• -Éthanol anhydre (3 ml)
• +Éthanol anhydre (3 ml).
• -BiCNU est indiqué en monothérapie ou en thérapie combinée établie avec d’autres agents chimiothérapeutiques homologués dans les affections suivantes:
• -·Traitement palliatif des gliomes récidivants de degré III et de degré IV tels que l’oligodendrogliome anaplasique, le glioblastome, l’épendymome et l’astrocytome anaplasique.
• -·La maladie de Hodgkin – comme élément d’un schéma de conditionnement myéloablatif avec greffe autologue de cellules souches successive chez les patients présentant une affection récidivante réfractaire.
• -·Lymphomes non-hodgkiniens – comme élément d’un schéma de conditionnement myéloablatif avec greffe de cellules souches successive chez les patients présentant une affection agressive réfractaire.
• +BiCNU est indiqué en monothérapie ou en thérapie combinée établie avec d'autres agents chimiothérapeutiques homologués dans les affections suivantes:
• +·Traitement palliatif des gliomes récidivants de degré III et de degré IV tels que l'oligodendrogliome anaplasique, le glioblastome, l'épendymome et l'astrocytome anaplasique.
• +·La maladie de Hodgkin – comme élément d'un schéma de conditionnement myéloablatif avec greffe autologue de cellules souches successive chez les patients présentant une affection récidivante réfractaire.
• +·Lymphomes non-hodgkiniens – comme élément d'un schéma de conditionnement myéloablatif avec greffe de cellules souches successive chez les patients présentant une affection agressive réfractaire.
• -En monothérapie, BiCNU peut être dosé comme suit: 80 mg/m2 par voie intraveineuse le jour 1 jusqu’au jour 3, au plus tôt toutes les 6 semaines. La durée du traitement ne doit pas dépasser 4 cycles pour les gliomes de degré III et 6 cycles au maximum pour les gliomes de degré IV. Le traitement doit être arrêté en cas de progression de la tumeur ou lors de la survenue d’une myélosuppression prolongée. Une dose cumulative de 1440 mg/m2 ne doit pas être dépassée en raison du risque élevé de toxicité pulmonaire.
• -La littérature doit être consultée pour les schémas posologiques actuels chez l’adulte. La dose de carmustine doit être adaptée au résultat hématologique individuel tant pour la monothérapie que pour la thérapie combinée avec d’autres agents myélosuppresseurs.
• -L’administration du cycle suivant de BiCNU ne sera instaurée que lorsque les paramètres hématologiques se seront pratiquement normalisés (thrombocytes > 100’000/mm3, leucocytes > 4000/mm3). C’est généralement le cas au bout de 4 à 6 semaines. L’hémogramme doit être contrôlé étroitement et d’autres cycles ne seront administrés qu’au plus tôt à intervalles de 6 semaines en raison de la toxicité hématologique retardée.
• +En monothérapie, BiCNU peut être dosé comme suit: 80 mg/m2 par voie intraveineuse le jour 1 jusqu'au jour 3, au plus tôt toutes les 6 semaines. La durée du traitement ne doit pas dépasser 4 cycles pour les gliomes de degré III et 6 cycles au maximum pour les gliomes de degré IV. Le traitement doit être arrêté en cas de progression de la tumeur ou lors de la survenue d'une myélosuppression prolongée. Une dose cumulative de 1440 mg/m2 ne doit pas être dépassée en raison du risque élevé de toxicité pulmonaire.
• +La littérature doit être consultée pour les schémas posologiques actuels chez l'adulte. La dose de carmustine doit être adaptée au résultat hématologique individuel tant pour la monothérapie que pour la thérapie combinée avec d'autres agents myélosuppresseurs.
• +L'administration du cycle suivant de BiCNU ne sera instaurée que lorsque les paramètres hématologiques se seront pratiquement normalisés (thrombocytes >100'000/mm3, leucocytes >4000/mm3). C'est généralement le cas au bout de 4 à 6 semaines. L'hémogramme doit être contrôlé étroitement et d'autres cycles ne seront administrés qu'au plus tôt à intervalles de 6 semaines en raison de la toxicité hématologique retardée.
