• -Principes actifs: Ezetimibum, Simvastatinum.
• -Excipients: Lactosum, antiox.: E 300, E 310, E 320, excipiens pro compresso.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés à 10 mg d'ézétimibe et 10 mg (Ezétimibe Simvastatine Sandoz 10 mg/10 mg), 20 mg (Ezétimibe Simvastatine Sandoz 10 mg/20 mg), 40 mg (Ezétimibe Simvastatine Sandoz 10 mg/40 mg) ou 80 mg (Ezétimibe Simvastatine Sandoz 10 mg/80 mg) de simvastatine.
• -
• +Principes actifs
• +Ezetimibum, Simvastatinum.
• +Excipients
• +Lactosum monohydricum 51,6 mg (10/10 mg comprimés), 113,3 mg (10/20 mg comprimés), 236,5 mg (10/40 mg comprimés), 483,0 mg (10/80 mg comprimés), hypromellosum, carmellosum natricum conexum corresp. natrium 1,12 mg (10/10 mg comprimés), 2,25 mg (10/20 mg comprimés), 4,49 mg (10/40 mg comprimés), 8,99 mg (10/80 mg comprimés), cellulosum microcristallinum, acidum ascorbicum, acidum citricum anhydricum, butylhydroxyanisolum (E320), propylis gallas (E310 ), magnesii stearas, ferrum oxydum flavum (E 172), ferrum oxydum rubrum (E 172), ferrum oxydum nigrum (E 172).
• +
• +
• -La fourchette des doses se situe entre 10 mg/10 mg par jour et 10 mg/80 mg par jour. La dose recommandée au début du traitement est de 10 mg/10 mg par jour. Après le début du traitement ou le titrage d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz, les taux lipidiques doivent être contrôlés après 2 à 4 semaines, et la dose peut éventuellement être adaptée sans dépasser 10 mg/40 mg par jour lors de l'instauration d'un nouveau traitement. En raison du risque accru de myopathies, y compris de rhabdomyolyse, la posologie de 10 mg/80 mg doit rester réservée aux patients prenant 10 mg/80 mg d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz de façon chronique sans signes de toxicité musculaire.
• -À cause de ce risque, les patients chez lesquels une réduction suffisante du taux de cholestérol LDL n'est pas atteinte avec 10 mg/40 mg ne doivent pas passer à 10 mg/80 mg d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz, mais à un traitement pour baisser le taux de cholestérol LDL alternatif permettant une réduction plus prononcée du taux de cholestérol LDL. Le risque de myopathie est en principe un effet de classe connu dépendant de la dose pour toutes les statines (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +La fourchette des doses se situe entre 10/10 mg par jour et 10/80 mg par jour. La dose recommandée au début du traitement est de 10/10 mg par jour. Après le début du traitement ou le titrage d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz, les taux lipidiques doivent être contrôlés après 2 à 4 semaines, et la dose peut éventuellement être adaptée sans dépasser 10/40 mg par jour lors de l'instauration d'un nouveau traitement. En raison du risque accru de myopathies, y compris de rhabdomyolyse, la posologie de 10/80 mg doit rester réservée aux patients prenant 10/80 mg d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz de façon chronique sans signes de toxicité musculaire.
• +À cause de ce risque, les patients chez lesquels une réduction suffisante du taux de cholestérol LDL n'est pas atteinte avec 10/40 mg ne doivent pas passer à 10/80 mg d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz, mais à un traitement pour baisser le taux de cholestérol LDL alternatif permettant une réduction plus prononcée du taux de cholestérol LDL. Le risque de myopathie est en principe un effet de classe connu dépendant de la dose pour toutes les statines (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• -La dose recommandée pour les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote est de 10 mg/40 mg d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz par jour. Chez ces patients, Ezétimibe Simvastatine Sandoz doit être pris en complément à d'autres traitements hypolipémiants (par ex. l'aphérèse LDL) ou lorsque ces traitements ne sont pas disponibles.
• -Chez des patients sous traitement concomitante d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz et de lomitapide, la dose d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz ne devrait pas dépasser 10 mg/40 mg par jour (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse et «Interactions»).
• +La dose recommandée pour les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote est de 10/40 mg d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz par jour. Chez ces patients, Ezétimibe Simvastatine Sandoz doit être pris en complément à d'autres traitements hypolipémiants (par ex. l'aphérèse LDL) ou lorsque ces traitements ne sont pas disponibles.
• +Chez des patients sous traitement concomitante d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz et de lomitapide, la dose d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz ne devrait pas dépasser 10/40 mg par jour (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse et «Interactions»).
• -Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5–6), aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• -Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7–9) ou sévère (score de Child Pugh >9), un traitement avec Ezétimibe Simvastatine Sandoz n'est pas indiqué (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique», Cinétique pour certains groupes de patients).
• +Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5-6), aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• +Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7-9) ou sévère (score de Child Pugh >9), un traitement avec Ezétimibe Simvastatine Sandoz n'est pas indiqué (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique», Cinétique pour certains groupes de patients).
• -Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée. Lorsque le traitement de patients atteints de troubles sévères de la fonction rénale (clairance de la créatinine ≤30 ml/min) est considéré comme nécessaire, la prescription de doses supérieures à 10 mg/10 mg par jour requiert une prudence particulière (voir «Pharmacocinétique», Cinétique pour certains groupes de patients).
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée. Lorsque le traitement de patients atteints de troubles sévères de la fonction rénale (clairance de la créatinine ≤30 ml/min) est considéré comme nécessaire, la prescription de doses supérieures à 10/10 mg par jour requiert une prudence particulière (voir «Pharmacocinétique», Cinétique pour certains groupes de patients).
• -Lors de l'administration concomitante d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz et de vérapamil ou de diltiazem, la dose de 10 mg/10 mg par jour d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz ne doit pas être dépassée.
• -Lors d'une administration concomitante d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz et d'amiodarone, d'amlodipine, de ranolazine ou de médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir, la dose d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz de 10 mg/20 mg par jour ne doit pas être dépassée (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse, et «Interactions»).
• +Lors de l'administration concomitante d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz et de vérapamil ou de diltiazem, la dose de 10/10 mg par jour d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz ne doit pas être dépassée.
• +Lors d'une administration concomitante d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz et d'amiodarone, d'amlodipine ou de ranolazine, la dose d' Ezétimibe Simvastatine Sandoz de 10/20 mg par jour ne doit pas être dépassée (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse, et «Interactions»).
• +La tolérance et l'efficacité d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz en association avec des médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir n'ont pas été étudiées; cependant, l'utilisation concomitante peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de la simvastatine. L'utilisation concomitante n'est donc pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse et «Interactions»).
• -·Grossesse et allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +·Grossesse et allaitement (voir «Grossesse, Allaitement»).
• -Une myopathie peut parfois survenir sous forme de rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë due à une myoglobinurie, rarement avec une issue fatale. Le risque de myopathie est accru lors d'une forte inhibition de la HMG-CoA-réductase dans le plasma.
• -Dans une étude clinique randomisée et contrôlée, avec une durée d'observation médiane de 4,9 ans, plus de 9000 patients souffrant d'une affection rénale chronique ont reçu Ezétimibe/Simvastatine 10 mg/20 mg par jour (n=4650) ou un placebo (n=4620). L'incidence de myopathie/rhabdomyolyse a été de 0,2% sous Ezétimibe/Simvastatine et de 0,1% sous placebo.
