• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Carmustinum.
• -Hilfsstoff: Ethanolum anhydricum (Lösungsmittel).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung.
• -Jede Durchstechflasche mit Pulver enthält 100 mg Carmustin.
• -Jede Durchstechflasche mit Lösungsmittel enthält 3 ml Ethanolum anhydricum.
• -Nach Rekonstitution des Pulvers mit 3 ml Lösungsmittel und 27 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke enthält 1 ml des so hergestellten Konzentrates 3.3 mg Carmustin in 10% Ethanol.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -BiCNU ist als Einzelsubstanz oder in etablierten Kombinationen mit anderen zugelassenen Chemotherapeutika bei folgenden Erkrankungen indiziert:
• -·Salvage-Therapie bei rezidivierenden Grad III- und IV-Gliomen wie anaplastischens Oligodendrogliom, Glioblastom, Ependymom und anaplastisches Astrozytom.
• -·Morbus Hodgkin – als Teil eines myeloablativen Konditionierungsschemas mit nachfolgender autologer Stammzellentransplantation bei Patienten mit rezidivierender, refraktärer Erkrankung.
• -·Non-Hodgkin-Lymphome – als Teil eines myeloablativen Konditionierungsschemas mit nachfolgender Stammzellentransplantation bei Patienten mit aggressiver, refraktärer Erkrankung.
• -Dosierung/Anwendung
• -BiCNU darf nur von Ärzten mit Erfahrung in der Onkologie angewendet werden.
• -Erwachsene
• -Hirntumore
• -Generell hängt die Dosis von der vorangegangenen Chemotherapie und der erwarteten Knochenmarksreserve ab.
• -Als Monotherapie kann BiCNU wie folgt dosiert werden: 80 mg/m2 intravenös an Tag 1 bis Tag 3 frühestens alle 6 Wochen. Die Therapiedauer darf 4 Zyklen bei Grad III-Gliomen und maximal 6 Zyklen bei Grad IV-Gliomen nicht überschreiten. Die Behandlung sollte abgebrochen werden bei Tumorprogredienz oder bei Auftreten einer protrahierten Myelosuppression.
• -Eine kumulative Dosis von 1440 mg/m2 sollte nicht überschritten werden wegen des hohen Risikos einer Lungentoxizität.
• -Für die aktuellen Dosierungschemata bei Erwachsenen soll die Literatur konsultiert werden. Die Carmustindosis ist sowohl bei Mono- als auch bei Kombinationstherapie mit anderen myelosuppressiv wirkenden Arzneimitteln dem individuellen hämatologischen Befund anzupassen.
• -Der nächste Zyklus mit BiCNU darf erst begonnen werden, wenn sich Blutwerte wieder annähernd normalisiert haben (Thrombozyten > 100‘000/mm3, Leukozyten > 4000/mm3). Dies ist für gewöhnlich nach 4-6 Wochen der Fall. Das Blutbild ist engmaschig zu kontrollieren und weitere Zyklen sollten aufgrund der verzögerten hämatologischen Toxizität frühestens im Abstand von 6 Wochen erfolgen.
• -Die Dosierung sollte in Abhängigkeit vom Thrombozyten- und Leukozyten-Nadir wie folgt angepasst werden:
• -Nadir nach der zuletzt verabreichten Dosis Dosis in % der zuletzt verabreichten Dosis
• -Leukozyten/mm3 Thrombozyten/mm3
• -> 3000 > 75‘000 100
• -2000-3000 25‘000-75’000 70
• -< 2000 < 25‘000 50
• +Composition
• +Principe actif: Carmustinum.
• +Excipient: Ethanolum anhydricum (solvant).
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Poudre et solvant pour solution pour perfusion.
• +Chaque flacon de poudre contient 100 mg de carmustine.
• +Chaque flacon de solvant contient 3 ml d’Ethanolum anhydricum.
• +Après reconstitution de la poudre avec 3 ml de solvant et 27 ml d’eau stérile pour préparations injectables, 1 ml de concentré ainsi préparé contient 3,3 mg de carmustine dans 10% d’éthanol.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +BiCNU est indiqué en monothérapie ou en thérapie combinée établie avec d’autres agents chimiothérapeutiques homologués dans les affections suivantes:
• +·Traitement palliatif des gliomes récidivants de degré III et de degré IV tels que l’oligodendrogliome anaplasique, le glioblastome, l’épendymome et l’astrocytome anaplasique.
• +·La maladie de Hodgkin – comme élément d’un schéma de conditionnement myéloablatif avec greffe autologue de cellules souches successive chez les patients présentant une affection récidivante réfractaire.
• +·Lymphomes non-hodgkiniens – comme élément d’un schéma de conditionnement myéloablatif avec greffe de cellules souches successive chez les patients présentant une affection agressive réfractaire.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +BiCNU doit être utilisé uniquement par des médecins compétents en oncologie.
• +Adultes
• +Tumeurs cérébrales
• +En général, la dose dépend de la chimiothérapie précédente et de la réserve médullaire escomptée.
• +En monothérapie, BiCNU peut être dosé comme suit: 80 mg/m2 par voie intraveineuse le jour 1 jusqu’au jour 3, au plus tôt toutes les 6 semaines. La durée du traitement ne doit pas dépasser 4 cycles pour les gliomes de degré III et 6 cycles au maximum pour les gliomes de degré IV. Le traitement doit être arrêté en cas de progression de la tumeur ou lors de la survenue d’une myélosuppression prolongée. Une dose cumulative de 1440 mg/m2 ne doit pas être dépassée en raison du risque élevé de toxicité pulmonaire.