• -> 3000 > 75’000 100
• -2000-3000 25’000-75’000 70
• -< 2000 < 25’000 50
• +>3000 >75'000 100
• +2000-3000 25'000-75'000 70
• +<2000 <25'000 50
• -La sécurité et l’efficacité de BiCNU n’ont pas fait l’objet d’études chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. L’utilisation de BiCNU chez les patients atteints d’insuffisance hépatique n’est pas recommandée.
• +La sécurité et l'efficacité de BiCNU n'ont pas fait l'objet d'études chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. L'utilisation de BiCNU chez les patients atteints d'insuffisance hépatique n'est pas recommandée.
• -La sécurité et l’efficacité de BiCNU n’ont pas fait l’objet d’études chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Étant donné que les métabolites de la carmustine sont cependant principalement éliminés par voie rénale, la dose sera réduite en fonction du taux de filtration glomérulaire. L’utilisation de BiCNU chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère n’est pas recommandée.
• +La sécurité et l'efficacité de BiCNU n'ont pas fait l'objet d'études chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Étant donné que les métabolites de la carmustine sont cependant principalement éliminés par voie rénale, la dose sera réduite en fonction du taux de filtration glomérulaire. L'utilisation de BiCNU chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère n'est pas recommandée.
• -La sécurité et l’efficacité de BiCNU n’ont pas fait l’objet d’études spécifiques chez les patients âgés.
• +La sécurité et l'efficacité de BiCNU n'ont pas fait l'objet d'études spécifiques chez les patients âgés.
• --Tumeurs cérébrales
• -En raison du risque élevé de toxicité pulmonaire, BiCNU ne doit pas être utilisé chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans atteints de tumeurs cérébrales (voir «Mises en garde et précautions»).
• --Conditionnement myéloablatif
• -La posologie chez l’enfant est comparable à celle de l’adulte.
• -En raison du risque élevé de toxicité pulmonaire, BiCNU ne doit être utilisé chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans qu’en cas d’indication absolue. Ne pas dépasser la dose cumulative de 300 mg/m2 (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Mode d’administration
• +Tumeurs cérébrales
• +En raison du risque élevé de toxicité pulmonaire, BiCNU ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans atteints de tumeurs cérébrales (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Conditionnement myéloablatif
• +La posologie chez l'enfant est comparable à celle de l'adulte.
• +En raison du risque élevé de toxicité pulmonaire, BiCNU ne doit être utilisé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans qu'en cas d'indication absolue. Ne pas dépasser la dose cumulative de 300 mg/m2 (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Mode d'administration
• -Après reconstitution avec le solvant stérile et la dilution avec de l’eau pour préparations injectables, BiCNU est administré sous forme de perfusion intraveineuse sur une période de 1 à 2 heures. Une perfusion de durée plus courte peut entraîner une sensation de brûlure et des douleurs au site d’injection. Le site d’injection doit être surveillé pendant l’administration.
• +Après reconstitution avec le solvant stérile et la dilution avec de l'eau pour préparations injectables, BiCNU est administré sous forme de perfusion intraveineuse sur une période de 1 à 2 heures. Une perfusion de durée plus courte peut entraîner une sensation de brûlure et des douleurs au site d'injection. Le site d'injection doit être surveillé pendant l'administration.
• -·Hypersensibilité connue au principe actif (carmustine), à d’autres nitroso-urées ou à l’un des excipients selon la composition.
• +·Hypersensibilité connue au principe actif (carmustine), à d'autres nitroso-urées ou à l'un des excipients selon la composition.
• -·Insuffisance rénale (terminale) sévère.
• +·Insuffisance rénale sévère (terminale).
• --Myélosuppression
• +Myélosuppression
• -Dans le cadre du traitement de gliomes de degré III et de degré IV, la dose doit être adaptée en fonction du nadir du résultat hématologique après administration de la dernière dose (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• --Toxicité pulmonaire
• -Une toxicité pulmonaire sous forme d’infiltrats pulmonaires et/ou de fibrose pulmonaire a été observée chez jusqu’à 30% des patients. Elle peut survenir dans les 3 ans de traitement et semble être dose-dépendante, les doses cumulatives supérieures à 300 mg/m2 étant associées à une probabilité accrue de fibrose pulmonaire. Le tabagisme, les affections des voies respiratoires, la présence d’anomalies radiographiques, une radiothérapie séquentielle ou concomitante du thorax ainsi que l’association à d’autres principes actifs comptent parmi les facteurs de risque pouvant entraîner des lésions pulmonaires.