• +Une myopathie peut parfois survenir sous forme de rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë due à une myoglobinurie, rarement avec une issue fatale. Le risque de myopathie augmente en cas d'activité inhibitrice plasmatique élevée de la HMG-CoA-réductase (c'est-à-dire en cas de concentrations plasmatiques élevées de simvastatine et de simvastatine acide), qui peut être provoquée en partie par des interactions avec des médicaments qui interfèrent avec le métabolisme de la simvastatine et/ou les voies de signalisation de transporteurs (voir «Interactions»).
• +Dans une étude clinique randomisée et contrôlée, avec une durée d'observation médiane de 4,9 ans, plus de 9000 patients souffrant d'une affection rénale chronique ont reçu ezétimibe/simvastatine 10/20 mg par jour (n = 4650) ou un placebo (n = 4620). L'incidence de myopathie/rhabdomyolyse a été de 0,2% sous ezétimibe/simvastatine et de 0,1% sous placebo.
• -Des contrôles périodiques de la CK doivent être envisagés chez les patients qui débutent un traitement avec Ezétimibe Simvastatine Sandoz ou chez lesquels la dose doit être augmentée. Des dosages périodiques de la CK sont recommandés chez les patients avec titrage de la dose à 10 mg/80 mg. Ces examens ne sont toutefois pas à même de garantir que l'apparition d'une myopathie puisse être évitée.
• +Des contrôles périodiques de la CK doivent être envisagés chez les patients qui débutent un traitement avec Ezétimibe Simvastatine Sandoz ou chez lesquels la dose doit être augmentée. Des dosages périodiques de la CK sont recommandés chez les patients avec titrage de la dose à 10/80 mg. Ces examens ne sont toutefois pas à même de garantir que l'apparition d'une myopathie puisse être évitée.
• -Comme pour les autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, le risque de myopathie/rhabdomyolyse est dépendant de la dose.
• -Dans une base de données d'études cliniques incluant 41'413 patients traités à la simvastatine, dont 24'747 patients (environ 60%) inclus dans des études avec une durée de suivi médiane d'au moins 4 ans, l'incidence de myopathies était d'environ 0,03% avec la dose de 20 mg par jour, de 0,08% avec 40 mg par jour et de 0,61% avec 80 mg par jour. Les patients inclus dans ces études étaient surveillés soigneusement et certains médicaments susceptibles d'interagir avec le traitement étaient exclus.
• +Comme pour les autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, le risque de myopathie/rhabdomyolyse est dépendant de la dose. Dans une base de données d'études cliniques incluant 41'413 patients traités à la simvastatine, dont 24'747 patients (environ 60%) inclus dans des études avec une durée de suivi médiane d'au moins 4 ans, l'incidence de myopathies était d'environ 0,03% avec la dose de 20 mg par jour, de 0,08% avec 40 mg par jour et de 0,61% avec 80 mg par jour. Les patients inclus dans ces études étaient surveillés soigneusement et certains médicaments susceptibles d'interagir avec le traitement étaient exclus.
• -Chez les patients traités avec 80 mg de simvastatine, le risque de développer une myopathie est plus élevé qu'avec d'autres traitements à base de statines offrant une efficacité similaire pour baisser le taux de cholestérol LDL. La dose de 10 mg/80 mg d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz ne doit donc être utilisée que chez les patients prenant 10 mg/80 mg d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz de façon chronique sans signes de toxicité musculaire. Un traitement alternatif à base de statines-ézétimibe, présentant un faible potentiel d'interactions médicamenteuses, doit être utilisé chez les patients sous 10 mg/80 mg d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz chez lesquels il devient nécessaire d'utiliser une substance ayant un potentiel d'interactions (voir ci-dessous, sous «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
• -Dans une étude clinique avec traitement de patients à risque cardio-vasculaire élevé par 40 mg de simvastatine par jour (durée moyenne de suivi: 3,9 ans), l'incidence de myopathie était d'environ 0,05% chez les patients d'origine non chinoise (n=7367), par rapport à 0,24% chez les patients d'origine chinoise (n=5468). Les Chinois étant la seule population asiatique incluse dans cette étude clinique, l'Ezétimibe Simvastatine Sandoz doit être prescrit avec prudence et à la plus faible dose nécessaire chez les patients asiatiques.
• +Chez les patients traités avec 80 mg de simvastatine, le risque de développer une myopathie est plus élevé qu'avec d'autres traitements à base de statines offrant une efficacité similaire pour baisser le taux de cholestérol LDL. La dose de 10/80 mg d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz ne doit donc être utilisée que chez les patients prenant 10/80 mg d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz de façon chronique sans signes de toxicité musculaire. Un traitement alternatif à base de statines-ézétimibe, présentant un faible potentiel d'interactions médicamenteuses, doit être utilisé chez les patients sous 10/80 mg d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz chez lesquels il devient nécessaire d'utiliser une substance ayant un potentiel d'interactions (voir ci-dessous, sous «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
• +Dans une étude clinique avec traitement de patients à risque cardio-vasculaire élevé par 40 mg de simvastatine par jour (durée moyenne de suivi: 3,9 ans), l'incidence de myopathie était d'environ 0,05% chez les patients d'origine non chinoise (n = 7367), par rapport à 0,24% chez les patients d'origine chinoise (n = 5468). Les Chinois étant la seule population asiatique incluse dans cette étude clinique, l'Ezétimibe Simvastatine Sandoz doit être prescrit avec prudence et à la plus faible dose nécessaire chez les patients asiatiques.
• -De très rares cas de myopathie nécrosante immuno-médiée (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) ont été rapportés pendant ou après le traitement par certaines statines. Les caractéristiques cliniques d'une IMNM sont une faiblesse musculaire proximale persistante et des taux sériques élevés de créatine-kinase qui persistent malgré l'arrêt du traitement par les statines.
• +De très rares cas de myopathie nécrosante immuno-médiée (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) ont été rapportés pendant ou après le traitement par certaines statines. Les caractéristiques cliniques d'une IMNM sont une faiblesse musculaire proximale persistante et des taux sériques élevés de créatine-kinase qui persistent malgré l'arrêt du traitement par statines.
• -Etant donné qu'Ezétimibe Simvastatine Sandoz contient de la simvastatine, le risque d'une myopathie/rhabdomyolyse peut augmenter lors d'un emploi simultané d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz et des médicaments suivants (voir «Interactions»):
• +Étant donné qu'Ezétimibe Simvastatine Sandoz contient de la simvastatine, le risque d'une myopathie/rhabdomyolyse peut augmenter lors d'un emploi simultané d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz et des médicaments suivants (voir «Interactions»):
• -Autres médicaments
• -Acide fusidique: les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (statines), y compris Ezétimibe Simvastatine Sandoz, ne doivent pas être associés à des préparations systémiques à base d'acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (y compris quelques décès) ont été rapportés chez des patients ayant reçu des préparations systémiques à base d'acide fusidique associées à des statines (voir «Interactions»). Le traitement par Ezétimibe Simvastatine Sandoz doit être interrompu pendant un traitement systémique par acide fusidique jugé indispensable. Il doit être indiqué aux patients de consulter immédiatement un médecin s'ils notent des signes de faiblesse, douleur ou sensibilité dans les muscles. Le traitement par statines peut être poursuivi 7 jours après la dernière dose d'acide fusidique. Dans des situations exceptionnelles, si un traitement systémique ininterrompu par l'acide fusidique est nécessaire, l'utilisation concomitante d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz et de l'acide fusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et sous surveillance médicale étroite.