• +La littérature doit être consultée pour les schémas posologiques actuels chez l’adulte. La dose de carmustine doit être adaptée au résultat hématologique individuel tant pour la monothérapie que pour la thérapie combinée avec d’autres agents myélosuppresseurs.
• +L’administration du cycle suivant de BiCNU ne sera instaurée que lorsque les paramètres hématologiques se seront pratiquement normalisés (thrombocytes > 100’000/mm3, leucocytes > 4000/mm3). C’est généralement le cas au bout de 4 à 6 semaines. L’hémogramme doit être contrôlé étroitement et d’autres cycles ne seront administrés qu’au plus tôt à intervalles de 6 semaines en raison de la toxicité hématologique retardée.
• +La posologie doit être adaptée comme suit en fonction du nadir des thrombocytes et des leucocytes:
• +Nadir après la dernière dose administrée Dose en% de la dernière dose administrée
• +Leucocytes/mm3 Thrombocytes/mm3
• +> 3000 > 75’000 100
• +2000-3000 25’000-75’000 70
• +< 2000 < 25’000 50
• -Myeloablative Konditionierung
• -Die empfohlene Dosis von BiCNU im Rahmen von etablierten Kombinationsschemata (wie BEAM oder BEAC oder CBV) zur myeloablativen Konditionierung mit anschliessender Stammzellentransfusion beträgt in der Regel 300 mg/m2 als Einzeldosis. Für die aktuellen Dosierungschemata soll die Literatur konsultiert werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Kinder und Jugendliche
• -Hirntumore
• -Aufgrund des hohen Risikos einer Lungentoxizität darf BiCNU bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit Hirntumoren nicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Myeloablative Konditionierung
• -Die Dosierung bei Kindern ist mit derjenigen für Erwachsene vergleichbar.
• -Aufgrund des hohen Risikos einer Lungentoxizität soll BiCNU bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nur unter strengster Indikationsstellung angewendet werden. Die kumulative Dosis darf 300 mg/m2 nicht überschreiten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ältere Patienten
• -Sicherheit und Wirksamkeit von BiCNU wurden bei älteren Patienten nicht spezifisch untersucht.
• -Niereninsuffizienz
• -Sicherheit und Wirksamkeit von BiCNU wurden bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Da die Carmustin-Metaboliten jedoch primär renal ausgeschieden werden, soll die Dosis in Abhängigkeit von der glomerulären Filtrationsrate reduziert werden. Die Anwendung von BiCNU bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wird nicht empfohlen.
• -Leberinsuffizienz
• -Sicherheit und Wirksamkeit von BiCNU wurden bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Die Anwendung von BiCNU bei Patienten mit Leberinsuffizienz wird nicht empfohlen.
• -Art der Anwendung
• -Nur zur intravenösen Anwendung.
• -BiCNU wird nach der Rekonstitution mit dem sterilen Lösungsmittel und der Verdünnung mit Wasser für Injektionszwecke als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 1-2 Stunden verabreicht. Eine kürzere Infusionszeit kann zu Brennen und Schmerzen an der Injektionsstelle führen. Die Injektionsstelle ist während der Verabreichung zu überwachen.
• -Kontraindikationen
• -·Bekannte Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff (Carmustin), anderen Nitrosoharnstoffen oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -·Schwangerschaft.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Myelosuppression
• -Myelosuppression, insbesondere Thrombozytopenie und Leukozytopenie, die zu Blutung und schwerwiegenden Infektionen in bereits gefährdeten Patienten führen kann, ist ein häufiger und schwerwiegender toxischer Effekt von BiCNU. Wiederholte Dosen von BiCNU sollten nicht öfter als alle 6 Wochen gegeben werden.
• -Die Knochenmarktoxizität von BiCNU ist kumulativ. Der Patient soll engmaschig überwacht werden.
• -Im Rahmen der Behandlung von Grad III- und Grad IV-Gliomen muss die Dosis anhand der Tiefstwerte (Nadir) des hämatologischen Befunds nach der zuletzt verabreichten Dosis angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Lungentoxizität
• -Lungentoxizität in Form von Lungeninfiltraten und/oder Lungenfibrose wurde bei bis zu 30% der Patienten beobachtet. Sie kann innerhalb von 3 Jahren der Behandlung auftreten und scheint dosisabhängig zu sein, wobei kumulative Dosen über 300 mg/m2 mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für Lungenfibrose assoziiert werden. Zu den Risikofaktoren zählen Rauchen, Atemwegserkrankungen, bestehende radiographische Anomalitäten, sequenzielle oder gleichzeitige Thoraxbestrahlung sowie die Kombination mit anderen Wirkstoffen, die Lungenschäden hervorrufen können.
• -Es wurden auch Fälle von sehr verzögerter Lungenfibrose (bis 17 Jahre nach der Behandlung) beschrieben. Ein Langzeit-Followup bei 17 Patienten, die in der Kindheit Hirntumore überlebt hatten, zeigte, dass acht von diesen (47%) an Lungenfibrose starben. Zwei von diesen acht Todesfällen traten innerhalb der ersten 3 Jahre der Behandlung und sechs Fälle 8-13 Jahre nach der Behandlung auf. Das mediane Alter der verstorbenen Patienten betrug bei der Behandlung 2,5 Jahre (Spanne: 1-12 Jahre), das mediane Alter der Langzeitüberlebenden betrug bei der Behandlung 10 Jahre (5-16 Jahre). Alle fünf Patienten, die zum Zeitpunkt der Behandlung jünger als 5 Jahre waren, verstarben an Lungenfibrose. In dieser Studie hatten weder die Dosis von BiCNU noch eine zusätzliche Vincristin-Gabe oder spinale Bestrahlung Einfluss auf den tödlichen Ausgang. Bei allen überlebenden Patienten, die für ein Followup zur Verfügung standen, wurde Lungenfibrose festgestellt. Die Anwendung von BiCNU bei jungen Patienten mit Hirntumoren wird wegen des extrem hohen Risikos einer Lungentoxizität nicht empfohlen.