• -Des cas de fibrose pulmonaire très tardive (jusqu’à 17 ans après le traitement) ont également été décrits. Un suivi au long cours chez 17 patients, qui avaient survécu à des tumeurs cérébrales durant l’enfance, a montré que huit parmi ceux-ci (47%) sont décédés de fibrose pulmonaire. Deux parmi ces huit cas de décès sont survenus au cours des 3 premières années de traitement et six cas 8 à 13 ans après le traitement. L’âge médian des patients décédés était de 2,5 ans lors du traitement (marge: 1 à 12 ans), l’âge médian des survivants au long cours était de 10 ans lors du traitement (5 à 16 ans). Tous les cinq patients dont l’âge était inférieur à 5 ans au moment du traitement sont décédés de fibrose pulmonaire. Dans cette étude, ni la dose de BiCNU ni l’administration adjuvante de vincristine ou la radiothérapie spinale n’ont eu une influence sur l’issue létale. Chez tous les patients survivants disponibles pour un suivi, une fibrose pulmonaire a été constatée. En raison du risque extrêmement élevé de toxicité pulmonaire, l’utilisation de BiCNU chez les jeunes patients atteints de tumeurs cérébrales n’est pas recommandée.
• --Néoplasmes secondaires
• +Dans le cadre du traitement de gliomes de degré III et de degré IV, la dose doit être adaptée en fonction du nadir du résultat hématologique après administration de la dernière dose (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Toxicité pulmonaire
• +Une toxicité pulmonaire sous forme d'infiltrats pulmonaires et/ou de fibrose pulmonaire a été observée chez jusqu'à 30% des patients. Elle peut survenir dans les 3 ans de traitement et semble être dose-dépendante, les doses cumulatives supérieures à 300 mg/m2 étant associées à une probabilité accrue de fibrose pulmonaire. Le tabagisme, les affections des voies respiratoires, la présence d'anomalies radiographiques, une radiothérapie séquentielle ou concomitante du thorax ainsi que l'association à d'autres principes actifs comptent parmi les facteurs de risque pouvant entraîner des lésions pulmonaires.
• +Des cas de fibrose pulmonaire très tardive (jusqu'à 17 ans après le traitement) ont également été décrits. Un suivi au long cours chez 17 patients, qui avaient survécu à des tumeurs cérébrales durant l'enfance, a montré que huit parmi ceux-ci (47%) sont décédés de fibrose pulmonaire. Deux parmi ces huit cas de décès sont survenus au cours des 3 premières années de traitement et six cas 8 à 13 ans après le traitement. L'âge médian des patients décédés était de 2,5 ans lors du traitement (marge: 1 à 12 ans), l'âge médian des survivants au long cours était de 10 ans lors du traitement (5 à 16 ans). Tous les cinq patients dont l'âge était inférieur à 5 ans au moment du traitement sont décédés de fibrose pulmonaire. Dans cette étude, ni la dose de BiCNU ni l'administration adjuvante de vincristine ou la radiothérapie spinale n'ont eu une influence sur l'issue létale. Chez tous les patients survivants disponibles pour un suivi, une fibrose pulmonaire a été constatée. En raison du risque extrêmement élevé de toxicité pulmonaire, l'utilisation de BiCNU chez les jeunes patients atteints de tumeurs cérébrales n'est pas recommandée.
• +Néoplasmes secondaires
• --Remarques diverses
• -Étant donné que le potentiel émétogène de la carmustine est élevé (fréquence des vomissements sans prophylaxie antiémétique: > 90% à des doses > 250 mg/m2, 60 à 90% à des doses ≤ 250 mg/m2), une prophylaxie antiémétique adéquate est recommandée. Les nausées et les vomissements sont dose-dépendants. La plupart du temps, ils surviennent dans les 2 heures qui suivent la perfusion et s’estompent généralement au bout de 4 à 6 heures.
