• -Excipients :
• +Excipients :
• -Phosphate disodique 7 H2O
• -Phosphate monosodique 1 H2O
• +Phosphate disodique 7 H2O
• +Phosphate monosodique 1 H2O
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Solution injectable (pour injection souscutanée).
• +Solution aqueuse, légèrement opalescente à opalescente, incolore à légèrement jaune ; pH 7,4. La solution peut contenir quelques petites particules transparentes ou blanches.
• +Nature et contenu de l'emballage extérieur : flacon de 2 ou 3 ml (verre de type I) muni d’un bouchon en caoutchouc butylique, d’un sceau en aluminium et d'un couvercle de type flip off en polypropylène.
• + 
• +-Strensiq 40 mg/ml solution injectable
• +Chaque ml de solution contient 40 mg d’asfotase alfa.
• + 
• +Chaque flacon contient 0,3 ml de solution et 12 mg d’asfotase alfa (40 mg/ml).
• +Chaque flacon contient 0,45 ml de solution et 18 mg d’asfotase alfa (40 mg/ml).
• +Chaque flacon contient 0,7 ml de solution et 28 mg d’asfotase alfa (40 mg/ml).
• +Chaque flacon contient 1 ml de solution et 40 mg d’asfotase alfa (40 mg/ml).
• + 
• +-Strensiq 100 mg/ml solution injectable
• +Chaque ml de solution contient 100 mg d’asfotase alfa.
• + 
• +Chaque flacon contient 0,8 ml de solution et 80 mg d’asfotase alfa (100 mg/ml).
• + 
• -·Posologie
• -Le schéma posologique recommandé est de 2 mg/kg d’asfotase alfa par voie sous-cutanée trois fois par semaine ou de 1 &mg/kg par voie sous-cutanée six fois par semaine.
• + 
• +-Posologie
• +Le schéma posologique recommandé est de 2 mg/kg d’asfotase alfa par voie sous-cutanée trois fois par semaine ou de 1 &mg/kg par voie sous-cutanée six fois par semaine.
• -Poids (kg) En cas d’injection 3 x par semaine En cas d’injection 6 x par semaine
• -Dose à administrer Volume à injecter Type de flacon utilisé pour l’injection Dose à administrer Volume à injecter Type de flacon utilisé pour l’injection
• -3 6 mg 0,15 ml 0,3 ml
• -4 8 mg 0,20 ml 0,3 ml
• -5 10 mg 0,25 ml 0,3 ml
• -6 12 mg 0,30 ml 0,3 ml 6 mg 0,15 ml 0,3 ml
• -7 14 mg 0,35 ml 0,45 ml 7 mg 0,18 ml 0,3 ml
• -8 16 mg 0,40 ml 0,45 ml 8 mg 0,20 ml 0,3 ml
• -9 18 mg 0,45 ml 0,45 ml 9 mg 0,23 ml 0,3 ml
• -10 20 mg 0,50 ml 0,7 ml 10 mg 0,25 ml 0,3 ml
• -11 22 mg 0,55 ml 0,7 ml 11 mg 0,28 ml 0,3 ml
• -12 24 mg 0,60 ml 0,7 ml 12 mg 0,30 ml 0,3 ml
• -13 26 mg 0,65 ml 0,7 ml 13 mg 0,33 ml 0,45 ml
• -14 28 mg 0,70 ml 0,7 ml 14 mg 0,35 ml 0,45 ml
• -15 30 mg 0,75 ml 1 ml 15 mg 0,38 ml 0,45 ml
• -16 32 mg 0,80 ml 1 ml 16 mg 0,40 ml 0,45 ml
• -17 34 mg 0,85 ml 1 ml 17 mg 0,43 ml 0,45 ml
• -18 36 mg 0,90 ml 1 ml 18 mg 0,45 ml 0,45 ml
• -19 38 mg 0,95 ml 1 ml 19 mg 0,48 ml 0,7 ml
• -20 40 mg 1,00 ml 1 ml 20 mg 0,50 ml 0,7 ml
• -25 50 mg 0,50 ml 0,8 ml 25 mg 0,63 ml 0,7 ml
• -30 60 mg 0,60 ml 0,8 ml 30 mg 0,75 ml 1 ml
• -35 70 mg 0,70 ml 0,8 ml 35 mg 0,88 ml 1 ml
• -40 80 mg 0,80 ml 0,8 ml 40 mg 1,00 ml 1 ml
• -50 50 mg 0,50 ml 0,8 ml
• -60 60 mg 0,60 ml 0,8 ml
• -70 70 mg 0,70 ml 0,8 ml
• -80 80 mg 0,80 ml 0,8 ml
• -90 90 mg 0,90 ml 0,8 ml (x2)
• -100 100 mg 1,00 ml 0,8 ml (x 2)
• + 
• +Poids (kg) En cas d’injection En cas d’injection
• + 3 x par semaine 6 x par semaine
• +Dose à administrer Volume à injecter Type de flacon Dose à administrer Volume à injecter Type de flacon
• + utilisé pour l’injec utilisé pour l’injec
• + tion tion
• +3 6 mg 0,15 ml 0,3 ml
• +4 8 mg 0,20 ml 0,3 ml
• +5 10 mg 0,25 ml 0,3 ml
• +6 12 mg 0,30 ml 0,3 ml 6 mg 0,15 ml 0,3 ml
• +7 14 mg 0,35 ml 0,45 ml 7 mg 0,18 ml 0,3 ml
• +8 16 mg 0,40 ml 0,45 ml 8 mg 0,20 ml 0,3 ml
• +9 18 mg 0,45 ml 0,45 ml 9 mg 0,23 ml 0,3 ml
• +10 20 mg 0,50 ml 0,7 ml 10 mg 0,25 ml 0,3 ml
• +11 22 mg 0,55 ml 0,7 ml 11 mg 0,28 ml 0,3 ml
• +12 24 mg 0,60 ml 0,7 ml 12 mg 0,30 ml 0,3 ml
• +13 26 mg 0,65 ml 0,7 ml 13 mg 0,33 ml 0,45 ml
• +14 28 mg 0,70 ml 0,7 ml 14 mg 0,35 ml 0,45 ml
• +15 30 mg 0,75 ml 1 ml 15 mg 0,38 ml 0,45 ml
• +16 32 mg 0,80 ml 1 ml 16 mg 0,40 ml 0,45 ml
• +17 34 mg 0,85 ml 1 ml 17 mg 0,43 ml 0,45 ml
• +18 36 mg 0,90 ml 1 ml 18 mg 0,45 ml 0,45 ml
• +19 38 mg 0,95 ml 1 ml 19 mg 0,48 ml 0,7 ml
• +20 40 mg 1,00 ml 1 ml 20 mg 0,50 ml 0,7 ml
• +25 50 mg 0,50 ml 0,8 ml 25 mg 0,63 ml 0,7 ml
• +30 60 mg 0,60 ml 0,8 ml 30 mg 0,75 ml 1 ml
• +35 70 mg 0,70 ml 0,8 ml 35 mg 0,88 ml 1 ml
• +40 80 mg 0,80 ml 0,8 ml 40 mg 1,00 ml 1 ml
• +50 50 mg 0,50 ml 0,8 ml
• +60 60 mg 0,60 ml 0,8 ml
• +70 70 mg 0,70 ml 0,8 ml
• +80 80 mg 0,80 ml 0,8 ml
• +90 90 mg 0,90 ml 0,8 ml (x2)
• +100 100 mg 1,00 ml 0,8 ml (x 2)
• -·Instructions posologiques particulières
• + 
• +-Instructions posologiques particulières
• + 
• + 
• +
• -Les données d’efficacité et de sécurité chez les patients atteints d’hypophosphatasie âgés de plus de 18 ans sont limitées.
• +Les données d’efficacité et de sécurité chez les patients atteints d’hypophosphatasie âgés de plus de 18 ans sont limitées.
• + 
• +
• -·Mode d’administration
• + 
• +-Mode d’administration
• -Le volume maximal de solution par injection ne doit pas excéder 1 ml. Si un volume supérieur à 1 ml est nécessaire, plusieurs injections peuvent être effectuées simultanément.
• +Le volume maximal de solution par injection ne doit pas excéder 1 ml. Si un volume supérieur à 1 ml est nécessaire, plusieurs injections peuvent être effectuées simultanément.
• + 
• + 
• +
• -Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique « Composition ». Une hypersensibilité sévère ou menaçant le pronostic vital à la substance active ou à l’un des excipients est une contre-indication à la réintroduction de ce médicament si l’hypersensibilité ne peut être contrôlée.