• -Sekundäre Neoplasmen
• -BiCNU kann aufgrund seines karzinogenen Potentials zu sekundären Neoplasmen wie akute Leukämie oder Knochenmarksdysplasie führen (siehe «unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten»).
• -Weitere Hinweise
• -Da das emetogene Potential von Carmustin hoch ist (Häufigkeit von Erbrechen ohne antiemetische Prophylaxe: > 90% bei Dosen > 250 mg/m2, 60-90% bei Dosen ≤ 250 mg/m2), wird eine adäquate antiemetische Prophylaxe empfohlen. Ãœbelkeit und Erbrechen sind dosisabhängig, treten meist innerhalb von 2 Stunden nach der Infusion ein und klingen gewöhnlich nach 4-6 Stunden ab.
• -BiCNU enthält Alkohol, welches zu Flushing führen kann (siehe «unerwünschte Wirkungen»).
• -Lokale Weichteiltoxizität infolge einer Extravasation von Carmustin wurde berichtet. Die Infiltration von Carmustin kann Schwellungen, Schmerzen, Erytheme, Brennen und Hautnekrosen verursachen.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine Interaktionsstudien mit BiCNU durchgeführt. BiCNU ist ein Substrat von Cytochrom P450 (CYP). Mit Ausnahme von Cimetidin ist der Einfluss von CYP-Inhibitoren und Induktoren auf die Wirkung von BiCNU und seine Metaboliten unbekannt.
• -Ãœber folgende Interaktionen wurde berichtet:
• -·Phenytoin – bei gleichzeitiger Anwendung von Phenytoin mit Chemotherapeutika muss mit einer abgeschwächten Wirkung von Antiepileptika gerechnet werden.
• -·Cimetidin – die myelosuppressive Wirkung von Carmustin kann durch Cimetidin verstärkt werden
• -·Digoxin – die gleichzeitige Anwendung mit Carmustin kann zu einer verzögerten, mässigen Abschwächung der Wirkung von Digoxin führen.
• -Durch den Ethanolgehalt in BiCNU kann die Wirkung anderer Arzneimittel beeinträchtigt werden.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Frauen im gebärfähigen Alter sind darüber zu informieren, dass sie nicht schwanger werden dürfen und dass während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden ist.
• -Männliche Patienten sind anzuweisen, während und mindestens bis zu 6 Monate nach der Behandlung mit Carmustin eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.
• -Carmustin kann erbgutschädigend wirken und die Embryonalentwicklung und Entwicklung des Föten beeinträchtigen (siehe auch «Präklinische Daten»). Carmustin darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Carmustin oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Während der Behandlung darf nicht gestillt werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zum Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen durchgeführt. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass die Ethanolmenge in BiCNU die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen kann.
• -BiCNU kann Verwirrung, Sehstörungen, Konvulsionen, Schwindelgefühl, Somnolenz und sonstige neurologische unerwünschte Wirkungen hervorrufen. Die Patienten sind anzuweisen, in diesen Fällen nicht zu fahren und keine Maschinen zu bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die häufigste und dosislimitierende unerwünschte Wirkung ist die reversible, verzögert einsetzende Myelosuppression, die gewöhnlich nach 4-6 Wochen eintritt und deren Schweregrad dosisabhängig ist. Die myelosuppressive Wirkung von Carmustin ist kumulativ.
• -Der Tiefstwert der Thrombozyten wird nach 4-5 Wochen, jener der Leukozyten nach 5-6 Wochen nach Therapiebeginn beobachtet. Die Thrombozytopenie ist im Allgemeinen ausgeprägter als die Leukopenie jedoch können beide unerwünschten Wirkungen dosislimitierend sein. Anämie wird ebenfalls beobachtet, ist jedoch meistens weniger ausgeprägt.