• +Autres médicaments:
• +Acide fusidique: les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (statines), y compris Ezétimibe Simvastatine Sandoz, ne doivent pas être associés à des préparations systémiques à base d'acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (y compris quelques décès) ont été rapportés chez des patients ayant reçu des préparations systémiques à base d'acide fusidique associées à des statines (voir «Interactions»). Le traitement par Ezétimibe Simvastatine Sandoz doit être interrompu pendant un traitement systémique par acide fusidique jugé indispensable. Il doit être indiqué aux patients de consulter immédiatement un médecin s'ils notent des signes de faiblesse, douleur ou sensibilité dans les muscles. Le traitement par statines peut être poursuivi 7 jours après la dernière dose d'acide fusidique. Dans des situations exceptionnelles, si un traitement systémique ininterrompu à l'acide fusidique est nécessaire, l'utilisation concomitante d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz et de l'acide fusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et sous surveillance médicale étroite.
• -Amiodarone: dans une étude clinique, une myopathie a été rapportée chez 6% des patients ayant reçu 80 mg de simvastatine en association avec de l'amiodarone (voir «Interactions»). Lors de l'emploi simultané d'amiodarone, la dose de 10 mg/20 mg d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz par jour ne devra pas être dépassée.
• -Bloqueurs des canaux calciques
• -Vérapamil ou diltiazem: dans une étude clinique, un risque accru de myopathie a été observé chez les patients ayant reçu 80 mg de simvastatine en association avec le diltiazem. Chez les patients recevant simultanément du vérapamil ou du diltiazem, la dose de 10 mg/10 mg d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz par jour ne devra pas être dépassée (voir «Interactions», Autres interactions).
• -Amlodipine: dans une étude clinique, les patients traités simultanément à l'amlodipine et à la simvastatine 80 mg ont présenté un risque légèrement accru de myopathie (voir «Interactions», Autres interactions). Chez les patients prenant en même temps de l'amlodipine, la dose d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz ne devrait pas dépasser 10 mg/20 mg par jour.
• -Lomitapide: chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote et avec administration concomitante de lomitapide, la dose d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz ne devrait pas dépasser 10 mg/40 mg par jour (voir «Interactions», Autres interactions).
• +Amiodarone: dans une étude clinique, une myopathie a été rapportée chez 6% des patients ayant reçu 80 mg de simvastatine en association avec de l'amiodarone (voir «Interactions»). Lors de l'emploi simultané d'amiodarone, la dose de 10/20 mg d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz par jour ne devra pas être dépassée.
• +Bloqueurs des canaux calciques:
• +Vérapamil ou diltiazem: dans une étude clinique, un risque accru de myopathie a été observé chez les patients ayant reçu 80 mg de simvastatine en association avec le diltiazem. Chez les patients recevant simultanément du vérapamil ou du diltiazem, la dose de 10/10 mg d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz par jour ne devra pas être dépassée (voir «Interactions», Autres interactions).
• +Amlodipine: dans une étude clinique, les patients traités simultanément à l'amlodipine et à la simvastatine 80 mg ont présenté un risque légèrement accru de myopathie (voir «Interactions», Autres interactions). Chez les patients prenant en même temps de l'amlodipine, la dose d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz ne devrait pas dépasser 10/20 mg par jour.
• +Lomitapide: chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote et avec administration concomitante de lomitapide, la dose d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz ne devrait pas dépasser 10/40 mg par jour (voir «Interactions»).
• -Inhibiteurs de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP): l'administration concomitante de médicaments qui sont des inhibiteurs de la BCRP (p.ex. l'elbasvir et le grazoprévir) peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées de simvastatine et un risque accru de myopathie. Il peut donc être nécessaire d'ajuster la dose d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz. L'association d'elbasvir et de grazoprévir à la simvastatine n'a pas été étudiée; néanmoins, la dose d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz ne doit pas dépasser 10 mg/20 mg par jour chez les patients qui reçoivent simultanément de l'elbasvir ou du grazoprévir (voir «Interactions», Autres interactions).
• +Inhibiteurs de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP): l'administration concomitante de médicaments qui sont des inhibiteurs de la BCRP (p.ex. l'elbasvir et le grazoprévir) peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées de simvastatine et un risque accru de myopathie. L'association d'elbasvir et de grazoprévir à la simvastatine n'a pas été étudiée; par conséquent, l'administration simultanée d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz avec des médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir n'est pas recommandée (voir «Interactions», Autres interactions).
• -Niacine (≥1 g par jour): des cas de myopathie/rhabdomyolyse ont été observés lors d'une utilisation concomitante de simvastatine et de doses de niacine (≥1 g par jour) modifiant les lipides. Dans une étude clinique (avec une durée de suivi moyenne de 3,9 ans) des patients à risque cardio-vasculaire élevé ont été inclus qui avaient atteint un bon contrôle du taux de LDL-C sous un traitement par 40 mg de simvastatine par jour avec ou sans ajout de 10 mg d'ézétimibe. L'ajout de doses de niacine (≥1 g par jour) modifiant les lipides n'a apporté aucun bénéfice supplémentaire concernant les événements cardio-vasculaires. Le bénéfice d'une administration concomitante de simvastatine et de niacine doit donc être soupesé soigneusement face au risque d'une telle association médicamenteuse. De plus, l'incidence de myopathie dans cette étude était d'environ 0,24% chez les patients chinois sous simvastatine 40 mg ou ézétimibe/simvastatine 10 mg/40 mg, par rapport à une incidence de 1,24% chez les patients chinois sous simvastatine 40 mg ou ézétimibe/simvastatine 10 mg/40 mg qui recevaient en même temps une association de niacine/laropiprant 2 g/40 mg à libération prolongée. Les Chinois étant la seule population asiatique dans cette étude et le risque de myopathie étant plus élevé chez les patients chinois que chez les patients non chinois, l'utilisation concomitante d'ézétimibe/simvastatine et de doses de niacine (≥1 g/jour) modifiant les lipides n'est pas recommandée chez les patients asiatiques (voir «Interactions», Autres interactions).
• +Niacine (≥1 g par jour): des cas de myopathie/rhabdomyolyse ont été observés lors d'une utilisation concomitante de simvastatine et de doses de niacine (≥1 g par jour) modifiant les lipides. Dans une étude clinique (avec une durée de suivi moyenne de 3,9 ans) des patients à risque cardio-vasculaire élevé ont été inclus qui avaient atteint un bon contrôle du taux de LDL-C sous un traitement par 40 mg de simvastatine par jour avec ou sans ajout de 10 mg d'ézétimibe. L'ajout de doses de niacine (≥1 g par jour) modifiant les lipides n'a apporté aucun bénéfice supplémentaire concernant les événements cardio-vasculaires. Le bénéfice d'une administration concomitante de simvastatine et de niacine doit donc être soupesé soigneusement face au risque d'une telle association médicamenteuse. De plus, l'incidence de myopathie dans cette étude était d'environ 0,24% chez les patients chinois sous simvastatine 40 mg ou ézétimibe/simvastatine 10/40 mg, par rapport à une incidence de 1,24% chez les patients chinois sous simvastatine 40 mg ou ézétimibe/simvastatine 10/40 mg qui recevaient en même temps une association de niacine/laropiprant 2 g/40 mg à libération prolongée. Les Chinois étant la seule population asiatique dans cette étude et le risque de myopathie étant plus élevé chez les patients chinois que chez les patients non chinois, l'utilisation concomitante d'ézétimibe/simvastatine et de doses de niacine (≥1 g/jour) modifiant les lipides n'est pas recommandée chez les patients asiatiques (voir «Interactions», Autres interactions).
