesse et l’allaitement qu’en cas de nécessité absolue.
• -ALPROLIXn’a aucune influence sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.
• +ALPROLIX n’a aucune influence sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.
• -Dans de rares cas,en relation avec les traitements de substitution par des facteurs de coagulation, des réactions d’hypersensibilité ou des réactions allergiques sont possibles et peuvent comprendre des angio-œdèmes, une sensation de brûlure et de piqûre au site de perfusion,des frissons, une sensation de chaleur, une urticaire généralisée, des papules, une hypotonie, une léthargie, des nausées, une agitation, une tachycardie, une sensation d’oppression dans la poitrine, des fourmillements, des vomissements, des sifflements. Dans certains cas, ces réactions ont évolué en une grave anaphylaxie (avec choc) et ont été accompagnées de l’apparition d’inhibiteurs de facteur IX (voir également le paragraphe "Mises en garde et précautions" ).Chez les patients atteints d’hémophilie B, il peut se former des anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur IX. Ces inhibiteurs se manifestent sous la forme d’une réponse clinique insuffisante au médicament. Dans ce cas, il convient de contacter un centre spécialisé dans l’hémophilie. Lors d’essais visant à induire une tolérance immunitaire chez les patients atteints d’hémophilie B avec des inhibiteurs du facteur IX et des réactions allergiques, des cas de syndrome néphrotique ont été signalés.
• +Dans de rares cas, en relation avec les traitements de substitution par des facteurs de coagulation, des réactions d’hypersensibilité ou des réactions allergiques sont possibles et peuvent comprendre des angio-œdèmes, une sensation de brûlure et de piqûre au site de perfusion, des frissons, une sensation de chaleur, une urticaire généralisée, des papules, une hypotonie, une léthargie, des nausées, une agitation, une tachycardie, une sensation d’oppression dans la poitrine, des fourmillements, des vomissements, des sifflements. Dans certains cas, ces réactions ont évolué en une grave anaphylaxie (avec choc) et ont été accompagnées de l’apparition d’inhibiteurs de facteur IX (voir également le paragraphe "Mises en garde et précautions" ). Chez les patients atteints d’hémophilie B, il peut se former des anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur IX. Ces inhibiteurs se manifestent sous la forme d’une réponse clinique insuffisante au médicament. Dans ce cas, il convient de contacter un centre spécialisé dans l’hémophilie. Lors d’essais visant à induire une tolérance immunitaire chez les patients atteints d’hémophilie B avec des inhibiteurs du facteur IX et des réactions allergiques, des cas de syndrome néphrotique ont été signalés.
• -Patients préalablement traités (PTP):la sécurité d’ALPROLIX a été évaluéechez un total de 153 patients atteints d’hémophilie B sévère dans le cadre de deux études cliniques de phase III et d’une étude d’extension. Les événements indésirables ont été surveillés sur 561 patients-années au total. Le nombre total de jours d’exposition a été de 26 106, avec une médiane de 165 (intervalle: 1 à 528) jours d’exposition par patient.
• +Patients préalablement traités (PTP): la sécurité d’ALPROLIX a été évaluée chez un total de 153 patients atteints d’hémophilie B sévère dans le cadre de deux études cliniques de phase III et d’une étude d’extension. Les événements indésirables ont été surveillés sur 561 patients-années au total. Le nombre total de jours d’exposition a été de 26 106, avec une médiane de 165 (intervalle: 1 à 528) jours d’exposition par patient.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment signalés lors de la prise d’ALPROLIX étaient, avec une incidence de 1,3%, les céphalées, la paresthésie orale, l’uropathie obstructive (PTP) etl’érythème au site d’injection, ainsi que l’inhibition du facteur IX et l’hypersensibilité chez les PUP.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment signalés lors de la prise d’ALPROLIX étaient, avec une incidence de 1,3%, les céphalées, la paresthésie orale, l’uropathie obstructive (PTP) et l’érythème au site d’injection, ainsi que l’inhibition du facteur IX et l’hypersensibilité chez les PUP.