• +Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique "Composition" . Une hypersensibilité sévère ou menaçant le pronostic vital à la substance active ou à l’un des excipients est une contre-indication à la réintroduction de ce médicament si l’hypersensibilité ne peut être contrôlée.
• -Des réactions d’hypersensibilité comprenant des signes et symptômes caractéristiques d’une anaphylaxie ont été rapportées chez des patients traités par l’asfotase alfa. Ces symptômes comprenaient des difficultés respiratoires, une sensation d’étouffement, un œdème périorbitaire et des sensations vertigineuses. Les réactions sont apparues dans les minutes suivant l’injection sous-cutanée de Strensiq et peuvent survenir chez les patients recevant le traitement depuis plus de 1 an. Les autres réactions d’hypersensibilité incluaient des vomissements, des nausées, une fièvre, des céphalées, des bouffées congestives, une irritabilité, des frissons, un érythème, une éruption cutanée, un prurit et une hypoesthésie buccale En cas de survenue de telles réactions, il est recommandé d’arrêter immédiatement l’administration et d’instaurer un traitement médical approprié. Les standards actuels pour un traitement d’urgence devront être respectés.
• +Des réactions d’hypersensibilité comprenant des signes et symptômes caractéristiques d’une anaphylaxie ont été rapportées chez des patients traités par l’asfotase alfa. Ces symptômes comprenaient des difficultés respiratoires, une sensation d’étouffement, un œdème périorbitaire et des sensations vertigineuses. Les réactions sont apparues dans les minutes suivant l’injection sous-cutanée de Strensiq et peuvent survenir chez les patients recevant le traitement depuis plus de 1 an. Les autres réactions d’hypersensibilité incluaient des vomissements, des nausées, une fièvre, des céphalées, des bouffées congestives, une irritabilité, des frissons, un érythème, une éruption cutanée, un prurit et une hypoesthésie buccale En cas de survenue de telles réactions, il est recommandé d’arrêter immédiatement l’administration et d’instaurer un traitement médical approprié. Les standards actuels pour un traitement d’urgence devront être respectés.
• + 
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• -L’administration de l’asfotase alfa peut provoquer des réactions locales au site d’injection (comprenant notamment : érythème, éruption cutanée, coloration anormale, prurit, douleur, papule, nodule, atrophie), définies comme tout effet indésirable lié au traitement survenant pendant l’injection ou jusqu’à la fin du jour d’injection (voir rubrique « Effets indésirables »). En général, ces réactions ont été évaluées comme étant non graves, de sévérité légère à modérée et ont été spontanément résolutives. Le changement de site d'injection peut contribuer à minimiser ces réactions. Au cours des études cliniques, chez la majorité des patients présentant une réaction au site d’injection, le premier épisode s’est produit dans les 12 premières semaines de traitement par l’asfotase alfa Certains patients ont continué à présenter des réactions au site d’injection jusqu’à un an ou plus après l’instauration du traitement par l’asfotase alfa.
• +L’administration de l’asfotase alfa peut provoquer des réactions locales au site d’injection (comprenant notamment : érythème, éruption cutanée, coloration anormale, prurit, douleur, papule, nodule, atrophie), définies comme tout effet indésirable lié au traitement survenant pendant l’injection ou jusqu’à la fin du jour d’injection (voir rubrique "Effets indésirables" ). En général, ces réactions ont été évaluées comme étant non graves, de sévérité légère à modérée et ont été spontanément résolutives. Le changement de site d'injection peut contribuer à minimiser ces réactions. Au cours des études cliniques, chez la majorité des patients présentant une réaction au site d’injection, le premier épisode s’est produit dans les 12 premières semaines de traitement par l’asfotase alfa Certains patients ont continué à présenter des réactions au site d’injection jusqu’à un an ou plus après l’instauration du traitement par l’asfotase alfa.
• + 
• +
• -Des cas de lipodystrophie localisée, notamment de lipoatrophie et de lipohypertrophie, aux sites d’injection ont été rapportés après plusieurs mois de traitement chez les patients recevant Strensiq dans les études cliniques (voir rubrique « Effets indésirables »). Il est recommandé aux patients d’utiliser une technique d'injection correcte et d’alterner les sites d'injection (voir rubrique « Posologie / Mode d’emploi »).
• -
• +Des cas de lipodystrophie localisée, notamment de lipoatrophie et de lipohypertrophie, aux sites d’injection ont été rapportés après plusieurs mois de traitement chez les patients recevant Strensiq dans les études cliniques (voir rubrique "Effets indésirables" ). Il est recommandé aux patients d’utiliser une technique d'injection correcte et d’alterner les sites d'injection (voir rubrique "Posologie / Mode d’emploi" ).
• + 
• +
• -Au cours des études cliniques de l’asfotase alfa, des événements indésirables du type craniosynostose (associée à une augmentation de la pression intracrânienne), ou l’aggravation d’une craniosynostose préexistante et l'apparition d'une malformation d'Arnold Chiari, ont été rapportés chez des patients atteints d’hypophosphatasie, âgés de moins de 5 ans. Il n’existe pas de données suffisantes pour établir une relation causale entre l’exposition à Strensiq et la progression de la craniosynostose. La craniosynostose en tant que manifestation de l’hypophosphatasie est documentée dans la littérature publiée. Dans une étude de l’histoire naturelle de la maladie chez des patients non traités atteints de la forme infantile de l’hypophosphatasie, elle est survenue chez 61,3 % des patients entre la naissance et l’âge de 5 ans. Une craniosynostose peut entraîner une augmentation de la pression intracrânienne. Une surveillance régulière (incluant un examen du fond d’œil pour détecter des signes d’œdème papillaire) et une intervention rapide en cas d’hypertension intracrânienne sont recommandées chez les patients âgés de moins de 5 ans atteints d’hypophosphatasie.
• +Au cours des études cliniques de l’asfotase alfa, des événements indésirables du type craniosynostose (associée à une augmentation de la pression intracrânienne), ou l’aggravation d’une craniosynostose préexistante et l'apparition d'une malformation d'Arnold Chiari, ont été rapportés chez des patients atteints d’hypophosphatasie, âgés de moins de 5 ans. Il n’existe pas de données suffisantes pour établir une relation causale entre l’exposition à Strensiq et la progression de la craniosynostose. La craniosynostose en tant que manifestation de l’hypophosphatasie est documentée dans la littérature publiée. Dans une étude de l’histoire naturelle de la maladie chez des patients non traités atteints de la forme infantile de l’hypophosphatasie, elle est survenue chez 61,3 % des patients entre la naissance et  l’âge de 5 ans. Une craniosynostose peut entraîner une augmentation de la pression intracrânienne. Une surveillance régulière (incluant un examen du fond d’œil pour détecter des signes d’œdème papillaire) et une intervention rapide en cas d’hypertension intracrânienne sont recommandées chez les patients âgés de moins de 5 ans atteints d’hypophosphatasie.
• + 
• +
• -Au cours des études cliniques réalisées avec l’asfotase alfa, des cas de calcification oculaire (conjonctivale et cornéenne) et de néphrocalcinose ont été rapportés chez des patients atteints d’hypophosphatasie. Il n’existe pas de données suffisantes pour établir une relation causale entre l’exposition à Strensiq et les calcifications ectopiques. Les calcifications oculaires (conjonctivales et cornéennes) et la néphrocalcinose sont des manifestations de l’hypophosphatasie documentées dans la littérature publiée. Dans une étude de l’histoire naturelle de la maladie chez des patients non traités atteints de la forme infantile de l’hypophosphatasie, une néphrocalcinose a été observée chez 51,6 % des patients entre la naissance et l’âge de 5 ans. Il est recommandé de réaliser un examen ophtalmologique et une échographie rénale avant le début du traitement et à intervalles réguliers chez les patients atteints d’hypophosphatasie.
• +Au cours des études cliniques réalisées avec l’asfotase alfa, des cas de calcification oculaire (conjonctivale et cornéenne) et de néphrocalcinose ont été rapportés chez des patients atteints d’hypophosphatasie. Il n’existe pas de données suffisantes pour établir une relation causale entre l’exposition à Strensiq et les calcifications ectopiques. Les calcifications oculaires (conjonctivales et cornéennes) et la néphrocalcinose sont des manifestations de l’hypophosphatasie documentées dans la littérature publiée.  Dans une étude de l’histoire naturelle de la maladie chez des patients non traités atteints de la forme infantile de l’hypophosphatasie, une néphrocalcinose a été observée chez 51,6 % des patients entre la naissance et  l’âge de 5 ans. Il est recommandé de réaliser un examen ophtalmologique et une échographie rénale avant le début du traitement et à intervalles réguliers chez les patients atteints d’hypophosphatasie.
