• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Pirfenidonum.
• -Hilfsstoffe:
• -Hartkapsel: Carmellosum natricum conexum (aus gentechnisch veränderter Baumwolle hergestellt); Excip. pro caps.
• -Filmtablette: Excip. pro comp. obducto.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Hartkapsel
• -Weisse Hartkapseln zu 267 mg Pirfenidon.
• -Filmtablette
• -Filmtabletten zu 267 mg (gelb), 534 mg (orange) und 801 mg (braun) Pirfenidon.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Esbriet ist zur Behandlung von idiopathischer pulmonaler Fibrose (IPF) bei Erwachsenen indiziert.
• -Dosierung/Anwendung
• -Art der Anwendung
• -Esbriet soll als Ganzes mit etwas Wasser geschluckt und zusammen mit Nahrung eingenommen werden, um ein mögliches Auftreten von Übelkeit und Schwindel zu reduzieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Dosierung
• -Erwachsene
• -Die empfohlene Tagesdosis von Esbriet für Patienten mit IPF beträgt 801 mg dreimal täglich zusammen mit Nahrung, sodass die Gesamtdosis 2403 mg/Tag beträgt.
• -Nach Beginn der Behandlung sollte die Dosis über einen Zeitraum von 14 Tagen wie folgt auf die empfohlene Tagesdosis von 2403 mg pro Tag titriert werden:
• - Kapsel Tabletten
• -Tag 1 bis 7: Eine Dosis von 267 mg, dreimal täglich (801 mg/Tag) Morgens, mittags und abends jeweils 1× 267 mg Kapsel Morgens, mittags und abends jeweils 1× 267 mg Tablette
• -Tag 8 bis 14: Eine Dosis von 534 mg, dreimal täglich (1602 mg/Tag) Morgens, mittags und abends jeweils 2× 267 mg Kapseln Morgens, mittags und abends jeweils 1× 534 mg Tablette oder 2× 267 mg Tabletten
• -Ab Tag 15: Eine Dosis von 801 mg, dreimal täglich (2403 mg/Tag) Morgens, mittags und abends jeweils 3× 267 mg Kapseln Morgens, mittags und abends jeweils 1× 801 mg Tablette oder 3× 267 mg Tabletten
• +Composition
• +Principe actif: Pirfenidonum.
• +Excipients:
• +Gélule: Carmellosum natricum conexum (produit à partir de coton génétiquement modifié); Excip. pro caps.
• +Comprimé pelliculé: Excip. pro comp. obducto.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Gélule
• +Gélules blanches contenant 267 mg de pirfénidone.
• +Comprimé pelliculé
• +Comprimés pelliculés contenant 267 mg (jaune), 534 mg (orange) et 801 mg (brun) de pirfénidone.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Esbriet est indiqué pour le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) chez l'adulte.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Mode d'administration
• +Esbriet doit être avalé entier avec un peu d'eau et pris avec des aliments, afin de réduire l'apparition possible de nausées et de vertiges (voir «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• +Posologie
• +Adultes
• +La dose quotidienne recommandée d'Esbriet pour le traitement de patients atteints de FPI est de 801 mg, trois fois par jour avec des aliments, soit une dose totale de 2403 mg/jour.
• +La mise en route du traitement comprend une phase d'initiation d'environ 14 jours pendant laquelle la dose administrée est augmentée progressivement par paliers successifs jusqu'à la dose recommandée de 2403 mg par jour, selon le schéma suivant:
• + Gélules Comprimés
• +Jours 1 à 7: une dose de 267 mg, trois fois par jour (801 mg/jour) 1 gélule à 267 mg, matin, midi et soir 1 comprimé à 267 mg, matin, midi et soir
• +Jours 8 à 14: une dose de 534 mg, trois fois par jour (1602 mg/jour) 2 gélules à 267 mg, matin, midi et soir 1 comprimé à 534 mg ou 2 comprimés à 267 mg, matin, midi et soir
• +À partir du jour 15: une dose de 801 mg, trois fois par jour (2403 mg/jour) 3 gélules à 267 mg, matin, midi et soir 1 comprimé à 801 mg ou 3 comprimés à 267 mg, matin, midi et soir
• -Dosen über 2403 mg/Tag werden für keinen Patienten empfohlen (siehe «Überdosierung»).
• -Patienten, welche die Behandlung mit Esbriet an 14 Tagen in Folge oder länger versäumen, sollten die Therapie mit der anfänglichen 2-wöchigen Titrationsphase bis zur empfohlenen Tagesdosis neu beginnen.
• -Bei Behandlungsunterbrechungen von weniger als 14 Tagen in Folge kann die Einnahme in der vorherigen empfohlenen Tagesdosis ohne Titration fortgesetzt werden.
• -Dosisanpassungen und andere Erwägungen
• -Gastrointestinale Ereignisse: Patienten, welche die Therapie wegen gastrointestinaler Nebenwirkungen nicht vertragen, sollten daran erinnert werden, das Arzneimittel zusammen mit Nahrung einzunehmen. Falls die Symptome persistieren, kann die Esbriet-Dosis auf 267 mg-534 mg 2-3-mal täglich zusammen mit Nahrung reduziert und anschliessend, soweit verträglich, wieder bis zur empfohlenen Tagesdosis gesteigert werden. Wenn die Symptome anhalten, können die Patienten angewiesen werden, die Behandlung für 1 bis 2 Wochen zu unterbrechen, damit die Symptome abklingen können.
• -Photosensibilit��tsreaktion oder Hautausschlag: Patienten, bei denen eine leichte bis mittelschwere Photosensibilit��tsreaktion oder ein Hautausschlag auftritt, sollten daran erinnert werden, täglich ein Sonnenschutzmittel auf die Haut aufzutragen und übermässige Sonnenexposition zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Esbriet-Dosis kann auf 801 mg pro Tag (267 mg dreimal täglich) reduziert werden. Wenn der Hautausschlag länger als 7 Tage anhält, sollte Esbriet für 15 Tage abgesetzt und anschliessend wie in der Dosistitrationsphase wieder nach und nach auf die empfohlene Tagesdosis gesteigert werden.
• -Patienten mit schwerer Photosensibilit��tsreaktion bzw. schwerem Hautausschlag müssen angewiesen werden, die Einnahme abzubrechen und ärztlichen Rat einzuholen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sobald der Hautausschlag abgeklungen ist, kann die Therapie mit Esbriet nach Ermessen des Arztes neu begonnen und bis zur empfohlenen Tagesdosis gesteigert werden.
• -Leberfunktion: Im Falle eines erheblichen Anstiegs der Alanin- und/oder Aspartataminotransferase-Werte (ALT-/AST-Werte) mit oder ohne Bilirubinanstieg sollte die Dosis von Esbriet angepasst oder die Behandlung abgesetzt werden.
• -Empfehlungen im Falle eines ALT-, AST- und Serumbilirubin-Anstiegs: Wenn es nach Beginn der Therapie mit Esbriet zu einem Anstieg der Transaminasen auf >3 bis ≤5× ULN kommt, sollten störende Arzneimittel abgesetzt, andere Ursachen ausgeschlossen und der Patient engmaschig überwacht werden. Falls klinisch angemessen, sollte die Dosis von Esbriet reduziert oder die Therapie unterbrochen werden. Sobald die Leberfunktionstests wieder im Normalbereich sind, kann die Esbriet-Dosis wieder schrittweise auf die empfohlene Tagesdosis gesteigert werden, sofern verträglich.
• -Bei einem Anstieg der Transaminasen auf ≤5× ULN und gleichzeitigen Symptomen oder gleichzeitiger Hyperbilirubin��mie sollte Esbriet abgesetzt und kein erneuter Therapieversuch mit Esbriet bei diesem Patienten unternommen werden.
• -Bei einem Anstieg der Transaminasen auf >5× ULN sollte Esbriet abgesetzt und kein erneuter Therapieversuch mit Esbriet bei diesem Patienten unternommen werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Ältere Patienten
• -Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen ist nicht gezeigt.
• -Leberfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A und B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Plasmaspiegel von Pirfenidon jedoch bei manchen Personen mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung erhöht sein können, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe mit Esbriet Vorsicht geboten. Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen von toxischen Wirkungen überwacht werden, besonders wenn sie gleichzeitig einen bekannten CYP1A2-Inhibitor einnehmen (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»). Esbriet wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung oder terminaler Leberinsuffizienz nicht untersucht und darf bei Patienten mit diesen Erkrankungen nicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Es wird empfohlen, während der Behandlung die Leberfunktion zu überwachen. Zudem können im Falle einer Erhöhung der Lebertransaminasen Dosisanpassungen erforderlich sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Nierenfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Therapie mit Esbriet darf bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) oder mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz nicht angewendet werden (siehe «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Kontraindikationen
• -·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• -·Gleichzeitige Anwendung von Fluvoxamin (siehe «Interaktionen»).