• -BiCNU contient de l’alcool, ce qui peut entraîner un flush (voir «Effets indésirables»).
• -Une toxicité locale des parties molles suite à une extravasation de carmustine a été rapportée. L’infiltration de carmustine peut provoquer gonflement, douleur, érythème, sensation de brûlure et nécrose de la peau.
• -Les fonctions hépatique et rénale doivent également être vérifiées avant le traitement et suivies régulièrement au cours du traitement (voir « Effets indésirables »).
• -Une administration directe de carmustine dans l’artère carotide est considérée comme expérimentale et a été associée à une toxicité oculaire.
• -Après reconstitution ce médicament contient 10 % en volume d’éthanol (alcool), c’est-à-dire jusqu’à 4,170 g par dose, ce qui équivaut à 106 ml de bière ou 44 ml de vin par dose.
• -Dangereux en cas d’utilisation chez les personnes alcooliques.
• +Remarques diverses
• +Étant donné que le potentiel émétogène de la carmustine est élevé (fréquence des vomissements sans prophylaxie antiémétique: >90% à des doses >250 mg/m2, 60 à 90% à des doses ≤250 mg/m2), une prophylaxie antiémétique adéquate est recommandée. Les nausées et les vomissements sont dose-dépendants. La plupart du temps, ils surviennent dans les 2 heures qui suivent la perfusion et s'estompent généralement au bout de 4 à 6 heures.
• +BiCNU contient de l'alcool, ce qui peut entraîner un flush (voir «Effets indésirables»).
• +Une toxicité locale des parties molles suite à une extravasation de carmustine a été rapportée. L'infiltration de carmustine peut provoquer gonflement, douleur, érythème, sensation de brûlure et nécrose de la peau.
• +Les fonctions hépatique et rénale doivent également être vérifiées avant le traitement et suivies régulièrement au cours du traitement (voir «Effets indésirables»).
• +Une administration directe de carmustine dans l'artère carotide est considérée comme expérimentale et a été associée à une toxicité oculaire.
• +Après reconstitution ce médicament contient 10% en volume d'éthanol (alcool), c'est-à-dire jusqu'à 4,170 g par dose, ce qui équivaut à 106 ml de bière ou 44 ml de vin par dose.
• +Dangereux en cas d'utilisation chez les personnes alcooliques.
• -La quantité d’alcool dans ce médicament peut modifier les effets d’autres médicaments.
• -La quantité d’alcool contenue dans ce médicament peut altérer la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• +La quantité d'alcool dans ce médicament peut modifier les effets d'autres médicaments.
• +La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut altérer la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• -Aucune étude d’interactions portant sur BiCNU n’a été effectuée. BiCNU est un substrat du cytochrome P450 (CYP). À l’exception de la cimétidine, l’influence des inhibiteurs et des inducteurs du CYP sur l’effet de BiCNU et de ses métabolites est inconnue.
• +Aucune étude d'interactions portant sur BiCNU n'a été effectuée. BiCNU est un substrat du cytochrome P450 (CYP). À l'exception de la cimétidine, l'influence des inhibiteurs et des inducteurs du CYP sur l'effet de BiCNU et de ses métabolites est inconnue.
• -·Phénytoïne – lors de l’utilisation concomitante de phénytoïne avec des agents chimiothérapeutiques, il faut s’attendre à un effet diminué des antiépileptiques.
• -·Cimétidine – l’effet myélosuppresseur de la carmustine peut être potentialisé par la cimétidine.
• -·Digoxine – l’utilisation concomitante avec la carmustine peut entraîner une diminution modérée tardive de l’effet de la digoxine.
• -La quantité d’éthanol contenue dans BiCNU peut perturber l’effet d’autres médicaments.
• -Grossesse, Allaitement
• +·Phénytoïne – lors de l'utilisation concomitante de phénytoïne avec des agents chimiothérapeutiques, il faut s'attendre à un effet diminué des antiépileptiques.