• +Daptomycine: des cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse ont été observés lors de l'administration simultanée d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase et de daptomycine. La prudence est de mise lors de la prescription d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase avec de la daptomycine, car chacun de ces deux médicaments administré seul peut provoquer une myopathie et/ou une rhabdomyolyse. Il est généralement recommandé d'arrêter temporairement ézétimibe/simvastatine chez les patients traités par la daptomycine (voir «Interactions», Autres interactions).
• +
• -Dans une étude clinique randomisée et contrôlée, avec une durée d'observation médiane de 4,9 ans, plus de 9000 patients souffrant d'une affection rénale chronique ont reçu ézétimibe/simvastatine 10 mg/20 mg par jour (n=4650) ou un placebo (n=4620). L'incidence de valeurs de transaminases augmentées de façon répétée (à >3× la LSN) a été de 0,7% sous ézétimibe/simvastatine et de 0,6% sous placebo.
• -Des contrôles de la fonction hépatique sont recommandés avant le début du traitement ainsi que chaque fois qu'il existe une indication clinique. Chez les patients qui passent à la dose de 10 mg/80 mg, des déterminations supplémentaires avant le passage à la dose de 10 mg/80 mg, 3 mois après l'augmentation de la dose et, par la suite, à des intervalles réguliers (par exemple tous les six mois) sont indiquées durant la première année de traitement. Chez les patients qui, durant le traitement, développent des augmentations des transaminases sériques, les déterminations doivent être répétées immédiatement, puis à intervalles rapprochés. Dans les cas où les augmentations des transaminases progressent, en particulier si elles atteignent des valeurs égales au triple de la limite supérieure de la norme et s'y maintiennent, le médicament doit être arrêté. Il faut tenir compte du fait que l'ALAT peut provenir du muscle et que des valeurs d'ALAT et de CK augmentées simultanément peuvent indiquer une myopathie (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +Dans une étude clinique randomisée et contrôlée, avec une durée d'observation médiane de 4,9 ans, plus de 9000 patients souffrant d'une affection rénale chronique ont reçu ézétimibe/simvastatine 10/20 mg par jour (n = 4650) ou un placebo (n = 4620). L'incidence de valeurs de transaminases augmentées de façon répétée (à >3× la LSN) a été de 0,7% sous ézétimibe/simvastatine et de 0,6% sous placebo.
• +Des contrôles de la fonction hépatique sont recommandés avant le début du traitement ainsi que chaque fois qu'il existe une indication clinique. Chez les patients qui passent à la dose de 10/80 mg, des déterminations supplémentaires avant le passage à la dose de 10/80 mg, 3 mois après l'augmentation de la dose et, par la suite, à des intervalles réguliers (par exemple tous les six mois) sont indiquées durant la première année de traitement. Chez les patients qui, durant le traitement, développent des augmentations des transaminases sériques, les déterminations doivent être répétées immédiatement, puis à intervalles rapprochés. Dans les cas où les augmentations des transaminases progressent, en particulier si elles atteignent des valeurs égales au triple de la limite supérieure de la norme et s'y maintiennent, le médicament doit être arrêté. Il faut tenir compte du fait que l'ALAT peut provenir du muscle et que des valeurs d'ALAT et de CK augmentées simultanément peuvent indiquer une myopathie (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• -Ezétimibe Simvastatin Sandoz comprimés contiennent du lactose. Ce médicament ne doit pas être utilisé par des personnes présentant une maladie métabolique rare comme une intolérance au galactose, un déficit en Lapp-lactose ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose.
• +Les comprimés de Ezétimibe Simvastatine Sandoz contiennent du lactose. Les patients souffrant d'intolérance au galactose, d'intolérance au lactose ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Les comprimés de Ezétimibe Simvastatine Sandoz contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• -Médicaments contre-indiqués:
• +Plusieurs mécanismes peuvent contribuer à des interactions potentielles avec des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase. Les médicaments ou les produits à base de plantes qui inhibent certaines enzymes (par ex. le CYP3A4) et/ou des voies de signalisation de transporteurs (par ex. OATP1B) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de simvastatine et de simvastatine acide, et entraîner de ce fait une élévation du risque de myopathie/rhabdomyolyse.
• +Veuillez tenir compte des informations professionnelles de tous les médicaments co-administrés, afin d'obtenir plus d'informations sur leurs interactions potentielles avec la simvastatine et/ou sur des modifications potentielles des enzymes ou des transporteurs, ainsi que sur d'éventuels ajustements de la posologie et du régime.
• +Médicaments contre-indiqués
• -La simvastatine est métabolisée par le CYP3A4 mais n'exerce pas d'effet inhibiteur sur le CYP3A4. C'est pourquoi on ne s'attend pas à observer une influence sur les taux plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4. Les inhibiteurs puissants ci-après du CYP3A4 peuvent augmenter le risque de myopathie en raison d'une élimination réduite de la composante simvastatine d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz. L'administration concomitante de médicaments qui sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4 aux doses thérapeutiques (p.ex. itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, néfazodone, médicaments contenant du cobicistat) est contre-indiquée (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse et «Pharmacocinétique»).
• +La simvastatine est métabolisée par le CYP3A4 mais n'exerce pas d'effet inhibiteur sur le CYP3A4. C'est pourquoi on ne s'attend pas à observer une influence sur les taux plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4. Les inhibiteurs puissants ci-après du CYP3A4 peuvent augmenter le risque de myopathie en raison d'une élimination réduite de la composante simvastatine d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz: l'administration concomitante de médicaments qui sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4 aux doses thérapeutiques (p.ex. itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, néfazodone, médicaments contenant du cobicistat) est contre-indiquée (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse et «Pharmacocinétique»).
• -Autres fibrates Acide fusidique Déconseillés avec Ezétimibe Simvastatine Sandoz
• -Niacine (≥1 g/jour) Chez les patients asiatiques déconseilleé avec Ezétimibe Simvastatine Sandoz
• -Vérapamil Diltiazem Ne pas dépasser une dose de 10 mg/10 mg d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz par jour
• -Amiodarone Amlodipine Elbasvir Grazoprévir Ne pas dépasser une dose de 10 mg/20 mg d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz par jour
• -Lomitapide Ne pas dépasser une dose de 10 mg/40 mg d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz par jour chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote
• -Jus de pamplemousse Eviter le jus de pamplemousse pendant le traitement par Ezétimibe Simvastatine Sandoz
• +Autres fibrates Déconseillés avec Ezétimibe Simvastatine Sandoz
• +Elbasvir Grazoprévir Déconseillés avec Ezétimibe Simvastatine Sandoz
• +Acide fusidique Déconseillé avec Ezétimibe Simvastatine Sandoz
• +Niacine (≥1 g/jour) Chez les patients asiatiques déconseillée avec Ezétimibe Simvastatine Sandoz
• +Vérapamil Diltiazem Ne pas dépasser une dose de 10/10 mg d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz par jour
• +Amiodarone Amlodipine Ne pas dépasser une dose de 10/20 mg d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz par jour
• +Lomitapide Ne pas dépasser une dose de 10/40 mg d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz par jour chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote
• +Daptomycine Déconseillée avec Ezétimibe Simvastatine Sandoz
• +Jus de pamplemousse Éviter le jus de pamplemousse pendant le traitement par Ezétimibe Simvastatine Sandoz
• -Le risque de myopathie/rhabdomyolyse augmente lors d'un traitement d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz en association avec l'amiodarone (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse). Dans une étude clinique, une myopathie a été rapportée chez 6% des patients traités avec 80 mg de simvastatine en association avec l'amiodarone. La dose d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz ne doit par conséquent pas dépasser 10 mg/20 mg par jour lors d'une association avec l'amiodarone.