• -·Schwere Leberfunktionsstörung oder terminale Leberinsuffizienz (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Schwere Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance <30 ml/min) oder dialysepflichtige terminale Niereninsuffizienz (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Leberfunktion
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Esbriet wurden Erhöhungen der ALT- und AST-Werte auf mehr als das 3fache des oberen Normwertes (>3× ULN) beobachtet. In seltenen Fällen war damit ein gleichzeitiger Anstieg des Bilirubins verbunden. Vor Beginn der Behandlung mit Esbriet sollten Leberfunktionstests (ALT, AST und Bilirubin) durchgeführt werden. Die Tests sollten in den ersten 6 Monaten der Therapie einmal monatlich und danach alle 3 Monate wiederholt werden. Im Falle eines erheblichen Anstiegs der Lebertransaminasen sollte gemäss den nachfolgend aufgeführten Richtlinien die Dosis von Esbriet angepasst oder die Behandlung abgesetzt werden. Bei Patienten mit bestätigtem Anstieg der ALT-, AST- oder Bilirubinwerte während der Behandlung können die nachfolgend aufgeführten Dosisanpassungen erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Photosensibilit��tsreaktion und Hautausschlag
• -Während der Behandlung mit Esbriet sollte der Aufenthalt im direkten Sonnenlicht (und auch im Solarium) vermieden oder auf ein Minimum beschränkt werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, täglich ein wirksames Sonnenschutzmittel anzuwenden, vor Sonnenlicht schützende Kleidung zu tragen und andere photosensibilisierende Arzneimittel zu meiden. Ausserdem sollten die Patienten dazu angehalten werden, ihren Arzt zu informieren, wenn Symptome einer Photosensibilit��tsreaktion oder Hautausschläge auftreten. Bei Photosensibilitätsreaktionen oder Hautausschlägen können Dosisanpassungen oder ein vorübergehendes Absetzen der Behandlung erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Nierenfunktionsstörung
• -Esbriet sollte bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung vorsichtig angewendet werden.
• -Es wurden keine Studien zur Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Esbriet bei Patienten mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz durchgeführt. Die Anwendung von Esbriet bei Patienten mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz wird nicht empfohlen.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Esbriet sollte bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung vorsichtig angewendet werden.
• -Es wurden keine Studien zur Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Esbriet bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung oder terminaler Leberinsuffizienz durchgeführt. Die Anwendung von Esbriet bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung oder terminaler Leberinsuffizienz wird nicht empfohlen.
• -Interaktionen
• -Pirfenidon wird überwiegend durch CYP1A2 und zu einem geringen Anteil auch durch andere CYP-Isoenzyme, wie CYP2C9, 2C19, 2D6 und 2E1, metabolisiert.
• -Fluvoxamin und CYP1A2-Inhibitoren
• -In einer Phase-1-Studie führte die gleichzeitige Verabreichung von Esbriet und Fluvoxamin (ein starker CYP1A2-Inhibitor, der auch andere CYP-Isoenzyme [CYP2C9, 2C19 und 2D6] hemmt) bei Nichtrauchern zu einem Anstieg der Exposition gegenüber Pirfenidon um das 4fache.
• -Esbriet ist kontraindiziert bei Patienten, die gleichzeitig Fluvoxamin anwenden (siehe «Kontraindikationen»). Aufgrund der verringerten Clearance von Pirfenidon sollte Fluvoxamin vor Beginn der Therapie mit Esbriet abgesetzt und während der Therapie mit Esbriet vermieden werden.
• -In-vitro-in-vivo-Extrapolationen zeigen, dass starke und selektive CYP1A2-Inhibitoren das Potenzial haben, die Pirfenidon-Exposition um etwa das 2- bis 4fache zu erhöhen. Falls die gleichzeitige Anwendung von Esbriet mit einem starken und selektiven CYP1A2-Inhibitor nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis von Esbriet auf 801 mg täglich reduziert werden (267 mg, dreimal täglich). Die Patienten sollten sorgfältig auf Nebenwirkungen überwacht werden, die im Zusammenhang mit der Behandlung mit Esbriet auftreten können. Wenn nötig, sollte Esbriet abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die gemeinsame Anwendung von Esbriet und 750 mg Ciprofloxacin (ein moderater und selektiver CYP1A2-Hemmer) erhöhte die Pirfenidon-Exposition um 81%. Wenn die Einnahme von Ciprofloxacin in einer Dosierung von zweimal täglich 750 mg nicht vermieden werden kann, sollte die Esbriet-Dosis auf 1602 mg täglich reduziert werden (534 mg, dreimal täglich). Esbriet sollte mit Vorsicht angewendet werden, wenn Ciprofloxacin in einer Dosierung von 250 mg oder 500 mg einmal oder zweimal täglich verabreicht wird.
• -Bei Patienten, die mit anderen mittelstarken CYP1A2-Inhibitoren behandelt werden, sollte Esbriet mit Vorsicht angewendet werden.
• -Wirkstoffe oder Kombinationen von Wirkstoffen, die sowohl CYP1A2 als auch eines oder mehrere weitere CYP-Isoenzyme, die am Stoffwechsel von Pirfenidon beteiligt sind (z.B. CYP2C9, 2C19, 2D6 und 2E1), mittelstark oder stark hemmen, sollten während der Behandlung mit Esbriet vermieden werden.
• -Zigarettenrauchen und CYP1A2-Induktoren
• -In einer Phase-1-Interaktionsstudie wurde die Wirkung des Zigarettenrauchens (CYP1A2-Induktor) auf die Pharmakokinetik von Esbriet untersucht. Die Exposition gegenüber Pirfenidon war bei Rauchern um 50% geringer als bei Nichtrauchern. Rauchen kann die Produktion von Leberenzymen induzieren und so die Ausscheidung erhöhen und die Exposition gegenüber Esbriet verringern. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP1A2-Induktoren, einschliesslich des Rauchens, sollte während der Therapie mit Esbriet aufgrund des beobachteten Zusammenhangs zwischen dem Zigarettenrauchen und dessen Potenzial zur Induktion von CYP1A2 vermieden werden. Die Patienten sollten dazu angehalten werden, vor und während der Behandlung mit Pirfenidon starke CYP1A2-Induktoren abzusetzen und nicht zu rauchen.
• -Im Falle von mittelstarken CYP1A2-Induktoren (z.B. Omeprazol) kann die gleichzeitige Anwendung theoretisch zu einer Verringerung der Plasmaspiegel von Pirfenidon führen.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die als potente Induktoren sowohl von CYP1A2 als auch anderer CYP-Isoenzyme, welche am Stoffwechsel von Pirfenidon beteiligt sind, wirken (z.B. Rifampicin), kann zu einer erheblichen Verringerung der Pirfenidon-Plasmaspiegel führen. Diese Arzneimittel sollten, soweit möglich, vermieden werden.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Teratogene Wirkungen
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Esbriet bei Schwangeren vor.
• -Beim Tier sind Pirfenidon und/oder seine Metaboliten plazentagängig und können sich im Fruchtwasser anreichern.
• -Nach Verabreichung von hohen Dosen (≥1000 mg/kg/Tag) kam es bei Ratten zu einer verlängerten Trächtigkeitsdauer und zu einer verminderten Lebensfähigkeit der Föten. Esbriet soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
• -Fertilit��t
• -In präklinischen Studien wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilit��t festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Pirfenidon oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten bei Tieren zeigen, dass Pirfenidon und/oder seine Metaboliten in die Milch übergehen und sich dort anreichern können (siehe «Präklinische Daten»). Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Esbriet zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie mit Esbriet für die Mutter zu berücksichtigen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Esbriet kann jedoch Schwindel und Müdigkeit verursachen, was die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen kann.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Klinische Studien
• -Die Beurteilung unerwünschter Reaktionen beruht in erster Linie auf Erfahrungen mit Patienten aus drei klinischen Phase-3-Studien (PIPF-016, PIPF-004 und PIPF-006), die 2403 mg Pirfenidon pro Tag (n=623) oder Placebo (n=624) erhielten.
• -Es werden die folgenden Häufigkeitskategorien verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000).
• -Infektionen
• -Häufig: Infektion der oberen Atemwege, Harnwegsinfektion.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Anorexie (11,4%).
• -Häufig: Gewichtsabnahme, verringerter Appetit.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Insomnie.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (10,1%).
• -Häufig: Schwindel, Somnolenz, Dysgeusie, Lethargie.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Hitzewallung.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Dyspnoe, Husten, Husten mit Auswurf.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
• -Sehr häufig: Dyspepsie (16,1%), Übelkeit (32,4%), Durchfall (18,8%).
• -Häufig: Erbrechen, gastroösophageale Refluxkrankheit, Abdominalschmerzen, Bauchblähung, abdominale Beschwerden, Oberbauchschmerzen, Magenbeschwerden, Gastritis, Obstipation, Flatulenz.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig: ALT-Anstieg, AST-Anstieg, Gammaglutamyltransferase-Anstieg.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Hautausschlag (26,2%).