• -Les fréquences ont été estimées selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à<1/10); occasionnel (≥1/1000 à<1/100); rare (≥1/10 000 à <1/1000); très rare (<1/10 000), inconnu (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).Les effets indésirables listés dans le tableauont été signalés dans le cadre d’études cliniques ou dans le cadre de la pharmacovigilance (après la commercialisation).
• -Tableau 2:effets indésirables d’ALPROLIX
• -Classification des Effets indésirables Fréquences
• +Les fréquences ont été estimées selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); occasionnel (≥1/1000 à <1/100); rare (≥1/10 000 à <1/1000); très rare (<1/10 000), inconnu (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables listés dans le tableau ont été signalés dans le cadre d’études cliniques ou dans le cadre de la pharmacovigilance (après la commercialisation).
• +Tableau 2: effets indésirables d’ALPROLIX
• +Classification des Effets indésirables Fréquences
• -Affections hématologiqu Inhibiteurs du factor IX Fréquent 1
• -es et du système
• +Affections hématologiq Inhibiteurs du factor IX Fréquent 1
• +ues et du système
• -Affections du système Hypersensibilité Anaphylaxie Fréquent 1 Cas
• +Affections du système Hypersensibilité Anaphylaxie Fréquent 1 Cas
• -Troubles du métabolisme Perte d’appétit Occasionnel
• - et de la nutrition
• -Affections du système CéphaléesVertigesDysgueusie Fréquent Occasionnel
• -nerveux Occasionnel
• -Affections cardiaques Palpitations Occasionnel
• -Affections vasculaires Hypotonie Occasionnel
• -Affections gastro-intes Paresthésie oraleMauvaise haleine Fréquent Occasionnel
• -tinales
• -Affections du rein et Uropathie obstructiveHématurieColique néphrétique Fréquent Occasionnel
• -des voies urinaires Syndrome néphrotique (après essai d’induction d’une OccasionnelCas
• - tolérance immunitaire) singuliers
• -Troubles généraux et Érythème au site d’injectionFatigue Douleurs au Fréquent Occasionnel
• -anomalies au site site de perfusion Occasionnel
• +Troubles du métabolism Perte d’appétit Occasionnel
• +e et de la nutrition
• +Affections du système Céphalées Vertiges Dysgueusie Fréquent Occasionne
• +nerveux l Occasionnel
• +Affections cardiaques Palpitations Occasionnel
• +Affections vasculaires Hypotonie Occasionnel
• +Affections gastro-inte Paresthésie orale Mauvaise haleine Fréquent Occasionne
• +stinales l
• +Affections du rein et Uropathie obstructive Hématurie Colique néphrétique Fréquent Occasionne
• +des voies urinaires Syndrome néphrotique (après essai d’induction d’une l Occasionnel Cas
• + tolérance immunitaire) singuliers
• +Troubles généraux et Érythème au site d’injection Fatigue Douleurs au Fréquent Occasionne
• +anomalies au site site de perfusion l Occasionnel
• -Dans l’ensemble du programme d’études cliniques, un patient (précédemment non traité) de l’étude IV a présenté un faible titre d’inhibiteurs du facteur IX associé à une hypersensibilité (voir "Efficacitéclinique" ). Après la commercialisation, le développement d’inhibiteurs du facteur IX et l’hypersensibilité (y compris l’anaphylaxie) ont été observés.
• +Dans l’ensemble du programme d’études cliniques, un patient (précédemment non traité) de l’étude IV a présenté un faible titre d’inhibiteurs du facteur IX associé à une hypersensibilité (voir "Efficacité clinique" ). Après la commercialisation, le développement d’inhibiteurs du facteur IX et l’hypersensibilité (y compris l’anaphylaxie) ont été observés.
• -La sécurité, l’efficacité et la pharmacocinétique d’ALPROLIX ont fait l’objet de deux études internationales ouvertes sur les patients préalablement traités (PTP) - une étude de phase 3 menée chez des adultes et des adolescents, appelée ici étude I, et une étude pédiatrique de phase 3, appelée étude II;voir "Enfants et Adolescents" . La sécurité et l’efficacité d’ALPROLIX ont également été étudiées chez des patients non traités auparavant (PUP), atteints d’hémophilie B sévère (étude IV); voir "Enfants et Adolescents" .