• -In der folgenden Tabelle sind die unerwünschten Wirkungen von BiCNU, welche spontan gemeldet sowie in der Literatur identifiziert wurden, entsprechend ihrer Häufigkeit angegeben: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1‘000, < 1/100); selten (≥ 1/10‘000, < 1/1‘000); sehr selten (< 1/10‘000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):
• -Systemorganklasse gemäss MedDRA Häufigkeit Unerwünschte Wirkungen
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen häufig Pneumonie, Sepsis, opportunistische Infektionen (inklusive solche mit tödlichem Ausgang), febrile Neutropenie
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) häufig Sekundäre Malignome, akute Leukämie, Knochenmarksdysplasie
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems sehr häufig Myelosuppression (bis zu 100%)
• -häufig Blutungen, Leukopenie, Neutropenie, Panzytopenie, Thrombozytopenie, Anämie
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen gelegentlich Elektrolytstörungen, metabolische Azidose, erhöhte Triglyceridwerte im Blut
• -Psychiatrische Erkrankungen häufig Verwirrung
• -gelegentlich Agitation
• -Erkrankungen des Immunsystems häufig allergische Reaktionen
• -Erkrankungen des Nervensystems häufig Kopfschmerzen, Enzephalopathie, Konvulsionen, Parästhesie
• -gelegentlich Schwindelgefühl, periphere Neuropathie, Neurotoxizität, Status epilepticus, Grand-mal-Anfälle, Dysgeusie, Restless-Leg-Syndrom, Somnolenz, Synkopen, Tremor
• -Augenerkrankungen gelegentlich Augenschmerzen, Augenirritation, erhöhte Tränensekretion, okuläre Hyperämie, Bindehautblutung, Neuroretinitis, periorbitales Ödem
• -Herzerkrankungen häufig Herzinsuffizienz, Tachykardie, Brustschmerzen
• -Gefässerkrankungen häufig Hypotonie, Flushing
• -gelegentlich Phlebitis, Hypertonie, Thrombose, Venenverschlusskrankheit
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums sehr häufig Lungentoxizität (bis zu 30%), interstitielle Lungenerkrankung (bis zu 30%)
• -häufig pulmonale Fibrose (mit tödlichem Ausgang), Lungeninfiltration, Pneumonitis, Pleuraerguss, Dyspnoe
• -gelegentlich oropharyngeale Beschwerden, Lungenödem, Lungenembolie
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts häufig Nausea, Erbrechen, Diarrhoe, Stomatitis, Mukositis, orale Parästhesie
• -gelegentlich Gastrointestinale Blutungen, Magen-Darm-Störungen
• -Leber- und Gallenerkrankungen sehr häufig Gelbsucht (bis zu 10%), erhöhtes Bilirubin (>20-25%), erhöhte alkalische Phosphatase (>20-25%), erhöhte Serumtransaminasen (>20-25%)
• -gelegentlich Hepatomegalie, Leberversagen, Lebervenenverschlusserkrankung, Cholestase
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes häufig Erythem, Hautausschlag
• -gelegentlich Alopezie, Dermatitis, Pruritus, brennendes Gefühl auf der Haut, Hyperhidrose
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen häufig Kieferschmerzen, Myalgie
• -gelegentlich Arthralgie, Rücken- und Nackenschmerzen, Muskelverspannung
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege häufig Nierenversagen
• -gelegentlich Nierenfunktionsstörung, Azotämie
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse gelegentlich Gynäkomastie
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort häufig Reaktionen und Schmerzen an der Infusionsstelle, Asthenie, Fieber, Schüttelfrost, brennendes Gefühl, Tod, Extravasation
• -gelegentlich Oedeme, Gesichtsschmerzen, Fatigue, Malaise, Hyperthermie, Multiorganversagen, Dehydratation, Anorexie
• +Conditionnement myéloablatif
• +La dose recommandée de BiCNU dans le cadre des schémas de combinaisons établis (tels que BEAM ou BEAC ou CBV) pour le conditionnement myéloablatif avec transfusion successive de cellules souches est généralement de 300 mg/m2 comme dose unique. La littérature doit être consultée pour les schémas posologiques actuels.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Population pédiatrique
• +Tumeurs cérébrales
• +En raison du risque élevé de toxicité pulmonaire, BiCNU ne doit pas être utilisé chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans atteints de tumeurs cérébrales (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Conditionnement myéloablatif
• +La posologie chez l’enfant est comparable à celle de l’adulte.
• +En raison du risque élevé de toxicité pulmonaire, BiCNU ne doit être utilisé chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans qu’en cas d’indication absolue. Ne pas dépasser la dose cumulative de 300 mg/m2 (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients âgés
• +La sécurité et l’efficacité de BiCNU n’ont pas fait l’objet d’études spécifiques chez les patients âgés.
• +Insuffisance rénale
• +La sécurité et l’efficacité de BiCNU n’ont pas fait l’objet d’études chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Étant donné que les métabolites de la carmustine sont cependant principalement éliminés par voie rénale, la dose sera réduite en fonction du taux de filtration glomérulaire. L’utilisation de BiCNU chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère n’est pas recommandée.
• +Insuffisance hépatique
• +La sécurité et l’efficacité de BiCNU n’ont pas fait l’objet d’études chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. L’utilisation de BiCNU chez les patients atteints d’insuffisance hépatique n’est pas recommandée.
• +Mode d’emploi
• +Pour administration intraveineuse uniquement.
• +Après reconstitution avec le solvant stérile et la dilution avec de l’eau pour préparations injectables, BiCNU est administré sous forme de perfusion intraveineuse sur une période de 1 à 2 heures. Une perfusion de durée plus courte peut entraîner une sensation de brûlure et des douleurs au site d’injection. Le site d’injection doit être surveillé pendant l’administration.
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité connue au principe actif (carmustine), à d’autres nitroso-urées ou à l’un des excipients selon la composition.
• +·Grossesse.
• +Mises en garde et précautions
• +Myélosuppression
• +La myélosuppression, en particulier la thrombopénie et la leucopénie, pouvant entraîner une hémorragie et des infections sévères chez les patients déjà menacés, constituent un effet toxique fréquent et sévère de BiCNU. Des doses répétées de BiCNU ne doivent pas être administrées plus souvent que toutes les 6 semaines.
• +La toxicité médullaire de BiCNU est cumulative. Le patient doit être surveillé étroitement.
• +Dans le cadre du traitement de gliomes de degré III et de degré IV, la dose doit être adaptée en fonction du nadir du résultat hématologique après administration de la dernière dose (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Toxicité pulmonaire
• +Une toxicité pulmonaire sous forme d’infiltrats pulmonaires et/ou de fibrose pulmonaire a été observée chez jusqu’à 30% des patients. Elle peut survenir dans les 3 ans de traitement et semble être dose-dépendante, les doses cumulatives supérieures à 300 mg/m2 étant associées à une probabilité accrue de fibrose pulmonaire. Le tabagisme, les affections des voies respiratoires, la présence d’anomalies radiographiques, une radiothérapie séquentielle ou concomitante du thorax ainsi que l’association à d’autres principes actifs comptent parmi les facteurs de risque pouvant entraîner des lésions pulmonaires.