• -Häufig: Pruritus, Photosensibilit��tsreaktion, Erythem, trockene Haut, erythematöser Hautausschlag, makulärer Hautausschlag, pruritischer Hautausschlag.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Arthralgie, Myalgie.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Müdigkeit (18,5%).
• -Häufig: Asthenie, nichtkardiale Thoraxschmerzen.
• -Anwendungsbeobachtung
• -Zusätzlich zu den in klinischen Versuchen identifizierten unerwünschten Reaktionen wurden im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Zulassung von Pirfenidon die folgenden unerwünschten Reaktionen festgestellt. Da diese Reaktionen auf freiwilligen Angaben aus einer Population ungewisser Grösse beruhen, ist die verlässliche Abschätzung ihrer Häufigkeit nicht immer möglich.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Selten: Agranulozytose.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Angioödem.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Selten: Anstieg des Bilirubinspiegels in Verbindung mit einem ALT- und AST-Anstieg.
• -Überdosierung
• -Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen mit Überdosierungen vor. Gesunden erwachsenen Freiwilligen wurden im Verlauf einer 12-tägigen Dosiseskalationszeit mehrfache Dosen von Esbriet bis zu einer Gesamtdosis von 4806 mg/Tag in Form von sechs 267-mg-Kapseln dreimal täglich verabreicht. Die unerwünschten Reaktionen waren leicht, vorübergehend und entsprachen den am häufigsten gemeldeten unerwünschten Reaktionen auf Esbriet.
• -Bei Verdacht auf Überdosierung sollten unterstützende medizinische Massnahmen eingeleitet werden, darunter die Überwachung der Vitalzeichen und die intensive Beobachtung des klinischen Zustandes des Patienten.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L04AX05
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Der Wirkmechanismus von Pirfenidon ist noch nicht vollständig geklärt. Die vorliegenden Daten deuten jedoch darauf hin, dass Pirfenidon in verschiedenen In-vitro-Systemen und Tiermodellen der Lungenfibrose sowohl antifibrotische als auch antiinflammatorische Eigenschaften (bleomycin- und transplantationsinduzierte Fibrose) entfaltet.
• -IPF ist eine chronische fibrotische und entzündliche Lungenerkrankung unter dem Einfluss der Synthese und Freisetzung proinflammatorischer Zytokine, darunter Tumornekrosefaktor-alpha (TNF α) und Interleukin 1 beta (IL 1β). Es wurde gezeigt, dass Esbriet die Akkumulation von Entzündungszellen als Reaktion auf verschiedene Reize reduziert.
• -Esbriet verringert die Fibroblastenproliferation, die Bildung fibroseassoziierter Proteine und Zytokine, sowie die gesteigerte Biosynthese und Ansammlung extrazellulärer Matrix als Reaktion auf Zytokin-Wachstumsfaktoren, wie zum Beispiel den transformierenden Wachstumsfaktor-beta (TGF β) und den Plättchenwachstumsfaktor (PDGF).
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die klinische Wirksamkeit von Esbriet wurde in drei multinationalen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien an Patienten mit IPF untersucht.
• -In den Studien PIPF-004 und PIPF-006 wurde die Behandlung mit 2403 mg Esbriet pro Tag mit Placebo verglichen. Das Design der Studien war, abgesehen von wenigen Ausnahmen, wie etwa einer intermediären Dosisgruppe (1197 mg/Tag) in PIPF-004, nahezu identisch. In beiden Studien erfolgte die Behandlung dreimal täglich über mindestens 72 Wochen. Der primäre Endpunkt war in beiden Studien die Veränderung der forcierten Vitalkapazität (Forced Vital Capacity, FVC) in Prozent des Sollwertes nach 72 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert.
• -In der Studie PIPF-004 war die Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes nach 72-wöchiger Behandlung bei den Patienten unter Esbriet (n=174) signifikant geringer als bei den Patienten in der Placebo-Gruppe (n=174; p=0,001, Rang-ANCOVA). Auch nach 24 Wochen (p=0,014), 36 Wochen (p<0,001), 48 Wochen (p<0,001) und 60 Wochen (p<0,001) verringerte sich unter Behandlung mit Esbriet die Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes verglichen mit dem Ausgangswert signifikant. Nach 72 Wochen wurde bei 20% der Patienten unter Esbriet und bei 35% der Patienten in der Placebo-Gruppe eine Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes von ≥10% (ein Schwellenwert für ein erhöhtes Mortalitätsrisiko bei IPF) beobachtet (Tabelle 1).
• -Tabelle 1: Kategorische Bewertung der Veränderung der FVC in Prozent des Sollwertes nach 72 Wochen in der Studie PIPF-004
• - 2403 mg Pirfenidon pro Tag (n=174) Placebo (n=174)
• -Abnahme um ≥10% oder Tod oder Lungentransplantation 35 (20%) 60 (35%)
• -Abnahme um weniger als 10% 97 (56%) 90 (52%)
• -Keine Abnahme (FVC-Veränderung >0%) 42 (24%) 24 (14%)
• +Des doses supérieures à 2403 mg/jour ne sont recommandées pour aucun patient (voir «Surdosage»).
• +En cas d'interruption du traitement par Esbriet pendant 14 jours consécutifs ou plus, celui-ci doit être repris en respectant de nouveau la phase de titration d'une durée de 2 semaines préconisée lors de l'initiation du traitement, jusqu'à la dose quotidienne recommandée.
• +En cas d'interruption du traitement de moins de 14 jours consécutifs, celui-ci peut être repris directement à la dose quotidienne précédente recommandée, sans passer par une phase d'augmentation progressive de la dose.
• +Ajustements posologiques et autres considérations
• +Événements gastro-intestinaux: En cas d'intolérance au traitement en raison d'effets indésirables gastro-intestinaux, il convient de rappeler aux patients de prendre le médicament avec de la nourriture. Si les symptômes persistent néanmoins, la posologie d'Esbriet sera réduite à 267 mg - 534 mg, 2 à 3 fois par jour au cours des repas, en tentant, une fois que les symptômes ont régressé, d'augmenter de nouveau jusqu'à la dose quotidienne recommandée en fonction de la tolérance du patient. Si les symptômes subsistent, il peut être nécessaire d'interrompre le traitement pendant 1 à 2 semaines jusqu'à leur disparition.
• +Réaction de photosensibilit�� ou éruption cutanée: En cas de survenue de réaction de photosensibilit�� ou d'éruption cutanée d'intensité légère à modérée, il convient de rappeler aux patients la nécessité d'appliquer quotidiennement une protection solaire et d'éviter une exposition prolongée au soleil (voir «Mises en garde et précautions»). La dose quotidienne d'Esbriet peut être réduite à 801 mg par jour (267 mg, trois fois par jour). Si l'éruption cutanée persiste plus de 7 jours malgré ces mesures, le traitement par Esbriet doit être interrompu pendant 15 jours, en veillant à respecter, lors de la reprise du traitement, une nouvelle phase de titration posologique progressive jusqu'à atteindre la dose quotidienne recommandée.
• +En cas de réaction de photosensibilit�� ou d'éruption cutanée d'intensité sévère, le traitement doit être interrompu immédiatement et le patient doit consulter son médecin (voir «Mises en garde et précautions»). Une fois l'éruption cutanée disparue, le traitement par Esbriet peut être réinstauré si le médecin le considère approprié, en respectant la phase d'augmentation de la posologie jusqu'à la dose quotidienne recommandée.
• +Fonction hépatique: En cas d'augmentation importante des transaminases hépatiques (alanine et/ou aspartate aminotransférases: ALAT/ASAT), avec ou sans augmentation de la bilirubinémie, la dose d'Esbriet doit être ajustée ou le traitement interrompu.
• +Recommandations en cas d'augmentation de l'ALAT, l'ASAT ou de la bilirubine sérique: Si un patient présente une augmentation des transaminases de >3 à ≤5 fois la limite supérieure normale (LSN) après avoir débuté le traitement par Esbriet, il convient d'arrêter les médicaments possiblement responsables, d'éliminer les autres causes et de surveiller étroitement le patient. La dose d'Esbriet doit être réduite ou le traitement interrompu si la situation clinique le justifie. Dès la normalisation des tests de la fonction hépatique, la dose d'Esbriet peut à nouveau être progressivement titrée jusqu'à la dose quotidienne recommandée, dans la mesure où elle est tolérée.
• +Si un patient présente une augmentation des transaminases ≤5 fois la LSN s'accompagnant de symptômes ou d'hyperbilirubin��mie, le traitement par Esbriet doit être interrompu et le patient ne devra plus être exposé à nouveau au médicament.
• +Si un patient présente une augmentation des transaminases >5 fois la LSN, le traitement par Esbriet doit être interrompu et le patient ne devra plus être exposé à nouveau au médicament.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans ou plus (voir «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité chez les enfants et les adolescents ne sont pas démontrées.