• + 
• +
• -Les concentrations sériques en parathormone peuvent augmenter chez les patients atteints d’hypophosphatasie traités par l’asfotase alfa, plus particulièrement au cours des 12 premières semaines de traitement. Il est, par conséquent, recommandé de surveiller les concentrations sériques en parathormone et la calcémie chez les patients traités par l’asfotase alfa. Le cas échéant, une supplémentation en calcium et en vitamine D orale peut s’avérer nécessaire.
• +Les concentrations sériques en parathormone peuvent augmenter chez les patients atteints d’hypophosphatasie traités par l’asfotase alfa, plus particulièrement au cours des 12 premières semaines de traitement. Il est, par conséquent, recommandé de surveiller les concentrations sériques en parathormone et la calcémie chez les patients traités par l’asfotase alfa. Le cas échéant, une supplémentation en calcium et en vitamine D orale peut s’avérer nécessaire.
• + 
• +
• -Excipients :
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
• -
• + 
• +Excipients :
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c’est-à-dire qu’il est essentiellement "sans sodium" .
• + 
• + 
• + 
• +
• -Grossesse :
• +Grossesse :
• -Après administrations répétées par voie sous-cutanée de doses dans l’intervalle thérapeutique (> 0,5 mg/kg) chez des souris en gestation, les concentrations d’asfotase alfa ont été quantifiables chez les fœtus pour toutes les doses testées, ce qui semble indiquer que l’asfotase alfa traverse la barrière placentaire. Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (voir « Données précliniques »). L’asfotase alfa n’est pas recommandée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
• -Allaitement :
• -
• + 
• +Après administrations répétées par voie sous-cutanée de doses dans l’intervalle thérapeutique (> 0,5 mg/kg) chez des souris en gestation, les concentrations d’asfotase alfa ont été quantifiables chez les fœtus pour toutes les doses testées, ce qui semble indiquer que l’asfotase alfa traverse la barrière placentaire. Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (voir "Données précliniques" ). L’asfotase alfa n’est pas recommandée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
• + 
• +Allaitement :
• + 
• +
• -Strensiq n’a aucune influence (ou une influence négligeable) sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.
• +Strensiqn’a aucune influence (ou une influence négligeable) sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.
• -Les données de sécurité soumises correspondent aux données d’exposition de 112 patients atteints de la forme périnatale/infantile (n = 89), juvénile (n = 22) ou adulte (n = 1) de l’hypophosphatasie (l’âge à l’inclusion allait de 1 jour à 66,5 ans) traités par l’asfotase alfa, avec une durée de traitement comprise entre 1 jour et 391,9 semaines [7,5 ans]). Les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été des réactions au site d’injection et des effets indésirables liés à l’injection. La majorité de ces réactions étaient non graves et d’intensité légère à modérée. Quelques cas de réaction anaphylactoïde/d’hypersensibilité ont été rapportés au cours des études cliniques.
• -Les effets indésirables ont été observés dans des études cliniques. Les effets indésirables suivants observés avec l’asfotase alfa sont listés par classe de systèmes d’organes et terme préférentiel selon la convention MedDRA en matière de fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant.
• +Les données de sécurité soumises correspondent aux données d’exposition de 112 patients atteints de la forme périnatale/infantile (n = 89), juvénile (n = 22) ou adulte (n = 1) de l’hypophosphatasie(l’âge à l’inclusion allait de 1 jour à 66,5 ans) traités par l’asfotase alfa, avec une durée de traitement comprise entre 1 jour et 391,9 semaines [7,5 ans]). Les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été des réactions au site d’injection et des effets indésirables liés à l’injection. La majorité de ces réactions étaient non graves et d’intensité légère à modérée. Quelques cas de réaction anaphylactoïde/d’hypersensibilité ont été rapportés au cours des études cliniques.
• + 
• +Les effets indésirables ont été observés dans des études cliniques. Les effets indésirables suivants observés avec l’asfotase alfa sont listés par classe de systèmes d’organes et terme préférentiel selon la convention MedDRA en matière de fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant.
• + 
• +
• -Fréquent : réactions anaphylactoïdes, hypersensibilité
• +Fréquent : réactions anaphylactoïdes, hypersensibilité
• -Fréquent : cellulite au site d’injection.
• +Fréquent : cellulite au site d’injection.
• -Fréquent : tendance ecchymotique.
• +Fréquent : tendance ecchymotique.
• -Fréquent : Hypocalcémie
• +Fréquent : Hypocalcémie
• -Très fréquent : Céphalées.
• +Très fréquent : Céphalées.
• -Fréquent : bouffées de chaleur.
• +Fréquent : bouffées de chaleur.
• -Fréquent : hypoesthésie buccale, nausées.
• +Fréquent : hypoesthésie buccale, nausées.
• -Très fréquent : érythème.
• -Fréquent : coloration anormale de la peau, troubles cutanés (vergetures).
• +Très fréquent :  érythème.
• +Fréquent : coloration anormale de la peau, troubles cutanés (vergetures).
• -Fréquent : néphrolithiase
• +Fréquent : néphrolithiase
• -Très fréquent : extrémités douloureuses.
• -Fréquent : myalgies.
• +Très fréquent : extrémités douloureuses.
• +Fréquent : myalgies.
• -Très fréquent : réactions au site d’injection, fièvre, irritabilité.
• -Fréquent : frissons.
• +Très fréquent : réactions au site d’injection, fièvre, irritabilité.
• +Fréquent : frissons.
• -Très fréquent : contusion
• -Fréquent : cicatrice
• +Très fréquent : contusion
• +Fréquent : cicatrice
• + 
• + 
• +
• -Les réactions au site d’injection (incluant atrophie, abcès, érythème, coloration anormale, douleur, prurit, macule, gonflement, contusion, ecchymose, lipodystrophie (lipoatrophie ou lipohypertrophie), induration, nodule, éruption cutanée, papule, hématome, inflammation, urticaire, calcification, chaleur, hémorragie, cellulite, cicatrice, tuméfaction, extravasation, exfoliation et vésicules) sont les effets indésirables les plus fréquents observés chez environ 74 % des patients dans les études cliniques. La plupart des réactions au site d’injection ont été légères et spontanément résolutives et, dans la majorité des cas (> 99 %), elles ont été rapportées comme étant non graves.
• +Les réactions au site d’injection (incluant atrophie, abcès, érythème, coloration anormale, douleur, prurit, macule, gonflement, contusion, ecchymose, lipodystrophie (lipoatrophie ou lipohypertrophie), induration, nodule, éruption cutanée, papule, hématome, inflammation, urticaire, calcification, chaleur, hémorragie, cellulite, cicatrice, tuméfaction, extravasation, exfoliation et vésicules) sont les effets indésirables les plus fréquents observés chez environ 74 % des patients dans les études cliniques. La plupart des réactions au site d’injection ont été légères et spontanément résolutives et, dans la majorité des cas (> 99 %), elles ont été rapportées comme étant non graves.
• + 
• +
• -Les réactions d’hypersensibilité comprennent : érythème/rougeur, pyrexie/fièvre, éruption cutanée, prurit, irritabilité, nausées, vomissements, douleur, rigidité/frissons, hypoesthésie buccale, céphalées, bouffées vasomotrices, tachycardie, toux, et des signes et symptômes caractéristiques d’une anaphylaxie. Quelques cas de réaction anaphylactoïde/d’hypersensibilité ont également été rapportés et étaient associés à des signes et symptômes de difficultés respiratoires, de sensation d’étouffement, d’œdème périorbitaire et de sensations vertigineuses.
• +Les réactions d’hypersensibilité comprennent : érythème/rougeur, pyrexie/fièvre, éruption cutanée, prurit, irritabilité, nausées, vomissements, douleur, rigidité/frissons, hypoesthésie buccale, céphalées, bouffées vasomotrices, tachycardie, toux, et des signes et symptômes caractéristiques d’une anaphylaxie. Quelques cas de réaction anaphylactoïde/d’hypersensibilité ont également été rapportés et étaient associés à des signes et symptômes de difficultés respiratoires, de sensation d’étouffement, d’œdème périorbitaire et de sensations vertigineuses.