• +Le risque de myopathie/rhabdomyolyse augmente lors d'un traitement d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz en association avec l'amiodarone (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse). Dans une étude clinique, une myopathie a été rapportée chez 6% des patients traités avec 80 mg de simvastatine en association avec l'amiodarone. La dose d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz ne doit par conséquent pas dépasser 10/20 mg par jour lors d'une association avec l'amiodarone.
• -Vérapamil: le risque de myopathie/rhabdomyolyse est accru lors d'une utilisation concomitante de 10 mg/40 mg ou de 10 mg/80 mg d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz et de vérapamil (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse). Dans une étude pharmacocinétique, une administration de simvastatine en association avec le vérapamil a conduit à une multiplication par 2,3 de l'exposition à la simvastatine acide. Cet effet était probablement dû en partie à une inhibition du CYP3A4. La dose d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz ne doit par conséquent pas dépasser 10 mg/10 mg par jour lors d'une association avec le vérapamil.
• -Diltiazem: le risque de myopathie/rhabdomyolyse est accru lors d'une utilisation concomitante de diltiazem et d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz 10 mg/80 (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse). Dans une étude pharmacocinétique, une administration de simvastatine en association avec le diltiazem a conduit à une multiplication par 2,7 de l'exposition à la simvastatine acide. Cet effet était probablement dû en partie à une inhibition du CYP3A4. La dose d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz ne doit par conséquent pas dépasser 10 mg/10 mg par jour lors d'une association avec le diltiazem.
• -Amlodipine: les patients traités simultanément par l'amlodipine et l'Ezétimibe Simvastatine Sandoz 10 mg/80 présentent un risque de myopathie accru (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse). Avec des doses de simvastatine de 40 mg, le risque de myopathie n'était pas accru lors d'une administration concomitante d'amlodipine. Dans une étude pharmacocinétique, l'association avec l'amlodipine a provoqué une multiplication par 1,6 de l'exposition à la simvastatine acide. La dose d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz ne doit par conséquent pas dépasser 10 mg/20 mg par jour lors d'une association avec l'amlodipine.
• +Vérapamil: le risque de myopathie/rhabdomyolyse est accru lors d'une utilisation concomitante de 10/40 mg ou de 10/80 mg d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz et de vérapamil (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse). Dans une étude pharmacocinétique, une administration de simvastatine en association avec le vérapamil a conduit à une multiplication par 2,3 de l'exposition à la simvastatine acide. Cet effet était probablement dû en partie à une inhibition du CYP3A4. La dose d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz ne doit par conséquent pas dépasser 10/10 mg par jour lors d'une association avec le vérapamil.
• +Diltiazem: le risque de myopathie/rhabdomyolyse est accru lors d'une utilisation concomitante de diltiazem et d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz 10/80 (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse). Dans une étude pharmacocinétique, une administration de simvastatine en association avec le diltiazem a conduit à une multiplication par 2,7 de l'exposition à la simvastatine acide. Cet effet était probablement dû en partie à une inhibition du CYP3A4. La dose d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz ne doit par conséquent pas dépasser 10/10 mg par jour lors d'une association avec le diltiazem.
• +Amlodipine: les patients traités simultanément par l'amlodipine et Ezétimibe Simvastatine Sandoz 10/80 présentent un risque de myopathie accru (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse). Avec des doses de simvastatine de 40 mg, le risque de myopathie n'était pas accru lors d'une administration concomitante d'amlodipine. Dans une étude pharmacocinétique, l'association avec l'amlodipine a provoqué une multiplication par 1,6 de l'exposition à la simvastatine acide. La dose d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz ne doit par conséquent pas dépasser 10/20 mg par jour lors d'une association avec l'amlodipine.
• -Inhibiteurs de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP): la simvastatine est un substrat de la BCRP, un transporteur d'efflux. L'administration concomitante de médicaments qui sont des inhibiteurs de la BCRP (p.ex. l'elbasvir et le grazoprévir) peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées de simvastatine et un risque accru de myopathie. Il peut donc être nécessaire d'ajuster la dose d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz lorsque la simvastatine est associée à un inhibiteur de la BCRP (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse.
• +Inhibiteurs de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP): la simvastatine est un substrat de la BCRP, un transporteur d'efflux. L'administration concomitante de médicaments qui sont des inhibiteurs de la BCRP (p.ex. l'elbasvir et le grazoprévir) peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées de simvastatine et un risque accru de myopathie. L'administration concomitante d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz avec des produits qui contiennent l'elbasvir ou le grazoprévir n'est pas recommandée (voir «Posologie/mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse.