• -Dans le cadre de l’étude I, une comparaison de l’efficacité de deux régimes de traitement prophylactique (intervalle hebdomadaire fixe à une posologie de 50 UI/kg, et individualisé à une posologie de 100 UI/kg initialement tous les 10 jours) avec celle d’un traitement personnalisé a été effectuée. Cette étude a été conduite auprès d’un total de 123 patients de sexe masculin prétraités (12 à 71 ans) et atteints d’hémophilie B sévère(activité FIX endogène ≤2%). Tous les patients ont reçu ALPROLIX et ont été suivis jusqu’à 77 semaines après le traitement.
• +La sécurité, l’efficacité et la pharmacocinétique d’ALPROLIX ont fait l’objet de deux études internationales ouvertes sur les patients préalablement traités (PTP) - une étude de phase 3 menée chez des adultes et des adolescents, appelée ici étude I, et une étude pédiatrique de phase 3, appelée étude II; voir "Enfants et Adolescents" . La sécurité et l’efficacité d’ALPROLIX ont également été étudiées chez des patients non traités auparavant (PUP), atteints d’hémophilie B sévère (étude IV); voir "Enfants et Adolescents" .
• +Dans le cadre de l’étude I, une comparaison de l’efficacité de deux régimes de traitement prophylactique (intervalle hebdomadaire fixe à une posologie de 50 UI/kg, et individualisé à une posologie de 100 UI/kg initialement tous les 10 jours) avec celle d’un traitement personnalisé a été effectuée. Cette étude a été conduite auprès d’un total de 123 patients de sexe masculin prétraités (12 à 71 ans) et atteints d’hémophilie B sévère (activité FIX endogène ≤2%). Tous les patients ont reçu ALPROLIX et ont été suivis jusqu’à 77 semaines après le traitement.
• -Il est à noter que le taux de saignement annualisé (AnnualisedBleeding Rates, ABR) n’est pas comparable entre les différents concentrés de facteur, ni entre les différentes études cliniques.
• +Il est à noter que le taux de saignement annualisé (Annualised Bleeding Rates, ABR) n’est pas comparable entre les différents concentrés de facteur, ni entre les différentes études cliniques.
• -Chez les sujets dans le groupe individualisé, l’intervalle d’administration médian était de 12,53 jours (EIQ: 10,4-13,4) dans l’étude I.L’ABR médian correspondant était de 1,38 (EIQ: 0,00-3,43) et est resté du même ordre pendant toute la durée de l’étude III (1,85 [EIQ: 0,76-4,0]).
• +Chez les sujets dans le groupe individualisé, l’intervalle d’administration médian était de 12,53 jours (EIQ: 10,4-13,4) dans l’étude I. L’ABR médian correspondant était de 1,38 (EIQ: 0,00-3,43) et est resté du même ordre pendant toute la durée de l’étude III (1,85 [EIQ: 0,76-4,0]).
• -Lors de l’étude II, un total de 30 patients pédiatriques de sexe masculin prétraités et atteints d’hémophilie B sévère(activité FIX endogène ≤2%) a été inclus. Les patients étaient âgés de moins de 12 ans (15 avaient moins de 6 ans et 15 avaient de 6 à 12 ans). Tous les patients ont reçu ALPROLIX et ont été suivis jusqu’à 52 semaines après le traitement.
• +Lors de l’étude II, un total de 30 patients pédiatriques de sexe masculin prétraités et atteints d’hémophilie B sévère (activité FIX endogène ≤2%) a été inclus. Les patients étaient âgés de moins de 12 ans (15 avaient moins de 6 ans et 15 avaient de 6 à 12 ans). Tous les patients ont reçu ALPROLIX et ont été suivis jusqu’à 52 semaines après le traitement.