• +·Cimétidine – l'effet myélosuppresseur de la carmustine peut être potentialisé par la cimétidine.
• +·Digoxine – l'utilisation concomitante avec la carmustine peut entraîner une diminution modérée tardive de l'effet de la digoxine.
• +La quantité d'éthanol contenue dans BiCNU peut perturber l'effet d'autres médicaments.
• +Grossesse, allaitement
• -Les femmes en âge de procréer doivent être informées sur le fait qu’elles ne doivent pas tomber enceintes et qu’une méthode contraceptive fiable doit être utilisée durant le traitement et jusqu’à 6 mois après le traitement.
• -Les patients de sexe masculin doit être instruits d’utiliser une méthode contraceptive fiable durant le traitement par carmustine et au moins jusqu’à 6 mois après le traitement.
• +Les femmes en âge de procréer doivent être informées sur le fait qu'elles ne doivent pas tomber enceintes et qu'une méthode contraceptive fiable doit être utilisée durant le traitement et jusqu'à 6 mois après le traitement.
• +Les patients de sexe masculin doit être instruits d'utiliser une méthode contraceptive fiable durant le traitement par carmustine et au moins jusqu'à 6 mois après le traitement.
• -Aucune étude portant sur l’effet sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines n’a été effectuée. Il faut cependant tenir compte du fait que la quantité d’éthanol contenue dans BiCNU peut entraver l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines. BiCNU peut entraîner de la confusion, des troubles visuels, des convulsions, une sensation de vertige, de la somnolence et d’autres effets neurologiques indésirables. Dans ces cas, les patients doivent être instruits de ne pas conduire de véhicules et de ne pas utiliser de machines.
• +Aucune étude portant sur l'effet sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines n'a été effectuée. Il faut cependant tenir compte du fait que la quantité d'éthanol contenue dans BiCNU peut entraver l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. BiCNU peut entraîner de la confusion, des troubles visuels, des convulsions, une sensation de vertige, de la somnolence et d'autres effets neurologiques indésirables. Dans ces cas, les patients doivent être instruits de ne pas conduire de véhicules et de ne pas utiliser de machines.
• -L’effet indésirable le plus fréquent et dose-limitant est la myélosuppression tardive et réversible survenant généralement au bout de 4 à 6 semaines et dont le degré de sévérité est dose-dépendant. L’effet myélosuppresseur de la carmustine est cumulatif.
• +L'effet indésirable le plus fréquent et dose-limitant est la myélosuppression tardive et réversible survenant généralement au bout de 4 à 6 semaines et dont le degré de sévérité est dose-dépendant. L'effet myélosuppresseur de la carmustine est cumulatif.
• -Dans le tableau suivant, les effets indésirables de BiCNU, notifiés spontanément et identifiés dans la littérature, sont listés en fonction de leur fréquence d’apparition:
• -très fréquents (≥ 1/10), fréquents (< 1/10, ≥ 1/100), occasionnels (< 1/100, ≥ 1/1’000), rares (< 1/1’000, ≥ 1/10’000), très rares (<1/10’000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles):
• -Classes de systèmes d’organes MedDRA Fréquence Effets indésirables
• +Dans le tableau suivant, les effets indésirables de BiCNU, notifiés spontanément et identifiés dans la littérature, sont listés en fonction de leur fréquence d'apparition:
• +très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1'000), rares (<1/1'000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles):
• +Classes de systèmes d'organes MedDRA Fréquence Effets indésirables
• -Affections hématologiques et du système lymphatique très fréquents Myélosuppression (jusqu‘à 100%)
• +Affections hématologiques et du système lymphatique très fréquents Myélosuppression (jusqu'à 100%)
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales très fréquents Toxicité pulmonaire (jusqu‘à 30%), affection pulmonaire interstitielle (jusqu’à 30%)
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales très fréquents Toxicité pulmonaire (jusqu'à 30%), affection pulmonaire interstitielle (jusqu'à 30%)
• -Affections hépatobiliaires très fréquents Jaunisse (jusqu‘à 10%), augmentation du taux de bilirubine (>20-25%), augmentation de la phosphatase alcaline (>20-25%), augmentation des transaminases sériques (>20-25%)
• +Affections hépatobiliaires très fréquents Jaunisse (jusqu'à 10%), augmentation du taux de bilirubine (>20-25%), augmentation de la phosphatase alcaline (>20-25%), augmentation des transaminases sériques (>20-25%)
• -Troubles généraux et anomalies au site d‘administration fréquents Réactions et douleurs au site de perfusion, asthénie, fièvre, frissons, sensation de brûlure, décès, extravasation
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration fréquents Réactions et douleurs au site de perfusion, asthénie, fièvre, frissons, sensation de brûlure, décès, extravasation
• -L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -La myélosuppression constitue le symptôme le plus important d’une intoxication. En outre, les effets indésirables sévères suivants peuvent survenir: nécrose hépatique, pneumonie interstitielle, encéphalomyélite.