• + 
• +
• -Il existe un potentiel d’immunogénicité. Sur 109 patients atteints d’hypophosphatasie inclus dans les études cliniques et pour lesquels des données sur les anticorps après l’inclusion sont disponibles, 97 (89,0 %) ont été testés positifs pour les anticorps anti médicament à un certain moment après le début du traitement par Strensiq. Sur ces 97 patients, 55 (56,7 %) présentaient également des anticorps neutralisants à un certain moment après le début du traitement. La réponse immunitaire (avec ou sans présence d’anticorps neutralisants) a été variable dans le temps. Dans les études cliniques, il n’a pas été mis en évidence que la présence d’anticorps modifie l’efficacité clinique ou la sécurité. Les données issues de cas rapportés depuis la commercialisation semblent toutefois indiquer que le développement d’anticorps peut avoir un effet sur l’efficacité clinique.
• -Au cours des études cliniques, il n’a pas été observé de tendance particulière dans la survenue d’effets indésirables en fonction du statut immunologique. Certains patients ayant été testés positifs pour les anticorps dirigés contre le médicament ont présenté des réactions au site d’injection et/ou des réactions d’hypersensibilité. Cependant, au cours des études, il n’a pas été observé de tendance claire dans la fréquence de ces réactions au cours du temps entre les patients ayant été positifs pour les anticorps anti-médicament à un certain moment et les patients qui demeuraient négatifs pour les anticorps anti-médicament pendant toute la durée de l’étude.
• +Il existe un potentiel d’immunogénicité. Sur 109 patients atteints d’hypophosphatasie inclus dans les études cliniques et pour lesquels des données sur les anticorps après l’inclusion sont disponibles, 97 (89,0 %) ont été testés positifs pour les anticorps anti médicament à un certain moment après le début du traitement par Strensiq. Sur ces 97 patients, 55 (56,7 %) présentaient également des anticorps neutralisants à un certain moment après le début du traitement. La réponse immunitaire (avec ou sans présence d’anticorps neutralisants) a été variable dans le temps. Dans les études cliniques, il n’a pas été mis en évidence que la présence d’anticorps modifie l’efficacité clinique ou la sécurité. Les données issues de cas rapportés depuis la commercialisation semblent toutefois indiquer que le développement d’anticorps peut avoir un effet sur l’efficacité clinique.
• +Au cours des études cliniques, il n’a pas été observé de tendance particulière dans la survenue d’effets indésirables en fonction du statut immunologique. Certains patients ayant été testés positifs pour les anticorps dirigés contre le médicament ont présenté des réactions au site d’injection et/ou des réactions d’hypersensibilité. Cependant, au cours des études, il n’a pas été observé de tendance claire dans la fréquence de ces réactions au cours du temps entre les patients ayant été positifs pour les anticorps anti-médicament à un certain moment et les patients qui demeuraient négatifs pour les anticorps anti-médicament pendant toute la durée de l’étude.  
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• -L’asfotase alfa est une protéine de fusion recombinante humaine comprenant l’ectodomaine de la phosphatase alcaline non tissu-spécifique et un fragment FC déca aspartate, exprimée dans une lignée cellulaire ovarienne de hamster chinois produite par génie génétique. L’asfotase alfa est une glycoprotéine soluble constituée de deux chaînes polypeptidiques identiques, d’une longueur chacune de 726 acides aminés, composées (i) du domaine catalytique de la phosphatase alcaline humaine non tissu-spécifique, (ii) du domaine FC de l’immunoglobuline G1 humaine et (iii) d’un domaine peptidique du déca aspartate.
• +L’asfotase alfa est une protéine de fusion recombinante humaine comprenant l’ectodomaine de la phosphatase alcaline non tissu-spécifique et un fragment FC déca aspartate, exprimée dans une lignée cellulaire ovarienne de hamster chinois produite par génie génétique. L’asfotase alfa est une glycoprotéine soluble constituée de deux chaînes polypeptidiques identiques, d’une longueur chacune de 726 acides aminés, composées (i) du domaine catalytique de la phosphatase alcaline humaine non tissu-spécifique, (ii) du domaine FC de l’immunoglobuline G1 humaine et (iii) d’un domaine peptidique du déca aspartate.
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• -Voir « Mécanisme d’action »
• +Voir "Mécanisme d’action"
• -Dans toutes les études pivots, le critère principal était l’évaluation de la structure osseuse par radiologie en utilisant le score Radiographic Global Impression of Change (RGI C, score d’impression globale de changement radiologique). Les RGI-C scores suite des radiographies des poignets et des genoux des patients ont été utilisés pour évaluer les signes suivants : élargissement apparent du cartilage de conjugaison, métaphyses évasées, irrégularité de la zone de calcification provisoire, radioclarté métaphysaire, sclérose diaphyso-métaphysaire, ostéopénie, calcifications « en pop-corn » diaphyso-métaphysaires, déminéralisation des métaphyses distales, bandes radioclaires parallèles aux cartilages de conjugaison et lacunes radiotransparentes.
• -Des radiologues formés ont analysé les radiographies réalisées à l’inclusion et après traitement et ont obtenu un RGI-C score pour comparer la pathologie osseuse comme suit : 3 = aggravation sévère, 2 = aggravation modérée, 1 = aggravation minimale, 0 = pas de modification, +1 = amélioration minimale, +2 = amélioration importante, +3 = guérison quasi complète ou complète. Dans chaque étude, des paramètres importants supplémentaires ont été définis, comme indiqué dans chaque cas.
• +Dans toutes les études pivots, le critère principal était l’évaluation de la structure osseuse par radiologie en utilisant le score Radiographic Global Impression of Change (RGI C, score d’impression globale de changement radiologique). Les RGI-C scores suite des radiographies des poignets et des genoux des patients ont été utilisés pour évaluer les signes suivants : élargissement apparent du cartilage de conjugaison, métaphyses évasées, irrégularité de la zone de calcification provisoire, radioclarté métaphysaire, sclérose diaphyso-métaphysaire, ostéopénie, calcifications "en pop-corn" diaphyso-métaphysaires, déminéralisation des métaphyses distales, bandes radioclaires parallèles aux cartilages de conjugaison et lacunes radiotransparentes.
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• +Des radiologues formés ont analysé les radiographies réalisées à l’inclusion et après traitement et ont obtenu un RGI-C score pour comparer la pathologie osseuse comme suit :  3 = aggravation sévère,  2 = aggravation modérée,  1 = aggravation minimale, 0 = pas de modification, +1 = amélioration minimale, +2 = amélioration importante, +3 = guérison quasi complète ou complète. Dans chaque étude, des paramètres importants supplémentaires ont été définis, comme indiqué dans chaque cas.
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• -L’étude ENB-006-09/ENB-008-10 était une étude en ouvert, randomisée concernant la posologie. Treize patients ont été inclus dans l'étude dont 12 ont terminé l'étude et 1 l'a interrompue (interruption précoce de l'étude en raison d'une intervention élective pré-programmée pour une scoliose). À la fin de l'étude, les patients avaient été traités pendant plus de 76 mois en moyenne (6,3 ans) (1 à 79 mois). Cinq patients ont présenté des symptômes d'hypophosphatasie avant l’âge de 6 mois, et 8 patients après l'âge de 6 mois. Les patients étaient âgés de 6 à 12 ans lors de l’inclusion dans l’étude et de 10 à 18 ans à la fin de l'étude. Neuf patients étaient âgés de 13 à 17 ans pendant l'étude. Pour cette étude, des témoins historiques traités dans le même centre que les patients qui recevaient l’asfotase alfa et pour lesquels le protocole de prise en charge clinique était comparable ont été utilisés. Les objectifs principaux et secondaires de cette étude étaient d’évaluer l’efficacité de l’asfotase alfa en termes d’évolution de la sévérité du rachitisme mesurée sur l’échelle RGI-C à partir de radiographies du squelette, en termes d’évolution de l’ostéomalacie observée sur les biopsies osseuses appariées de la crête iliaque et en termes de croissance.
• +L’étude ENB-006-09/ENB-008-10 était une étude en ouvert,  randomisée concernant la posologie. Treize patients ont été inclus dans l'étude dont 12 ont terminé l'étude et 1 l'a interrompue (interruption précoce de l'étude en raison d'une intervention élective pré-programmée pour une scoliose). À la fin de l'étude, les patients avaient été traités pendant plus de 76 mois en moyenne (6,3 ans) (1 à 79 mois). Cinq patients ont présenté des symptômes d'hypophosphatasie avant l’âge de 6 mois, et 8 patients après l'âge de 6 mois. Les patients étaient âgés de 6 à 12 ans lors de l’inclusion dans l’étude et de 10 à 18 ans à la fin de l'étude. Neuf patients étaient âgés de 13 à 17 ans pendant l'étude. Pour cette étude, des témoins historiques traités dans le même centre que les patients qui recevaient l’asfotase alfa et pour lesquels le protocole de prise en charge clinique était comparable ont été utilisés. Les objectifs principaux et secondaires de cette étude étaient d’évaluer l’efficacité de l’asfotase alfa en termes d’évolution de la sévérité du rachitisme mesurée sur l’échelle RGI-C à partir de radiographies du squelette, en termes d’évolution de l’ostéomalacie observée sur les biopsies osseuses appariées de la crête iliaque et en termes de croissance.
