• -Composition
• -Principe actif :
• -Asfotase alfa produite par la technologie de l’ADN recombinant sur culture de cellules mammifères (cellules ovariennes de hamster chinois, CHO).
• -Excipients :
• -Chlorure de sodium
• -Phosphate disodique heptahydraté
• -Phosphate monosodique monohydraté
• -Eau pour préparations injectables
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Solution injectable (pour injection souscutanée).
• -Solution aqueuse, limpide, incolore à légèrement jaune ; pH 7,4.
• -·Strensiq 40 mg/ml solution injectable
• -Chaque ml de solution contient 40 mg d’asfotase alfa.
• -Chaque flacon contient 0,3 ml de solution et 12 mg d’asfotase alfa (40 mg/ml).
• -Chaque flacon contient 0,45 ml de solution et 18 mg d’asfotase alfa (40 mg/ml).
• -Chaque flacon contient 0,7 ml de solution et 28 mg d’asfotase alfa (40 mg/ml).
• -Chaque flacon contient 1 ml de solution et 40 mg d’asfotase alfa (40 mg/ml).
• -·Strensiq 100 mg/ml solution injectable
• -Chaque ml de solution contient 100 mg d’asfotase alfa.
• -Chaque flacon contient 0,8 ml de solution et 80 mg d’asfotase alfa (100 mg/ml).
• -Indications / Possibilités d’emploi
• -Strensiq est indiqué dans le traitement enzymatique substitutif au long cours chez les patients atteints d’hypophosphatasie infantile et juvénile pour traiter les manifestations osseuses de la maladie.
• -Posologie / Mode d’emploi
• -Le traitement doit être initié par un médecin ayant l’expérience de la prise en charge des patients présentant des maladies métaboliques ou osseuses.
• -Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• -·Posologie
• -Le schéma posologique recommandé est de 2 mg/kg d’asfotase alfa par voie souscutanée trois fois par semaine ou de 1 mg/kg par voie souscutanée six fois par semaine.
• -Se reporter au tableau de la posologie cidessous pour des informations plus détaillées.
• -Poids (kg) En cas d’injection 3 fois par semaine En cas d’injection 6 fois par semaine
• -Dose à administrer Volume à injecter Type de flacon utilisé pour l’injection Dose à administrer Volume à injecter Type de flacon utilisé pour l’injection
• -3 6 mg 0,15 ml 0,3 ml
• -4 8 mg 0,20 ml 0,3 ml
• -5 10 mg 0,25 ml 0,3 ml
• -6 12 mg 0,30 ml 0,3 ml 6 mg 0,15 ml 0,3 ml
• -7 14 mg 0,35 ml 0,45 ml 7 mg 0,18 ml 0,3 ml
• -8 16 mg 0,40 ml 0,45 ml 8 mg 0,20 ml 0,3 ml
• -9 18 mg 0,45 ml 0,45 ml 9 mg 0,23 ml 0,3 ml
• -10 20 mg 0,50 ml 0,7 ml 10 mg 0,25 ml 0,3 ml
• -11 22 mg 0,55 ml 0,7 ml 11 mg 0,28 ml 0,3 ml
• -12 24 mg 0,60 ml 0,7 ml 12 mg 0,30 ml 0,3 ml
• -13 26 mg 0,65 ml 0,7 ml 13 mg 0,33 ml 0,45 ml
• -14 28 mg 0,70 ml 0,7 ml 14 mg 0,35 ml 0,45 ml
• -15 30 mg 0,75 ml 1 ml 15 mg 0,38 ml 0,45 ml
• -16 32 mg 0,80 ml 1 ml 16 mg 0,40 ml 0,45 ml
• -17 34 mg 0,85 ml 1 ml 17 mg 0,43 ml 0,45 ml
• -18 36 mg 0,90 ml 1 ml 18 mg 0,45 ml 0,45 ml
• -19 38 mg 0,95 ml 1 ml 19 mg 0,48 ml 0,7 ml
• -20 40 mg 1,00 ml 1 ml 20 mg 0,50 ml 0,7 ml
• -25 50 mg 0,50 ml 0,8 ml 25 mg 0,63 ml 0,7 ml
• -30 60 mg 0,60 ml 0,8 ml 30 mg 0,75 ml 1 ml
• -35 70 mg 0,70 ml 0,8 ml 35 mg 0,88 ml 1 ml
• -40 80 mg 0,80 ml 0,8 ml 40 mg 1,00 ml 1 ml
• -50 50 mg 0,50 ml 0,8 ml
• -60 60 mg 0,60 ml 0,8 ml
• -70 70 mg 0,70 ml 0,8 ml
• -80 80 mg 0,80 ml 0,8 ml
• -90 90 mg 0,90 ml 0,8 ml (x 2)
• -100 100 mg 1,00 ml 0,8 ml (x 2)
• +Zusammensetzung
• +Wirkstoff:
• +Asfotase alfa, hergestellt mittels rekombinanter DNA-Technologie aus einer Säugetierzellkultur (Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters, CHO).
• +Hilfsstoffe:
• +Natriumchlorid
• +Dinatriumhydrogenphosphat 7 H2O
• +Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O
• +Wasser für Injektionszwecke
• +Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Injektionslösung (zur subkutanen Injektion).
• +Klare, farblose bis leicht gelbliche, wässrige Lösung; pH-Wert 7.4.
• +·Strensiq 40 mg/ml Injektionslösung
• +Jeder ml Lösung enthält 40 mg Asfotase alfa.
• +Jede Durchstechflasche mit 0.3 ml Lösung enthält 12 mg Asfotase alfa (40 mg/ml).
• +Jede Durchstechflasche mit 0.45 ml Lösung enthält 18 mg Asfotase alfa (40 mg/ml).
• +Jede Durchstechflasche mit 0.7 ml Lösung enthält 28 mg Asfotase alfa (40 mg/ml).
• +Jede Durchstechflasche mit 1 ml Lösung enthält 40 mg Asfotase alfa (40 mg/ml).
• +·Strensiq 100 mg/ml Injektionslösung
• +Jeder ml Lösung enthält 100 mg Asfotase alfa.
• +Jede Durchstechflasche mit 0.8 ml Lösung enthält 80 mg Asfotase alfa (100 mg/ml).
• +Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• +Strensiq ist indiziert als Langzeit-Enzymersatztherapie bei Patienten mit Hypophosphatasie im Kindes- und Jugendalter, um die Knochenmanifestationen der Krankheit zu behandeln.
• +Dosierung/Anwendung
• +Die Therapie soll von einem in der Behandlung von Patienten mit Stoffwechsel- oder Knochenerkrankungen erfahrenen Arzt eingeleitet werden.
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• +·Dosierung
• +Für Asfotase alfa wird ein Dosierungsschema von 2 mg/kg bei dreimal wöchentlicher subkutaner Injektion oder ein Dosierungsschema von 1 mg/kg bei sechsmal wöchentlicher subkutaner Injektion empfohlen.
• +Nähere Einzelheiten sind der nachfolgenden Dosierungstabelle zu entnehmen
• +Körpergewicht (kg) Bei 3x wöchentlicher Injektion Bei 6x wöchentlicher Injektion
• +Zu verabreichende Dosis Zu injizierendes Volumen Art der für die Injektion verwendeten Durchstechflasche Zu verabreichende Dosis Zu injizierendes Volumen Art der für die Injektion verwendeten Durchstechflasche
• +3 6 mg 0.15 ml 0.3 ml
• +4 8 mg 0.20 ml 0.3 ml
• +5 10 mg 0.25 ml 0.3 ml
• +6 12 mg 0.30 ml 0.3 ml 6 mg 0.15 ml 0.3 ml
• +7 14 mg 0.35 ml 0.45 ml 7 mg 0.18 ml 0.3 ml
• +8 16 mg 0.40 ml 0.45 ml 8 mg 0.20 ml 0.3 ml
• +9 18 mg 0.45 ml 0.45 ml 9 mg 0.23 ml 0.3 ml
• +10 20 mg 0.50 ml 0.7 ml 10 mg 0.25 ml 0.3 ml
• +11 22 mg 0.55 ml 0.7 ml 11 mg 0.28 ml 0.3 ml
• +12 24 mg 0.60 ml 0.7 ml 12 mg 0.30 ml 0.3 ml
• +13 26 mg 0.65 ml 0.7 ml 13 mg 0.33 ml 0.45 ml
• +14 28 mg 0.70 ml 0.7 ml 14 mg 0.35 ml 0.45 ml
• +15 30 mg 0.75 ml 1 ml 15 mg 0.38 ml 0.45 ml
• +16 32 mg 0.80 ml 1 ml 16 mg 0.40 ml 0.45 ml
• +17 34 mg 0.85 ml 1 ml 17 mg 0.43 ml 0.45 ml
• +18 36 mg 0.90 ml 1 ml 18 mg 0.45 ml 0.45 ml
• +19 38 mg 0.95 ml 1 ml 19 mg 0.48 ml 0.7 ml
• +20 40 mg 1.00 ml 1 ml 20 mg 0.50 ml 0.7 ml
• +25 50 mg 0.50 ml 0.8 ml 25 mg 0.63 ml 0.7 ml
• +30 60 mg 0.60 ml 0.8 ml 30 mg 0.75 ml 1 ml
• +35 70 mg 0.70 ml 0.8 ml 35 mg 0.88 ml 1 ml
• +40 80 mg 0.80 ml 0.8 ml 40 mg 1.00 ml 1 ml
• +50 50 mg 0.50 ml 0.8 ml
• +60 60 mg 0.60 ml 0.8 ml
• +70 70 mg 0.70 ml 0.8 ml
• +80 80 mg 0.80 ml 0.8 ml
• +90 90 mg 0.90 ml 0.8 ml (x 2)
• +100 100 mg 1.00 ml 0.8 ml (x 2)
• -·Instructions spéciales pour la posologie
• -Insuffisance rénale ou hépatique
• -La sécurité et l’efficacité de Strensiq chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique n’ont pas été évaluées et aucun schéma posologique spécifique ne peut être recommandé chez ces patients.