• +Insuffisance hépatique
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B selon le score de Child-Pugh). Cependant, compte tenu de la possibilité d'augmentation du taux plasmatique de pirfénidone chez certains patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, la prudence est requise lors du traitement par Esbriet chez ce groupe de patients. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter d'éventuels signes indiquant des effets toxiques, notamment en cas de prise concomitante d'un inhibiteur connu du CYP1A2 (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»). Esbriet n'a pas été étudié chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère ou en phase terminale et ne doit par conséquent pas être utilisé chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Il est recommandé de surveiller la fonction hépatique pendant le traitement. Des ajustements de la posologie peuvent être nécessaires en cas d'élévation des transaminases hépatiques (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique: Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Insuffisance rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. Le traitement par Esbriet ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'un trouble sévère de la fonction rénale (ClCr <30 ml/min) ou d'une insuffisance rénale en phase terminale nécessitant une dialyse (voir «Pharmacocinétique: Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• +·Utilisation concomitante de fluvoxamine (voir «Interactions»).
• +·Trouble sévère de la fonction hépatique ou insuffisance hépatique en phase terminale (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +·Trouble sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine <30 ml/min) ou insuffisance rénale en phase terminale nécessitant une dialyse (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Mises en garde et précautions
• +Fonction hépatique
• +Des augmentations des taux d'ALAT et d'ASAT de >3 fois la limite supérieure normale (LSN) ont été observées chez des patients recevant un traitement par Esbriet. Dans de rares cas, elles étaient accompagnées d'une augmentation de la bilirubinémie. Des tests de la fonction hépatique (ALAT, ASAT et bilirubine) doivent être réalisés préalablement à l'instauration du traitement par Esbriet. Les tests doivent être ensuite répétés à des intervalles mensuels pendant les 6 premiers mois, puis, par la suite, tous les 3 mois. En cas d'augmentation importante des transaminases hépatiques, la dose d'Esbriet doit être ajustée ou le traitement interrompu conformément aux directives figurant ci-après. Chez les patients présentant des augmentations confirmées des taux d'ALAT, d'ASAT ou de bilirubine pendant le traitement, il peut être nécessaire d'ajuster la dose selon les modalités qui figurent ci-après (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Réaction de photosensibilit�� et éruption cutanée
• +Une exposition directe aux rayons solaires (y compris aux lampes à UV dans les solariums) doit être évitée ou réduite au minimum pendant le traitement par Esbriet. Il doit être recommandé aux patients d'utiliser quotidiennement une protection solaire efficace, de porter des vêtements qui les protègent de l'exposition au soleil et d'éviter de prendre d'autres médicaments connus pour provoquer une réaction de photosensibilité. Il convient en outre de bien informer les patients qu'ils doivent signaler à leur médecin l'apparition éventuelle de symptômes d'une réaction de photosensibilit�� ou d'éruptions cutanées. Des ajustements de la dose ou une interruption temporaire du traitement peuvent s'avérer nécessaires en cas de réaction de photosensibilité ou d'éruptions cutanées (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Insuffisance rénale
• +Esbriet doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance rénale d'intensité légère, modérée ou sévère.
• +Il n'existe pas d'études évaluant la sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique d'Esbriet chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse. L'utilisation d'Esbriet chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse est déconseillée.
• +Insuffisance hépatique
• +Esbriet doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique d'intensité légère à modérée.
• +Il n'existe pas d'études évaluant la sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique d'Esbriet chez les patients atteints d'un trouble sévère de la fonction hépatique ou d'insuffisance hépatique terminale. L'utilisation d'Esbriet chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère ou terminale est déconseillée.
• +Interactions
• +La pirfénidone est essentiellement métabolisée par le CYP1A2 et également, dans une moindre mesure, par d'autres isoenzymes du CYP, notamment les CYP2C9, 2C19, 2D6 et 2E1.
• +Fluvoxamine et inhibiteurs du CYP1A2
• +Dans une étude de phase 1, l'administration concomitante d'Esbriet et de fluvoxamine (un puissant inhibiteur du CYP1A2 ayant des effets inhibiteurs sur d'autres isoenzymes du CYP, à savoir les CYP2C9, 2C19 et 2D6) a entraîné une augmentation d'un facteur 4 de l'exposition à la pirfénidone chez des non-fumeurs.
• +Esbriet est contre-indiqué chez les patients recevant simultanément de la fluvoxamine (voir «Contre-indications»). En raison de la réduction de la clairance de la pirfénidone, l'utilisation de la fluvoxamine doit être arrêtée avant de commencer le traitement par Esbriet et doit être évitée pendant le traitement par Esbriet.
• +Les extrapolations in vitro/in vivo montrent que des inhibiteurs puissants et sélectifs du CYP1A2 peuvent augmenter l'exposition à la pirfénidone d'un facteur pouvant approximativement aller de 2 à 4. Si l'utilisation concomitante d'Esbriet et d'un inhibiteur puissant et sélectif du CYP1A2 ne peut pas être évitée, la dose quotidienne d'Esbriet doit être réduite à 801 mg (267 mg, trois fois par jour). Les patients devraient être soigneusement surveillés quant à l'apparition d'effets indésirables en lien avec le traitement par Esbriet. Si nécessaire, Esbriet doit être interrompu (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +L'utilisation concomitante d'Esbriet et de 750 mg de ciprofloxacine (un inhibiteur modéré et sélectif du CYP1A2) a augmenté l'exposition à la pirfénidone de 81%. Si la prise de ciprofloxacine à une posologie de 750 mg, deux fois par jour, ne peut pas être évitée, la dose quotidienne d'Esbriet doit être réduite à 1602 mg (534 mg, trois fois par jour). Esbriet devrait être utilisé avec prudence, en cas d'administration concomitante de ciprofloxacine à la posologie de 250 mg ou 500 mg, une ou deux fois par jour.
• +Esbriet devrait être utilisé avec prudence chez les patients traités avec d'autres inhibiteurs modérés du CYP1A2.
• +Les principes actifs ou associations de principes actifs inhibant de manière modérée ou forte le CYP1A2, de même qu'une ou plusieurs autres isoenzymes du CYP intervenant dans le métabolisme de la pirfénidone (par ex. CYP2C9, 2C19, 2D6 et 2E1), doivent être évités pendant le traitement par Esbriet.
• +Consommation de cigarettes et inducteurs du CYP1A2
• +Une étude de phase 1 portant sur les interactions visait à évaluer l'effet de la consommation de cigarettes (effet inducteur du CYP1A2) sur les propriétés pharmacocinétiques d'Esbriet. L'exposition à la pirfénidone chez les fumeurs était 50% plus faible que celle observée chez les non-fumeurs. Le fait de fumer peut induire la production d'enzymes hépatiques, augmentant ainsi l'excrétion du médicament et diminuant l'exposition à Esbriet. L'utilisation concomitante de puissants inducteurs du CYP1A2, notamment la consommation de cigarettes, devrait être évitée pendant le traitement par Esbriet, du fait de la relation observée entre la consommation de cigarettes et son effet potentiel d'induction du CYP1A2. Il convient de recommander aux patients d'interrompre l'utilisation de puissants inducteurs du CYP1A2 et d'arrêter de fumer, avant et pendant le traitement par la pirfénidone.
• +Dans le cas d'inducteurs modérés du CYP1A2 (par ex. l'oméprazole), l'utilisation concomitante peut théoriquement entraîner une diminution du taux plasmatique de pirfénidone.
• +L'administration concomitante de médicaments qui agissent comme de puissants inducteurs à la fois du CYP1A2 et d'autres isoenzymes du CYP intervenant dans le métabolisme de la pirfénidone (par ex. la rifampicine) peut entraîner une diminution considérable du taux plasmatique de pirfénidone. Ces médicaments devraient être évités dans la mesure du possible.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Effets tératogènes
• +Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'Esbriet chez la femme enceinte.
• +Chez les animaux, la pirfénidone et/ou ses métabolites traversent le placenta, et ils peuvent s'accumuler dans le liquide amniotique.
• +Des rates ayant reçu de hautes doses d'Esbriet (≥1000 mg/kg/jour) ont présenté une prolongation de la durée de gestation et une réduction de la viabilité des fœtus. Esbriet ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Fertilit��
• +Aucun effet indésirable sur la fertilit�� n'a été observé dans les études précliniques (voir «Données précliniques»).
• +Allaitement
• +On ignore si la pirfénidone ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacocinétiques disponibles obtenues chez l'animal ont mis en évidence que la pirfénidone et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait et peuvent s'y accumuler (voir «Données précliniques»). Un risque pour le nourrisson ne peut pas être exclu.
• +Il doit être décidé d'interrompre soit l'allaitement soit le traitement par Esbriet. Il s'agit alors de prendre en considération le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant ainsi que le bénéfice du traitement par Esbriet pour la mère.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude relative aux effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée. Esbriet peut toutefois occasionner des vertiges et de la fatigue, ce qui est susceptible d'altérer l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Études cliniques
• +L'évaluation des effets indésirables se base principalement sur les résultats de trois études cliniques de phase 3 (PIPF-016, PIPF-004 et PIPF-006), dans lesquelles des patients ont reçu une dose quotidienne de 2403 mg de pirfénidone (n = 623) ou un placebo (n = 624).