• +Des cas de fibrose pulmonaire très tardive (jusqu’à 17 ans après le traitement) ont également été décrits. Un suivi au long cours chez 17 patients, qui avaient survécu à des tumeurs cérébrales durant l’enfance, a montré que huit parmi ceux-ci (47%) sont décédés de fibrose pulmonaire. Deux parmi ces huit cas de décès sont survenus au cours des 3 premières années de traitement et six cas 8 à 13 ans après le traitement. L’âge médian des patients décédés était de 2,5 ans lors du traitement (marge: 1 à 12 ans), l’âge médian des survivants au long cours était de 10 ans lors du traitement (5 à 16 ans). Tous les cinq patients dont l’âge était inférieur à 5 ans au moment du traitement sont décédés de fibrose pulmonaire. Dans cette étude, ni la dose de BiCNU ni l’administration adjuvante de vincristine ou la radiothérapie spinale n’ont eu une influence sur l’issue létale. Chez tous les patients survivants disponibles pour un suivi, une fibrose pulmonaire a été constatée. En raison du risque extrêmement élevé de toxicité pulmonaire, l’utilisation de BiCNU chez les jeunes patients atteints de tumeurs cérébrales n’est pas recommandée.
• +Néoplasmes secondaires
• +En raison de son potentiel carcinogène, BiCNU peut entraîner des néoplasmes secondaires, tels que leucémie aiguë ou dysplasie médullaire (voir «Effets indésirables» et «Données précliniques»).
• +Remarques diverses
• +Étant donné que le potentiel émétogène de la carmustine est élevé (fréquence des vomissements sans prophylaxie antiémétique: > 90% à des doses > 250 mg/m2, 60 à 90% à des doses ≤ 250 mg/m2), une prophylaxie antiémétique adéquate est recommandée. Les nausées et les vomissements sont dose-dépendants. La plupart du temps, ils surviennent dans les 2 heures qui suivent la perfusion et s’estompent généralement au bout de 4 à 6 heures.
• +BiCNU contient de l’alcool, ce qui peut entraîner un flush (voir «Effets indésirables»).
• +Une toxicité locale des parties molles suite à une extravasation de carmustine a été rapportée. L’infiltration de carmustine peut provoquer gonflement, douleur, érythème, sensation de brûlure et nécrose de la peau.
• +Interactions
• +Aucune étude d’interactions portant sur BiCNU n’a été effectuée. BiCNU est un substrat du cytochrome P450 (CYP). À l’exception de la cimétidine, l’influence des inhibiteurs et des inducteurs du CYP sur l’effet de BiCNU et de ses métabolites est inconnue.
• +Les interactions suivantes ont été rapportées:
• +·Phénytoïne – lors de l’utilisation concomitante de phénytoïne avec des agents chimiothérapeutiques, il faut s’attendre à un effet diminué des antiépileptiques.
• +·Cimétidine – l’effet myélosuppresseur de la carmustine peut être potentialisé par la cimétidine.
• +·Digoxine – l’utilisation concomitante avec la carmustine peut entraîner une diminution modérée tardive de l’effet de la digoxine.
• +La quantité d’éthanol contenue dans BiCNU peut perturber l’effet d’autres médicaments.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Les femmes en âge de procréer doivent être informées sur le fait qu’elles ne doivent pas tomber enceintes et qu’une méthode contraceptive fiable doit être utilisée durant le traitement et jusqu’à 6 mois après le traitement.
• +Les patients de sexe masculin doit être instruits d’utiliser une méthode contraceptive fiable durant le traitement par carmustine et au moins jusqu’à 6 mois après le traitement.
• +La carmustine peut entraîner des effets génotoxiques et perturber le développement embryonnaire et fÅ“tal (voir également «Données précliniques»). La carmustine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse.
• +Allaitement
• +On ignore si la carmustine et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Ne pas allaiter pendant le traitement.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude portant sur l’effet sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines n’a été effectuée. Il faut cependant tenir compte du fait que la quantité d’éthanol contenue dans BiCNU peut entraver l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines. BiCNU peut entraîner de la confusion, des troubles visuels, des convulsions, une sensation de vertige, de la somnolence et d’autres effets neurologiques indésirables. Dans ces cas, les patients doivent être instruits de ne pas conduire de véhicules et de ne pas utiliser de machines.
• +Effets indésirables
• +L’effet indésirable le plus fréquent et dose-limitant est la myélosuppression tardive et réversible survenant généralement au bout de 4 à 6 semaines et dont le degré de sévérité est dose-dépendant. L’effet myélosuppresseur de la carmustine est cumulatif.
• +Une thrombopénie est observée au bout de 4 à 5 semaines et une leucopénie au bout de 5 à 6 semaines après le début du traitement. La thrombopénie est généralement plus sévère que la leucopénie. Cependant, les deux effets indésirables peuvent être dose-limitants. Une anémie est également observée; la plupart du temps, celle-ci est cependant moins sévère.