• -Patients adultes
• -Les données d’efficacité et de sécurité chez les patients atteints d’hypophosphatasie âgés de plus de 18 ans sont limitées.
• -Sujets âgés
• -Il n’existe pas de données indiquant que des précautions particulières doivent être prises en cas d’administration de Strensiq chez des patients âgés.
• -·Méthode d’administration
• -Strensiq doit être administré uniquement par voie souscutanée. Il n’est pas destiné à être injecté par voie intraveineuse ou intramusculaire.
• -Le volume maximal de solution par injection ne doit pas excéder 1 ml. Si un volume supérieur à 1 ml est nécessaire, plusieurs injections peuvent être effectuées simultanément.
• -Strensiq doit être administré à l’aide de seringues et aiguilles stériles à usage unique. Le volume des seringues doit être suffisamment faible pour que la dose prescrite puisse être prélevée à partir du flacon avec une exactitude acceptable.
• -Les sites d’injection doivent être alternés et surveillés attentivement pour détecter des signes de réactions éventuelles.
• -Les patients ne peuvent s’autoinjecter le médicament qu’après avoir été correctement formés aux procédures d’administration.
• -Contre-indications
• -Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique « Composition ».
• -Mises en garde et précautions
• -Hypersensibilité
• -Il n’a pas été observé de cas d’hypersensibilité, d’anaphylaxie ou de réactions anaphylactoïdes avec l’asfotase alfa dans les études cliniques. Des réactions d’hypersensibilité sévères de type allergique incluant urticaire, difficultés respiratoires et/ou collapsus cardiovasculaire peuvent survenir. En cas de survenue de telles réactions, il est recommandé d’arrêter immédiatement l’administration et d’instaurer un traitement médical approprié. Les standards actuels pour un traitement d’urgence devront être respectés. Au cours des études cliniques, il n’a pas été observé d’effets indésirables liés à la présence d’anticorps antiasfotase alfa.
• -En outre, les patients ayant été testés positifs pour les anticorps antimédicament n’ont pas présenté de signes d’hypersensibilité ni de tachyphylaxie lors de l’administration de l’asfotase alfa.
• -Réactions au site d’injection
• -L’administration de l’asfotase alfa peut provoquer des réactions locales au site d’injection (comprenant notamment : érythème, rash, coloration anormale, prurit, douleur, papule, nodule, atrophie), définies comme tout effet indésirable lié au traitement survenant pendant l’injection ou jusqu’à la fin du jour d’injection (voir rubrique « Effets indésirables »). L’alternance des sites d’injection contribue généralement à gérer efficacement ces réactions. En général, ces réactions ont été évaluées comme étant non graves, de sévérité légère à modérée et ont été spontanément résolutives.
• -L’administration de Strensiq doit être interrompue chez tout patient présentant des réactions sévères à l’injection et un traitement médical approprié doit être administré.
• -Craniosynostose
• -Au cours des études cliniques de l’asfotase alfa, des événements indésirables du type craniosynostose (associée à une augmentation de la pression intracrânienne), comprenant également l’aggravation d’une craniosynostose préexistante, ont été rapportés chez des patients atteints d’hypophosphatasie, âgés de moins de 5 ans. Il n’existe pas de données suffisantes pour établir une relation causale entre l’exposition à Strensiq et la progression de la craniosynostose. La craniosynostose en tant que manifestation de l’hypophosphatasie est documentée dans la littérature publiée ; dans une étude de l’histoire naturelle de la maladie chez des patients non traités atteints de la forme infantile de l’hypophosphatasie, elle est survenue chez 61,3 % des patients entre la naissance et l’âge de 5 ans. La craniosynostose peut entraîner une augmentation de la pression intracrânienne. Une surveillance régulière (incluant un examen du fond d’œil pour détecter des signes d’œdème papillaire) et une intervention rapide en cas d’hypertension intracrânienne sont recommandées chez les patients âgés de moins de 5 ans atteints d’hypophosphatasie.
• -Calcifications ectopiques
• -Au cours des études cliniques réalisées avec l’asfotase alfa, des cas de calcification oculaire (conjonctivale et cornéenne) et de néphrocalcinose ont été rapportés chez des patients atteints d’hypophosphatasie. Il n’existe pas de données suffisantes pour établir une relation causale entre l’exposition à Strensiq et les calcifications ectopiques. Les calcifications oculaires (conjonctivales et cornéennes) et la néphrocalcinose sont des manifestations de l’hypophosphatasie documentées dans la littérature publiée. Dans une étude de l’histoire naturelle de la maladie chez des patients non traités atteints de la forme infantile de l’hypophosphatasie, une néphrocalcinose a été observée chez 51,6 % des patients entre la naissance et l’âge de 5 ans. Il est recommandé de réaliser régulièrement un examen ophtalmologique et une échographie rénale chez les patients atteints d’hypophosphatasie.
• -Concentrations sériques en parathormone et en calcium
• -Les concentrations sériques en parathormone peuvent augmenter chez les patients atteints d’hypophosphatasie traités par l’asfostase alfa, plus particulièrement au cours des 12 premières semaines de traitement. Il est recommandé de surveiller les concentrations sériques en parathormone et la calcémie chez les patients traités par l’asfotase alfa. Une supplémentation en calcium et en vitamine D orale peut s’avérer nécessaire.
• -Prise de poids excessive
• -Les patients peuvent présenter une prise de poids excessive. Une surveillance du régime alimentaire est recommandée.
• -Excipients
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c’estàdire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
• -Interactions
• -Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec l’asfotase alfa. D’après sa structure et sa pharmacocinétique, il est peu probable que l’asfotase alfa affecte le métabolisme lié au cytochrome P450.
• -L’asfotase alfa contient un domaine catalytique de la phosphatase alcaline humaine non tissuspécifique. L’administration de l’asfotase alfa interférera avec le dosage de routine de la phosphatase alcaline sérique par les laboratoires hospitaliers, en générant des valeurs d’activité de phosphatase alcaline sérique de plusieurs milliers d’unités par litre. Les résultats d’activité de l’asfotase alfa ne doivent pas être comparés à ceux de l’activité de la phosphatase alcaline sérique en raison des caractéristiques différentes des deux enzymes.
• -Grossesse, allaitement
• -Grossesse
• -Il n’existe pas de données concernant l’utilisation de l’asfotase alfa chez la femme enceinte.
• -Après administrations répétées par voie souscutanée de doses dans l’intervalle thérapeutique (> 0,5 mg/kg) chez des souris en gestation, les concentrations d’asfotase alfa ont été quantifiables chez les fœtus pour toutes les doses testées, ce qui semble indiquer que l’asfotase alfa traverse la barrière placentaire. Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (cf. « Données précliniques »). L’asfotase alfa n’est pas recommandée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
• -Allaitement
• -Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion de l’asfotase alfa dans le lait maternel. Un risque pour les nouveaunés/nourrissons ne peut être exclu.
• -L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement par l’asfotase alfa.
• -Fertilité
• -Les études précliniques de fertilité réalisées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet sur la fertilité et sur le développement embryonnaire et fœtal.
• -Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• -Strensiq n’a aucune influence (ou une influence négligeable) sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.
• -Effets indésirables
• -Résumé du profil de sécurité
• -Les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été des réactions au site d’injection et des effets indésirables liés à l’injection. La majorité de ces réactions étaient non graves et d’intensité légère à modérée. Des réactions graves liées à l’injection ont été rapportées chez deux patients sans entraîner l’arrêt du traitement par l’asfotase alfa : fièvre et frissons chez un patient atteint de la forme infantile de l’hypophosphatasie et hypoesthésie buccale, extrémités douloureuses, frissons et céphalées chez un patient atteint de la forme juvénile de l’hypophosphatasie.
• -Les effets indésirables observés dans les études cliniques menées chez 71 patients (âgés de 1 jour à 66 ans). Les effets indésirables observés avec l’asfotase alfa sont listés par classe de systèmes d’organes et terme préférentiel selon la convention MedDRA en matière de fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant.
• -Infections et infestations
• -Fréquent: cellulite au site d’injection.
• -Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Fréquent: tendance ecchymotique.
• -Affections du système nerveux
• -Très fréquent: céphalées.