• +Les catégories suivantes ont été utilisées pour en classifier la fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000).
• +Infections
• +Fréquents: infections des voies respiratoires supérieures, infection des voies urinaires.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: anorexie (11,4%).
• +Fréquents: perte de poids, perte de l'appétit.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: insomnie.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: céphalées (10,1%).
• +Fréquents: vertiges, somnolence, dysgueusie, léthargie.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: bouffées de chaleur.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: dyspnée, toux, toux productive.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: dyspepsie (16,1%), nausées (32,4%), diarrhée (18,8%).
• +Fréquents: vomissements, maladie de reflux gastro-œsophagien, douleurs abdominales, distension abdominale, troubles abdominaux, douleurs épigastriques, troubles gastriques, gastrite, constipation, flatulences.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: augmentation de l'ALAT, augmentation de l'ASAT, augmentation de la gamma-glutamyl-transférase.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: éruption cutanée (26,2%).
• +Fréquents: prurit, réaction de photosensibilit��, érythème, sécheresse cutanée, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée maculeuse, éruption cutanée prurigineuse.
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Fréquents: arthralgie, myalgie.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: fatigue (18,5%).
• +Fréquents: asthénie, douleurs thoraciques d'origine non cardiaque.
• +Étude observationnelle
• +En plus des effets indésirables identifiés lors des essais cliniques, les effets indésirables suivants ont été constatés dans le cadre de l'étude observationnelle faisant suite à l'autorisation de la pirfénidone. Comme les données concernant ces réactions indésirables reposent sur des renseignements fournis volontairement par des individus issus d'une population de taille incertaine, l'estimation fiable de leur fréquence n'est pas toujours possible.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Rares: agranulocytose.
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnels: angio-œdème.
• +Affections hépatobiliaires
• +Rares: augmentation du taux de bilirubine liée à une augmentation de l'ALAT et de l'ASAT.
• +Surdosage
• +L'expérience clinique acquise en matière de surdosage est limitée. Des doses répétées d'Esbriet jusqu'à un total de 4806 mg/jour ont été administrées sous la forme de six gélules de 267 mg, trois fois par jour, à des volontaires adultes sains, suivant une période d'augmentation progressive des doses s'étalant sur 12 jours. Les réactions indésirables étaient légères et passagères, et elles correspondaient aux réactions indésirables les plus fréquemment rapportées pour Esbriet.
• +En cas de suspicion d'un surdosage, des mesures médicales de soutien doivent être prises, notamment la surveillance des signes vitaux et l'observation intensive de l'état clinique du patient.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L04AX05
• +Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• +Le mécanisme d'action de la pirfénidone n'est pas encore complètement élucidé. Cependant, les données existantes suggèrent que la pirfénidone déploie à la fois des propriétés antifibrotiques et anti-inflammatoires dans différents systèmes in vitro et modèles animaux de fibrose pulmonaire (fibrose induite par la bléomycine et par une transplantation).
• +La FPI est une maladie pulmonaire fibrotique et inflammatoire chronique dans laquelle sont impliquées la synthèse et la libération de cytokines pro-inflammatoires, incluant le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) et l'interleukine-1-bêta (IL-1β). Il a été démontré qu'Esbriet réduit l'accumulation de cellules inflammatoires liée à divers stimuli.
• +Esbriet réduit la prolifération des fibroblastes, la production de protéines et de cytokines associées à la fibrose, ainsi que l'augmentation de la biosynthèse et de l'accumulation de matrice extracellulaire liée aux cytokines/facteurs de croissance, comme le facteur de croissance transformant bêta (TGF-β) et le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF).
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité clinique d'Esbriet a été évaluée dans le cadre de trois études de phase 3, multinationales et multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, chez des patients présentant une FPI.
• +Les études PIPF-004 et PIPF-006 ont porté sur la comparaison avec placebo d'un traitement par Esbriet d'une dose quotidienne de 2403 mg. Les études étaient de conception quasiment identique, en dehors de quelques exceptions, parmi lesquelles la présence d'un groupe de doses intermédiaire (1197 mg/jour) dans l'étude PIPF-004. Dans les deux études, le traitement était administré trois fois par jour pendant au moins 72 semaines. Le principal critère d'évaluation dans les deux études était la variation de la capacité vitale forcée (CVF; Forced Vital Capacity, FVC) en pourcentage de la valeur de consigne entre la valeur relevée à l'inclusion et celle relevée à la semaine 72.
• +Dans l'étude PIPF-004, la baisse du pourcentage de la valeur de consigne associée à la CVF entre les valeurs relevées à l'inclusion et après 72 semaines de traitement était significativement réduite dans le groupe de patients ayant reçu Esbriet (n = 174), en comparaison avec les patients du groupe placebo (n = 174; p = 0,001, rang de l'analyse de la covariance ANCOVA). Le traitement par Esbriet a également réduit de manière significative la baisse du pourcentage de la valeur de consigne associée à la CVF entre l'inclusion et les semaines 24 (p = 0,014), 36 (p <0,001), 48 (p <0,001) et 60 (p <0,001). À la semaine 72, une baisse du pourcentage de la valeur de consigne associée à la CVF ≥10% par rapport à la l'inclusion (une valeur-seuil prédictive d'un risque de mortalité accru en cas de FPI) a été observée chez 20% des patients ayant reçu Esbriet, contre 35% des patients ayant reçu le placebo (tableau 1).
• +Tableau 1: Évaluation par catégorie de la variation du pourcentage de la valeur de consigne associée à la CVF entre les valeurs relevées à l'inclusion et à la semaine 72 dans l'étude PIPF-004
• + Pirfénidone 2403 mg/jour (n = 174) Placebo (n = 174)
• +Baisse ≥10% ou décès ou transplantation pulmonaire 35 (20%) 60 (35%)
• +Baisse de moins de 10% 97 (56%) 90 (52%)
• +Pas de baisse (variation de la CVF >0%) 42 (24%) 24 (14%)
• -Obwohl in PIPF-004 nach 72 Wochen bzgl. der Veränderung der Gehstrecke im Sechs-Minuten-Gehtest (6MWT) gegenüber dem Ausgangswert kein Unterschied zwischen den Patienten unter Behandlung mit Esbriet und den Patienten in der Placebo-Gruppe festgestellt wurde (vorgegebene Analyse mittels Rang-ANCOVA), ergab sich in einer Ad-hoc-Analyse nur bei 37% der mit Esbriet behandelten Patienten eine Verringerung der 6MWT-Gehstrecke um ≥50 m, verglichen mit 47% der Patienten in der Placebo-Gruppe.
• -In der Studie PIPF-006 verringerte sich bei Behandlung mit Esbriet (n=171) im primären Endpunkt nach 72 Wochen die Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes im Vergleich zur Placebo-Gruppe (n=173) nicht signifikant (p=0,501). Indes verringerte die Behandlung mit Esbriet (n=171) nach 24 Wochen (p<0,001), 36 Wochen (p=0,011) und nach 48 Wochen (p=0,005) die Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes verglichen mit dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo (n=173, Tabelle 2).
• -Tabelle 2: Kategorische Bewertung der Veränderung der FVC in Prozent des Sollwertes gegenüber dem Ausgangswert nach 72 Wochen in der Studie PIPF-006
• - Pirfenidon 2403 mg/Tag (n=171) Placebo (n=173)
• -Abnahme um ≥10% oder Tod oder Lungentransplantation 39 (23%) 46 (27%)
• -Abnahme um weniger als 10% 88 (51%) 89 (51%)
• -Keine Abnahme (FVC-Veränderung >0%) 44 (26%) 38 (22%)
• +Bien que l'analyse de la covariance ANCOVA menée dans le cadre de l'étude PIPF-004 n'ait pas révélé de différence entre les patients ayant reçu Esbriet et ceux ayant reçu le placebo sur le plan de la variation de la distance parcourue lors du test de marche à 6 minutes (6MWT) entre les valeurs relevées à l'inclusion et à la semaine 72, il est apparu dans le cadre d'une analyse ad hoc que seuls 37% des patients ayant reçu Esbriet présentaient une diminution ≥50 m de la distance parcourue lors du 6MWT, contre 47% des patients ayant reçu le placebo.
• +Dans le critère d'évaluation primaire de l'étude PIPF-006, la réduction de la baisse du pourcentage de la valeur de consigne associée à la CVF entre les valeurs relevées à l'inclusion et à la semaine 72 n'était pas significative (p = 0,501) chez les patients traités par Esbriet (n = 171), en comparaison avec le groupe placebo (n = 173). Cependant, le traitement par Esbriet (n = 171) a diminué la baisse du pourcentage de la valeur de consigne associée à la CVF entre les valeurs relevées à l'inclusion et aux semaines 24 (p <0,001), 36 (p = 0,011) et 48 (p = 0,005), en comparaison avec le groupe placebo (n = 173; tableau 2).