• +Dans le tableau suivant, les effets indésirables de BiCNU, notifiés spontanément et identifiés dans la littérature, sont listés en fonction de leur fréquence d’apparition:
• +très fréquents (≥ 1/10), fréquents (< 1/10, ≥ 1/100), occasionnels (< 1/100, ≥ 1/1’000), rares (< 1/1’000, ≥ 1/10’000), très rares (<1/10’000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles):
• +Classes de systèmes d’organes MedDRA Fréquence Effets indésirables
• +Infections et infestations fréquents Pneumonie, septicémie, infections opportunistes (y compris celles ayant une issue létale), neutropénie fébrile
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes) fréquents Malignomes secondaires, leucémie aiguë, dysplasie médullaire
• +Affections hématologiques et du système lymphatique très fréquents Myélosuppression (jusqu‘à 100%)
• +fréquents Hémorragies, leucopénie, neutropénie, pancytopénie, thrombopénie, anémie
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition occasionnels Troubles électrolytiques, acidose métabolique, taux accrus de triglycérides dans le sang
• +Affections psychiatriques fréquents Confusion
• +occasionnels Agitation
• +Affections du système immunitaire fréquents Réactions allergiques
• +Affections du système nerveux fréquents Céphalées, encéphalopathie, convulsions, paresthésie
• +occasionnels Sensation de vertige, neuropathie périphérique, neurotoxicité, statut épileptique, crises de grand mal, dysgeusie, syndrome des jambes sans repos, somnolence, syncopes, tremblement
• +Affections oculaires occasionnels Douleurs oculaires, irritation oculaire, sécrétion lacrymale accrue, hyperémie oculaire, hémorragie conjonctivale, neurorétinite, Å“dème périorbitaire
• +Affections cardiaques fréquents Insuffisance cardiaque, tachycardie, douleurs dans la poitrine
• +Affections vasculaires fréquents Hypotension, flush
• +occasionnels Phlébite, hypertension, thrombose, maladie occlusive veineuse
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales très fréquents Toxicité pulmonaire (jusqu‘à 30%), affection pulmonaire interstitielle (jusqu’à 30%)
• +fréquents Fibrose pulmonaire (à issue létale), infiltration pulmonaire, pneumonie, épanchement pleural, dyspnée
• +occasionnels Troubles oropharyngiens, Å“dème pulmonaire, embolie pulmonaire
• +Affections gastro-intestinales fréquents Nausées, vomissements, diarrhée, stomatite, mucosite, paresthésie orale
• +occasionnels Hémorragies gastrointestinales, troubles gastro-intestinaux
• +Affections hépatobiliaires très fréquents Jaunisse (jusqu‘à 10%), augmentation du taux de bilirubine (>20-25%), augmentation de la phosphatase alcaline (>20-25%), augmentation des transaminases sériques (>20-25%)
• +occasionnels Hépatomégalie, défaillance hépatique, affection occlusive des veines hépatiques, cholestase
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané fréquents Érythème, éruption cutanée
• +occasionnels Alopécie, dermatite, prurit, sensation de brûlure sur la peau, hyperhidrose
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques fréquents Douleurs de la mâchoire, myalgie
• +occasionnels Arthralgie, douleurs dans le dos et la nuque, tension musculaire
• +Affections du rein et des voies urinaires fréquents Défaillance rénale
• +occasionnels Trouble de la fonction rénale, azotémie
• +Affections des organes de reproduction et du sein occasionnels Gynécomastie
• +Troubles généraux et anomalies au site d‘administration fréquents Réactions et douleurs au site de perfusion, asthénie, fièvre, frissons, sensation de brûlure, décès, extravasation
• +occasionnels Å’dèmes, douleurs faciales, fatigue, malaise, hyperthermie, défaillance multi-organique, déshydratation, anorexie
• -Ãœberdosierung
• -Das wichtigste Symptom einer Intoxikation ist die Myelosuppression. Ausserdem können folgende schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auftreten: Lebernekrose, interstitielle Pneumonie, Enzephalomyelitis. Ein spezielles Antidot steht nicht zur Verfügung.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L01AD01
• -Carmustin, ein Nitrosoharnstoff, wirkt antineoplastisch und zytotoxisch. Es alkyliert DNA und RNA sowie einige Enzyme und Proteine und hemmt dadurch den Zellstoffwechsel. Carmustin wirkt zellzyklusunspezifisch und auch auf ruhende Zellen zytotoxisch.
• -Es wird angenommen, dass die antineoplastischen und toxischen Wirkungen von BiCNU durch seine Metaboliten verursacht werden.
• -Pharmakokinetik
• +Surdosage
• +La myélosuppression constitue le symptôme le plus important d’une intoxication. En outre, les effets indésirables sévères suivants peuvent survenir: nécrose hépatique, pneumonie interstitielle, encéphalomyélite. Il n’existe aucun antidote spécifique.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L01AD01
• +La carmustine est une nitroso-urée à effet antinéoplasique et cytotoxique. Elle alkyle l’ADN et l’ARN ainsi que quelques enzymes et protéines et inhibe ainsi le métabolisme cellulaire. La carmustine agit de manière non spécifique sur le cycle cellulaire et est également cytotoxique pour les cellules au repos.
• +On suppose que les effets antinéoplasiques et toxiques de BiCNU sont causés par ses métabolites.
• +Pharmacocinétique
• -Intravenös verabreichtes Carmustin wird rasch abgebaut. Nach 15 Minuten ist kein intaktes Arzneimittel mehr nachweisbar. Aufgrund der guten Fettlöslichkeit und der fehlenden Ionisierung bei physiologischem pH-Wert passiert BiCNU sehr gut die Blut-Hirn-Schranke. Die Radioaktivität im Liquor liegt um mindestens 50% über dem gleichzeitig im Plasma gemessenen Wert.
• -Das Verteilvolumen bei Dosierungen von 30-170 mg/m2 betrug ca. 3.25 L/kg und ca. 5.1 L/kg bei Dosierungen von 300-750 mg/m2. Im Plasma ist Carmustin grösstenteils an Proteine gebunden (ca. 78%).
• -Metabolismus
• -In-vitro-Studien zeigten, dass Carmustin sowohl über zytoplasmatische Enzyme wie auch in der Leber via P450-Cytochrom und Glutathion-abhängige Enzyme zum Hauptmetaboliten 1,3-bis(2chloroethyl)-Harnstoff (BCU) denitriert und so inaktiviert wird. Es wird angenommen, dass die antineoplastischen und toxischen Wirkungen von Carmustin durch seine Metaboliten verursacht werden.