• -Affections vasculaires
• -Fréquent: bouffées de chaleur.
• -Affections gastrointestinales
• -Fréquent: hypoesthésie buccale, nausées.
• -Affections de la peau et du tissu souscutané
• -Très fréquent: érythème.
• -Fréquent: lipohypertrophie, cutis laxa, coloration anormale de la peau incluant hypopigmentation, troubles cutanés (vergetures).
• -Affections musculosquelettiques et systémiques
• -Très fréquent: extrémités douloureuses.
• -Fréquent: myalgies.
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• -Très fréquent: réactions au site d’injection1, fièvre, irritabilité.
• -Fréquent: frissons.
• -Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• -Très fréquent: contusion.
• -Fréquent: cicatrice.
• -Description de certains effets indésirables
• -Réactions au site d’injection
• -Les réactions au site d’injection (incluant érythème, coloration anormale, douleur, prurit, macule, gonflement, ecchymose, hypertrophie, induration, atrophie, nodule, rash, papule, hématome, inflammation, urticaire, chaleur, hémorragie, cellulite et tuméfaction au site d’injection) sont les effets indésirables les plus fréquents observés chez environ 73 % des patients dans les études cliniques. La fréquence des réactions au site d’injection a été plus élevée chez les patients atteints de la forme juvénile de l’hypophosphatasie et chez les patients qui recevaient des injections 6 fois par semaine (versus 3 fois par semaine). Dans la majorité des cas, les réactions au site d’injection ont été légères et spontanément résolutives et aucune n’a été rapportée comme étant un effet indésirable grave. Deux patients ont présenté des réactions au site d’injection ayant entraîné des réductions de leur dose d’asfotase alfa.
• -Parmi les 71 patients traités dans les études cliniques, un patient a présenté une réaction sévère au site d’injection consistant en une coloration anormale du site d’injection ayant entraîné l’arrêt du traitement.
• -Immunogénicité
• -Il existe un potentiel d’immunogénicité. Sur 69 patients atteints d’hypophosphatasie inclus dans les études cliniques et pour lesquels des données après l’inclusion sont disponibles, 56 (81,2 %) ont été testés positifs pour les anticorps antimédicament à un certain moment après avoir reçu le traitement par Strensiq. Sur ces 56 patients, 25 (44,6 %) présentaient également des anticorps neutralisants. La réponse immunitaire (avec ou sans présence d’anticorps neutralisants) a été variable dans le temps. Il n’a pas été mis en évidence que la présence d’anticorps modifie l’efficacité clinique ou la sécurité.
• -Au cours des études cliniques, il n’a pas été observé de tendance particulière dans la survenue d’effets indésirables en fonction du statut immunologique. En outre, les patients ayant été testés positifs pour les anticorps n’ont pas présenté de signes d’hypersensibilité ni de tachyphylaxie après l’administration de l’asfotase alfa par voie souscutanée.
• -Surdosage
• -Aucun cas de surdosage n’a été reporté à ce jour.
• -Propriétés / Effets
• -Classe pharmacothérapeutique : Autres produits liés au tractus digestif et au métabolisme, Enzymes ; Code ATC : A16AB13
• -·Mécanisme d’action / pharmacodynamique
• -L’asfotase alfa est une protéine de fusion recombinante humaine comprenant l’ectodomaine de la phosphatase alcaline non tissu-spécifique et un fragment FCdécaaspartate, exprimée dans une lignée cellulaire ovarienne de hamster chinois produite par génie génétique. L’asfotase alfa est une glycoprotéine soluble constituée de deux chaînes polypeptidiques identiques, d’une longueur chacune de 726 acides aminés composées (i) du domaine catalytique de la phosphatase alcaline humaine non tissu-spécifique, (ii) du domaine FC de l’immunoglobuline G1 humaine et (iii) d’un domaine peptidique du décaaspartate.
• +·Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Nieren- oder Leberinsuffizienz
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Strensiq bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht. Es können daher keine speziellen Dosierungsempfehlungen für diese Patienten gegeben werden.
• +Erwachsene Patienten
• +Zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Hypophosphatasie-Patienten über 18 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor.
• +Ältere Patienten
• +Es gibt keine Anhaltspunkte dafür, dass bei der Anwendung von Strensiq bei älteren Patienten besondere Vorsichtsmassnahmen ergriffen werden müssen.
• +·Applikationsart
• +Strensiq darf nur subkutan angewendet werden. Es ist weder für die intravenöse noch für die intramuskuläre Applikation vorgesehen.
• +Die pro Injektion applizierte maximale Lösungsmenge darf 1 ml nicht überschreiten. Wenn mehr als 1 ml erforderlich ist, können mehrere Injektionen gleichzeitig gegeben werden.
• +Für die Injektion von Strensiq sind sterile Einwegspritzen und Einweginjektionsnadeln zu verwenden. Das Spritzenvolumen soll klein genug sein, damit möglichst die exakte verordnete Dosis aus der Durchstechflasche aufgezogen werden kann.
• +Die Injektionsstellen sollen gewechselt und sorgfältig auf Anzeichen für allfällige Reaktionen überwacht werden.
• +Die Patienten können sich das Arzneimittel nur dann selbst injizieren, wenn sie ordnungsgemäss in die Injektionstechnik eingewiesen worden sind.
• +Kontraindikationen
• +Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss «Zusammensetzung».
• +Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• +Überempfindlichkeit
• +Überempfindlichkeitsreaktionen, Anaphylaxie oder anaphylaktoide Reaktionen wurden unter Asfotase alfa in den klinischen Studien nicht beobachtet. Das Auftreten schwerer allergieartiger Überempfindlichkeitsreaktionen, wie z.B. Urtikaria, Atemnot und/oder Herz-Kreislauf-Kollaps, ist möglich. Falls es zu solchen Reaktionen kommt, wird empfohlen, die Verabreichung sofort abzubrechen und eine geeignete medizinische Behandlung einzuleiten. Es sind die aktuellen medizinischen Standardmassnahmen für die Notfallbehandlung zu beachten. In den klinischen Studien wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet, die mit dem Vorliegen von Anti-Asfotase-alfa-Antikörpern in Zusammenhang standen.
• +Auch Patienten mit einem bestätigten positiven Antikörperstatus gegen das Medikament zeigten keine Anzeichen für eine Überempfindlichkeit oder Tachyphylaxie bei der Behandlung mit Asfotase alfa.
• +Reaktionen an der Injektionsstelle
• +Die Verabreichung von Asfotase alfa kann zu lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle führen (darunter insbesondere Erythem, Hautausschlag, Hautverfärbung, Pruritus, Schmerzen, Papeln, Knötchen, Atrophie), welche definiert sind als jede mit der Behandlung in Zusammenhang stehende unerwünschte Wirkung, die während der Injektion oder bis zum Ende des Tages, an dem die Injektion gegeben wurde, auftritt (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Ein Wechsel der Injektionsstellen trägt generell zur effektiven Kontrolle dieser Reaktionen bei. Diese Reaktionen wurden im Allgemeinen als nicht schwerwiegend und leicht bis mittelschwer in ihrer Intensität eingestuft und bildeten sich generell spontan wieder zurück.
• +Die Verabreichung von Strensiq soll bei jedem Patienten, der schwere Reaktionen auf die Injektion zeigt, unterbrochen werden, und es soll eine geeignete medizinische Therapie durchgeführt werden.
• +Kraniosynostose
• +Aus den klinischen Studien mit Asfotase alfa liegen Berichte über das Auftreten einer Kraniosynostose (in Verbindung mit einer intrakraniellen Druckerhöhung), einschliesslich Verschlechterung einer vorbestehenden Kraniosynostose, als unerwünschte Ereignisse bei Hypophosphatasie-Patienten unter 5 Jahren vor. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um einen ursächlichen Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber Strensiq und dem Fortschreiten der Kraniosynostose nachweisen zu können. In der veröffentlichten Fachliteratur ist die Kraniosynostose als eine Manifestation der Hypophosphatasie dokumentiert. In einer Studie zum natürlichen Verlauf von unbehandelter Hypophosphatasie bei Patienten mit der infantilen Form der Erkrankung trat sie bei 61.3 % der Patienten zwischen der Geburt und dem vollendeten 5. Lebensjahr auf. Kraniosynostose kann zu einer intrakraniellen Druckerhöhung führen. Bei Hypophosphatasie-Patienten unter 5 Jahren werden daher eine regelmässige Überwachung (einschliesslich Funduskopie zur Feststellung von Anzeichen für ein Papillenödem) und eine prompte Intervention bei einer intrakraniellen Druckerhöhung empfohlen.
• +Ektope Kalzifizierungen
• +In den klinischen Studien mit Asfotase alfa wurde bei Patienten mit Hypophosphatasie über Kalzifizierungen der Augen (Bindehaut und Hornhaut) sowie über Nephrokalzinosen berichtet. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um einen ursächlichen Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber Strensiq und den ektopen Kalzifizierungen nachweisen zu können. In der veröffentlichten Fachliteratur sind Kalzifizierungen des Auges (Bindehaut und Hornhaut) und Nephrokalzinose als Manifestationen von Hypophosphatasie dokumentiert. In einer Studie zum natürlichen Verlauf von unbehandelter Hypophosphatasie bei Patienten mit der infantilen Form der Erkrankung trat eine Nephrokalzinose bei 51.6% der Patienten zwischen der Geburt und dem vollendeten 5. Lebensjahr auf. Bei Hypophosphatasie-Patienten werden daher regelmässige augenärztliche Untersuchungen und Ultraschalluntersuchungen der Nieren empfohlen.