• -Dans une étude menée auprès de 15 adultes sains, l'administration concomitante d'ézétimibe/simvastatine (10 mg/20 mg par jour pendant 7 jours) et de niacine à libération retardée (1000 mg pendant 2 jours et 2000 mg pendant 5 jours, la dose étant toujours suivie d'un petit-déjeuner à calories réduites), on a observé une faible augmentation de l'aire sous la courbe (AUC) moyenne de la niacine (22%) et de l'acide nicotinurique (19%). Dans la même étude, l'administration concomitante de niacine a entraîné une légère augmentation de l'aire moyenne sous la courbe (AUC) de l'ézétimibe (9%), de l'ézétimibe total (26%), de la simvastatine (20%) et de la simvastatine acide (35%). Des cas de myopathie/rhabdomyolyse ont été observés lors d'une utilisation concomitante de simvastatine et de doses de niacine (≥1 g par jour) modifiant les lipides (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +Dans une étude menée auprès de 15 adultes sains, l'administration concomitante d'ézétimibe/simvastatine (10/20 mg par jour pendant 7 jours) et de niacine à libération retardée (1000 mg pendant 2 jours et 2000 mg pendant 5 jours, la dose étant toujours suivie d'un petit-déjeuner à calories réduites), on a observé une faible augmentation de l'aire sous la courbe (AUC) moyenne de la niacine (22%) et de l'acide nicotinurique (19%). Dans la même étude, l'administration concomitante de niacine a entraîné une légère augmentation de l'aire moyenne sous la courbe (AUC) de l'ézétimibe (9%), de l'ézétimibe total (26%), de la simvastatine (20%) et de la simvastatine acide (35%). Des cas de myopathie/rhabdomyolyse ont été observés lors d'une utilisation concomitante de simvastatine et de doses de niacine (≥1 g par jour) modifiant les lipides (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +Daptomycine:
• +Le risque de myopathie et/ou de rhabdomyolyse peut être augmenté par l'administration simultanée d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase et de daptomycine (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +
• -Les effets indésirables médicamenteux suivants ont été observés fréquemment (≥1/100, <1/10), occasionnellement (≥1/1000, <1/100), rarement (≥1/10'000, <1/1000) ou très rarement (<1/10'000), avec une incidence plus élevée sous ézétimibe/simvastatine (n=2404) que sous placebo (n=1340) et/ou avec une incidence plus élevée sous ézétimibe/simvastatine (n=9595) que sous une statine seule (n=8883):
• +Les effets indésirables médicamenteux suivants ont été observés fréquemment (≥1/100, <1/10), occasionnellement (≥1/1000, <1/100), rarement (≥1/10'000, <1/1000) ou très rarement (<1/10'000), avec une incidence plus élevée sous Ezétimibe Simvastatine Sandoz (n=2404) que sous placebo (n =1340) et/ou avec une incidence plus élevée sous Ezétimibe Simvastatine Sandoz (n=9595) que sous une statine seule (n=8883):
• - Anxiété, dépression, libido réduite Rares
• +Anxiété, dépression, libido réduite Rares
• - Léthargie Rares
• + Léthargie Rare
• -Affections gastro-intestinales Douleurs abdominales, gêne abdominale, dyspepsie, flatulences, nausées, vomissements, ballonnement, diarrhée, sécheresse buccale, reflux gastroÅ“sopaghien Occasionnels
• - Gastrite Rare
• +Affections gastro-intestinales Douleurs abdominales, gêne abdominale, dyspepsie, flatulences, nausées, vomissements, ballonnement, diarrhée, sécheresse buccale, reflux gastro-Å“sopaghien Occasionnels
• +Gastrite Rare
• - Acné, alopécie, hyperhidrose, psoriasis Rares
• +Acné, alopécie, hyperhidrose, psoriasis Rares
• - Soif Rare
• +Soif Rare
• - Taux sanguins accrus de bilirubine, d'acide urique, taux accru de gamma-glutamyl transférase; INR accru, protéinurie, perte de poids, taux sanguin accru de phosphatase alcaline Occasionnels
• - Taux sanguin accru de créatinine, taux sanguin accru d'urée, taux réduit d'hémoglobine Rares
• +Taux sanguins accrus de bilirubine, d'acide urique, taux accru de gamma-glutamyl transférase; INR accru, protéinurie, perte de poids, taux sanguin accru de phosphatase alcaline Occasionnels
• +Taux sanguin accru de créatinine, taux sanguin accru d'urée, taux réduit d'hémoglobine Rares
• -Au cours d'études sur des administrations simultanées, l'incidence d'augmentations cliniquement significatives des transaminases sériques (ALAT et/ou ASAT ≥3× LSN de façon répétée) était de 1,7% sous ézétimibe/simvastatine. Ces augmentations étaient en général asymptomatiques, n'étaient pas associées à une cholestase et revenaient aux valeurs initiales soit à l'arrêt du traitement, soit au cours de celui-ci (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Des augmentations cliniquement significatives de la CK (≥10× LSN) ont été observées chez 0,2% des patients traités par ézétimibe/simvastatine.
• +Au cours d'études sur des administrations simultanées, l'incidence d'augmentations cliniquement significatives des transaminases sériques (ALAT et/ou ASAT ≥3× LSN de façon répétée) était de 1,7% sous Ezétimibe/Simvastatine. Ces augmentations étaient en général asymptomatiques, n'étaient pas associées à une cholestase et revenaient aux valeurs initiales soit à l'arrêt du traitement, soit au cours de celui-ci (voir «Mises en garde et précautions»). Des augmentations cliniquement significatives de la CK (≥10× LSN) ont été observées chez 0,2% des patients traités par Ezétimibe/Simvastatine.
• -Expériences de post-marketing
• +Expériences de post-marketing:
• -Ezétimibe
• +Ézétimibe
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Code ATC: C10BA02
• +Code ATC
• +C10BA02
• -Ezétimibe
• +Ézétimibe
• -Au cours d'une étude contrôlée par placebo, réalisée en double aveugle, le nombre de patients atteints d'hypercholestérolémie ayant atteint le taux de cholestérol LDL visé (2,6–4,1 mmol/l) (76%) conformément au NCEP (National Cholesterol Education Program) sous ézétimibe associé à la simvastatine était significativement plus élevé que celui des patients sous placebo associé à la simvastatine (21,5%) à la fin de l'étude. Les différences en termes de diminutions du cholestérol LDL étaient significatives (27% par rapport à 3%). En outre, l'ézétimibe utilisé en complément à un traitement aux statines en cours a permis, par rapport au placebo, une baisse significative des taux de cholestérol total, d'apolipoprotéine B et des triglycérides.
• -Au cours d'une étude multicentrique, réalisée en double aveugle, des patients atteints de diabète sucré de type 2 ont été inclus; ils ont été traités pendant au moins 3 mois avec des thiazolidinediones et 20 mg de simvastatine pendant au moins 6 semaines, et leur taux de cholestérol LDL se situait autour de 93 mg/dl en moyenne. Ezétimibe/simvastatine 10 mg/20 mg a été significativement plus efficace que le doublement de la dose de simvastatine, portée ainsi à 40 mg, et a permis d'obtenir une diminution supplémentaire du taux de cholestérol LDL (-21% par rapport à 0), du cholestérol total (-14% par rapport à -1%), de l'apolipoprotéine B (-14% par rapport à -2%) et du cholestérol non HDL (-20% par rapport à -2%) en comparaison avec les diminutions déjà obtenues avec 20 mg de simvastatine. Les résultats concernant les taux de cholestérol HDL et de triglycérides ne présentaient pas de différence significative entre les deux groupes de traitement. Les résultats n'ont pas été influencés par le choix de la thiazolidinedione.
• -Au cours d'une étude contrôlée, multicentrique, réalisée en double aveugle, des patients atteints d'une cardiopathie coronarienne connue ou présentant des facteurs de risque connus de cardiopathie coronarienne ainsi qu'un taux de cholestérol LDL ≥130 mg/dl ont été examinés. Après 5 semaines, les diminutions des taux de cholestérol LDL sous ézétimibe/simvastatine 10 mg/10 mg (-47%), 10 mg/20 mg (-53%) ou 10 mg/40 mg (-59%) étaient significativement plus élevées que sous 20 mg de simvastatine (-38%). En outre, après 5 semaines, un nombre significativement plus élevé de patients ont atteint les taux de cholestérol LDL visés sous ézétimibe/simvastatine 10 mg/10 mg (75%), 10 mg/20 mg (83%) ou 10 mg/40 mg (88%) que sous 20 mg de simvastatine (46%). Les résultats à la fin de l'étude (semaine 23) correspondaient aux résultats après 5 semaines du point de vue de la diminution du taux de cholestérol LDL et de la proportion de patients ayant atteint les taux de cholestérol LDL visés.