• +La myélosuppression constitue le symptôme le plus important d'une intoxication. En outre, les effets indésirables sévères suivants peuvent survenir: nécrose hépatique, pneumonie interstitielle, encéphalomyélite.
• -Il n’existe aucun antidote spécifique.
• +Il n'existe aucun antidote spécifique.
• -Mécanisme d’action
• -La carmustine est une nitroso-urée à effet antinéoplasique et cytotoxique. Elle alkyle l’ADN et l’ARN ainsi que quelques enzymes et protéines et inhibe ainsi le métabolisme cellulaire. La carmustine agit de manière non spécifique sur le cycle cellulaire et est également cytotoxique pour les cellules au repos.
• +Mécanisme d'action
• +La carmustine est une nitroso-urée à effet antinéoplasique et cytotoxique. Elle alkyle l'ADN et l'ARN ainsi que quelques enzymes et protéines et inhibe ainsi le métabolisme cellulaire. La carmustine agit de manière non spécifique sur le cycle cellulaire et est également cytotoxique pour les cellules au repos.
• -Aucune information
• +Aucune information.
• -Aucune information
• +Aucune information.
• -Aucune information
• +Aucune information.
• -La carmustine administrée par voie intraveineuse est rapidement métabolisée. Au bout de 15 minutes, le médicament intact n’est plus retrouvé dans le sang. En raison de sa bonne liposolubilité et de son absence d'ionisation au pH physiologique, BiCNU passe la barrière hémato-encéphalique. Le taux de radioactivité retrouvé dans le liquide céphalo-rachidien est d’au moins 50% supérieur au taux mesuré simultanément dans le plasma.
• -Le volume de distribution à des doses de 30 à 170 mg/m2 s’élevait à env. 3,25 l/kg et à env. 5,1 l/kg à des doses de 300 à 750 mg/m2. Dans le plasma, la carmustine est en majeure partie liée à des protéines (env. 78%).
• +La carmustine administrée par voie intraveineuse est rapidement métabolisée. Au bout de 15 minutes, le médicament intact n'est plus retrouvé dans le sang. En raison de sa bonne liposolubilité et de son absence d'ionisation au pH physiologique, BiCNU passe la barrière hémato-encéphalique. Le taux de radioactivité retrouvé dans le liquide céphalo-rachidien est d'au moins 50% supérieur au taux mesuré simultanément dans le plasma.
• +Le volume de distribution à des doses de 30 à 170 mg/m2 s'élevait à env. 3,25 l/kg et à env. 5,1 l/kg à des doses de 300 à 750 mg/m2. Dans le plasma, la carmustine est en majeure partie liée à des protéines (env. 78%).
• -Des études in vitro montrent que la carmustine est dénitrifiée et ainsi désactivée tant par des enzymes cytoplasmiques que dans le foie par le cytochrome P450 et des enzymes glutathion-dépendants en métabolite principal 1,3-bis(2chloroéthyl)urée (BCU). On suppose que les effets antinéoplasiques et toxiques de la carmustine sont causés par ses métabolites.
• +Des études in vitro montrent que la carmustine est dénitrifiée et ainsi désactivée tant par des enzymes cytoplasmiques que dans le foie par le cytochrome P450 et des enzymes glutathion-dépendants en métabolite principal 1,3-bis(2-chloroéthyl)-urée (BCU). On suppose que les effets antinéoplasiques et toxiques de la carmustine sont causés par ses métabolites.