• +Parathormon- und Kalziumkonzentrationen im Serum
• +Bei Patienten mit Hypophosphatasie können sich die Parathormon-Konzentrationen im Serum unter der Behandlung mit Asfotase alfa erhöhen, vor allem in den ersten 12 Wochen der Behandlung. Es wird daher empfohlen, die Parathormon-Konzentrationen im Serum und die Kalziumspiegel im Blut bei Patienten, die mit Asfotase alfa behandelt werden, zu überwachen. Gegebenenfalls kann eine zusätzliche Verabreichung von Kalzium und oralem Vitamin D erforderlich sein.
• +Unverhältnismässige Gewichtszunahme
• +Bei den Patienten kann es zu einer unverhältnismässigen Gewichtszunahme kommen. Eine Überwachung der Ernährung wird empfohlen.
• +Hilfsstoffe
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Interaktionen
• +Es wurden keine Interaktionsstudien mit Asfotase alfa durchgeführt. Aufgrund der Struktur und Pharmakokinetik ist ein Einfluss von Asfotase alfa auf die durch Cytochrom P450 vermittelte Metabolisierung unwahrscheinlich.
• +Asfotase alfa enthält eine katalytische Domäne der gewebeunspezifischen alkalischen Phosphatase des Menschen. Die Anwendung von Asfotase alfa beeinflusst die Resultate von Routinemessungen der Serumspiegel der alkalischen Phosphatase, wie sie in Spitallabors durchgeführt werden, und führt zu Messwerten der alkalischen Phosphatase-Aktivität im Serum von mehreren tausend Einheiten pro Liter. Die Resultate für die Asfotase-alfa-Aktivität dürfen nicht auf die gleiche Weise interpretiert werden wie die Werte für die Aktivität der alkalischen Phosphatase im Serum, da sich diese beiden Enzyme in ihren Merkmalen unterscheiden.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Schwangerschaft
• +Es liegen keine Daten mit Anwendung von Asfotase alfa bei Schwangeren vor.
• +Nach wiederholter subkutaner Anwendung im therapeutischen Dosisbereich (>0.5 mg/kg) bei trächtigen Mäusen waren die Asfotase alfa-Konzentrationen bei allen getesteten Dosen in den Feten quantifizierbar, was darauf schliessen lässt, dass Asfotase alfa anscheinend plazentagängig ist. Es liegen keine hinreichenden tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität vor (siehe «Präklinische Daten»). Die Anwendung von Asfotase alfa während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
• +Stillzeit
• +Es liegen keine hinreichenden Daten dazu vor, ob Asfotase alfa in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.
• +Das Stillen soll während der Behandlung mit Asfotase alfa unterbrochen werden.
• +Fertilität
• +Die durchgeführten präklinischen tierexperimentellen Fertilitätsstudien ergaben keinen Hinweis auf eine Auswirkung auf die Fertilität und die embryofetale Entwicklung.
• +Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• +Strensiq hat keinen (oder einen vernachlässigbaren) Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• +Unerwünschte Wirkungen
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle sowie unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit der Injektion. Die meisten dieser Reaktionen waren nicht schwerwiegend und in ihrer Intensität leicht bis mittelschwer. Schwerwiegende mit der Injektion in Zusammenhang stehende Reaktionen wurden bei zwei Patienten berichtet, ohne dass deswegen die Asfotase-Alfa-Behandlung abgebrochen wurde: Fieber und Schüttelfrost bei einem Patienten mit der infantilen Form der Hypophosphatasie resp. orale Hypästhesie, Schmerzen in den Gliedmassen, Schüttelfrost und Kopfschmerzen bei einem Patienten mit der juvenilen Form der Hypophosphatasie.
• +Die unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien beobachtet, die an 71 Patienten (im Alter von 1 Tag bis 66 Jahren) durchgeführt wurden. Die unter Asfotase alfa beobachteten unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse und bevorzugtem Begriff entsprechend ihrer Häufigkeit gemäss MedDRA-Konvention aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1'000, < 1/100), selten (≥ 1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Häufig: Zellulitis an der Injektionsstelle.
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Häufig: Verstärkte Hämatomneigung.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen.
• +Gefässerkrankungen
• +Häufig: Hitzewallungen.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Häufig: Orale Hypästhesie, Übelkeit.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Sehr häufig: Erythem.
• +Häufig: Lipohypertrophie, Cutis laxa (Dermatochalasis), Hautverfärbung einschliesslich Hypopigmentierung, Hautstörungen (Dehnungsstreifen).
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Sehr häufig: Schmerzen in den Extremitäten.
• +Häufig: Myalgie.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle, Fieber, Reizbarkeit.
• +Häufig: Schüttelfrost.
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• +Sehr häufig: Kontusion.
• +Häufig: Narbe.
• +Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• +Reaktionen an der Injektionsstelle
• +Reaktionen an der Injektionsstelle (wie z.B. Erythem, Hautverfärbung, Schmerzen, Pruritus, Hautflecken, Schwellung, Bluterguss, Hypertrophie, Verhärtung, Atrophie, Knötchen, Hautausschlag, Papeln, Hämatom, Entzündung, Urtikaria, Überwärmung, Blutung, Zellulitis und Gewebsmasse an der Injektionsstelle) sind die häufigsten unerwünschten Wirkungen und wurden bei etwa 73% der Patienten in den klinischen Studien beobachtet. Die Häufigkeit von Reaktionen an der Injektionsstelle war höher bei Patienten mit der juvenilen Form der Hypophosphatasie und bei Patienten, die 6 Ιnjektionen pro Woche (verglichen mit 3 Injektionen/Woche) erhielten. In den meisten Fällen waren die Reaktionen an der Injektionsstelle leicht ausgeprägt und bildeten sich spontan wieder zurück, und keine der Reaktionen wurde als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis gemeldet. Zwei Patienten hatten Reaktionen an der Injektionsstelle, die zu einer Reduktion ihrer Asfotase-alfa-Dosis führten.
• +Bei einem der 71 im Rahmen der klinischen Studien behandelten Patienten kam es zu einer schweren Reaktion an der Injektionsstelle in Form einer Hautverfärbung an der Injektionsstelle, die zum Absetzen der Behandlung führte.
• +Immunogenität
• +Die Möglichkeit einer immunogenen Aktivität ist gegeben. Von 69 in die klinischen Studien eingeschlossenen Hypophosphatasie-Patienten, für die Daten nach der Baseline-Untersuchung vorliegen, wurden 56 (81.2 %) zu einem bestimmten Zeitpunkt nach der Behandlung mit Strensiq positiv auf Antikörper gegen das Arzneimittel getestet. Von diesen 56 Patienten wiesen 25 (44.6 %) auch neutralisierende Antikörper auf. Die Immunantwort (mit oder ohne Vorliegen von neutralisierenden Antikörpern) war zeitabhängig. Ein Einfluss des Vorliegens von Antikörpern auf die klinische Wirksamkeit oder Sicherheit wurde nicht nachgewiesen.
• +Im Verlauf der klinischen Studien wurde in Bezug auf das Auftreten unerwünschter Wirkungen kein bestimmter Trend in Abhängigkeit vom Immunstatus beobachtet. Ausserdem zeigten die Patienten mit bestätigtem positivem Antikörperstatus nach der subkutanen Anwendung von Asfotase alfa keine Anzeichen für eine Überempfindlichkeit oder Tachyphylaxie.
• +Überdosierung
• +Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.
• +Eigenschaften/Wirkungen
• +Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel; Enzyme; ATC-Code: A16AB13
• +·Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +Asfotase alfa ist ein humanes rekombinantes Fusionsprotein bestehend aus der Ektodomäne der gewebeunspezifischen alkalischen Phosphatase und einem Fc-Deca-Aspartat-Fragment, welches in einer gentechnisch veränderten Ovarialzelllinie des Chinesischen Hamsters exprimiert wird. Asfotase alfa ist ein lösliches Glykoprotein, das zwei identische Polypeptidketten mit einer Länge von jeweils 726 Aminosäuren umfasst, welche aus (i) der katalytischen Domäne der humanen gewebeunspezifischen alkalischen Phosphatase, (ii) der humanen Immunglobulin-G1-Fc-Domäne und (iii) einer Deca-Aspartat-Peptid-Domäne bestehen.
• -L’hypophosphatasie est une maladie génétique rare, sévère et potentiellement fatale causée par une ou plusieurs mutations avec perte de fonction du gène codant pour la phosphatase alcaline non tissu-spécifique. L’hypophosphatasie est responsable de nombreuses manifestations osseuses incluant rachitisme/ostéomalacie, troubles du métabolisme phosphocalcique, troubles de la croissance et de la mobilité, insuffisance respiratoire pouvant nécessiter une ventilation mécanique et des crises convulsives répondant à la vitamine B6.