• -Elimination
• -Die terminale Halbwertszeit beträgt 0.25-0.75 Stunden, ist nichtlinear und dosisabhängig. Carmustin wird primär in Form von Metaboliten zu 60-70% innerhalb von 96 Stunden renal eliminiert. Ca. 10% werden als CO2 ausgeschieden. Der Verbleib der Restmenge ist ungeklärt. Die Plasmaclearance beträgt ca. 56 ml/kg/min bei einer Dosierung 200 mg/m2 und 78 ml/kg/min bei Dosierungen von 300 bis 750 mg/m2.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Es liegen keine Daten vor zur Pharmakokinetik von Carmustin bei Kindern, älteren Patienten und Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz vor.
• -Präklinische Daten
• -Carmustin wirkt im Tierexperiment (Ratte, Kaninchen) embryotoxisch und teratogen. Die Fertilität männlicher Ratten wird herabgesetzt. Carmustin wirkt bei Ratten und Mäusen in ähnlichen Dosierungen wie sie in der Klinik verwendet werden kanzerogen.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilität
• -Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Zur Haltbarkeit des rekonstruierten Infusionskonzentrates und der verdünnten Infusionslösungen siehe «Hinweise für die Handhabung, Zubereitung der Infusionslösung».
• -Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8°C) lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -BiCNU muss gekühlt (bei 2-8°C) transportiert und gelagert werden, um eine Zersetzung bis zu dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum zu verhindern.
• -Das Lyophilisat enthält keine Konservierungsstoffe und ist nur zur einmaligen Anwendung geeignet. In der ungeöffneten Durchstechflasche können physikalische Erscheinungen von spitzen Flocken bis zu einer starren Masse auftreten, ohne dass dabei eine Zersetzung von Carmustin erfolgt. Bei Lagerung von Carmustin bei 27°C oder höheren Temperaturen kann es zu einer Verflüssigung der Substanz kommen, da Carmustin einen niedrigen Schmelzpunkt (ca. 30.5°C-32.0°C) besitzt. Anzeichen des Zerfalls ist ein Ölfilm auf dem Boden der Durchstechflasche. In diesem Fall darf das Arzneimittel nicht mehr verwendet werden. Wenn bei Erhalt des Produkts nicht klar ist, ob es angemessen gekühlt wurde, sind sofort alle Durchstechflaschen im Karton zu kontrollieren. Zur Ãœberprüfung wird die Durchstechflasche in helles Licht gehalten. Carmustin erscheint in kleinen Mengen von trockenen Flocken oder als trockene, starre Masse.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Zytostatikahinweis
• -Bei der Handhabung von BiCNU, der Rekonstitution und Zubereitung der Infusionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien «Sicherer Umgang mit Zytostatika» zu befolgen.
• -Zubereitung der Infusionslösung
• -Wichtiger Hinweis: BiCNU enthält keine Konservierungsstoffe und ist nur zur einmaligen Entnahme bestimmt. Die Rekonstitution und weitere Verdünnungsschritte sind unter aseptischen Bedingungen durchzuführen.
• -Zur Herstellung des Infusionskonzentrates wird der Durchstechflasche mit BiCNU das beigepackte, sterile Lösungsmittel (3 ml Ethanolum anhydricum) beigefügt und das Pulver vollständig gelöst. Anschliessend wird mit 27 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke auf 30 ml verdünnt. 1 ml dieser Lösung enthält 3.3 mg Carmustin in 10% Ethanol, der pH-Wert beträgt 4.0 bis 6.8. Bei vorschriftsmässiger Rekonstitution entsteht eine klare, farblose bis gelbliche Lösung, die im Kühlschrank (2-8°C) in einem Glasbehältnis bis zu 24 Stunden stabil ist. Vor der Anwendung ist das Infusionskonzentrat auf Ausfällungen zu kontrollieren. Sind Ausfällungen entstanden, können diese durch Erwärmung der Durchstechflasche auf Raumtemperatur bei leichtem Schütteln wieder aufgelöst werden.
• -Für die weitere Verdünnung müssen Glas- oder Polypropylenbehälter verwendet werden, da verdünnte Lösungen in PVC-Behältern nicht stabil sind.
• -Das Infusionskonzentrat wird mit 500 ml steriler 0.9% Natriumchlorid-Lösung oder 5% Glucose-Lösung weiter verdünnt. Die gebrauchsfertige Infusionslösung ist vor Licht geschützt für 4 Stunden bei Raumtemperatur bzw. für 24 Stunden bei 2-8°C und weitere 6 Stunden bei Raumtemperatur stabil.
• -Aus mikrobiologischen Gründen muss die verdünnte Lösung sofort angewendet werden und wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 1-2 Stunden verabreicht. Bei der Verabreichung von BiCNU über einen kürzeren Zeitraum können starke Schmerzen und Brennen an der Injektionsstelle auftreten.
• -Hinweis zum Ethanolgehalt
• -Jede Durchstechflasche mit Lösungsmittel enthält 3 ml dehydrierten Ethanol (entspricht 2.37 g Ethanol).
• -Zulassungsnummer
• +La carmustine administrée par voie intraveineuse est rapidement métabolisée. Au bout de 15 minutes, le médicament intact n’est plus retrouvé dans le sang. En raison de sa bonne liposolubilité et de son absence d'ionisation au pH physiologique, BiCNU passe la barrière hémato-encéphalique. Le taux de radioactivité retrouvé dans le liquide céphalo-rachidien est d’au moins 50% supérieur au taux mesuré simultanément dans le plasma.