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• -Chez la majorité des patients ayant reçu l’asfotase alfa, les scores RGI-C ont augmenté à +2 ou +3 au cours des 6 premiers mois de traitement et cet effet s’est maintenu sous traitement continu. Les témoins historiques n’ont pas présenté de modification au cours du temps. Le critère d’efficacité principal a été atteint, une amélioration significative (p < 0,05) ayant été obtenue comparativement aux valeurs initiales et aux témoins historiques.
• +Chez la majorité des patients ayant reçu l’asfotase alfa, les scores RGI-C ont augmenté à +2 ou +3 au cours des 6 premiers mois de traitement et cet effet s’est maintenu sous traitement continu. Les témoins historiques n’ont pas présenté de modification au cours du temps. Le critère d’efficacité principal a été atteint, une amélioration significative (p < 0,05) ayant été obtenue comparativement aux valeurs initiales et aux témoins historiques.
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• -La tétracycline pour le marquage osseux a été administrée en deux cures de 3 jours (à 14 jours d’intervalle) avant la réalisation de la biopsie osseuse. Le logiciel Osteomeasure (Osteometrics, États-Unis) a été utilisé pour l’analyse histologique des échantillons de biopsie. Pour 10 patients de la population per protocole (excluant les patients qui avaient reçu de la vitamine D orale entre l’inclusion et la semaine 24) chez lesquels une biopsie osseuse de la crête iliaque avait été réalisée avant et après l’administration de l’asfotase alfa, une amélioration a été observée puisqu’il a été constaté une diminution de l’épaisseur ostéoïde et du volume ostéoïde :
• --L’épaisseur ostéoïde moyenne (écart type, ET) était de 12,8 (3,5) m lors de l’inclusion et de 9,5 (5,1) m à la semaine 24.
• --Le rapport moyen (ET) du volume ostéoïde/volume osseux était de 11,8 (5,9) % lors de l’inclusion et de 8,6 (7,2) % à la semaine 24.
• --Le délai de minéralisation moyen (ET) était de 93 (70) jours lors de l’inclusion et de 119 (225) jours à la semaine 24.
• +La tétracycline pour le marquage osseux a été administrée en deux cures de 3 jours (à 14 jours d’intervalle) avant la réalisation de la biopsie osseuse. Le logiciel Osteomeasure (Osteometrics, États-Unis) a été utilisé pour l’analyse histologique des échantillons de biopsie. Pour 10 patients de la population per protocole (excluant les patients qui avaient reçu de la vitamine D orale entre l’inclusion et la semaine 24) chez lesquels une biopsie osseuse de la crête iliaque avait été réalisée avant et après l’administration de l’asfotase alfa, une amélioration a été observée puisqu’il a été constaté une diminution de l’épaisseur ostéoïde et du volume ostéoïde :
• +-L’épaisseur ostéoïde moyenne (écart type, ET) était de 12,8 (3,5) m lors de l’inclusion et de 9,5 (5,1) m à la semaine 24.
• +-Le rapport moyen (ET) du volume ostéoïde/volume osseux était de 11,8 (5,9) % lors de l’inclusion et de 8,6 (7,2) % à la semaine 24.
• +-Le délai de minéralisation moyen (ET) était de 93 (70) jours lors de l’inclusion et de 119  (225) jours à la semaine 24.
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• -La taille, le poids et le périmètre crânien étaient enregistrés sur des courbes de croissance (séries de courbes de percentiles qui illustrent la distribution) des « Centers for Disease Control and Prevention », États-Unis.
• -Chez les patients qui recevaient l’asfotase alfa, 11 patients sur 13 ont présenté un rattrapage statural apparent persistant, comme le montre le déplacement au cours du temps vers un percentile plus élevé sur les courbes de croissance des CDC. Un patient sur 13 n’a pas présenté de rattrapage statural apparent et chez un patient, les données n’étaient pas suffisantes pour permettre un jugement.
• -Chez les témoins historiques, 1 patient sur 16 a présenté un rattrapage statural apparent, 12 patients sur 16 n’ont pas présenté de rattrapage statural apparent et les données n’étaient pas concluantes chez 3 patients sur 16.
• +La taille, le poids et le périmètre crânien étaient enregistrés sur des courbes de croissance (séries de courbes de percentiles qui illustrent la distribution) des "Centers for Disease Control and Prevention" , États-Unis.
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• +Chez les patients qui recevaient l’asfotase alfa, 11 patients sur 13 ont présenté un rattrapage statural apparent persistant, comme le montre le déplacement au cours du temps vers un percentile plus élevé sur les courbes de croissance des CDC. Un patient sur 13 n’a pas présenté de rattrapage statural apparent et chez un patient, les données n’étaient pas suffisantes pour permettre un jugement.
• +Chez les témoins historiques, 1 patient sur 16 a présenté un rattrapage statural apparent, 12 patients sur 16 n’ont pas présenté de rattrapage statural apparent et les données n’étaient pas concluantes chez 3 patients sur 16.
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• -L’étude ENB-002-08/ENB-003-08 était une étude en ouvert, non randomisée, non contrôlée. Onze patients ont été inclus dans l’étude initiale et 10 patients sont entrés dans l’étude d’extension, parmi lesquels 9 patients sont allés au terme de l’étude d’extension. À la fin de l’étude, les patients avaient été traités pendant une durée médiane de plus de 79 mois (6,6 ans) (de 1 à plus de 84 mois). Les signes d’hypophosphatasie étaient apparus avant l’âge de 6 mois chez tous les patients. Les patients étaient âgés de 0,5 à 35 mois lors de l’instauration du traitement.
• -L’étude ENB-002-08/ENB-003-08 a atteint son critère d’efficacité principal d’amélioration de la sévérité du rachitisme sur les radiographies osseuses, mesurée par le score RGI C à la semaine 24 :
• -Sept patients sur onze de la population de l’échantillon complet d’analyse avaient obtenu des scores RGI C de +2 à la semaine 24 par rapport aux radiographies à l’inclusion. La diminution de la gravité du rachitisme a été maintenue pendant au moins 72 mois lors du suivi en cours de traitement (dont au moins 84 mois chez 4 patients), telle que mesurée par le score RGI-C.
• -Cinq patients sur 11 présentaient un rattrapage statural apparent. Lors de la dernière évaluation (n = 10, dont 9 patients traités pendant au moins 72 mois), les améliorations des scores Z médians par rapport à l’inclusion étaient de 1,93 pour la longueur/taille et de 2,43 pour le poids corporel. La fluctuation du gain de taille était apparente et peut être le reflet d’une maladie plus sévère et d’un taux plus élevé de morbidités chez ces patients plus jeunes.
• +L’étude ENB-002-08/ENB-003-08 était une étude en ouvert, non randomisée, non contrôlée. Onze patients ont été inclus dans l’étude initiale et 10 patients sont entrés dans l’étude d’extension, parmi lesquels 9 patients sont allés au terme de l’étude d’extension. À la fin de l’étude, les patients avaient été traités pendant une durée médiane de plus de 79 mois (6,6 ans) (de 1 à plus de 84 mois). Les signes d’hypophosphatasie étaient apparus avant l’âge de 6 mois chez tous les patients. Les patients étaient âgés de 0,5 à 35 mois lors de l’instauration du traitement.
• +L’étude ENB-002-08/ENB-003-08 a atteint son critère d’efficacité principal d’amélioration de la sévérité du rachitisme sur les radiographies osseuses, mesurée par le score RGI C à la semaine 24 :
• +Sept patients sur onze de la population de l’échantillon complet d’analyse avaient obtenu des scores RGI C de +2 à la semaine 24 par rapport aux radiographies à l’inclusion. La diminution de la gravité du rachitisme a été maintenue pendant au moins 72 mois lors du suivi en cours de traitement (dont au moins 84 mois chez 4 patients), telle que mesurée par le score RGI-C.
• +Cinq patients sur 11 présentaient un rattrapage statural apparent. Lors de la dernière évaluation (n = 10, dont 9 patients traités pendant au moins 72 mois), les améliorations des scores Z médians par rapport à l’inclusion étaient de 1,93 pour la longueur/taille et de 2,43 pour le poids corporel. La fluctuation du gain de taille était apparente et peut être le reflet d’une maladie plus sévère et d’un taux plus élevé de morbidités chez ces patients plus jeunes.