• +Tableau 2: Évaluation par catégorie de la variation du pourcentage de la valeur de consigne associée à la CVF entre les valeurs relevées à l'inclusion et à la semaine 72 dans l'étude PIPF-006
• + Pirfénidone 2403 mg/jour (n = 171) Placebo (n = 173)
• +Baisse ≥10% ou décès ou transplantation pulmonaire 39 (23%) 46 (27%)
• +Baisse de moins de 10% 88 (51%) 89 (51%)
• +Pas de baisse (variation de la CVF >0%) 44 (26%) 38 (22%)
• -In Studie PIPF-006 war die Verringerung der 6MWT-Gehstrecke nach 72 Wochen signifikant geringer als bei Placebogabe (p<0,001, Rang-ANCOVA). Auch in einer Ad-hoc-Analyse zeigten nur 33% der mit Esbriet behandelten Patienten in PIPF-006 eine Verringerung der 6MWT-Gehstrecke um ≥50 m, verglichen mit 47% der Patienten in der Placebo-Gruppe.
• -In einer gepoolten Überlebensanalyse zu PIPF-004 und PIPF-006 lag die Mortalit��t in der mit 2403 mg Esbriet pro Tag behandelten Gruppe bei 7,8%, verglichen mit 9,8% in der Placebo-Gruppe (HR 0,77 [95%-KI 0,47–1,28]).
• -In der Studie PIPF-016 wurde die Behandlung mit 2403 mg Esbriet pro Tag mit Placebo verglichen. Die Behandlung erfolgte dreimal täglich über 52 Wochen. Der primäre Endpunkt war die Veränderung der FVC in Prozent des Sollwertes nach 52 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert.
• -In der Studie PIPF-016 war die Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes nach 52-wöchiger Behandlung im Vergleich zum Ausgangswert bei den Patienten unter Esbriet (n=278) signifikant geringer als bei den Patienten in der Placebo-Gruppe (n=277; p<0,000001, Rang-ANCOVA). Auch nach 13 Wochen (p<0,000001), 26 Wochen (p<0,000001) und 39 Wochen (p=0,000002) verringerte sich unter Behandlung mit Esbriet die Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes im Vergleich zum Ausgangswert signifikant. Nach 52 Wochen wurde bei 17% der Patienten unter Esbriet und bei 32% der Patienten in der Placebo-Gruppe eine Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes von ≥10% gegenüber dem Ausgangswert oder deren Tod beobachtet (Tabelle 3).
• -Tabelle 3: Kategorische Bewertung der Veränderung der FVC in Prozent des Sollwertes nach 52 Wochen gegenüber dem Ausgangswert in der Studie PIPF-016
• - 2403 mg Pirfenidon pro Tag (n=278) Placebo (n=277)
• -Abnahme um ≥10% oder Tod 46 (17%) 88 (32%)
• -Abnahme um weniger als 10% 169 (61%) 162 (58%)
• -Keine Abnahme (FVC-Veränderung >0%) 63 (23%) 27 (10%)
• +Dans l'étude PIPF-006, la réduction de la distance parcourue lors du 6MWT entre les valeurs relevées à l'inclusion et à la semaine 72 était significativement plus faible que celle observée dans le groupe placebo (p <0,001, rang ANCOVA). De plus, dans une analyse ad hoc, 33% des patients ayant reçu Esbriet présentaient une diminution ≥50 m de la distance parcourue lors du 6MWT, contre 47% des patients ayant reçu le placebo.
• +Dans une analyse groupée de la survie relative aux études PIPF-004 et PIPF-006, le taux de mortalit�� dans le groupe ayant reçu Esbriet à la dose de 2403 mg/jour s'élevait à 7,8%, contre 9,8% dans le groupe placebo (HR 0,77 [IC à 95%: 0,47-1,28]).
• +Dans l'étude PIPF-016, le traitement par Esbriet à 2403 mg/jour a été comparé à un placebo. Le traitement a été administré en trois prises quotidiennes pendant 52 semaines. Le critère d'évaluation primaire était la variation du pourcentage de la valeur de consigne associée à la CVF entre les valeurs relevées à l'inclusion et à la semaine 52.
• +Dans l'étude PIPF-016, la baisse du pourcentage de la valeur de consigne associée à la CVF entre les valeurs relevées à l'inclusion et après 52 semaines de traitement était significativement réduite dans le groupe de patients ayant reçu Esbriet (n = 278), en comparaison avec les patients du groupe placebo (n = 277; p = 0,000001, rang ANCOVA). Le traitement par Esbriet a également réduit de manière significative la baisse du pourcentage de la valeur de consigne associée à la CVF entre l'inclusion et les semaines 13 (p <0,000001), 26 (p <0,001), 26 (p <0,000001) et 39 (p = 0,000002). Après 52 semaines, on a observé soit une baisse ≥10% du pourcentage de la valeur de consigne associée à la CVF par rapport à la valeur relevée à l'inclusion, soit un décès, chez 17% des patients ayant reçu Esbriet, contre 32% des patients ayant reçu le placebo (tableau 3).
• +Tableau 3: Évaluation par catégorie de la variation du pourcentage de la valeur de consigne associée à la CVF entre les valeurs relevées à l'inclusion et à la semaine 52 dans l'étude PIPF-016
• + Pirfénidone 2403 mg/jour (n = 278) Placebo (n = 277)
• +Baisse ≥10% ou décès 46 (17%) 88 (32%)
• +Baisse de moins de 10% 169 (61%) 162 (58%)
• +Pas de baisse (variation de la CVF >0%) 63 (23%) 27 (10%)
• -Die Abnahme der 6MWT-Gehstrecke nach 52 Wochen gegenüber dem Ausgangswert war in Studie PIPF-016 bei den Patienten unter Behandlung mit Esbriet signifikant geringer als bei Placebogabe (p=0,036, Rang-ANCOVA); 26% der mit Esbriet behandelten Patienten zeigten eine Abnahme der 6MWT-Gehstrecke von ≥50 m, verglichen mit 36% der Patienten in der Placebo-Gruppe.
• -In einer vorab spezifizierten gepoolten Überlebensanalyse zu den Studien PIPF-016, PIPF-004 und PIPF-006 in Monat 12 war die Gesamtmortalität bei Verabreichung von 2403 mg Esbriet pro Tag (3,5%, 22 von 623 Patienten) signifikant geringer als in der Placebo-Gruppe (6,7%, 42 von 624 Patienten), was eine Verringerung der Gesamtmortalit��t um 48% in den ersten 12 Monaten ergibt (HR 0,52 [95%-KI, 0,31-0,87], p=0,0107, Logrank-Test).
• -Pharmakokinetik
• +Dans l'étude PIPF-016, la diminution de la distance parcourue lors du 6MWT entre les valeurs relevées à l'inclusion et à la semaine 52 était significativement plus faible chez les patients traités par Esbriet, en comparaison à celle observée dans le groupe placebo (p = 0,036, rang ANCOVA); 26% des patients ayant reçu Esbriet présentaient une diminution ≥50 m de la distance parcourue lors du 6MWT, contre 36% des patients ayant reçu le placebo.
• +Dans une analyse groupée de la survie prédéfinie relative aux études PIPF-016, PIPF-004 et PIPF-006, la mortalité globale au mois 12 était significativement plus faible dans le groupe traité par Esbriet à raison de 2403 mg/jour (3,5%, soit 22 des 623 patients), en comparaison au groupe placebo (6,7%, soit 42 des 624 patients), ce qui revient à une réduction de la mortalit�� totale de 48% au cours des 12 premiers mois (HR 0,52 [IC à 95%: 0,31-0,87], p = 0,0107, test du log rank).
• +Pharmacocinétique
• -Die Verabreichung von Esbriet Hartkapseln zusammen mit Nahrung führt im Vergleich zum Nüchternzustand zu einer starken Reduktion der Cmax (um 50%) und einer geringeren Auswirkung auf die AUC. Die orale Verabreichung einer Einzeldosis von 801 mg an gesunde ältere erwachsene Freiwillige (50-66 Jahre) nach Nahrungsverzehr verlangsamte die Resorptionsgeschwindigkeit von Pirfenidon, während die AUC nach Nahrungsverzehr etwa 80-85% der im Nüchternzustand gemessenen AUC betrug.
• -Die Bioäquivalenz wurde nach Nahrungskarenz durch einen Vergleich zwischen der Tablette mit 801 mg und drei Kapseln mit je 267 mg aufgezeigt. Mit Nahrung eingenommen erfüllte die Tablette mit 801 mg die Bioäquivalenzkriterien auf Basis der AUC-Messungen im Vergleich zu den Kapseln, wobei die 90%-Konfidenzintervalle für Cmax (108,26% - 125,60%) die Obergrenze des Bioäquivalenz-Standardgrenzwerts (80-125%) leicht überschritten. Die Auswirkungen von Nahrung auf die Pirfenidon-Exposition waren bei den Darreichungsformen als Tablette und als Kapseln gleich.