• +Le volume de distribution à des doses de 30 à 170 mg/m2 s’élevait à env. 3,25 l/kg et à env. 5,1 l/kg à des doses de 300 à 750 mg/m2. Dans le plasma, la carmustine est en majeure partie liée à des protéines (env. 78%).
• +Métabolisme
• +Des études in vitro montrent que la carmustine est dénitrifiée et ainsi désactivée tant par des enzymes cytoplasmiques que dans le foie par le cytochrome P450 et des enzymes glutathion-dépendants en métabolite principal 1,3-bis(2chloroéthyl)urée (BCU). On suppose que les effets antinéoplasiques et toxiques de la carmustine sont causés par ses métabolites.
• +Élimination
• +La demi-vie terminale est de 0,25 à 0,75 heure, elle n’est ni linéaire ni dose-dépendante. La carmustine est principalement éliminée par voie rénale sous forme de métabolites à 60-70% en l’espace de 96 heures. Env. 10% sont éliminés sous forme de CO2. On ignore où séjourne la quantité restante. La clairance plasmatique est d’env. 56 ml/kg/min à la dose de 200 mg/m2 et 78 ml/kg/min à des doses de 300 à 750 mg/m2.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +On ne dispose pas de données sur la pharmacocinétique de la carmustine chez l’enfant, le patient âgé et les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique.
• +Données précliniques
• +Lors d’expériences réalisées sur des animaux (rat, lapin), la carmustine a des effets embryotoxiques et tératogènes. Chez le rat, la fertilité masculine est diminuée. La carmustine a un effet carcinogène chez le rat et la souris à des posologies telles que celles utilisées en clinique.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Ce médicament ne peut être mélangé qu’aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Pour la stabilité du concentré pour perfusion reconstitué et les solutions de perfusion diluées, voir «Remarques concernant la manipulation, la préparation de la solution pour perfusion».
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8°C). Tenir hors de portée des enfants.
• +Conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.
• +BiCNU doit être transporté et stocké au frais (2-8°C) afin d’empêcher une décomposition jusqu’à la date de péremption figurant sur l’emballage.
• +Le lyophilisat ne contient pas d’agents conservateurs et est uniquement destiné à l’usage unique. Des manifestations physiques se traduisant par des flocons pointus allant jusqu’à une masse solidifiée peuvent survenir dans le flacon non ouvert sans qu’une décomposition de la carmustine n’ait lieu. Le stockage de la carmustine à 27°C ou à des températures supérieures peut provoquer une liquéfaction de la substance, étant donné que la carmustine a un faible point de fusion (env. 30,5°C-32,0°C). La présence d’une pellicule d’huile dans le fond du flacon constitue le signe de la décomposition. Dans ce cas, le médicament ne doit plus être utilisé. Si lors de la réception du produit, il n’est pas clair si le produit a été conservé au frais de manière adéquate, tous les flacons contenus dans le carton doivent être contrôlés. Pour ce faire, il convient de tenir le flacon contre la lumière vive. La carmustine apparaît en petites quantités de flocons secs ou de masse sèche solidifiée.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Remarque concernant les cytostatiques
• +Lors de la manipulation de BiCNU, de la reconstitution et de la préparation de la solution pour perfusion et de l’élimination, suivre les directives «Manipulation sans risques des cytostatiques».
• +Préparation de la solution pour perfusion
• +Remarque importante: BiCNU ne contient pas d’agents conservateurs et est uniquement destiné à l’usage unique. La reconstitution et les autres étapes de dilution doivent se faire dans des conditions aseptiques.
• +Pour la reconstitution du concentré pour perfusion, ajouter le solvant stérile (3 ml d’Ethonalum anhydricum) joint au flacon de BiCNU et dissoudre la poudre complètement. Ensuite, diluer avec 27 ml d’eau stérile pour préparations injectables pour obtenir 30 ml. 1 ml de cette solution contient 3,3 mg de carmustine dans 10% d’éthanol, le pH est de 4,0 à 6,8.
• +Après reconstitution correcte, on obtient une solution limpide, incolore à jaunâtre, qui conservée au réfrigérateur (2-8°C) dans un récipient en verre est stable pendant 24 heures au maximum. Avant l’utilisation, contrôler le concentré pour perfusion à la recherche de précipités. En présence de précipités, ceux-ci peuvent être dissous en portant le flacon à température ambiante et en l’agitant légèrement.
• +Pour la dilution supplémentaire, des récipients en verre ou en polypropylène doivent être utilisés, étant donné que les solutions diluées ne sont pas stables dans des récipients en PVC.
• +Le concentré pour perfusion est dilué avec 500 ml d’une solution de chlorure de sodium stérile à 0,9% ou d’une solution de glucose stérile à 5%. Lorsqu’elle est protégée contre la lumière, la solution prête à l’emploi est stable pendant 4 heures à température ambiante, resp. pendant 24 heures à 2-8°C et encore 6 heures à température ambiante.
• +Pour des raisons d’ordre microbiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement et administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une période de 1 à 2 heures. L’administration de BiCNU sur une période plus courte peut entraîner la survenue de douleurs sévères et d’une sensation de brûlure au site d’injection.
• +Remarque relative à la teneur en éthanol
• +Chaque flacon de solvant contient 3 ml d’éthanol déshydraté (correspondant à 2,37 g d’éthanol).
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Packung zu einer Durchstechflasche mit Pulver (Carmustinum 100 mg) und einer Durchstechflasche mit Lösungsmittel (Ethanolum anhydricum 3 ml) [A].
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Emballage contenant un flacon de poudre (Carmustinum 100 mg) et un flacon de solvant (Ethanolum anhydricum 3 ml) [A].
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Januar 2018
• +Mise à jour de l’information
• +Janvier 2018