• -ASC/Dose(UI*h/dl par UI/kg) 31,32(27,88-35,18)
• +ASC/Dose (UI*h/dl par UI/kg) 31,32(27,88-35,18)
• -Temps jusqu’à 1% (en jours) 11,22(10,20-12,35)
• +Temps jusqu’à 1% (en jours) 11,22 (10,20-12,35)
• -Abréviations:IC = intervalle de confiance; Cmax = activité maximale; ASC = aire sous la courbe de l’activité FIX en fonction du temps; t1/2α= demi-vie de répartition;
• -t1/2β= demi-vie d’élimination; CL = clairance;Vss = volume de distribution à l’équilibre; MRT = durée de séjour moyenne.
• +Abréviations: IC = intervalle de confiance; Cmax = activité maximale; ASC = aire sous la courbe de l’activité FIX en fonction du temps; t1/2α = demi-vie de répartition;
• +t1/2β = demi-vie d’élimination; CL = clairance; Vss = volume de distribution à l’équilibre; MRT = durée de séjour moyenne.
• -Dose (UI/kg) Fin de l’injection 12 heures 24 heures(jour 1) 36 heures 48 heures(jour 2) 72 heures(jour 3) Jour 5 Jour 7 Jour 10 Jour 14
• +Dose (UI/kg) Fin de l’injection 12 heures 24 heures (jour 1) 36 heures 48 heures (jour 2) 72 heures (jour 3) Jour 5 Jour 7 Jour 10 Jour 14
• -Tableau 5: comparaison des paramètres pharmacocinétiques d’ALPROLIX (rFIXFc) parclasse d’âge
• -Paramètres pharmacocinéti Étude II Étude I
• -ques1
• -<6 ans(intervalle 2-4) 6 à <12 ans(intervalle 12 à <18 ans(intervalle
• - 6-10) 12-17)
• -N = 11 N = 13 N = 11
• -IR(UI/dl par UI/kg) 0,5898(0,5152; 0,6752) 0,7170(0,6115; 0,8407) 0,8470(0,6767;
• - 1,0600)
• -ASC/Dose(UI*h/dl par 22,71(20,32; 25,38) 28,53(24,47; 33,27) 29,50(25,13; 34,63)
• -UI/kg)
• -t½ (h) 66,49(55,86; 79,14) 70,34(60,95; 81,17) 82,22(72,30; 93,50)
• -MRT (h) 83,65(71,76; 97,51) 82,46(72,65; 93,60) 93,46(81,77; 106,81)
• -CL (ml/h/kg) 4,365(3,901; 4,885) 3,505(3,006; 4,087) 3,390(2,88; 3,979)
• -Vss (ml/kg) 365,1(316,2; 421,6) 289,0(236,7; 352,9) 316,8(267,4; 375,5)
• +Tableau 5: comparaison des paramètres pharmacocinétiques d’ALPROLIX (rFIXFc) par classe d’âge
• +Paramètres pharmacocinéti Étude II Étude I
• +ques1
• +<6 ans (intervalle 2-4) 6 à <12 ans (intervalle 12 à <18 ans (intervalle
• + 6-10) 12-17)
• +N = 11 N = 13 N = 11
• +IR (UI/dl par UI/kg) 0,5898(0,5152; 0,6752) 0,7170(0,6115; 0,8407) 0,8470(0,6767;
• + 1,0600)
• +ASC/Dose (UI*h/dl par 22,71(20,32; 25,38) 28,53(24,47; 33,27) 29,50(25,13; 34,63)
• +UI/kg)
• +t½ (h) 66,49(55,86; 79,14) 70,34(60,95; 81,17) 82,22(72,30; 93,50)
• +MRT (h) 83,65(71,76; 97,51) 82,46(72,65; 93,60) 93,46(81,77; 106,81)
• +CL (ml/h/kg) 4,365(3,901; 4,885) 3,505(3,006; 4,087) 3,390(2,88; 3,979)
• +Vss (ml/kg) 365,1(316,2; 421,6) 289,0(236,7; 352,9) 316,8(267,4; 375,5)
• -Abréviations:IC = intervalle de confiance; IR = récupération incrémentielle; ASC = aire sous la courbe de l’activité FIX en fonction du temps; t1/2 = demi-vie terminale; MRT = durée de séjour moyenne; CL = clairance;Vss = volume de distribution à l’équilibre
• +Abréviations: IC = intervalle de confiance; IR = récupération incrémentielle; ASC = aire sous la courbe de l’activité FIX en fonction du temps; t1/2 = demi-vie terminale; MRT = durée de séjour moyenne; CL = clairance; Vss = volume de distribution à l’équilibre
• -Sur la base des études de toxicité aiguë et de toxicité en cas d’administration répétée, qui incluaient les évaluations de la toxicité locale et de la pharmacologie de sécurité, les données précliniques n’ont pas révélé de risques particuliers pour l’homme. Aucuneétude axée sur la génotoxicité, la cancérogénicité, la toxicité reproductive ou le développement embryonnaire et fœtal n’aété menée. Une étude sur le passage transplacentaire a démontré que l’eftrenonacog alfa (rFIXFc)traverse la barrière placentaire en faible quantité chez la souris.