• -Au cours d'une étude multicentrique, réalisée en double aveugle, contrôlée par placebo, des patients atteints d'hypercholestérolémie ont reçu ézétimibe/simvastatine (10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg et 10 mg/80 mg) ou la simvastatine (10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg). Ezétimibe/simvastatine a permis en comparaison avec la simvastatine une diminution significativement plus forte des valeurs suivantes (données groupées de toutes les doses d'ézétimibe/simvastatine par rapport à toutes les doses de simvastatine): cholestérol total (-38% par rapport à -26%), cholestérol LDL (-53% par rapport à -38%), apolipoprotéine B (-42% par rapport à -29%), triglycérides (-28% par rapport à -15%), cholestérol non HDL (-49% par rapport à -34%) et protéine C-réactive (-33% par rapport à -9%). Les effets d'ézétimibe/simvastatine sur les taux de cholestérol HDL étaient comparables aux valeurs observées sous la simvastatine (+8,2% par rapport à +7,6%). Une analyse supplémentaire a montré qu'ézétimibe/simvastatine a entraîné une élévation significative des taux de cholestérol HDL par rapport au placebo.
• +Au cours d'une étude contrôlée par placebo, réalisée en double aveugle, le nombre de patients atteints d'hypercholestérolémie ayant atteint le taux de cholestérol LDL visé (2,6 –4,1 mmol/l) (76%) conformément au NCEP (National Cholesterol Education Program) sous ézétimibe associé à la simvastatine était significativement plus élevé que celui des patients sous placebo associé à la simvastatine (21,5%) à la fin de l'étude. Les différences en termes de diminutions du cholestérol LDL étaient significatives (27% par rapport à 3%). En outre, l'ézétimibe utilisé en complément à un traitement aux statines en cours a permis, par rapport au placebo, une baisse significative des taux de cholestérol total, d'apolipoprotéine B et des triglycérides.
• +Au cours d'une étude multicentrique, réalisée en double aveugle, des patients atteints de diabète sucré de type 2 ont été inclus; ils ont été traités pendant au moins 3 mois avec des thiazolidinediones et 20 mg de simvastatine pendant au moins 6 semaines, et leur taux de cholestérol LDL se situait autour de 93 mg/dl en moyenne. Ézétimibe/simvastatine 10/20 a été significativement plus efficace que le doublement de la dose de simvastatine, portée ainsi à 40 mg, et a permis d'obtenir une diminution supplémentaire du taux de cholestérol LDL (-21% par rapport à 0), du cholestérol total (-14% par rapport à -1%), de l'apolipoprotéine B (-14% par rapport à -2%) et du cholestérol non HDL (-20% par rapport à -2%) en comparaison avec les diminutions déjà obtenues avec 20 mg de simvastatine. Les résultats concernant les taux de cholestérol HDL et de triglycérides ne présentaient pas de différence significative entre les deux groupes de traitement. Les résultats n'ont pas été influencés par le choix de la thiazolidinedione.
• +Au cours d'une étude contrôlée, multicentrique, réalisée en double aveugle, des patients atteints d'une cardiopathie coronarienne connue ou présentant des facteurs de risque connus de cardiopathie coronarienne ainsi qu'un taux de cholestérol LDL ≥130 mg/dl ont été examinés. Après 5 semaines, les diminutions des taux de cholestérol LDL sous ézétimibe/simvastatine 10/10 (-47%), 10/20 (-53%) ou 10/40 (-59%) étaient significativement plus élevées que sous 20 mg de simvastatine (-38%). En outre, après 5 semaines, un nombre significativement plus élevé de patients ont atteint les taux de cholestérol LDL visés sous ézétimibe/simvastatine 10/10 (75%), 10/20 (83%) ou 10/40 (88%) que sous 20 mg de simvastatine (46%). Les résultats à la fin de l'étude (semaine 23) correspondaient aux résultats après 5 semaines du point de vue de la diminution du taux de cholestérol LDL et de la proportion de patients ayant atteint les taux de cholestérol LDL visés.
• +Au cours d'une étude multicentrique, réalisée en double aveugle, contrôlée par placebo, des patients atteints d'hypercholestérolémie ont reçu ézétimibe/simvastatine (10/10, 10/20, 10/40 et 10/80) ou la simvastatine (10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg). Ézétimibe/simvastatine a permis en comparaison avec la simvastatine une diminution significativement plus forte des valeurs suivantes (données groupées de toutes les doses d'ézétimibe/simvastatine par rapport à toutes les doses de simvastatine): cholestérol total (-38% par rapport à -26%), cholestérol LDL (-53% par rapport à -38%), apolipoprotéine B (-42% par rapport à -29%), triglycérides (-28% par rapport à -15%), cholestérol non HDL (-49% par rapport à -34%) et protéine C-réactive (-33% par rapport à -9%). Les effets d'ézétimibe/simvastatine sur les taux de cholestérol HDL étaient comparables aux valeurs observées sous la simvastatine (+8,2% par rapport à +7,6%). Une analyse supplémentaire a montré qu'ézétimibe/simvastatine a entraîné une élévation significative des taux de cholestérol HDL par rapport au placebo.
• -Au cours d'une étude randomisée réalisée en double aveugle, des patients présentant un diagnostic clinique et/ou génotypique d'hypercholestérolémie familiale homozygote ont été examinés. Les données issues d'un sous-groupe incluant des patients (n=14) qui avaient reçu, au début de l'étude, 40 mg de simvastatine, ont été analysées. Une augmentation de la dose de 40 mg à 80 mg de simvastatine (n=5) a entraîné une baisse de 13% du taux de cholestérol LDL par rapport à la valeur initiale mesurée sous 40 mg de simvastatine. L'administration simultanée d'ézétimibe et de simvastatine, à des doses correspondant à celles d'ézétimibe/simvastatine (10 mg/40 mg et 10 mg/80 mg groupés, n=9) a entraîné une diminution du taux de cholestérol LDL de 23% par rapport à la valeur initiale sous 40 mg de simvastatine. Chez les patients ayant reçu l'ézétimibe et la simvastatine à des doses correspondant à l'ézétimibe/simvastatine(10 mg/80 mg, n=5), une diminution de 29% du taux de cholestérol LDL a été observée par rapport à la valeur initiale sous 40 mg de simvastatine.
• +Au cours d'une étude randomisée réalisée en double aveugle, des patients présentant un diagnostic clinique et/ou génotypique d'hypercholestérolémie familiale homozygote ont été examinés. Les données issues d'un sous-groupe incluant des patients (N=14) qui avaient reçu, au début de l'étude, 40 mg de simvastatine, ont été analysées. Une augmentation de la dose de 40 mg à 80 mg de simvastatine (N=5) a entraîné une baisse de 13% du taux de cholestérol LDL par rapport à la valeur initiale mesurée sous 40 mg de simvastatine. L'administration simultanée d'ézétimibe et de simvastatine, à des doses correspondant à celles d'ézétimibe/simvastatine (10/40 et 10/80 groupés, N=9) a entraîné une diminution du taux de cholestérol LDL de 23% par rapport à la valeur initiale sous 40 mg de simvastatine. Chez les patients ayant reçu l'ézétimibe et la simvastatine à des doses correspondant à ézétimibe/simvastatine (10/80, N=5), une diminution de 29% du taux de cholestérol LDL a été observée par rapport à la valeur initiale sous 40 mg de simvastatine.
• -Ezétimibe
• -Après administration orale, l'ézétimibe est rapidement absorbé et principalement conjugué en un phényl-glucuronide (glucuronide d'ézétimibe) pharmacologiquement actif. La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) est atteinte après 1–2 heures pour le glucuronide d'ézétimibe et après 4–12 heures pour l'ézétimibe. La biodisponibilité absolue de l'ézétimibe ne peut être déterminée car la substance est pratiquement insoluble dans les solutions aqueuses appropriées pour les injections.