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• -L’étude ENB-010-10 était une étude en ouvert, contrôlée, menée chez 69 patients âgés de 1 jour à 72 mois et atteints de la forme périnatale/infantile de l’hypophosphatasie. L’âge moyen lors de l’apparition des signes/symptômes était de 1,49 mois. Les patients ont reçu STRENSIQ à la dose de 6 mg/kg par semaine pendant les 4 premières semaines. Tous les patients ont commencé l’étude à la dose de 6 mg/kg d’asfotase alfa par semaine. La dose d’asfotase alfa a été augmentée chez 11 patients au cours de l’étude. Chez 9 de ces 11 patients, la dose a été augmentée dans le but précis d’améliorer la réponse clinique. Trente-huit patients ont été traités pendant au moins 2 ans (24 mois) et 6 patients ont été traités pendant au moins 5 ans (60 mois).
• -À la semaine 48, 50 patients sur 69 (72,5 %) de la population de l’échantillon complet d’analyse avaient obtenu des scores sur l’échelle d’évaluation « Radiographic Global Impression of Change » ≥ 2 et étaient considérés comme répondeurs. Les améliorations du score RGI-C médian ont été maintenues pendant toute la durée du traitement, qui allait de 0,9 semaine à 302,3 semaines, même si moins de patients étaient suivis au-delà de la semaine 96 (au total, 29 patients étaient suivis après la semaine 96 et ≤ 8 patients après la semaine 192).
• -La taille, le poids et le périmètre crânien étaient tracés sur des courbes de croissance (séries de courbes de percentiles qui illustrent la distribution) des Centers for Disease Control and Prevention (CDC), États-Unis. Au total, 24 patients sur 69 (35 %) présentaient un rattrapage statural apparent et 32 patients sur 69 (46 %) présentaient un rattrapage pondéral apparent objectivé par le déplacement au cours du temps vers un percentile plus élevé sur les courbes de croissance des CDC. Quarante patients sur 69 et 32 patients sur 69 n’ont pas présenté de rattrapage apparent respectivement de la taille et du poids. Chez 4 patients, les données étaient insuffisantes pour se permettre de statuer et chez 1 patient, elles ne permettaient pas de conclure avec certitude.
• +L’étude ENB-010-10 était une étude en ouvert, contrôlée, menée chez 69 patients âgés de 1 jour à 72 mois et atteints de la forme périnatale/infantile de l’hypophosphatasie. L’âge moyen lors de l’apparition des signes/symptômes était de 1,49 mois. Les patients ont reçu STRENSIQ à la dose de 6 mg/kg par semaine pendant les 4 premières semaines. Tous les patients ont commencé l’étude à la dose de 6 mg/kg d’asfotase alfa par semaine. La dose d’asfotase alfa a été augmentée chez 11 patients au cours de l’étude. Chez 9 de ces 11 patients, la dose a été augmentée dans le but précis d’améliorer la réponse clinique. Trente-huit patients ont été traités pendant au moins 2 ans (24 mois) et 6 patients ont été traités pendant au moins 5 ans (60 mois).
• +À la semaine 48, 50 patients sur 69 (72,5 %) de la population de l’échantillon complet d’analyse avaient obtenu des scores sur l’échelle d’évaluation "Radiographic Global Impression of Change" ≥ 2 et étaient considérés comme répondeurs. Les améliorations du score RGI-C médian ont été maintenues pendant toute la durée du traitement, qui allait de 0,9 semaine à 302,3 semaines, même si moins de patients étaient suivis au-delà de la semaine 96 (au total, 29 patients étaient suivis après la semaine 96 et ≤ 8 patients après la semaine 192).
• +La taille, le poids et le périmètre crânien étaient tracés sur des courbes de croissance (séries de courbes de percentiles qui illustrent la distribution) des Centers for Disease Control and Prevention (CDC), États-Unis. Au total, 24 patients sur 69 (35 %) présentaient un rattrapage statural apparent et 32 patients sur 69 (46 %) présentaient un rattrapage pondéral apparent objectivé par le déplacement au cours du temps vers un percentile plus élevé sur les courbes de croissance des CDC. Quarante patients sur 69 et 32 patients sur 69 n’ont pas présenté de rattrapage apparent respectivement de la taille et du poids. Chez 4 patients, les données étaient insuffisantes pour se permettre de statuer et chez 1 patient, elles ne permettaient pas de conclure avec certitude.
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• -L’étude ENB-009-10 était une étude en ouvert, randomisée. Les patients ont été randomisés dans un groupe de traitement durant la période de traitement principale. Dix-neuf patients ont été inclus, 14 ont terminé l'étude et 5 ont interrompu l'étude plus tôt que prévu. À la fin de l'étude, les patients avaient été traités pendant plus de 60 mois en moyenne (24 à 68 mois). Les premiers signes d’hypophosphatasie étaient apparus avant l’âge de 6 mois chez 4 patients, entre 6 mois et 17 ans chez 14 patients et après l’âge de 18 ans chez 1 patient. Les patients étaient âgés de 13 à 66 ans lors de l’inclusion et de 17 à 72 ans à la fin de l'étude. Un critère clé de l'efficacité clinique dans cette étude étaient les résultats obtenus à partir des biopsies osseuses bilatérales de la crête trans-iliaque.
• -Une biopsie osseuse de la crête iliaque a été réalisée chez les patients, soit dans le cadre d’un groupe témoin, soit avant ou après le traitement par l’asfotase alfa. Les conclusions suivantes ont été tirées :
• -groupe témoin, traitement conventionnel (5 patients évaluables) : le délai de minéralisation moyen (ET) était de 226 (248) jours lors de l’inclusion et de 304 (211) jours à la semaine 24.
• -groupe asfotase alfa 0,3 mg/kg/jour (4 patients évaluables) : le délai de minéralisation moyen (ET) était de 1 236 (1 468) jours lors de l’inclusion et de 328 (200) jours à la semaine 48.
• -groupe asfotase alfa 0,5 mg/kg/jour (5 patients évaluables) : le délai de minéralisation moyen (ET) était de 257 (146) jours lors de l’inclusion et de 130 (142) jours à la semaine 48.
• +L’étude ENB-009-10 était une étude en ouvert, randomisée. Les patients ont été randomisés dans un groupe de traitement durant la période de traitement principale. Dix-neuf patients ont été inclus, 14 ont terminé l'étude et 5 ont interrompu l'étude plus tôt que prévu. À la fin de l'étude, les patients avaient été traités pendant plus de 60 mois en moyenne (24 à 68 mois). Les premiers signes d’hypophosphatasie étaient apparus avant l’âge de 6 mois chez 4 patients, entre 6 mois et 17 ans chez 14 patients et après l’âge de 18 ans chez 1 patient. Les patients étaient âgés de 13 à 66 ans lors de l’inclusion et de 17 à 72 ans à la fin de l'étude. Un critère clé de l'efficacité clinique dans cette étude étaient les résultats obtenus à partir des biopsies osseuses bilatérales de la crête trans-iliaque.
• +Une biopsie osseuse de la crête iliaque a été réalisée chez les patients, soit dans le cadre d’un groupe témoin, soit avant ou après le traitement par l’asfotase alfa. Les conclusions suivantes ont été tirées :
• +groupe témoin, traitement conventionnel (5 patients évaluables) : le délai de minéralisation moyen (ET) était de 226 (248) jours lors de l’inclusion et de 304 (211) jours à la semaine 24.
• +groupeasfotase alfa 0,3 mg/kg/jour (4 patients évaluables) : le délai de minéralisation moyen (ET) était de 1 236 (1 468) jours lors de l’inclusion et de 328 (200) jours à la semaine 48.
• +groupeasfotase alfa 0,5 mg/kg/jour (5 patients évaluables) : le délai de minéralisation moyen (ET) était de 257 (146) jours lors de l’inclusion et de 130 (142) jours à la semaine 48.
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• -Dans les études ENB-002-08/ENB-003-08 (11 patients) et ENB- 010-10 (69 patients), deux études en ouvert non randomisées, non contrôlées, menées chez des patients âgés de 0,1 à 312 semaine(s) lors de l’inclusion, 69 patients ont terminé les études et 11 en sont sortis prématurément. Les patients ont été traités pendant une durée médiane de 27,6 mois (de 1 jour à 90 mois). Vingt-neuf (29) des 80 patients avaient besoin d’une ventilation mécanique lors de l’inclusion.