• -Mécanisme d’action
• -L’asfotase alfa, une protéine de fusion recombinante humaine comprenant l’ectodomaine de la phosphatase alcaline non tissu-spécifique et un fragment FCdécaaspartate possédant une activité enzymatique, favorise la minéralisation du squelette chez les patients atteints d’hypophosphatasie.
• -·Efficacité cliniques
• -Dans toutes les études pivots, le critère principal était l’évaluation de la structure osseuse par radiologie en utilisant le score Radiographic Global Impression of Change (RGI-C, score d’impression globale de changement radiologique). Les RGI-C scores suite des radiographies des poignets et des genoux des patients ont été utilisés pour évaluer les signes suivants: élargissement apparent du cartilage de conjugaison, métaphyses évasées, irrégularité de la zone de calcification provisoire, radioclarté métaphysaire, sclérose diaphysométaphysaire, ostéopénie, calcifications « en pop-corn » diaphysométaphysaires, déminéralisation des métaphyses distales, bandes radioclaires parallèles aux cartilages de conjugaison et lacunes radiotransparentes.
• -Des radiologues formés ont analysé les radiographies réalisées à l’inclusion et après traitement et ont obtenu un RGI-C score pour comparer la pathologie osseuse comme suit: -3 = aggravation sévère, -2 = aggravation modérée, -1 = aggravation minimale, 0 = pas de modification, +1 = amélioration minimale, +2 = amélioration importante, +3 = guérison quasicomplète ou complète. Individual studies had additional key parameters as indicated.
• -Étude ENB-006-09/ENB-008-10
• -L’étude ENB-006-09/ENB-008-10 était une étude en ouvert, non randomisée dans laquelle 13 patients ont été inclus. Les premiers signes d’hypophosphatasie étaient apparus avant l’âge de 6 mois chez 5 patients et après l’âge de 6 mois chez 8 patients. Les patients étaient âgés de 6 à 12 ans lors de l’inclusion dans l’étude. 12 patients poursuivent actuellement l’étude. Pour cette étude, des témoins historiques traités dans le même centre que les patients qui recevaient l’asfotase alfa et pour lesquels le protocole de prise en charge clinique était comparable ont été utilisés. Les objectifs principaux et secondaires de cette étude étaient d’évaluer l’efficacité de l’asfotase alfa en termes d’évolution de la sévérité du rachitisme mesurée sur l’échelle RGI-C à partir de radiographies du squelette, en termes d’évolution de l’ostéomalacie observée sur les biopsies osseuses appariées de la crête iliaque et en termes de croissance.
• -Effets de l’asfotase alfa sur l’aspect radiologique
• -Chez les patients ayant reçu l’asfotase alfa, les scores RGI-C ont augmenté à +2 et +3 au cours des 6 premiers mois de traitement et cet effet s’est maintenu sous traitement continu. Les témoins historiques n’ont pas présenté de modification au cours du temps. Le critère d’efficacité principal a été atteint, une amélioration significative (p < 0,05) ayant été obtenue comparativement aux valeurs initiales et aux témoins historiques.
• -Biopsie osseuse
• -La tétracycline pour le marquage osseux a été administrée en deux cures de 3 jours (à 14 jours d’intervalle) avant la réalisation de la biopsie osseuse. Le logiciel Osteomeasure (Osteometrics, États-Unis) a été utilisé pour l’analyse histologique des échantillons de biopsie. Pour 10 patients de la population per protocole (excluant les patients qui avaient reçu de la vitamine D orale entre l’inclusion et la semaine 24) chez lesquels une biopsie osseuse de la crête iliaque avait été réalisée avant et après l’administration de l’asfotase alfa alfa, une amélioration a été observée puisqu’il a été constaté une diminution de l’épaisseur ostéoïde et du volume ostéoïde:
• -l’épaisseur ostéoïde moyenne (écart type, ET) était de 12,8 (3,5) mm lors de l’inclusion et de 9,5 (5,1) mm à la semaine 24 ;
• -le rapport moyen (ET) du volume ostéoïde/volume osseux était de 11,8 (5,9) % lors de l’inclusion et de 8,6 (7,2) % à la semaine 24 ;
• -le délai de minéralisation moyen (ET) était de 93 (70) jours lors de l’inclusion et de 119 (225) jours à la semaine 24.
• -Croissance
• -La taille, le poids et le périmètre crânien étaient enregistrés sur des courbes de croissance (séries de courbes de percentiles qui illustrent la distribution) des Centers for Disease Control and Prevention, États-Unis.
• -Chez les patients qui recevaient l’asfotase alfa : 9 patients sur 13 ont présenté un rattrapage statural apparent persistant, comme le montre le déplacement au cours du temps vers un percentile plus élevé sur les courbes de croissance des CDC ; 3 patients sur 13 n’ont pas présenté de rattrapage statural apparent et chez un patient, les données n’étaient pas suffisantes pour permettre un jugement.
• -Chez les témoins historiques: 1 patient sur 16 a présenté un rattrapage statural apparent, 12 patients sur 16 n’ont pas présenté de rattrapage statural apparent et les données n’étaient pas concluantes chez 3 patients sur 16.
• -Étude ENB-002-08/ENB-003-08
• -L’étude ENB-002-08/ENB-003-08 était une étude en ouvert, non randomisée, non contrôlée. Onze patients ont été inclus et neuf patients participent toujours à l’étude. Les premiers signes d’hypophosphatasie étaient apparus avant l’âge de 6 mois chez tous les patients. Les patients étaient âgés de 0,5 à 35 mois lors de l’inclusion dans l’étude.
• -L’étude ENB-002-08/ENB-003-08 a atteint son critère d’efficacité principal d’amélioration de la sévérité du rachitisme sur les radiographies osseuses, mesurée par le score RGI-C à la semaine 24 :
• -Sept patients sur onze de la population de l’échantillon complet d’analyse avaient obtenu des scores RGI-C de +2 à la semaine 24 par rapport aux radiographies à l’inclusion.
• -Cinq patients sur 11 présentaient un rattrapage statural apparent. La fluctuation du gain de taille était apparente et peut être le reflet d’une maladie plus sévère et d’un taux plus élevé de morbidités chez ces patients plus jeunes.
• -Étude ENB-009-10
• -L’étude ENB-009-10 était une étude en ouvert, non randomisée. 19 patients ont été inclus et 18 patients participent toujours à l’étude. Les premiers signes d’hypophosphatasie étaient apparus avant l’âge de 6 mois chez 4 patients, entre 6 mois et 18 ans chez 12 patients et après l’âge de 18 ans chez 2 patients. L’âge d’apparition n’était pas connu pour un patient. Les patients étaient âgés de 13 à 66 ans lors de l’inclusion. Un critère clé de l'efficacité clinique dans cette étude étaient les biopsies osseuses bilaterales de la crête trans-iliaque.
• -Une biopsie osseuse de la crête iliaque a été réalisée chez les patients, soit dans le cadre d’un groupe témoin, soit avant ou après le traitement par l’asfotase alfa :
• -groupe témoin, traitement conventionnel (5 patients évaluables) : le délai de minéralisation moyen (ET) était de 226 (248) jours lors de l’inclusion et de 304 (211) jours à la semaine 24 ;
• -groupe asfotase alfa 0,3 mg/kg/jour (4 patients évaluables) : le délai de minéralisation moyen (ET) était de 1 236 (1 468) jours lors de l’inclusion et de 328 (200) jours à la semaine 48 ;
• -groupe asfotase alfa 0,5 mg/kg/jour (5 patients évaluables) : le délai de minéralisation moyen (ET) était de 257 (146) jours lors de l’inclusion et de 130 (142) jours à la semaine 48.
• -Ventilation mécanique
• -L'évaluation de la fonction respiratoire était un critère secondaire clé dans les études infantiles. L’histoire naturelle des patients non traités atteints de la forme infantile de l’hypophosphatasie semble indiquer que la mortalité est élevée lorsqu’une ventilation mécanique est nécessaire
• -Dans les études ENB-002-08/ENB-003-08 (11 patients) et ENB-010-10 (26 patients), deux études en ouvert non randomisées, non contrôlées, menées chez des patients âgés de 0,1 à 310 semaine(s) lors de l’inclusion, 21 des 37 patients avaient besoin d’une ventilation mécanique à un certain moment pendant l'étude.
• -Quatorze patients avaient besoin d’une ventilation mécanique invasive (intubation ou trachéotomie) lors de l’inclusion (au moment de l’inclusion, un patient avait été sous ventilation non invasive de courte durée avant son transfert). Le sevrage de la ventilation mécanique a été réalisé chez 7 patients (durée sous ventilation: de 24 à 168 semaines); tous les patients avaient obtenu un score RGI-C ≥ 2. Trois patients ont été maintenus sous ventilation mécanique, score RGI-C ≤ 2, trois patients sont décédés sous ventilation mécanique et le consentement a été retiré pour un patient. Sept patients ont été mis sous ventilation non invasive (mode BiPAP ou CPAP) après l’inclusion (2 patients ont eu besoin d’une assistance de courte durée par ventilation invasive). Chez 5 de ces patients le sevrage de la ventilation mécanique a été réalisé (durée sous ventilation : de 4 à 48 semaines). Deux patients sont décédés.