• -Bei den Probanden wurde nach Nahrungsverzehr eine geringere Inzidenz von unerwünschten Ereignissen (Übelkeit und Schwindel) als in der nüchternen Gruppe beobachtet. Es wird daher empfohlen, Esbriet zusammen mit Nahrung einzunehmen, um die Inzidenz von Übelkeit und Schwindel zu verringern.
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Pirfenidon beim Menschen wurde nicht bestimmt.
• +L'administration d'Esbriet gélules avec de la nourriture, en comparaison avec sa prise à jeun, mène à une forte réduction de la Cmax (50%) et à un effet moindre sur l'AUC. L'administration orale post-prandiale d'une dose unique de 801 mg chez des volontaires sains âgés (de 50 à 66 ans), a ralenti la vitesse d'absorption de la pirfénidone, tandis que l'AUC post-prandiale valait environ 80-85% de l'AUC mesurée à jeun.
• +La bioéquivalence a été démontrée à jeun par une comparaison entre le comprimé à 801 mg et trois gélules à 267 mg. Pris avec de la nourriture, le comprimé à 801 mg a répondu aux critères de bioéquivalence par rapport aux gélules sur la base des mesures de l'AUC, mais les intervalles de confiance à 90% pour la Cmax (108,26% - 125,60%) ont légèrement dépassé la limite supérieure de l'intervalle standard de bioéquivalence (80-125%). Les effets de la nourriture sur l'exposition à la pirfénidone ont été les mêmes avec le comprimé et la gélule.
• +L'incidence d'effets indésirables (nausées et vertiges) était moindre chez les sujets ayant pris un repas par rapport aux sujets du groupe à jeun. Par conséquent, il est recommandé de prendre Esbriet avec de la nourriture, afin de réduire l'incidence de nausées et de vertiges.
• +La biodisponibilité absolue de la pirfénidone chez l'être humain n'a pas été déterminée.
• -Pirfenidon bindet an menschliche Plasmaproteine, vor allem an Serumalbumin. Die mittlere Gesamtbindung lag bei den in den klinischen Studien beobachteten Konzentrationen (1 bis 100 μg/ml) bei 50% bis 58%. Das mittlere apparente orale Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt etwa 70 l, was darauf hindeutet, dass die Verteilung von Pirfenidon in die Gewebe gering ist.
• -Metabolismus
• -In-vitro-Metabolismusstudien mit Lebermikrosomen zeigen, dass Pirfenidon überwiegend durch CYP1A2 und zu einem geringen Anteil auch durch andere CYP-Isoenzyme, wie CYP2C9, 2C19, 2D6 und 2E1, metabolisiert wird. In In-vitro- und In-vivo-Studien wurde bislang keine Aktivit��t des Hauptmetaboliten (5-Carboxypirfenidon) festgestellt, selbst in beträchtlich höheren Konzentrationen oder Dosen als denjenigen, die mit einer Aktivit��t von Pirfenidon selbst verbunden sind.
• -Elimination
• -Die orale Clearance von Pirfenidon scheint mit einer schwachen Sättigbarkeit verbunden zu sein. In einer Dosisfindungsstudie mit mehreren Dosen an gesunden älteren Erwachsenen, die Dosen im Bereich von 267 mg bis 1335 mg dreimal täglich erhielten, nahm die mittlere Clearance oberhalb einer Dosis von 801 mg dreimal täglich um ca. 25% ab. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von Pirfenidon an gesunde ältere Erwachsene betrug die mittlere apparente terminale Eliminationshalbwertszeit etwa 2,4 Stunden. Ungefähr 80% einer oral verabreichten Pirfenidon-Dosis werden innerhalb von 24 Stunden im Urin ausgeschieden. Pirfenidon wird zum grössten Teil in Form des Metaboliten 5-Carboxypirfenidon ausgeschieden (>95% der wiedergefundenen Menge), weniger als 1% Pirfenidon wird unverändert im Urin ausgeschieden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Die Pharmakokinetik von Pirfenidon und des Metaboliten 5-Carboxypirfenidon bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) wurde mit derjenigen von Probanden mit normaler Leberfunktion verglichen. Die Ergebnisse zeigten bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung nach einer Einzeldosis von 801 mg Pirfenidon (3× 267-mg-Kapsel) eine mittlere Zunahme der Pirfenidon-Exposition um 60%. Pirfenidon sollte bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung vorsichtig angewendet werden. Zudem sollten die Patienten engmaschig auf Anzeichen von toxischen Wirkungen überwacht werden, insbesondere wenn sie gleichzeitig einen bekannten CYP1A2-Inhibitor einnehmen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion wurden bei Probanden mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Pirfenidon beobachtet. Die Muttersubstanz wird überwiegend zu 5-Carboxypirfenidon verstoffwechselt und die Pharmakokinetik dieses Metaboliten ist bei Personen mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung verändert. Die zu erwartende Kumulation des Metaboliten im Steady-State ist jedoch pharmakodynamisch unbedeutend, weil die terminale Eliminationshalbwertszeit bei diesen Personen nur 1-2 Stunden beträgt. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung, die mit Pirfenidon behandelt werden, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Pirfenidon sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) oder mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Populationspharmakokinetische Analysen zu 4 Studien an gesunden Probanden oder Patienten mit Niereninsuffizienz und zu einer Studie an Patienten mit IPF zeigten keine klinisch relevante Auswirkung von Alter, Geschlecht oder Körpergrösse auf die Pharmakokinetik von Pirfenidon.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial weisen die nicht-klinischen Daten auf keine besonderen Gefahren für den Menschen hin.
• -Mutagenität
• -Pirfenidon zeigte in einer Standardtestbatterie keine Anzeichen einer mutagenen oder genotoxischen Aktivität und war bei Prüfung unter UV-Exposition nicht mutagen. In einem Photoklastogenitätstest mit Lungenzellen chinesischer Hamster war Pirfenidon bei Prüfung unter UV-Exposition positiv.
• -Karzinogenität
• -In Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung wurde bei Mäusen, Ratten und Hunden ein erhöhtes Lebergewicht beobachtet, das h��ufig mit einer zentrilobulären Hypertrophie der Leber einherging. Diese Veränderungen waren nach Absetzen der Behandlung reversibel. In Karzinogenitätsstudien an Ratten und Mäusen wurde eine erhöhte Inzidenz von Lebertumoren beobachtet. Diese Leberbefunde sind vereinbar mit einer Induktion mikrosomaler Leberenzyme, einem Effekt, der bei Patienten unter Behandlung mit Esbriet nicht beobachtet wurde. Diese Befunde werden für den Menschen als nicht relevant eingestuft.
• -Bei weiblichen Ratten, denen 1500 mg/kg/Tag, d.h. das 37fache der Humandosis von 2403 mg/Tag, verabreicht wurde, wurde eine statistisch signifikante Zunahme von Uterustumoren beobachtet. Die Ergebnisse mechanistischer Studien zeigen, dass das Auftreten von Uterustumoren wahrscheinlich mit einem chronischen Dopamin-vermittelten Ungleichgewicht der Geschlechtshormone zusammenhängt, bei dem ein speziesspezifischer endokriner Mechanismus, der dem Menschen fehlt, eine Rolle spielt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Beeinträchtigung der Fertilit��t
• -Beim Tier sind Pirfenidon und/oder seine Metaboliten plazentagängig und können sich im Fruchtwasser anreichern. Bei hohen Dosen (≥450 mg/kg/Tag) zeigten Ratten einen verlängerten Östrus-Zyklus und eine hohe Inzidenz unregelmässiger Zyklen. Nach Verabreichung von hohen Dosen (≥1000 mg/kg/Tag) kam es bei Ratten zu einer verlängerten Trächtigkeitsdauer und zu einer verminderten Lebensfähigkeit der Föten.
• -Teratogenität
• -Reproduktionstoxikologische Studien ergaben keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche und weibliche Fertilit��t oder die postnatale Entwicklung der Nachkommen bei Ratten und es gab auch keine Hinweise auf eine Teratogenität bei Ratten (1000 mg/kg/Tag) oder Kaninchen (300 mg/kg/Tag).
• -Ausscheidung in die Milch
• -Studien an laktierenden Ratten zeigen, dass Pirfenidon und/oder seine Metaboliten in die Milch übergehen und sich dort anreichern können.
• -Phototoxizität und -irritation
• -Bei Meerschweinchen wurden nach oraler Verabreichung von Pirfenidon unter Exposition gegenüber UVA/UVB-Licht Phototoxizität und -irritation festgestellt. Der Schweregrad der phototoxischen Läsionen wurde durch Auftragen eines Sonnenschutzmittels auf ein Minimum reduziert.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30 °C lagern.