• +Ézétimibe
• +Après administration orale, l'ézétimibe est rapidement absorbé et principalement conjugué en un phényl-glucuronide (glucuronide d'ézétimibe) pharmacologiquement actif. La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) est atteinte après 1─2 heures pour le glucuronide d'ézétimibe et après 4─12 heures pour l'ézétimibe. La biodisponibilité absolue de l'ézétimibe ne peut être déterminée car la substance est pratiquement insoluble dans les solutions aqueuses appropriées pour les injections.
• -Ezétimibe
• -Chez l'homme, l'ézétimibe est lié à hauteur de 99,7% aux protéines plasmatiques, le glucuronide d'ézétimibe à hauteur de 88–92%.
• +Ézétimibe
• +Chez l'homme, l'ézétimibe est lié à hauteur de 99,7% aux protéines plasmatiques, le glucuronide d'ézétimibe à hauteur de 88-92%.
• -Ezétimibe
• -L'ézétimibe est principalement métabolisé dans l'intestin grêle et au niveau du foie par glucuroconjugaison (une réaction de phase II) puis éliminé par la bile. Dans toutes les espèces étudiées, un métabolisme oxydatif minime a été observé (une réaction de phase I). L'ézétimibe et le glucuronide d'ézétimibe sont les deux substances principales identifiées dans le plasma, l'ézétimibe représentant env. 10–20% et le glucuronide d'ézétimibe env. 80–90% de la concentration plasmatique totale. L'ézétimibe et le glucuronide d'ézétimibe sont éliminés lentement du plasma, ce qui est un signe clair en faveur d'un cycle entéro-hépatique significatif. La demi-vie de l'ézétimibe et du glucuronide d'ézétimibe est d'environ 22 heures.
• +Ézétimibe
• +L'ézétimibe est principalement métabolisé dans l'intestin grêle et au niveau du foie par glucuroconjugaison (une réaction de phase II) puis éliminé par la bile. Dans toutes les espèces étudiées, un métabolisme oxydatif minime a été observé (une réaction de phase I). L'ézétimibe et le glucuronide d'ézétimibe sont les deux substances principales identifiées dans le plasma, l'ézétimibe représentant env. 10-20% et le glucuronide d'ézétimibe env. 80-90% de la concentration plasmatique totale. L'ézétimibe et le glucuronide d'ézétimibe sont éliminés lentement du plasma, ce qui est un signe clair en faveur d'un cycle entéro-hépatique significatif. La demi-vie de l'ézétimibe et du glucuronide d'ézétimibe est d'environ 22 heures.
• -Elimination
• -Ezétimibe
• +Élimination
• +Ézétimibe
• -Cinétique pour certains groupes de patients:
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• -L'absorption et le métabolisme de l'ézétimibe chez les enfants et les adolescents (10–18 ans) sont similaires à ceux de l'adulte. Il n'existe pas de différence entre les adolescents et les adultes en ce qui concerne la pharmacocinétique de l'ézétimibe total. Il n'existe pas de données concernant la pharmacocinétique chez les enfants de moins de 10 ans. L'expérience clinique concernant le traitement des enfants et adolescents (9–17 ans) se limite aux cas de patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote ou de sitostérolémie.
• +L'absorption et le métabolisme de l'ézétimibe chez les enfants et les adolescents (10-18 ans) sont similaires à ceux de l'adulte. Il n'existe pas de différence entre les adolescents et les adultes en ce qui concerne la pharmacocinétique de l'ézétimibe total. Il n'existe pas de données concernant la pharmacocinétique chez les enfants de moins de 10 ans. L'expérience clinique concernant le traitement des enfants et adolescents (9-17 ans) se limite aux cas de patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote ou de sitostérolémie.
• -Ezétimibe
• -Les concentrations plasmatiques d'ézétimibe total sont environ deux fois plus élevées chez les patients âgés (≥65 ans) que chez les patients plus jeunes (18–45 ans). La baisse de la valeur du cholestérol LDL et le profil de sécurité de l'ézétimibe sont toutefois similaires chez les volontaires âgés ou plus jeunes. C'est pourquoi aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients plus âgés, mais aucune étude clinique spécifique n'a été réalisée chez des patients plus âgés atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.
• +Ézétimibe
• +Les concentrations plasmatiques d'ézétimibe total sont environ deux fois plus élevées chez les patients âgés (≥65 ans) que chez les patients plus jeunes (18-45 ans). La baisse de la valeur du cholestérol LDL et le profil de sécurité de l'ézétimibe sont toutefois similaires chez les volontaires âgés ou plus jeunes. C'est pourquoi aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients plus âgés, mais aucune étude clinique spécifique n'a été réalisée chez des patients plus âgés atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.
• -Ezétimibe
• -Après administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5 ou 6), l'AUC pour l'ézétimibe total était environ 1,7 fois plus élevée que chez les volontaires sains. Dans une étude d'une durée de 14 jours avec administrations multiples (10 mg par jour) chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7–9), l'AUC moyenne pour l'ézétimibe total au premier et au quatorzième jour était environ 4 fois plus élevée que celle de volontaires sains. Pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, aucune adaptation posologique n'est normalement nécessaire. Étant donné que les suites d'une exposition accrue à l'ézétimibe total des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child Pugh >9) ne sont pas connues, l'ézétimibe n'est pas recommandé chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Ézétimibe
• +Après administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5 ou 6), l'AUC pour l'ézétimibe total était environ 1,7 fois plus élevée que chez les volontaires sains. Dans une étude d'une durée de 14 jours avec administrations multiples (10 mg par jour) chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7-9), l'AUC moyenne pour l'ézétimibe total au premier et au quatorzième jour était environ 4 fois plus élevée que celle de volontaires sains. Pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, aucune adaptation posologique n'est normalement nécessaire. Étant donné que les suites d'une exposition accrue à l'ézétimibe total des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child Pugh >9) ne sont pas connues, l'ézétimibe n'est pas recommandé chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Ezétimibe
• -Après administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe à des patients (n=8) atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance moyenne de la créatinine ≤30 ml/min), l'AUC moyenne pour l'ézétimibe total était augmentée d'environ 1,5 fois en comparaison avec celle des volontaires sains (n=9).
• +Ézétimibe
• +Après administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe à des patients (N=8) atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance moyenne de la créatinine ≤30 ml/min), l'AUC moyenne pour l'ézétimibe total était augmentée d'environ 1,5 fois en comparaison avec celle des volontaires sains (n = 9).
• -Ezétimibe
• +Ézétimibe
• -Ezétimibe
• +Ézétimibe
• -Ezétimibe
• +Ézétimibe
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Remarques concernant le stockage
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Comprimés à 10 mg/10 mg: 28 et 98 [B].
• -Comprimés à 10 mg/20 mg: 28 et 98 [B].
• -Comprimés à 10 mg/40 mg: 28 et 98 [B].
• -Comprimés à 10 mg/80 mg: 28 [B].
• +Comprimés à 10/10: 28 et 98 [B]
• +Comprimés à 10/20: 28 et 98 [B]
• +Comprimés à 10/40: 28 et 98 [B]
• +Comprimés à 10/80: 28 [B]
• -Janvier 2017.
• +Avril 2019.