• -Pharmacocinétique
• -La pharmacocinétique de l’asfotase alfa a été évaluée dans une étude multicentrique en ouvert à doses croissantes d’une durée d’un mois menée chez des adultes présentant une hypophosphatasie. La cohorte 1 de l’étude (n = 3) a reçu 3 mg/kg d’asfotase alfa par voie intraveineuse (IV) la première semaine, puis 3 doses de 1 mg/kg par voie souscutanée à intervalles d’une semaine des semaines 2 à 4. La cohorte 2 (n = 3) a reçu 3 mg/kg d’asfotase alfa par voie intraveineuse la première semaine, puis 3 doses de 2 mg/kg par voie souscutanée à intervalle d’une semaine des semaines 2 à 4. Après la perfusion intraveineuse de 3 mg/kg en 1,08 heure, le Tmax (temps jusqu’à la concentration maximale) médian était de 1,25 à 1,50 heure et la Cmax (concentration maximale) moyenne (écart type, ET) était de 42 694 (8 443) à 46 890 (6 635) U/l dans les cohortes étudiées. La biodisponibilité absolue après la première et la troisième injection souscutanée variait de 45,8 % à 98,4 %, avec un Tmax médian variant de 24,2 à 48,1 heures. Après administration par voie souscutanée de 1 mg/kg une fois par semaine dans la cohorte 1, l’ASC (aire sous la courbe) moyenne (ET) pendant l’intervalle entre deux administrations (ASCt) était de respectivement 66 034 (19 241) et 40 444 (N = 1) U*h/l après la première et la troisième dose. Après administration par voie souscutanée de 2 mg/kg une fois par semaine dans la cohorte 2, l’ASCt moyenne (ET) était de respectivement 138 595 (6 958) et 136 109 (41 875) U*h/l après la première et la troisième doses.
• -L’analyse pharmacocinétique à partir de données issues de toutes les études cliniques a été réalisée par approche de population. Les paramètres pharmacocinétiques caractérisés par l’analyse par approche de population représentent l’ensemble de la population de patients atteints d’hypophosphatasie âgés de 1 jour à 66 ans, avec des doses allant jusqu’à 28 mg/kg/semaine par voie souscutanée et un éventail de cohortes d’âge d’apparition de la maladie. Lors de l’inclusion, 25 % (15 patients sur 60) de la population totale était adulte (âge > 18 ans).
• -·Absorption :
• -La biodisponibilité absolue et la vitesse d’absorption après administration par voie souscutanée ont été estimées à respectivement 0,602 (IC à 95 % : 0,567 ; 0,638) ou 60,2 % et 0,572/jour (IC à 95 % : 0,338 ; 0,967) ou 57,2 %.
• -·Distribution :
• -Les estimations des volumes de distribution centrale et périphérique chez un patient pesant 70 kg étaient de respectivement 5,66 litres (IC à 95 % : 2,76 ; 11,6) et 44,8 litres (IC à 95 % : 33,2 ; 60,5).
• -·Elimination :
• -Les estimations de la clairance à partir des compartiments central et périphérique chez un patient pesant 70 kg étaient de respectivement 15,8 litres/jour (IC à 95 % : 13,2 ; 18,9) et 51,9 litres/jour (IC à 95 % : 44,0 ; 61,2).
• -Les facteurs extrinsèques ayant une influence sur les expositions pharmacocinétiques à l’asfotase alfa étaient la formulation activité spécifique et la teneur totale en acide sialique. Après administration par voie souscutanée, la demivie d’élimination moyenne ± ET était de 2,28 ± 0,58 jours.
• -·Linéarité/nonlinéarité
• -Sur la base des résultats de l’analyse pharmacocinétique de population, il a été conclu que l’asfotase alfa présente une pharmacocinétique linéaire aux doses allant jusqu’à 28 mg/kg par semaine par voie souscutanée. Le modèle a montré que le poids avait une influence sur la clairance et le volume de distribution de l’asfotase alfa. L’exposition pharmacocinétique devrait augmenter avec le poids. L’effet de l’immunogénicité sur la pharmacocinétique de l’asfotase alfa a varié au cours du temps en raison de la nature variable dans le temps de l’immunogénicité et il a été estimé globalement que les expositions pharmacocinétiques étaient diminuées de moins de 20 %.
• -Données précliniques
• -Dans les études de sécurité préclinique effectuées chez le rat, il n’a pas été observé d’effets indésirables spécifiques à un système d’organes, quelles que soient la dose ou la voie d’administration.
• -Des réactions aiguës à l’injection dépendantes de la dose et du temps, transitoires et spontanément résolutives, ont été constatées chez le rat aux doses de 1 à 180 mg/kg par voie intraveineuse.
• -Des calcifications ectopiques et des réactions au site d’injection ont été observées chez le singe après administration de l’asfotase alfa par voie souscutanée à des doses quotidiennes allant jusqu’à 10 mg/kg pendant 26 semaines. Ces effets étaient limités aux sites d’injection et ont été partiellement ou complètement réversibles.
• -Il n’a pas été observé de signes de calcification ectopique dans les autres tissus examinés.
• -Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et des fonctions de reproduction et de développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Cependant, après administration de l’asfotase alfa par voie intraveineuse à des doses allant jusqu’à 50 mg/kg/jour chez des lapines gestantes, des anticorps anti-médicament ont été détectés chez près de 75 % des animaux, ce qui a pu influencer la mise en évidence d’une toxicité sur la reproduction.
• -Il n’a pas été effectué d’études chez l’animal pour évaluer le potentiel génotoxique et cancérogène de l’asfotase alfa.
• -Remarques particulières
• -·Incompatibilités
• -En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
• -·Stabilité :
• -24 mois
• -La stabilité physicochimique de la solution a été démontrée pendant 1 heure à une température comprise entre 23 °C et 27 °C.
• -·Remarques concernant le stockage :
• -Conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
• -Ne pas congeler.
• -Conserver dans l’emballage d’origine pour le protéger de la lumière (et/ou de l’humidité).
• -Tenir hors de portée des enfants
• -·Remarques concernant la manipulation
• -Chaque flacon est à usage unique et ne doit être prélevé qu’une fois. Toute solution non utilisée restant dans le flacon doit être éliminée.
• -Strensiq doit être administré à l’aide de seringues et aiguilles stériles à usage unique. Le volume des seringues doit être suffisamment faible pour que la dose prescrite puisse être prélevée à partir du flacon avec une exactitude acceptable. Une technique aseptique doit être utilisée.
• -Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
• -Numéro d’autorisation
• -66086 (Swissmedic)
• -Présentation
• -Strensiq 40mg/ml solution injectable
• -1 flacon à 0.3ml contient 12 mg d’asfotase alfa (A)
• -1 flacon à 0.45 ml contient 18 mg d’asfotase alfa (A)
• -1 flacon à 0.7 ml contient 28 mg d’asfotase alfa (A)
• -1 flacon à 1 ml contient 40 mg d’asfotase alfa (A)
• -Strensiq 100mg/ml solution injectable
• -1 flacon à 1ml contient 100 mg d’asfotase alfa (A)
• -Titulaire de l’autorisation
• +Die Hypophosphatasie ist eine seltene, schwere und potenziell tödlich verlaufende, genetisch bedingte Erkrankung, die durch eine oder mehrere Loss-of-function-Mutationen in dem für die gewebeunspezifische alkalische Phosphatase codierenden Gen verursacht wird. Die Hypophosphatasie ist verantwortlich für eine Reihe von Knochenmanifestationen, einschliesslich Rachitis/Osteomalazie, Störungen des Kalzium- und Phosphatstoffwechsels, Wachstums- und Mobilitätsstörungen, ferner für Ateminsuffizienz, die eine Beatmungshilfe erforderlich machen kann, sowie für das Auftreten von Krampfanfällen, die auf Vitamin B6-Gabe ansprechen.
• +Wirkungsmechanismus
• +Asfotase alfa, ein humanes rekombinantes Fusionsprotein bestehend aus der Ektodomäne der gewebeunspezifischen alkalischen Phosphatase und einem Fc-Deca-Aspartat-Fragment mit enzymatischer Aktivität, fördert bei Patienten mit Hypophosphatasie die Skelettmineralisierung.
• +·Klinische Wirksamkeit
• +Hauptzielkriterium in allen zulassungsrelevanten Studien war die radiologische Beurteilung der Knochenstruktur anhand des Scores der Ratingskala Radiographic Global Impression of Change (RGI-C, radiographischer Globaleindruck der Veränderung). Die von den Handgelenken und Knien der Patienten angefertigten Röntgenaufnahmen wurden im Hinblick auf folgende Zeichen anhand der RGI-C-Scores beurteilt: sichtbare Erweiterung der Epiphysenfuge, metaphysäre Auftreibung, Irregularität der provisorischen Verkalkungszone, metaphysäre Radioluzenzen, metadiaphysäre Sklerose, Osteopenie, metadiaphysäre «Popcorn»-artige Verkalkungen, Demineralisierung der distalen Metaphysen, parallel zur Epiphysenfuge verlaufende strahlentransparente Bänder und strahlentransparente «Zungen».