• +Sur la base des études de toxicité aiguë et de toxicité en cas d’administration répétée, qui incluaient les évaluations de la toxicité locale et de la pharmacologie de sécurité, les données précliniques n’ont pas révélé de risques particuliers pour l’homme. Aucune étude axée sur la génotoxicité, la cancérogénicité, la toxicité reproductive ou le développement embryonnaire et fœtal n’a été menée. Une étude sur le passage transplacentaire a démontré que l’eftrenonacog alfa (rFIXFc) traverse la barrière placentaire en faible quantité chez la souris.
• -Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l’emballage.Pendant la durée de conservation, le médicament peut être entreposé, pendant une période unique de 6 mois maximum, à température ambiante (jusqu’à 30 °C). Noter sur l’emballage la date à laquelle le médicament est sorti du réfrigérateur. Après la conservation du médicament à température ambiante, ne pas le replacer au réfrigérateur.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l’emballage. Pendant la durée de conservation, le médicament peut être entreposé, pendant une période unique de 6 mois maximum, à température ambiante (jusqu’à 30 °C). Noter sur l’emballage la date à laquelle le médicament est sorti du réfrigérateur. Après la conservation du médicament à température ambiante, ne pas le replacer au réfrigérateur.
• -La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 6 heures à température ambiante (jusqu’à 30 °C). Si le médicament n’est pas utilisé dans les 6 heures, l’éliminer. Pour des raisons microbiologiques, le médicament doit être utilisé immédiatement après sa reconstitution. Si cela n’est paspossible, le délai d’utilisation et les conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur. Protéger le médicament des rayons directs du soleil.
• +La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 6 heures à température ambiante (jusqu’à 30 °C). Si le médicament n’est pas utilisé dans les 6 heures, l’éliminer. Pour des raisons microbiologiques, le médicament doit être utilisé immédiatement après sa reconstitution. Si cela n’est pas possible, le délai d’utilisation et les conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur. Protéger le médicament des rayons directs du soleil.
• -Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière. Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).Ne pas congeler. Ce médicament est destiné à une utilisation unique. Les restes de solution doivent être éliminés correctement.
• +Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière. Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler. Ce médicament est destiné à une utilisation unique. Les restes de solution doivent être éliminés correctement.
• -agitez doucement le flacon jusqu’à ce que la poudre soit dissoute.Ne pas
• +agitez doucement le flacon jusqu’à ce que la poudre soit dissoute. Ne pas
• -du flacon. Remarque: si vous utilisez plus d’un flacon d’ALPROLIX par
• +du flacon. Remarque: si vous utilisez plus d’un flacon d’ALPROLIX par
• -16. Jetez le flacon et l’adaptateur. Remarque: si vous n’utilisez pas la
• +16. Jetez le flacon et l’adaptateur. Remarque: si vous n’utilisez pas la
• -seringue ou l’intérieur du capuchon. Une fois préparé, ALPROLIX peut être
• +seringue ou l’intérieur du capuchon. Une fois préparé, ALPROLIX peut être