• -Seize patients avaient besoin d’une ventilation mécanique invasive (intubation ou trachéotomie) lors de l’inclusion (au moment de l’inclusion, un patient avait été sous ventilation non invasive de courte durée avant son transfert). Le sevrage de la ventilation mécanique invasive a été réalisé chez 7 patients (durée sous ventilation : de 12 à 168 semaines), 4 patients n’étaient plus sous ventilation mécanique et 3 patients étaient sous ventilation mécanique non invasive. Sur ces 7 patients, 5 avaient obtenu un score radiologique RGI-C ≥ 2. Cinq patients ont été maintenus sous ventilation mécanique invasive, dont 4 d’entre eux avec un score RGI C ≤ 2, trois patients sont décédés sous ventilation mécanique et le consentement a été retiré pour un patient. Treize patients avaient besoin d’une ventilation mécanique non invasive à l’inclusion. Le sevrage de la ventilation mécanique a été réalisé chez 10 patients (durée sous ventilation : de 3 à 216 semaines). Sur ces 10 patients, 9 avaient obtenu un score RGI-C ≥ 2 et 1 patient seulement avait un score RGI-C < 2. Deux patients avaient besoin d’une ventilation mécanique invasive et 1 patient a été maintenu sous ventilation mécanique non invasive. Ces 3 patients sont décédés, ils avaient un score RGI-C < 2.
• +Dans les études ENB-002-08/ENB-003-08 (11 patients) et ENB- 010-10 (69 patients), deux études en ouvert non randomisées, non contrôlées, menées chez des patients âgés de 0,1 à 312 semaine(s) lors de l’inclusion, 69 patients ont terminé les études et 11 en sont sortis prématurément. Les patients ont été traités pendant une durée médiane de 27,6 mois (de 1 jour à 90 mois). Vingt-neuf (29) des 80 patients avaient besoin d’une ventilation mécanique lors de l’inclusion.
• +Seize patients avaient besoin d’une ventilation mécanique invasive (intubation ou trachéotomie) lors de l’inclusion (au moment de l’inclusion, un patient avait été sous ventilation non invasive de courte durée avant son transfert). Le sevrage de la ventilation mécanique invasive a été réalisé chez 7 patients (durée sous ventilation : de 12 à 168 semaines), 4 patients n’étaient plus sous ventilation mécanique et 3 patients étaient sous ventilation mécanique non invasive. Sur ces 7 patients, 5 avaient obtenu un score radiologique RGI-C ≥ 2. Cinq patients ont été maintenus sous ventilation mécanique invasive, dont 4 d’entre eux avec un score RGI C ≤ 2, trois patients sont décédés sous ventilation mécanique et le consentement a été retiré pour un patient. Treize patients avaient besoin d’une ventilation mécanique non invasive à l’inclusion. Le sevrage de la ventilation mécanique a été réalisé chez 10 patients (durée sous ventilation : de 3 à 216 semaines). Sur ces 10 patients, 9 avaient obtenu un score RGI-C ≥ 2 et 1 patient seulement avait un score RGI-C < 2. Deux patients avaient besoin d’une ventilation mécanique invasive et 1 patient a été maintenu sous ventilation mécanique non invasive. Ces 3 patients sont décédés, ils avaient un score RGI-C < 2.
• -La biodisponibilité absolue et la vitesse d’absorption après administration par voie sous-cutanée ont été estimées à respectivement 0,602 (IC à 95 % : 0,567 ; 0,638) ou 60,2 % et 0,572/jour (IC à 95 % : 0,338 ; 0,967) ou 57,2 %.
• +La biodisponibilité absolue et la vitesse d’absorption après administration par voie sous-cutanée ont été estimées à respectivement 0,602 (IC à 95 % : 0,567 ; 0,638) ou 60,2 % et 0,572/jour (IC à 95 % : 0,338 ; 0,967) ou 57,2 %.
• -Les estimations des volumes de distribution centrale et périphérique chez un patient pesant 70 kg étaient de respectivement 5,66 litres (IC à 95 % : 2,76 ; 11,6) et 44,8 litres (IC à 95 % : 33,2 ; 60,5)
• +Les estimations des volumes de distribution centrale et périphérique chez un patient pesant 70 kg étaient de respectivement 5,66 litres (IC à 95 % : 2,76 ; 11,6) et 44,8 litres (IC à 95 % : 33,2 ; 60,5)
• -Elimination
• -Les estimations de la clairance à partir des compartiments central et périphérique chez un patient pesant 70 kg étaient de respectivement 15,8 litres/jour (IC à 95 % : 13,2 ; 18,9) et 51,9 litres/jour (IC à 95 % : 44,0 ; 61,2).
• -Les facteurs extrinsèques ayant une influence sur les expositions pharmacocinétiques à l’asfotase alfa étaient la formulation activité spécifique et la teneur totale en acide sialique. Après administration par voie sous-cutanée, la demi-vie d’élimination moyenne ± ET était de 2,28 ± 0,58 jours.
• -Chez des patients adultes atteints d’hypophosphatasie à début pédiatrique, les paramètres pharmacocinétiques de l’asfotase alfa aux doses de 0,5, 2 et 3 mg/kg administrées trois fois par semaine concordaient avec ceux observés chez les enfants et adolescents atteints d’hypophosphatasie à début pédiatrique. Ceci justifie ainsi la dose autorisée de 6 mg/kg par semaine dans le traitement des patients adultes atteints d’hypophosphatasie à début pédiatrique.
• +Elimination  
• +Les estimations de la clairance à partir des compartiments central et périphérique chez un patient pesant 70 kg étaient de respectivement 15,8 litres/jour (IC à 95 % : 13,2 ; 18,9) et 51,9 litres/jour (IC à 95 % : 44,0 ; 61,2).
• +Les facteurs extrinsèques ayant une influence sur les expositions pharmacocinétiques à l’asfotase alfa étaient la formulation activité spécifique et la teneur totale en acide sialique. Après administration par voie sous-cutanée, la demi-vie d’élimination moyenne ± ET était de 2,28 ± 0,58 jours.
• +Chez des patients adultes atteints d’hypophosphatasie à début pédiatrique, les paramètres pharmacocinétiques de l’asfotase alfa aux doses de 0,5, 2 et 3 mg/kg administrées trois fois par semaine concordaient avec ceux observés chez les enfants et adolescents atteints d’hypophosphatasie à début pédiatrique. Ceci justifie ainsi la dose autorisée de 6 mg/kg par semaine dans le traitement des patients adultes atteints d’hypophosphatasie à début pédiatrique.
• -La pharmacocinétique de l’asfotase alfa a été évaluée dans une étude multicentrique en ouvert à doses croissantes d’une durée d’un mois menée chez des adultes présentant une hypophosphatasie. La cohorte 1 de l’étude (n = 3) a reçu 3 mg/kg d’asfotase alfa par voie intraveineuse (IV) la première semaine, puis 3 doses de 1 mg/kg par voie sous-cutanée à intervalles d’une semaine des semaines 2 à 4. La cohorte 2 (n = 3) a reçu 3 mg/kg d’asfotase alfa par voie intraveineuse la première semaine, puis 3 doses de 2 mg/kg par voie sous-cutanée à intervalle d’une semaine des semaines 2 à 4. Après la perfusion intraveineuse de 3 mg/kg en 1,08 heure, le Tmax (temps jusqu’à la concentration maximale) médian était de 1,25 à 1,50 heure et la Cmax (concentration maximale) moyenne (écart type, ET) était de 42 694 (8 443) à 46 890 (6 635) U/l dans les cohortes étudiées. La biodisponibilité absolue après la première et la troisième injection sous-cutanée variait de 45,8 % à 98,4 %, avec un Tmax médian variant de 24,2 à 48,1 heures. Après administration par voie sous-cutanée de 1 mg/kg une fois par semaine dans la cohorte 1, l’ASC (aire sous la courbe) moyenne (ET) pendant l’intervalle entre deux administrations (ASC) était de respectivement 66 034 (19 241) et 40 444 (N = 1) U*h/l après la première et la troisième dose. Après administration par voie sous-cutanée de 2 mg/kg une fois par semaine dans la cohorte 2, l’ASC moyenne (ET) était de respectivement 138 595 (6 958) et 136 109 (41 875) U*h/l après la première et la troisième dose.