• +Geschulte Radiologen befundeten die bei Baseline und nach der Behandlung angefertigten Röntgenaufnahmen und verglichen die Knochenpathologie anhand der dabei erhaltenen RGI-C-Scores wie folgt: -3 = starke Verschlechterung, -2 = mittelstarke Verschlechterung, -1 = minimale Verschlechterung, 0 = keine Veränderung, +1 = minimale Rückbildung, +2 = deutliche Rückbildung, +3 = fast komplette oder komplette Rückbildung. In den einzelnen Studien waren zusätzliche wichtige Parameter wie jeweils angegeben definiert worden.
• +Studie ENB-006-09/ENB-008-10
• +Die Studie ENB-006-09/ENB-008-10 war eine offene, nicht randomisierte Studie, in die 13 Patienten eingeschlossen wurden. Die Erstmanifestationen der Hypophosphatasie waren bei 5 Patienten vor dem Alter von 6 Monaten und bei 8 Patienten nach dem Alter von 6 Monaten aufgetreten. Das Alter bei Einschluss in die Studie lag zwischen 6 und 12 Jahren. 12 Patienten nehmen derzeit noch an der Studie teil. Die Studie verwendete historische Kontrollen aus dem gleichen Zentrum wie die Patienten, die Asfotase alfa erhielten, und welche in Bezug auf das klinische Management nach einem vergleichbaren Protokoll behandelt worden waren. Die primären und sekundären Ziele dieser Studie bestanden in der Beurteilung der Wirksamkeit von Asfotase alfa anhand des mittels der Ratingskala RGI-C an Röntgenaufnahmen des Skeletts erhobenen Verlaufs des Schweregrads der Rachitis resp. anhand des an gepaarten Knochenbiopsien des Beckenkamms bestimmten Verlaufs der Osteomalazie sowie anhand des Wachstums.
• +Wirkungen von Asfotase alfa auf das radiologische Erscheinungsbild
• +Bei den Patienten, die Asfotase alfa erhielten, zeigte sich ein Anstieg der RGI-C-Scores auf +2 und +3 im Verlauf der ersten 6 Monate der Behandlung, und dieser Effekt blieb bei fortgesetzter Behandlung erhalten. Die historischen Kontrollen zeigten im Zeitverlauf keine Veränderungen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt wurde erreicht, und zwar eine signifikante Besserung (p < 0.05) sowohl gegenüber den Ausgangswerten (Baseline) als auch gegenüber den historischen Kontrollen.
• +Knochenbiopsie
• +Vor der Durchführung der Knochenbiopsie wurde Tetrazyklin zur Knochenmarkierung in zwei 3-tägigen Behandlungszyklen (im Abstand von 14 Tagen) verabreicht. Zur histologischen Analyse der Biopsate wurde die Osteomeasure Software (Fa. Osteometrics, USA) verwendet. Bei 10 Patienten des Per-Protocol-Kollektivs (d.h. ohne die Patienten, die zwischen Baseline und Woche 24 orale Vitamin-D-Gaben erhalten hatten), bei welchen vor und nach der Behandlung mit Asfotase alfa jeweils eine Knochenbiopsie vom Beckenkamm entnommen wurde, wurde eine Besserung beobachtet, da Abnahmen von Osteoiddicke und Osteoidvolumen festgestellt wurden:
• +-Die mittlere (Standardabweichung, SD) Osteoiddicke betrug 12.8 (3.5) mm bei Baseline und 9.5 (5.1) mm in Woche 24.
• +-Der mittlere (SD) Osteoidvolumen/Knochenvolumen-Quotient betrug 11.8 (5.9)% bei Baseline und 8.6 (7.2)% in Woche 24.
• +-Die mittlere (SD) Verzögerungszeit der Mineralisierung betrug 93 (70) Tage bei Baseline und 119 (225) Tage in Woche 24.
• +Wachstum
• +Die Entwicklung von Körpergrösse, Körpergewicht und Kopfumfang wurde auf Wachstumsdiagrammen der Centers for Disease Control and Prevention der USA (Serien von Perzentilen-Kurven zur Veranschaulichung der Verteilung) erfasst.
• +Bei den Patienten, die Asfotase alfa erhielten, zeigten 9 von 13 Patienten ein anhaltendes sichtbares Aufholwachstum mit Zunahme der Körpergrösse, was sich am Aufstieg in eine höhere Perzentile auf den CDC-Wachstumsdiagrammen im Zeitverlauf ablesen lässt. 3 von 13 Patienten zeigten kein sichtbares Aufholwachstum und für 1 Patienten lagen nicht genügend Daten für eine Beurteilung vor.
• +Bei den historischen Kontrollen zeigte 1 von 16 Patienten ein sichtbares Aufholwachstum mit Zunahme der Körpergrösse, 12 von 16 Patienten zeigten kein Aufholwachstum und bei 3 von 16 Patienten erlaubten die Daten keine Schlussfolgerungen.
• +Studie ENB-002-08/ENB-003-08
• +Die Studie ENB-002-08/ENB-003-08 war eine offene, nicht randomisierte und nicht kontrollierte Studie. Eingeschlossen wurden elf Patienten, von denen noch neun in der Studie sind. Die Erstmanifestationen der Hypophosphatasie waren bei allen Patienten vor dem Alter von 6 Monaten aufgetreten. Das Alter bei Einschluss in die Studie lag zwischen 0.5 und 35 Monaten.
• +Die Studie ENB-002-08/ENB-003-08 erreichte ihren primären Wirksamkeitsendpunkt, nämlich eine Besserung des Schweregrads der Rachitis in Woche 24, der anhand von Röntgenaufnahmen des Skeletts mithilfe des RGI-C-Scores erhoben wurde:
• +Sieben von elf Patienten des kompletten Auswertungskollektivs (Full Analysis Set) hatten RGI-C-Scores von +2 in Woche 24 verglichen mit den bei Baseline angefertigten Röntgenaufnahmen erreicht.
• +Fünf von 11 Patienten zeigten ein sichtbares Aufholwachstum mit Zunahme der Körpergrösse. Die Grössenzunahme zeigte sichtbare Fluktuationen, die eventuell den grösseren Schweregrad der Krankheit und die höhere Morbiditätsrate bei diesen jüngeren Patienten widerspiegeln.
• +Studie ENB-009-10
• +Die Studie ENB-009-10 war eine offene, nicht randomisierte Studie. Eingeschlossen wurden 19 Patienten, von denen noch 18 in der Studie sind. Die Erstmanifestationen der Hypophosphatasie waren bei 4 Patienten vor dem Alter von 6 Monaten, bei 12 Patienten im Alter zwischen 6 Monaten und 18 Jahren und bei 2 Patienten nach dem Alter von 18 Jahren aufgetreten. Bei einem Patienten war das Alter des Krankheitsausbruchs nicht bekannt. Das Alter bei Einschluss in die Studie lag zwischen 13 und 66 Jahren. Ein Hauptzielkriterium zur Beurteilung der klinischen Wirksamkeit in dieser Studie waren die Befunde, die an beidseitig am Beckenkamm entnommenen Knochenbiopsaten erhoben wurden.
• +Bei den Patienten wurde eine Knochenbiopsie am Beckenkamm vorgenommen, der sie sich entweder als Teilnehmer der Kontrollgruppe oder vor [oder // und] nach der Behandlung mit Asfotase alfa unterziehen mussten. Es ergaben sich folgende Befunde:
• +-Kontrollgruppe mit Standardbehandlung (5 auswertbare Patienten): die mittlere (SD) Zeitverzögerung der Mineralisierung betrug 226 (248) Tage bei Baseline und 304 (211) Tage in Woche 24.
• +-Behandlungsgruppe mit 0.3 mg/kg/Tag Asfotase alfa (4 auswertbare Patienten): die mittlere (SD) Zeitverzögerung der Mineralisierung betrug 1'236 (1'468) Tage bei Baseline und 328 (200) Tage in Woche 48.
• +-Behandlungsgruppe mit 0.5 mg/kg/Tag Asfotase alfa (5 auswertbare Patienten): die mittlere (SD) Zeitverzögerung der Mineralisierung betrug 257 (146) Tage bei Baseline und 130 (142) Tage in Woche 48.
• +Atemunterstützung
• +In den Studien an Patienten mit infantiler Hypophosphatasie war die Atemfunktion als wichtiges sekundäres Zielkriterium definiert. Der natürliche Verlauf der unbehandelten infantilen Hypophosphatasie lässt auf eine hohe Mortalität schliessen, wenn eine Atemunterstützung erforderlich ist.
• +In den Studien ENB-002-08/ENB-003-08 (11 Patienten) und ENB-010-10 (26 Patienten) – die beide offene, nicht randomisierte, nicht kontrollierte Studien an Patienten im Alter von 0,1 bis 310 Wochen bei Baseline waren – benötigten 21 von 37 Patienten zu einem bestimmten Zeitpunkt während des Studienverlaufs eine Atemunterstützung.