• -Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• -Entsorgung nicht verwendeter/abgelaufener Arzneimittel
• -Die Freisetzung von Pharmaka in die Umwelt sollte minimiert werden. Arzneimittel sollten nicht im Abwasser entsorgt werden, und die Entsorgung im Haushaltsmüll ist zu vermeiden. Sofern vor Ort vorhanden, sollten spezielle «Sammelsysteme» genutzt werden.
• -Zulassungsnummer
• +La pirfénidone se lie aux protéines plasmatiques humaines, principalement à l'albumine sérique. La liaison totale moyenne était de 50% à 58% pour les concentrations observées dans les études cliniques (1 à 100 µg/ml). Après administration orale, le volume de distribution apparent moyen est d'environ 70 litres à l'état d'équilibre, ce qui suggère que la distribution de la pirfénidone dans les tissus est faible.
• +Métabolisme
• +Les études de métabolisme in vitro menées avec des microsomes hépatiques indiquent que la pirfénidone est essentiellement métabolisée par le CYP1A2 et également, dans une moindre mesure, par d'autres isoenzymes du CYP, notamment les CYP2C9, 2C19, 2D6 et 2E1. Dans les études in vitro et in vivo, il n'a jusqu'à présent pas été observé d'activit�� pour le principal métabolite (5-carboxy-pirfénidone), même à des concentrations ou des doses beaucoup plus élevées que celles qui sont associées à l'activit�� de la pirfénidone.
• +Élimination
• +La clairance orale de la pirfénidone semble être associée à une saturabilité faible. Dans une étude de détermination de dose chez des adultes sains âgés, avec des doses quotidiennes diverses, allant de 267 mg à 1335 mg et réparties en trois prises, la clairance moyenne a diminué d'environ 25% lorsque la dose quotidienne en trois prises était supérieure à 801 mg. Après administration d'une dose unique de pirfénidone à des adultes sains âgés, la demi-vie d'élimination terminale apparente moyenne était d'environ 2,4 heures. Environ 80% d'une dose de pirfénidone administrée par voie orale est excrétée dans l'urine dans les 24 heures. La pirfénidone est excrétée en grande partie sous la forme du métabolite 5-carboxy-pirfénidone (>95% de la quantité récupérée), et moins de 1% de la pirfénidone est excrétée dans l'urine sous forme inchangée.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Insuffisance hépatique
• +La pharmacocinétique de la pirfénidone et du métabolite 5-carboxy-pirfénidone chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (classe B selon le score de Child-Pugh) a été comparée à celle des sujets ayant une fonction hépatique normale. Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ayant reçu une dose unique de 801 mg de pirfénidone (sous la forme de 3 gélules de 267 mg), une augmentation moyenne (60%) de l'exposition à la pirfénidone a été observée. La pirfénidone doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique d'intensité légère à modérée. En outre, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter d'éventuels signes indiquant des effets toxiques, notamment en cas de prise concomitante d'un inhibiteur connu du CYP1A2 (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Insuffisance rénale
• +En comparaison aux sujets ayant une fonction rénale normale, aucune différence cliniquement significative au niveau de la pharmacocinétique de la pirfénidone n'a été observée chez les sujets atteints d'insuffisance rénale d'intensité légère à modérée. La substance mère est métabolisée essentiellement en 5-carboxy-pirfénidone, et la pharmacocinétique de ce métabolite est altérée chez les sujets atteints d'insuffisance rénale d'intensité modérée à sévère. L'accumulation attendue du métabolite à l'état d'équilibre est toutefois insignifiante du point de vue pharmacodynamique, car la demi-vie d'élimination terminale chez ces patients s'élève uniquement à 1 ou 2 heures. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée et traités par la pirfénidone. La pirfénidone ne devrait pas être utilisée chez les patients atteints d'un trouble sévère de la fonction rénale (ClCr <30 ml/min) ou d'une insuffisance rénale en phase terminale nécessitant une dialyse (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les analyses pharmacocinétiques de population relatives à 4 études menées auprès de volontaires sains ou de patients atteints d'insuffisance rénale ainsi qu'à une étude réalisée chez des patients atteints de FPI n'ont montré aucun effet cliniquement significatif de l'âge, du sexe ou de la taille corporelle sur la pharmacocinétique de la pirfénidone.
• +Données précliniques
• +Les données non cliniques issues d'études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité après administration répétée, de génotoxicité et de carcinogénicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.
• +Mutagénicité
• +Dans le cadre d'une batterie de tests standard, la pirfénidone n'a montré aucune signe d'activité mutagène ou génotoxique, ainsi qu'aucun effet mutagène en cas d'exposition aux rayons UV. La pirfénidone s'est révélée positive à l'exposition aux UV lors d'un test de photoclastogénicité réalisé sur des cellules pulmonaires de hamster chinois.
• +Carcinogénicité
• +Dans les études de toxicité après administration répétée chez les souris, les rats et les chiens, une augmentation du poids h��patique a été observée, souvent accompagnée d'une hypertrophie centrolobulaire du foie. Ces modifications ont été réversibles à l'arrêt du traitement. Dans les études de carcinogénicité menées chez les rats et les souris, une incidence accrue de tumeurs hépatiques a été observée. Ces résultats au niveau du foie sont compatibles avec une induction des enzymes microsomales hépatiques, un effet qui n'a pas été observé chez les patients traités par Esbriet. Ces résultats sont considérés comme non pertinents pour l'être humain.
• +Chez les rats femelles ayant reçu une dose quotidienne de 1500 mg/kg, soit 37 fois la dose de 2403 mg/jour utilisée chez l'être humain, une augmentation statistiquement significative des tumeurs utérines a été observée. Les résultats des études mécanistiques indiquent que l'apparition des tumeurs utérines est probablement liée à un déséquilibre chronique des hormones sexuelles induit par la dopamine, selon un mécanisme endocrinien spécifique à l'espèce qui est absent chez l'être humain.
• +Toxicité de reproduction
• +Troubles de la fertilit��
• +Chez les animaux, la pirfénidone et/ou ses métabolites traversent le placenta, et ils peuvent s'accumuler dans le liquide amniotique. Chez les rates, à des doses élevées (≥450 mg/kg/jour), une prolongation du cycle œstral et une incidence élevée de cycles irréguliers ont été observées. Des rates ayant reçu de hautes doses d'Esbriet (≥1000 mg/kg/jour) ont présenté une prolongation de la durée de gestation et une réduction de la viabilité des fœtus.
• +Tératogénicité
• +Des études portant sur la toxicité de reproduction n'ont montré aucun effet indésirable sur la fertilit�� masculine et féminine ou sur le développement postnatal de la progéniture chez le rat, et aucun signe de tératogénicité n'a été observé chez le rat (1000 mg/kg/jour) ou chez le lapin (300 mg/kg/jour).
• +Excrétion dans le lait
• +Des études menées chez les rates allaitantes indiquent que la pirfénidone et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait et peuvent s'y accumuler.
• +Phototoxicité et photo-irritation
• +Chez le cobaye, une phototoxicité et une photo-irritation ont été rapportées après administration orale de pirfénidone et exposition aux rayons UVA et UVB. La gravité des lésions phototoxiques a pu être réduite au minimum en appliquant une protection solaire.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Conserver le médicament hors de portée des enfants.
• +Elimination des médicaments non utilisés/périmés
• +La libération des produits pharmaceutiques dans l'environnement doit être minimisée. Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l'égoût et leur élimination avec les ordures ménagères doit être évitée. Utiliser des «systèmes de collecte» spéciaux, si possible.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Hartkapseln
• -267 mg: HDPE-Flasche mit 270 Hartkapseln [B]
• -Filmtabletten
• -267 mg: HDPE-Flasche mit 21 (zur Zeit nicht im Handel), (1× 42) 42 (zur Zeit nicht im Handel), (2× 21) 42 (zur Zeit nicht im Handel), 90, (1× 180) 180 oder (2× 90) 180 Filmtabletten [B]
• -534 mg: HDPE-Flasche mit 21 (zur Zeit nicht im Handel) oder 90 Filmtabletten (zur Zeit nicht im Handel) [B]
• -801 mg: HDPE-Flasche mit 90 Filmtabletten [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.
• -Stand der Information
• -November 2017.
• +Présentation
• +Gélules
• +267 mg: flacon en PE-HD contenant 270 gélules: [B]
• +Comprimés pelliculés
• +267 mg: flacon en PE-HD contenant 21 (actuellement non commercialisé), (1× 42) 42 (actuellement non commercialisé), (2× 21) 42 (actuellement non commercialisé), 90, (1× 180) 180 ou (2× 90) 180 comprimés pelliculés [B]
• +534 mg: flacon en PE-HD contenant 21 (actuellement non commercialisé) ou 90 comprimés pelliculés (actuellement non commercialisé) [B]
• +801 mg: flacon en PE-HD contenant 90 comprimés pelliculés [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Roche Pharma (Suisse) SA, 4153 Reinach.
• +Mise à jour de l’information
• +Novembre 2017.