• -La demi-vie terminale est de 0,25 à 0,75 heure, elle n’est ni linéaire ni dose-dépendante. La carmustine est principalement éliminée par voie rénale sous forme de métabolites à 60-70% en l’espace de 96 heures. Env. 10% sont éliminés sous forme de CO2. On ignore où séjourne la quantité restante. La clairance plasmatique est d’env. 56 ml/kg/min à la dose de 200 mg/m2 et 78 ml/kg/min à des doses de 300 à 750 mg/m2.
• +La demi-vie terminale est de 0,25 à 0,75 heure, elle n'est ni linéaire ni dose-dépendante. La carmustine est principalement éliminée par voie rénale sous forme de métabolites à 60-70% en l'espace de 96 heures. Env. 10% sont éliminés sous forme de CO2. On ignore où séjourne la quantité restante. La clairance plasmatique est d'env. 56 ml/kg/min à la dose de 200 mg/m2 et 78 ml/kg/min à des doses de 300 à 750 mg/m2.
• -On ne dispose pas de données sur la pharmacocinétique de la carmustine chez l’enfant, le patient âgé et les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique.
• +On ne dispose pas de données sur la pharmacocinétique de la carmustine chez l'enfant, le patient âgé et les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique.
• -Lors d’expériences réalisées sur des animaux (rat, lapin), la carmustine a des effets embryotoxiques et tératogènes.
• +Lors d'expériences réalisées sur des animaux (rat, lapin), la carmustine a des effets embryotoxiques et tératogènes.
• -Ce médicament ne peut être mélangé qu’aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
• +Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
• -BiCNU doit être transporté et stocké au frais (2-8°C) afin d’empêcher une décomposition jusqu’à la date de péremption figurant sur l’emballage.
• -Le lyophilisat ne contient pas d’agents conservateurs et est uniquement destiné à l’usage unique. Des manifestations physiques se traduisant par des flocons pointus allant jusqu’à une masse solidifiée peuvent survenir dans le flacon non ouvert sans qu’une décomposition de la carmustine n’ait lieu. Le stockage de la carmustine à 27°C ou à des températures supérieures peut provoquer une liquéfaction de la substance, étant donné que la carmustine a un faible point de fusion (env. 30,5°C-32,0°C). La présence d’une pellicule d’huile dans le fond du flacon constitue le signe de la décomposition. Dans ce cas, le médicament ne doit plus être utilisé. Si lors de la réception du produit, il n’est pas clair si le produit a été conservé au frais de manière adéquate, tous les flacons contenus dans le carton doivent être contrôlés. Pour ce faire, il convient de tenir le flacon contre la lumière vive. La carmustine apparaît en petites quantités de flocons secs ou de masse sèche solidifiée.
• +BiCNU doit être transporté et stocké au frais (2-8 °C) afin d'empêcher une décomposition jusqu'à la date de péremption figurant sur l'emballage.
• +Le lyophilisat ne contient pas d'agents conservateurs et est uniquement destiné à l'usage unique. Des manifestations physiques se traduisant par des flocons pointus allant jusqu'à une masse solidifiée peuvent survenir dans le flacon non ouvert sans qu'une décomposition de la carmustine n'ait lieu. Le stockage de la carmustine à 27 °C ou à des températures supérieures peut provoquer une liquéfaction de la substance, étant donné que la carmustine a un faible point de fusion (env. 30,5 °C-32,0 °C). La présence d'une pellicule d'huile dans le fond du flacon constitue le signe de la décomposition. Dans ce cas, le médicament ne doit plus être utilisé. Si lors de la réception du produit, il n'est pas clair si le produit a été conservé au frais de manière adéquate, tous les flacons contenus dans le carton doivent être contrôlés. Pour ce faire, il convient de tenir le flacon contre la lumière vive. La carmustine apparaît en petites quantités de flocons secs ou de masse sèche solidifiée.
• --Remarque concernant les cytostatiques
• -Lors de la manipulation de BiCNU, de la reconstitution et de la préparation de la solution pour perfusion et de l’élimination, suivre les directives «Manipulation sans risques des cytostatiques».