• -L’analyse pharmacocinétique à partir de données issues de toutes les études cliniques a été réalisée par approche de population. Les paramètres pharmacocinétiques caractérisés par l’analyse par approche de population représentent l’ensemble de la population de patients atteints d’hypophosphatasie âgés de 1 jour à 66 ans, avec des doses allant jusqu’à 28 mg/kg/semaine par voie sous-cutanée et un éventail de cohortes d’âge d’apparition de la maladie. Lors de l’inclusion, 25 % (15 patients sur 60) de la population totale était adulte (âge > 18 ans).
• +La pharmacocinétique de l’asfotase alfa a été évaluée dans une étude multicentrique en ouvert à doses croissantes d’une durée d’un mois menée chez des adultes présentant une hypophosphatasie. La cohorte 1 de l’étude (n = 3) a reçu 3 mg/kg d’asfotase alfa par voie intraveineuse (IV) la première semaine, puis 3 doses de 1 mg/kg par voie sous-cutanée à intervalles d’une semaine des semaines 2 à 4. La cohorte 2 (n = 3) a reçu 3 mg/kg d’asfotase alfa par voie intraveineuse la première semaine, puis 3 doses de 2 mg/kg par voie sous-cutanée à intervalle d’une semaine des semaines 2 à 4. Après la perfusion intraveineuse de 3 mg/kg en 1,08 heure, le Tmax (temps jusqu’à la concentration maximale) médian était de 1,25 à 1,50 heure et la Cmax (concentration maximale) moyenne (écart type, ET) était de 42 694 (8 443) à 46 890 (6 635) U/l dans les cohortes étudiées. La biodisponibilité absolue après la première et la troisième injection sous-cutanée variait de 45,8 % à 98,4 %, avec un Tmax médian variant de 24,2 à 48,1 heures. Après administration par voie sous-cutanée de 1 mg/kg une fois par semaine dans la cohorte 1, l’ASC (aire sous la courbe) moyenne (ET) pendant l’intervalle entre deux administrations (ASC) était de respectivement 66 034 (19 241) et 40 444 (N = 1) U*h/l après la première et la troisième dose. Après administration par voie sous-cutanée de 2 mg/kg une fois par semaine dans la cohorte 2, l’ASC moyenne (ET) était de respectivement 138 595 (6 958) et 136 109 (41 875) U*h/l après la première et la troisième dose.
• + 
• +L’analyse pharmacocinétique à partir de données issues de toutes les études cliniques a été réalisée par approche de population. Les paramètres pharmacocinétiques caractérisés par l’analyse par approche de population représentent l’ensemble de la population de patients atteints d’hypophosphatasie âgés de 1 jour à 66 ans, avec des doses allant jusqu’à 28 mg/kg/semaine par voie sous-cutanée et un éventail de cohortes d’âge d’apparition de la maladie. Lors de l’inclusion, 25 % (15 patients sur 60) de la population totale était adulte (âge > 18 ans).
• + 
• +
• -Sur la base des résultats de l’analyse pharmacocinétique de population, il a été conclu que l’asfotase alfa présente une pharmacocinétique linéaire aux doses allant jusqu’à 28 mg/kg par semaine par voie sous-cutanée. Le modèle a montré que le poids avait une influence sur la clairance et le volume de distribution de l’asfotase alfa. L’exposition pharmacocinétique devrait augmenter avec le poids. L’effet de l’immunogénicité sur la pharmacocinétique de l’asfotase alfa a varié au cours du temps en raison de la nature variable dans le temps de l’immunogénicité. Il a été estimé globalement que l’exposition pharmacocinétique était diminuée de moins de 20 %.
• +Sur la base des résultats de l’analyse pharmacocinétique de population, il a été conclu que l’asfotase alfa présente une pharmacocinétique linéaire aux doses allant jusqu’à 28 mg/kg par semaine par voie sous-cutanée. Le modèle a montré que le poids avait une influence sur la clairance et le volume de distribution de l’asfotase alfa. L’exposition pharmacocinétique devrait augmenter avec le poids. L’effet de l’immunogénicité sur la pharmacocinétique de l’asfotase alfa a varié au cours du temps en raison de la nature variable dans le temps de l’immunogénicité. Il a été estimé globalement que l’exposition pharmacocinétique était diminuée de moins de 20 %.
• -Des réactions aiguës à l’injection dépendantes de la dose et du temps, transitoires et spontanément résolutives, ont été constatées chez le rat aux doses de 1 à 180 mg/kg par voie intraveineuse.
• -Des calcifications ectopiques et des réactions au site d’injection ont été observées chez le singe après administration de l’asfotase alfa par voie sous-cutanée à des doses quotidiennes allant jusqu’à 10 mg/kg pendant 26 semaines. Ces effets étaient limités aux sites d’injection et ont été partiellement ou complètement réversibles.
• + 
• +Des réactions aiguës à l’injection dépendantes de la dose et du temps, transitoires et spontanément résolutives, ont été constatées chez le rat aux doses de 1 à 180 mg/kg par voie intraveineuse.
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• +Des calcifications ectopiques et des réactions au site d’injection ont été observées chez le singe après administration de l’asfotase alfa par voie sous-cutanée à des doses quotidiennes allant jusqu’à 10 mg/kg pendant 26 semaines.Ces effets étaient limités aux sites d’injection et ont été partiellement ou complètement réversibles.
• -Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et des fonctions de reproduction et de développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Cependant, après administration de l’asfotase alfa par voie intraveineuse à des doses allant jusqu’à 50 mg/kg/jour chez des lapines gestantes, des anticorps anti-médicament ont été détectés chez près de 75 % des animaux, ce qui a pu influencer la mise en évidence d’une toxicité sur la reproduction.
• + 
• +Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et des fonctions de reproduction et de développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Cependant, après administration de l’asfotase alfa par voie intraveineuse à des doses allant jusqu’à 50 mg/kg/jour chez des lapines gestantes, des anticorps anti-médicament ont été détectés chez près de 75 % des animaux, ce qui a pu influencer la mise en évidence d’une toxicité sur la reproduction.
• + 
• +
• -30 mois
• -La stabilité physico-chimique de la solution a été démontrée pendant une durée allant jusqu’à 3 heures à une température comprise entre 23 °C et 27 °C.
• + 30 mois
• +La stabilité physico-chimique de la solution a été démontrée pendant une durée allant jusqu’à 3 heures à une température comprise entre 23 °C et 27 °C.
• -Conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
• +Conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
• + 
• + 
• +
• -Strensiq 40 mg/ml solution injectable
• -1 flacon à 0,3 ml contient 12 mg d’asfotase alfa (A) (actuellement indisponible dans le commerce)
• -Emballages de 12 flacons à 0,3 ml contenant 12 mg d'asfotase alpha (A) (actuellement indisponible dans le commerce)
• -1 flacon à 0,45 ml contient 18 mg d’asfotase alfa (A) (actuellement indisponible dans le commerce)
• -Emballages de 12 flacons à 0,45 ml contenant 18 mg d’asfotase alpha (A)
• -1 flacon à 0,7 ml contient 28 mg d’asfotase alfa (A) (actuellement indisponible dans le commerce)
• -Emballages de 12 flacons à 0,7 ml contenant 28 mg d’asfotase alfa (A)
• -1 flacon à 1 ml contient 40 mg d’asfotase alfa (A) (actuellement indisponible dans le commerce)
• -Emballages de 12 flacons à 1 ml contenant 40 mg d’asfotase alfa (A)
• -Strensiq 100 mg/ml solution injectable
• -1 flacon à 1 ml contient 100 mg d’asfotase alfa (A) (actuellement indisponible dans le commerce)
• +Strensiq 40 mg/ml solution injectable
• +1 flacon à 0,3 ml contient 12 mg d’asfotase alfa (A) (actuellement indisponible dans le commerce)
• +Emballages de 12 flacons à 0,3 ml contenant 12 mg d'asfotase alpha (A) (actuellement indisponible dans le commerce)
• +1 flacon à 0,45 ml contient 18 mg d’asfotase alfa (A) (actuellement indisponible dans le commerce)
• +Emballages de 12 flacons à 0,45 ml contenant 18 mg d’asfotase alpha (A)
• +1 flacon à 0,7 ml contient 28 mg d’asfotase alfa (A) (actuellement indisponible dans le commerce)
• +Emballages de 12 flacons à 0,7 ml contenant 28 mg d’asfotase alfa (A)
• +1 flacon à 1 ml contient 40 mg d’asfotase alfa (A) (actuellement indisponible dans le commerce)
• +Emballages de 12 flacons à 1 ml contenant 40 mg d’asfotase alfa (A)
• + 
• +Strensiq 100 mg/ml solution injectable  
• +1 flacon à 1 ml contient 100 mg d’asfotase alfa (A) (actuellement indisponible dans le commerce)