• +Bei 14 Patienten bestand bei Baseline die Indikation zur invasiven Atemunterstützung (Intubation oder Tracheotomie) (ein Patient hatte vor dem Transfer bei Baseline eine kurze Phase mit nicht invasiver Beatmung). Sieben Patienten wurden von der Beatmung entwöhnt (Zeitraum mit Beatmung: 24 bis 168 Wochen); alle Patienten erreichten einen RGI-C-Score ≥ 2. Drei Patienten erhielten weiterhin eine Atemunterstützung, RGI-C-Score ≤ 2; drei Patienten verstarben während der Atemunterstützung, und bei einem Patienten wurde die Einwilligung widerrufen. Bei sieben Patienten wurde nach Einschluss in die Studie mit einer nicht invasiven Beatmung (BiPAP oder CPAP) begonnen (2 Patienten benötigten kurzzeitig eine invasive Atemunterstützung). Fünf dieser Patienten wurden von der Beatmung entwöhnt (Dauer der Beatmung: 4 bis 48 Wochen). Zwei Patienten verstarben.
• +Pharmakokinetik
• +Die Pharmakokinetik von Asfotase alfa wurde in einer einmonatigen multizentrischen, offenen Dosisfindungsstudie bei erwachsenen Patienten mit Hypophosphatasie untersucht. Kohorte 1 der Studie (n = 3) erhielt 3 mg/kg Asfotase alfa intravenös (i.v.) während der ersten Woche, gefolgt von 3 Dosen zu je 1 mg/kg subkutan in jeweils wöchentlichem Abstand von Woche 2 bis 4. Kohorte 2 (n = 3) erhielt 3 mg/kg Asfotase alfa intravenös während der ersten Woche, gefolgt von 3 Dosen zu je 2 mg/kg subkutan in jeweils wöchentlichem Abstand von Woche 2 bis 4. Nach der intravenösen Infusion von 3 mg/kg über 1.08 Stunden lag die mediane Tmax (Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration) zwischen 1.25 und 1.50 Stunden und die mittlere (SD) Cmax (maximale Plasmakonzentration) zwischen 42'694 (8'443) und 46'890 (6'635) E/l in den untersuchten Kohorten. Die absolute Bioverfügbarkeit nach der ersten und dritten subkutanen Injektion lag zwischen 45.8 % und 98.4 %, bei einer medianen Tmax zwischen 24.2 und 48.1 Stunden. Nach der einmal wöchentlichen subkutanen Anwendung von 1 mg/kg in Kohorte 1 betrug die mittlere (SD) AUC (Fläche unter der Kurve) für das Intervall zwischen zwei Gaben (AUCt) 66'034 (19'241) und 40'444 (N = 1) E*h/l nach Verabreichung der ersten resp. der dritten Dosis. Nach der einmal wöchentlichen subkutanen Anwendung von 2 mg/kg in Kohorte 2 betrug die mittlere (SD) AUCt 138'595 (6'958) und 136'109 (41'875) E*h/l nach Verabreichung der ersten resp. der dritten Dosis.
• +Die pharmakokinetischen Daten aus allen klinischen Studien wurden nach populationspharmakokinetischen Methoden analysiert. Die anhand der populationspharmakokinetischen Analyse charakterisierten pharmakokinetischen Parameter repräsentieren die Gesamtpopulation der Hypophosphatasie-Patienten mit einem Altersbereich von 1 Tag bis 66 Jahre, subkutanen Dosen von bis zu 28 mg/kg/Woche und unterschiedlichen Kohorten je nach Alter bei Erstmanifestation der Erkrankung. Bei Einschluss in die Studie waren 25% (15 von 60) des gesamten Patientenkollektivs Erwachsene (>18 Jahre).
• +·Absorption:
• +Die absolute Bioverfügbarkeit und die Absorptionsrate nach subkutaner Gabe wurden auf 0.602 (95 %-KI: 0.567, 0.638) bzw. 60.2 % resp. 0.572 (95 %-KI: 0.338, 0.967)/Tag bzw. 57.2 % geschätzt.
• +·Distribution:
• +Die Schätzwerte des zentralen und peripheren Verteilungsvolumens für einen Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg betrugen 5.66 Liter (95%-KI: 2.76, 11.6) resp. 44.8 Liter (95%-KI: 33.2, 60.5).
• +·Elimination:
• +Die Schätzwerte für die zentrale und periphere Clearance für einen Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg betrugen 15.8 Liter/Tag (95 %-KI :13.2, 18.9) resp. 51.9 Liter/Tag (95 %-KI: 44.0, 61.2).
• +Extrinsische Faktoren mit einem Einfluss auf die pharmakokinetische Exposition gegenüber Asfotase alfa waren die für die Formulierung spezifische Aktivität und der Gesamtgehalt an Sialinsäure. Die durchschnittliche (± SD) Eliminationshalbwertszeit nach subkutaner Anwendung betrug 2.28 ± 0.58 Tage.
• +·Linearität/Nicht-Linearität
• +Ausgehend von den Resultaten der populationspharmakokinetischen Analyse kam man zu dem Schluss, dass Asfotase alfa in subkutan applizierten Dosen von bis zu 28 mg/kg/Woche eine lineare Pharmakokinetik aufweist. Das Modell zeigte auf, dass das Körpergewicht einen Einfluss auf die Clearance und das Verteilungsvolumen von Asfotase alfa hat. Es ist bei zunehmendem Körpergewicht mit einem Anstieg der pharmakokinetischen Exposition zu rechnen. Der Einfluss der Immunogenität auf die Pharmakokinetik von Asfotase alfa schwankte im Zeitverlauf, wofür die Zeitabhängigkeit der Immunogenität verantwortlich ist. Nach Schätzungen soll sie die pharmakokinetische Exposition insgesamt um weniger als 20% senken.
• +Präklinische Daten
• +In präklinischen Sicherheitsstudien an Ratten wurden bei keiner Dosis und bei keiner Anwendungsart für ein bestimmtes Organsystem spezifische unerwünschte Wirkungen festgestellt.
• +Bei Ratten wurden nach intravenöser Anwendung von Dosen zwischen 1 und 180 mg/kg dosis- und zeitabhängige akute Injektionsreaktionen festgestellt, die vorübergehend waren und sich spontan wieder zurückbildeten.
• +Bei Affen wurden ektope Kalzifizierungen und Reaktionen an der Injektionsstelle beobachtet, wenn Asfotase alfa subkutan in Tagesdosen von bis zu 10 mg/kg über 26 Wochen verabreicht wurde. Diese Wirkungen blieben auf die Injektionsstellen beschränkt und waren teilweise oder vollständig reversibel.
• +Es gab keinen Hinweis auf ektope Kalzifizierungen in den anderen untersuchten Geweben.
• +Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Allerdings wurden bei trächtigen Kaninchen, die mit intravenösen Dosen von bis zu 50 mg/kg/Tag Asfotase alfa behandelt wurden, bei etwa 75 % der Tiere Antikörper gegen das Arzneimittel gefunden, wodurch der Nachweis einer Reproduktionstoxizität beeinträchtigt worden sein könnte.
• +Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Beurteilung des genotoxischen und kanzerogenen Potentials von Asfotase alfa durchgeführt.
• +Sonstige Hinweise
• +·Inkompatibilitäten
• +Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• +·Haltbarkeit:
• +24 Monate
• +Die chemische und physikalische Stabilität der Lösung wurde für 1 Stunde bei einer Temperatur zwischen 23°C und 27°C nachgewiesen.
• +·Lagerungshinweise:
• +Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
• +Nicht einfrieren.
• +Den Behälter in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht (und/oder Feuchtigkeit) zu schützen.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +·Hinweise für die Handhabung
• +Jede Durchstechflasche ist nur für den Einmalgebrauch bestimmt und darf nur einmal durchstochen werden. Nicht verwendete, in der Durchstechflasche zurückbleibende Lösungsreste sind zu entsorgen.
• +Für die Injektion von Strensiq sind sterile Einwegspritzen und Einweginjektionsnadeln zu verwenden. Das Spritzenvolumen soll klein genug sein, damit möglichst die exakte verordnete Dosis aus der Durchstechflasche aufgezogen werden kann. Aseptische Bedingungen sind einzuhalten.
• +Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den geltenden Anforderungen zu beseitigen.
• +Zulassungsnummer
• +66'086 (Swissmedic)
• +Packungen
• +Strensiq 40mg/ml Injektionslösung
• +1 Durchstechflasche mit 0.3 ml enthält 12 mg Asfotase alfa (A)
• +1 Durchstechflasche mit 0.45 ml enthält 18 mg Asfotase alfa (A)
• +1 Durchstechflasche mit 0.7 ml enthält 28 mg Asfotase alfa (A)
• +1 Durchstechflasche mit 1 ml enthält 40 mg Asfotase alfa (A)
• +Strensiq 100mg/ml Injektionslösung
• +1 Durchstechflasche mit 1ml enthält 100 mg Asfotase alfa (A)
• +Zulassungsinhaberin
• -Mise à jour de l’information
• -Mars 2016
• +Stand der Information
• +März 2016