• --Préparation de la solution pour perfusion
• -Remarque importante: BiCNU ne contient pas d’agents conservateurs et est uniquement destiné à l’usage unique. La reconstitution et les autres étapes de dilution doivent se faire dans des conditions aseptiques.
• -Pour la reconstitution du concentré pour perfusion, ajouter le solvant stérile (3 ml d’Ethonalum anhydricum) joint au flacon de BiCNU et dissoudre la poudre complètement. Ensuite, diluer avec 27 ml d’eau stérile pour préparations injectables pour obtenir 30 ml. 1 ml de cette solution contient 3,3 mg de carmustine dans 10% d’éthanol, le pH est de 4,0 à 6,8.
• -Après reconstitution correcte, on obtient une solution limpide, incolore à jaunâtre, qui conservée au réfrigérateur (2-8°C) dans un récipient en verre est stable pendant 24 heures au maximum. Avant l’utilisation, contrôler le concentré pour perfusion à la recherche de précipités. En présence de précipités, ceux-ci peuvent être dissous en portant le flacon à température ambiante et en l’agitant légèrement.
• +Remarque concernant les cytostatiques
• +Lors de la manipulation de BiCNU, de la reconstitution et de la préparation de la solution pour perfusion et de l'élimination, suivre les directives «Manipulation sans risques des cytostatiques».
• +Préparation de la solution pour perfusion
• +Remarque importante: BiCNU ne contient pas d'agents conservateurs et est uniquement destiné à l'usage unique. La reconstitution et les autres étapes de dilution doivent se faire dans des conditions aseptiques.
• +Pour la reconstitution du concentré pour perfusion, ajouter le solvant stérile (3 ml d'Ethonalum anhydricum) joint au flacon de BiCNU et dissoudre la poudre complètement. Ensuite, diluer avec 27 ml d'eau stérile pour préparations injectables pour obtenir 30 ml. 1 ml de cette solution contient 3,3 mg de carmustine dans 10% d'éthanol, le pH est de 4,0 à 6,8.
• +Après reconstitution correcte, on obtient une solution limpide, incolore à jaunâtre, qui conservée au réfrigérateur (2-8 °C) dans un récipient en verre est stable pendant 24 heures au maximum. Avant l'utilisation, contrôler le concentré pour perfusion à la recherche de précipités. En présence de précipités, ceux-ci peuvent être dissous en portant le flacon à température ambiante et en l'agitant légèrement.
• -Le concentré pour perfusion est dilué avec 500 ml d’une solution de chlorure de sodium stérile à 0,9% ou d’une solution de glucose stérile à 5%. Lorsqu’elle est protégée contre la lumière, la solution prête à l’emploi est stable pendant 4 heures à température ambiante, resp. pendant 24 heures à 2-8°C et encore 6 heures à température ambiante ou à l'abri de la lumière pendant 48 heures à 2-8°C et 3 heures supplémentaires à température ambiante.
• -Pour des raisons d’ordre microbiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement et administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une période de 1 à 2 heures. L’administration de BiCNU sur une période plus courte peut entraîner la survenue de douleurs sévères et d’une sensation de brûlure au site d’injection.
• +Le concentré pour perfusion est dilué avec 500 ml d'une solution de chlorure de sodium stérile à 0,9% ou d'une solution de glucose stérile à 5%. Lorsqu'elle est protégée contre la lumière, la solution prête à l'emploi est stable pendant 4 heures à température ambiante, resp. pendant 24 heures à 2-8 °C et encore 6 heures à température ambiante ou à l'abri de la lumière pendant 48 heures à 2-8 °C et 3 heures supplémentaires à température ambiante.
• +Pour des raisons d'ordre microbiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement et administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une période de 1 à 2 heures. L'administration de BiCNU sur une période plus courte peut entraîner la survenue de douleurs sévères et d'une sensation de brûlure au site d'injection.
• -66279 (Swissmedic)
• +66279 (Swissmedic).
• -IDEOGEN AG, Freienbach
• +IDEOGEN AG, Freienbach.
• -Avril 2020
• +Avril 2020.